专利名称：由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，是在片剂、丸剂、微粉状含活性成分的芯状药物上形成外包衣层。
背景技术：
随着生物医药工程的进展，越来越多的肽类、蛋白质类、抗生素类药物出现，在人类疾病诊治过程中的地位日趋重要。这些药物若直接口服，生物利用度极低，主要原因在于药物在胃中受到胃酸和酶的破坏降解，药物有效成分被破坏而起不到应有的作用。胃酸的pH在0.9～2.5左右，在强酸下药物的生物活性几乎绝大部分或全部丧失；胃中存在多种消化酶，生物活性类药物口服后被胃液中的胃蛋白酶降解成短链太，绝大多数药物在胃肠道中被降解成氨基酸或由2～6个氨基酸组成的小分子肽，失去药效。目前，这些药物常规给药途径是注射，然而长期注射给药给病人带来极大的痛苦和不便。此外，注射剂原料纯度要求高，需要精制，制备工艺复杂，成本过高。而口服给药简单方便，患者顺应性好，由此开发这些药物的口服剂型极为重要。各国研究者都在积极探索这些药物的口服给药途径，但到目前为止，商品化的肽类、蛋白质类、抗生素的口服剂几乎没有，如治疗糖尿病的胰岛素，由于受到消化器官内的消化酶(如酞酶)的作用而分解或者失去活性，这些药物迄今还不能有效地口服，某些抗生素的口服剂效果也并不好。还有一类药如红霉素等直接口服易对胃产生较大的刺激，引起恶心、呕吐等不良反应，可以采用包衣手段将这些药物引入肠道被吸收利用。
许多研究工作表明肽类、蛋白质类、抗生素类药物的最佳吸收部位在人体的肠道，因此可以利用人体胃肠的pH差异，制备承受外部pH条件控制而产生控制释放效应的口服制剂，将药物大部分送入肠道被吸收利用。
众所周知，在人体小肠内的肠液是呈弱碱性的，且具有接近于6.8的pH值(所说的pH值是按照中国药典中指定的对包有肠溶衣的制备品进行分解试验的第二种液体的pH值)。换句话说，通常在固体药物型上形成的肠包衣层是为了抗酸性的含水溶液，但是，在第二种溶液中，或者在pH更高的含水溶液中是可溶解的。在许多情况下，制备肠包衣层是为了它在具有pH值为5～6的缓冲含水溶液中溶解。因为在更多的场合下要求包有肠溶衣的固体药物型的活性组份在小肠的上部分解。
本发明经过多年的研究，研制出一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，将该包衣制剂用于对片剂、丸剂、微粉状芯状的药物制成的包衣层。当口服时，药剂通过胃时不受影响，但进入肠道后包衣材料溶解，由此，只在小肠内释放含在其中的治疗上用的有效活性组份，有效的避免了有效活性组分在胃中被破坏的可能。并且包衣需要的辅助添加剂较少，减少了辅助添加剂对药物制剂释放性能的不良影响。
发明内容
本发明目的在于，研制的一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，是在中国专利CN1363271A的基础上进一步的研究和改进。该包衣制剂包括包衣型材料即高分子材料作为控释材料，加入辅助添加剂和溶剂，按常规工业包衣方法，对片剂、丸剂、微粉状芯状的药物制备了在小肠中溶解的包衣层，包衣配方中不需添加制孔剂等成分，减少了对药物制剂释放性能的不良影响。该包衣配方制成的制剂在胃中时，药物的包衣层不溶解，呈强疏水状态保护层，可以保护药物不被破坏降解，到达肠道后，包衣层迅速溶解，使药物活性成分在肠道中释放，有效地被人体吸收，提高药物的生物利用度，使肽类、蛋白质类、抗生素类等易受胃液破坏的药物或对胃刺激较大的药物的口服制剂的开发成为可能。
本发明所述的一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，在片剂、丸剂、微粉状芯状的药物上用由外部环境pH值控制释放的聚合物材料制成包衣层；形成包衣层的包衣液包括包衣型材料为两种单体结构 和 聚合而成的聚合物，辅助添加剂为邻苯二甲酸二乙酯或枸橼酸二丁酯或聚乙二醇200-4000或甘油，溶剂为95％乙醇或丙酮或丁酮或氢氧化纳溶液；包衣液中的包衣材料用量为芯状药物型重量的3-30％；包衣液中各组分质量含量为聚合物质量含量为2％～10％，辅助添加剂含量为0.1％～4％，溶剂加至100％。
包衣型材料的两种单体结构为 和 的聚合物，其中R1，R2，R3，R4为相同的或不同的甲基或乙基或氢或苯基，R和R′为相同的或不同的甲基或乙基或氢或苯基，尤其是在pH≥6的缓冲溶液中溶解的 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物。
聚合物分子量范围为2000～200000，聚合物中二元酸的含量为20％～50％。
制备方法按常规的工业包衣方法对片剂、丸剂、微粉状芯状的药物制成包衣层。优选形成包一层的高分子材料如 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物其中任意一种，分子量范围为2000-200000，聚合物中二元酸含量为20-50％。此外，形成包衣层的高分子材料呈现这样的溶解性能，印制备成具有特定尺寸大小的薄片在pH为1.0的Clark-Lubs的缓冲溶液内，在37℃的条件下，至少在120分钟内外包衣层呈疏水性表面而不被溶解，又在具有pH为6.8或更Clark-Lubs缓冲溶液内，在37℃的条件下，在10分钟内快速溶解。
本发明所述的包衣材料 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物等含有羧酸基团的高分子在pH小于4的水溶液形成疏水表面而不溶，在pH大于6的溶液中，很快可以溶解，因此这些聚合物在具有酸度的胃液中不溶解，但在比胃液更高的pH+6值的肠液中很快溶解。
本发明所述的由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，将该制剂对片剂、丸剂、微粉状芯状的药物制成包衣层后按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量。
具体实施例方式
实施例1选择片剂，每片重200毫克，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备；该片剂按每片8毫克的包衣量(即包衣量为片剂重量的4％)包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为2400，二元酸含量为35％)5％，枸橼酸二丁酯0.1％，溶剂95％乙醇溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，使用pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在10分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达95％。
实施例2选择片剂，每片重200毫克，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备。该片剂按每片8毫克的包衣量(及包衣量为片剂重量的6％)包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为7248，二元酸含量为49％)2％，聚乙二醇-400 1.5％，丙酮溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在20分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％实施例3选择片剂，每片重200毫克，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备。该片剂按每片8毫克的包衣量(即包衣量为片剂重量的4％)包 与 聚合物衣，包衣液组成为 与 聚合物(分子量为10365，羧酸含量为45％)10％，聚乙二醇-4000 1.5％，丁酮溶液加至100％。按常规工业包衣方法进行包衣即可按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在25分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％。
实施例4选择微丸芯状药物型，直径2mm，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合后制备；该微丸剂按包衣量为微丸芯状药物型重量的3％包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为4053，二元酸含量为37％)5％，聚乙二醇-200 1％，氢氧化钠溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在20分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％。
实施例5选择微丸芯状药物型，直径2.5mm，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备；该微丸剂按包衣量为微丸芯状药物型重量的6％包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为5340，二元酸含量为20％)5％，邻苯二甲酸二乙酯1％，丙酮溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝7.5的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在10分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达93％。
实施例6选择微丸芯状药物型，直径2.5mm，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合制备；该微丸剂按包衣量为微丸芯状药物型重量的20％包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为5340，二元酸含量为50％)10％，枸橼酸二丁酯2％，95％乙醇溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在10分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达91％。
实施例7选择微粉芯状药物型，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合挤压制粒制备；该微粉芯状药物型按包衣量为微粉芯状重量的10％包 与 聚合物肠溶衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为164390，二元酸含量为50％)8％，聚乙二醇-2500，3％，丁酮溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在30分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％。
实施例8选择微粉芯状药物型，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合挤压制粒；该微粉芯状药物型按包衣量为微粉芯状重量的30％包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为196500，二元酸含量为24％)8％，邻苯二甲酸二乙酯3％，氢氧化钠溶液加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在20分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％。
实施例9选择微粉芯状药物型，它由99份的乳糖，1份硬酯酸镁，和100份的水扬酰胺(作为一种模拟的活性组份)混合挤压制粒；该微粉芯状药物型制剂按包衣量为微粉芯状药物型重量的15％包 与 聚合物衣，包衣液组分为 与 聚合物(分子量为4852，二元酸含量为32％)6％，甘油0.5％，丙酮加至100％，按常规工业包衣方法进行包衣即可。
按该方法制备的包衣片剂按照中国药典2000版附录XC中浆法进行溶出，按附录XD中肠溶片剂检测方法检测释放量，在pH＝1的盐酸缓冲液进行药物型的分解试验，结果在120分钟后没有发现片剂有变化，药物释放度为0；然后，在pH＝7.5的磷酸盐缓冲液中对片剂进行了分解实验，结果在15分钟内肠包衣层溶解，开始释放活性药物组分，45分钟内释放量可达90％。
权利要求
1.一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，其特征在于，在片剂或丸剂或微粉状芯状的药物上用由外部环境pH值控制释放的聚合物材料制成包衣层；形成包衣层的包衣液包括包衣型材料为两种单体结构 和 聚合而成的聚合物，辅助添加剂为邻苯二甲酸二乙酯或枸橼酸二丁酯或聚乙二醇200-4000或甘油，溶剂为95％乙醇或丙酮或丁酮或氢氧化纳溶液；包衣液中的包衣材料用量为芯状药物型重量的3-30％；包衣液中各组分质量含量为聚合物质量含量的2％～10％，辅助添加剂含量为0.1％～4％，溶剂加至100％。
2.根据权利要求1所述的由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，其特征在于，包衣型材料的两种单体结构为 和 的聚合物，其中R1，R2，R3，R4为相同的或不同的甲基或乙基或氢或苯基，R和R′为相同的或不同的甲基或乙基或氢或苯基，尤其是在pH≥6的缓冲溶液中溶解的 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物或 与 聚合物。
3.根据权利要求1、2所述的由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，其特征在于聚合物分子量范围为2000～200000，聚合物中二元酸的含量为20％～50％。
全文摘要
本发明涉及一种由外部环境pH值控制释放的聚合物材料的药物包衣制剂，该制剂包括包衣型材料即由外部环境pH值控制释放高分子材料，加入辅助添加剂和溶剂，按常规工业包衣方法，对片剂、丸剂、微粉状芯状的药物制备了在小肠中溶解的包衣层，包衣配方中不需添加制孔剂等成分，减少了对药物制剂释放性能的不良影响。在胃中该包衣制剂的包衣层呈强疏水表面而不溶解，可以保护药物不被破坏降解，到达肠道后，在肠道的pH环境下，包衣层迅速溶解，释放药物，使药物在肠道中有效的被吸收，提高药物的生物利用度，使肽类、蛋白质类、抗生素类等易受胃液破坏的药物或对胃刺激较大的药物的口服制剂的开发成为可能。
文档编号A61K9/32GK1633993SQ20041009279
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月11日 优先权日2004年11月11日
发明者田华, 高林, 陈志祥, 赖小林 申请人:中国科学院新疆理化技术研究所