专利名称：克咳制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种克咳制剂及其制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术：
克咳制剂是在我国中医名典《伤寒论》的麻杏石甘汤基础上研制而成的，由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏共七味药组成；具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效。本申请人于2004年1月向中国专利局提交了名称为“克咳制剂及其制备工艺”的专利申请，专利申请号为2004100217221；该专利申请将药物先制成微囊或微丸后再用不同的方法制成不同的剂型，提高了药物的生物利用率。解决了当前技术存在的一些问题，但是经过我们的研究发现，按照该方法制备的药物还是没有达到最佳的治疗效果。因为咳嗽、哮喘大多发生在冬季，由于冬季天气干燥，病人除了咳嗽，还常伴有咽干口渴、干咳痰少或无痰等症状，此时需服用具有润燥生津功能的药物，方能起到好的治疗效果。一般的固体制剂就其剂型本身的特点来说，没有润燥生津的作用，所以不能达到最佳治疗效果。而膏滋、口服液或糖浆剂，其制剂本身就属润燥生津之品。如果将克咳制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，再加上药物本身的治疗作用，定能起到事半功倍的效果。同时膏滋还具有补益的功能，特别是哮喘病人因久病体弱，在冬季服用具有止咳效果的膏滋还可增强体质，提高机体的免疫抗病能力，有利于防止疾病复发。膏滋、口服液和糖浆剂还提供了患者服用该药的顺应性，更加方便儿童、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的患者服用。另外对于急性哮喘病人，一般的固体制剂不易服用，而口崩片遇到唾液后几十秒内即能迅速崩解、分散，病人不需要水即可顺利服下。如果将其克咳制成口崩片，直接通过口腔粘膜吸收，还可避免首过效应和胃的降解作用，可起到提高生物利用度的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供公开一种克咳制剂，这种制剂包括膏滋、口服液体制剂、糖浆剂、口崩片制剂；本发明的另一个目的在于公开制备这些克咳制剂的制备方法。
本发明针对现有技术，根据麻黄主含麻黄碱，伪麻黄碱等生物碱，罂粟壳主含吗啡，可待因，罂粟碱，罂粟壳碱，那可汀等生物碱，所以本发明用半仿生法提取麻黄和罂粟壳。苦杏仁的有效成分为苦杏仁苷，苦杏仁苷水解能生成氢氰酸，少量的氢氰酸能抑制呼吸中枢，使呼吸运动趋于安静而达到止咳平喘作用。因苦杏仁苷易溶于水，但受其本身所含的苦杏仁酶的影响易分解，因此苦杏仁应先蒸，以达到灭酶保苷目的。桔梗中含多种皂苷，甾醇类，氨基酸，微量元素和多种糖类化合物，虽然祛痰止咳的有效成分主要为桔梗皂苷。但桔梗中所含的氨基酸，糖类微量元素，也为人体所必需，故用水提取法。甘草中甘草酸对呼吸道感染有一定治疗作用，因甘草酸多以盐的形式存在，其盐易溶于水，因此采用水提取法。石膏的化学成分CaSO4是一种难溶电解质，其电离过程是一个动态平衡，煎煮的时间和温度不能影响它的溶度积，煎煮时易糊于其他药物表面，堵塞细胞壁通道，妨碍其他有效成分的溶出，所以本发明以甘草酸含量作为指标，对甘草，桔梗，莱菔子、石膏共同煎煮时的最佳工艺条件进行选择。
本发明是这样构成的按照重量组份计算它主要由麻黄120-480、罂粟壳120-480、甘草120-480、苦杏仁120-480、莱菔子37.5-150、桔梗37.5-150、石膏37.5-150制备而成。具体地说它由麻黄240、罂粟壳240、甘草240、苦杏仁240、莱菔子75、桔梗75、石膏75制备而成。本发明所述制剂的制备工艺为麻黄，罂粟壳粉碎后用半仿生法提取，苦杏仁先蒸，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加水浸泡，然后苦杏仁一起用水煎煮法提取，提取液过滤后与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用不同的方法可以制成不同的制剂产品。具体的制备工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用不同的方法可以制成不同的产品。
本发明制成膏滋时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，称取稠膏0.1-10倍量的蔗糖，加入蔗糖量40％以上的水配成蔗糖液煮沸溶化，滤过，加入0.01-10％的酒石酸，保温1小时以上，使之成为转化糖。再将上述所得稠膏加入转化糖内，搅拌均匀，煮沸，低温浓缩至60℃时的相对密度1.25～1.65时，加入0.05％-0.8％苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，然后及时置于罐装桶中，密封冷却至70～80℃，即得克咳膏滋。
本发明制成膏滋时发现，药物放置一段时间后宜出现结晶，又叫返砂。对其做进一步研究后发现对以下几个方面进行控制可有效防止结晶1、本制剂中加入酒石酸是因为蔗糖在酸的催化下，可增加蔗糖水解为单糖的转化率。2、本制剂中蔗糖量应为稠膏量的0.1-10倍，如果蔗糖过量，则饱和度过大，晶核的生成速度和结晶的长大速度也加快，易形成结晶。3、本制剂中，如果熬糖的用水量低于蔗糖量的40％，会出现炼糖时间不足，蔗糖转化率达不到标准，会含有蔗糖晶体。4、蔗糖加水溶解后过滤，是为了防止有未溶解的蔗糖晶体。
由于本发明膏滋中含有大量的糖份，在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明膏滋中可加入适量防腐剂，但是如果防腐剂使用不当，也会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果
注柋硎疚薇浠？表示有少量霉菌；++表示有霉菌；0表示发酵酸败。
根据表中实验结果比较，我们选择苯甲酸钠作为防腐剂。
由于苯甲酸钠作为防腐剂时用量越大，对药品质量没有明显的变化，但是会对人体造成损害，在本制剂中苯甲酸钠的用量以不超过0.8％为宜，其最小使用量的选择实验结果为
根据表中实验结果，本制剂中苯甲酸钠的有效使用量为0.05％-0.8％。
本发明制成口服液时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为40-90％。静置5-50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水适量，冷藏10-300小时，滤过。另取适量蔗糖入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将适量单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量5-60％，加入0.06％-0.8％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至全量，用氢氧化钠调PH至4-7，搅匀，滤过，灌封，即得。
本发明制成口服液时，与制剂工艺比较，增加了醇沉的过程，因为处方中的有效成分如麻黄碱、磷酸可待因、皂苷等在乙醇中有一定的溶解度，而淀粉、蛋白质、鞣质、树脂等杂质几乎不溶与乙醇，所以用醇沉的方法可起到“去粗存精”的作用，最大的保留有效成分。另外醇沉液回收乙醇后，直接加入水及辅料配液，所得溶液浑浊，放置后有较多沉淀，为了提高溶液澄明度，可尽可能保留有效成分，我们采用冷藏水沉法。
由于本发明口服液体制剂中含有大量的糖份，在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明口服液体制剂中可加入适量防腐剂，但是如果防腐剂使用不当，也会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果
从表中可以看出加入山梨酸钾、苯甲酸钠后，制剂的性状及其主要成分含量未发生较大变化，我们通过对这两种防腐效力的测定，进一步选择出最合适的一种。在样品中分别加入0.2％山梨酸钾、0.2％苯甲酸钠、0.3％苯甲酸钠配成不同防腐剂3个供试品，放置一定时间。
测定方法及结果见下表测定防腐剂的抑菌能力。
从表中结果可以看出各防腐剂对于细菌都有较强的杀灭和一直生长的作用，对于霉菌和酵母菌的作用稍弱一些，但仍有杀灭和抑制生长的作用，比较而言，加0.3％苯甲酸钠的供试品溶液，经过较长时间放置，其杀菌、抑菌能力相对于加入其他防腐剂的供试品溶液而言较稳定。
由于苯甲酸钠作为防腐剂时用量越大，对药品质量没有明显的变化，但是会对人体造成损害，在本制剂中苯甲酸钠的用量以不超过0.8％为宜，其最小使用量的选择实验结果为
根据表中实验结果，本制剂中苯甲酸钠的有效使用量为0.06％-0.8％。
本发明制成糖浆剂时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用。苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏。另取适量蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将适量单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量20-70％，同时加入0.06％-0.8％苯甲酸钠。水浴加热至35-70℃左右，保持该温，搅拌下加入0.5-10％体积的1％甲壳素盐酸溶液，继续搅拌10-60min，滤过。取上清液加水至全量，灌装，即得。
本发明制备成糖浆剂后，该产品常会出现一些絮状沉淀物，分析其原因，可能与甘草酸和麻黄碱之间的反应有关。另外，中药水提液中含有蛋白质、淀粉、多糖等复杂成分，这些高分子物质呈胶体分散，灭菌时高温可破坏胶体，并加快某些成分的氧化反应。低温可降低胶体动力稳定性，使之聚集沉淀。使得药物澄明度不高，从而影响药物的质量。本发明对甲壳素澄清、醇澄清实验进行选择，并与原工艺进行比较。
一、样品制备按照最佳制剂工艺，罂素壳粉碎成粗颗粒，麻黄切段，加10倍量PH3的盐酸溶液，煎煮两次，每次1.5小时。滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、桔梗切片与莱菔子，石膏一起加8倍量水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起再加10倍量的水，煎煮两次，每次2小时。滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，适当浓缩，静置备用。
I组空白对照样品，取上述煎煮液100g，加入到含100g蔗糖的蔗糖液中，加入苯甲酸钠0.9g，煮沸溶解，加适量蒸馏水至300ml，过滤，即得。
II组自然澄清样品，取上述煎煮液100g，置于离心机中离心，取上清液过滤，滤液加入到含100g蔗糖的蔗糖液中，加入苯甲酸钠0.9g，煮沸溶解，加适量蒸馏水至300ml，过滤，即得。
III组甲壳素澄清样品，A取上述煎煮液100g，加入到含100g蔗糖的蔗糖液中，同时加入苯甲酸钠0.9g，水浴加热至45℃左右，保持该温，搅拌下加入1％甲壳素盐酸溶液9ml，继续搅拌至产生大量沉淀。再置于离心机中离心，取上清液过滤，加适量蒸馏水至300ml，即得。
IV组醇澄清样品，取上述煎煮液100g，加入等体积的95％乙醇，密闭静置12h以上，置离心机中离心，得上清液回收乙醇至尽，再加入加入到含100g蔗糖的蔗糖液中，加入苯甲酸钠0.9g，煮沸溶解，加适量蒸馏水至300ml，过滤，即得。
二、澄清效果考察
1、外观性状
2、总固体物含量测定精称一定量的糖浆置培养皿中，放入烘箱中至干透取出，在干燥器中放冷，迅速称重，计算总固体物含量，结果见下表。
从总固体物含量来看，各组间并没有太大差别，说明甲壳素吸附澄清工艺不影响有效物质总量。由此可见，甲壳素澄清效果明显优于其他各组，现对甲壳素的用量进行选择。
通过以上实验结果可知，最佳用量是3％体积的1％甲壳素盐酸溶液，即能保证药液的澄清度，还不影响总固体物质的含量。
对运动矢量的编码可以参考查表的哈夫曼编码，但为了提高编码效率，可以对所用的表格进行改动，使编码长度相对标准缩短很多。为了缩短编码的码字长度，采取了一系列措施1)将半像素的运动矢量统一写成正数。例如整像素运动矢量为(5，6)，半像素运动矢量为(-1，-1)，则改写整像素运动矢量为(4，5)，半像素运动矢量为(+1，+1)，这样可将半像素运动矢量不放入哈夫曼表内，以一个比特单独编码。
2)由于搜索窗口范围为[-32，+32]，则运动矢量的范围是[-8，+8]，考虑到措施1)中的做法，运动矢量的范围为[-9，+8]，但我们对边界采取四舍五入的方式，仍然约束为[-8，+8]，这样哈夫曼输出码表的范围为[-16，+16]。
下表就是运动矢量预测后的哈夫曼输出码表，相对于H.263的码表，由于它只包括了整像素的运动矢量，所以大大减少了编码的码字长度，而对还原图像的质量却基本没有影响。
运动矢量预测后的哈夫曼输出码表
<p>1、以因素水平表见下表
2、正交实验设计表及结果
根据以上实验结果，可以看出最佳用量为A2B2C3D1，即低取代羟丙基纤维素为4％，微晶纤维素为30％、蔗糖为20％、薄荷脑为2％。
本发明提取工艺研究一、罂粟壳、麻黄提取工艺研究1、因素水平表见下表
2、正交实验设计表及结果见下表
以上结果可以看出最佳工艺为A1B2C2D2，即罂素壳、麻黄粉碎成细粉，加10倍量PH3的盐酸溶液，煎煮两次，每次1.5小时。但是在大生产中罂素壳、麻黄粉碎成细粉过滤较困难，而且D因素的影响不显著，采用次佳工艺B2C2A1D1，即罂素壳粉碎成粗颗粒，麻黄切段，加10倍量PH3的盐酸溶液，煎煮两次，每次1.5小时。
甘草、莱菔子、桔梗、石膏煎煮工艺考察1、以甘草酸含量、浸膏得率作为指标。因素水平表见下表
2、正交实验设计表及结果
以上方差分析结果可以看出最佳工艺为A2B2C3D1即甘草、桔梗切片与莱菔子，石膏一起加8倍量水浸泡1小时，苦杏仁蒸30分钟后，与上述浸泡好的药材再加10倍量的水，煎煮两次，每次2小时。
以上组成中，每份代表的是重量份.重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成口服液1000ml，膏滋1000ml，糖浆剂1000ml。
主要药效学试验克咳膏滋止咳、化痰、平喘及免疫作用研究一、材料1、药品克咳胶囊按照“克咳制剂及其制备工艺”的方法制备。
克咳膏滋按照本发明的方法制备。
2、动物豚鼠、NIH小鼠、SD大鼠，均由贵阳医学院提供。
二、实验方法及结果1、止咳实验取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后1h，将小鼠放入喷雾装置内开始接受喷雾，记录小鼠的咳嗽潜伏期，并计算止咳率止咳率％＝(给药组咳嗽反应时间/对照组咳嗽反应时间)×100％结果与克咳胶囊组相比，克咳膏滋组小鼠咳嗽潜伏期显著较长、止咳率也明显上升，为186.5％。与对照组相比，P＜0.05。结果详见下表。
2、化痰实验毛细玻管法，取SD大鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各组实验前禁食不禁水12h，乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨之间用尖锐的注射针头扎一小孔，然后插入内径0.8cm玻璃毛细管一根，使毛细管刚好接触气管底部表面，借以吸取气管后部之痰液，以毛细管吸取痰液长度作为评价药物的化痰效果。记录给药前1h的正常分泌量后，各给药组按剂量灌胃给药10ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，记录给药1h各组大鼠的痰液分泌量。结果见下表。
结果与克咳胶囊组相比，克咳膏滋组大鼠的痰液分泌量显著增加，与对照组相比P＜0.01。
3、平喘实验喷雾致喘法，取豚鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各给药组按剂量灌味给药10ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续3d。末次给药后1h，逐只将豚鼠置于装置箱内，启动WH-96超声雾化器，喷入1mg/ml磷酸组胺，同时开始计时，记录自喷雾开始至豚鼠抽搐的时间作为哮喘潜伏期，并计算哮喘抑制率。结果与对照组相比，川贝枇杷膏低、中两个剂量组豚鼠哮喘潜伏期明显延长，P＜0.05和P＜0.01。结果见下表。
4、免疫实验取NIH小鼠36只，雌雄各半，随机分为3组，分别为对照组，克咳胶囊组、克咳膏滋组。各给药组按剂量灌胃给药20ml/kg，对照组给予等体积蒸馏水，每天1次，连续7d。末次给药后1h，脱颈椎处死小鼠，摘取各组小鼠胸腺和脾脏，于BA61型电子称重，计算小鼠胸腺指数和脾脏指数。结果见下表
结果与克咳膏滋组小鼠胸腺指数及脾脏指数均明显高于克咳胶囊组，与对照组相比，胸腺指数P＜0.01，脾脏指数P＜0.05。
该实验表明克咳膏滋与克咳胶囊比较，更能延长浓氨水诱导小鼠咳嗽的潜伏期，增加大鼠排痰量，延长磷酸组胺所致豚鼠哮喘的潜伏期。此外，克咳膏滋还具有一定的免疫作用。
与现有技术相比本发明提供的制剂具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效。将常规的克咳制剂制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，能起到事半功倍的效果。同时膏滋还具有补益的功能，特别是哮喘病人因久病体弱，在冬季服用具有止咳效果的膏滋还可增强体质，提高机体的免疫抗病能力，有利于防止疾病复发。另外膏滋、口服液和糖浆剂还提供了患者服用该药的顺应性，更加方便儿童、老人、食道较狭小、胃肠道功能较弱的患者服用。对于急性哮喘病人服用口崩片后几十秒内即能迅速崩解、分散，病人不需要水即可顺利服下、直接通过口腔粘膜吸收，还可避免首过效应和胃的降解作用，可起到提高生物利用度的作用。
具体实施例方式本发明实施例1麻黄480g、罂粟壳480g、甘草480g、苦杏仁480g、莱菔子150g、桔梗150g、石膏150g、蔗糖23700g、酒石酸100g、苯甲酸钠8g麻黄、罂粟壳粉碎，加入28800ml PH5的盐酸溶液，浸泡5小时后煎煮10次，每次均加入28800ml PH5的盐酸溶液的煎煮10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加27900ml水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮10次，每次均加入42300ml水的煎煮10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，取蔗糖，加入47400ml水配成蔗糖液煮沸溶化，滤过，加酒石酸，保温4小时，使之成为转化糖。再将上述所得稠膏加入转化糖内，搅拌均匀，煮沸，低温浓缩至60℃时的相对密度1.65时，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，然后及时置于罐装桶中，密封冷却至80℃，即得克咳膏滋。
本发明实施例2麻黄480g、罂粟壳480g、甘草480g、苦杏仁480g、莱菔子150g、桔梗150g、石膏150g、蔗糖700g、苯甲酸钠8g、1％甲壳素盐酸溶液100ml麻黄、罂粟壳粉碎，加入28800ml PH5的盐酸溶液，浸泡5小时后煎煮10次，每次均加入28800ml PH5的盐酸溶液的煎煮10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加27900ml水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮10次，每次均加入42300ml水的煎煮10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，同时加入苯甲酸钠。水浴加热至70℃左右，保持该温，搅拌下加入1％甲壳素盐酸溶液，继续搅拌搅拌50min，滤过。取上清液加水至1000ml，灌装，即得克咳糖浆。
本发明实施例3麻黄480g、罂粟壳480g、甘草480g、苦杏仁480g、莱菔子150g、桔梗150g、石膏150g、蔗糖600g、苯甲酸钠8g麻黄、罂粟壳粉碎，加入28800ml PH5的盐酸溶液，浸泡5小时后煎煮10次，每次均加入28800ml PH5的盐酸溶液的煎煮10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加27900ml水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮10次，每次均加入42300ml水的煎煮10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为90％。静置50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水适量，冷藏300小时，滤过。另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，同时加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，用氢氧化钠调PH至7，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。
本发明实施例4麻黄480g、罂粟壳480g、甘草480g、苦杏仁480g、莱菔子150g、桔梗150g、石膏150g、低取代羟丙基纤维素100g、微晶纤维素500g、蔗糖200g、薄荷脑100g麻黄、罂粟壳粉碎，加入28800ml PH5的盐酸溶液，浸泡5小时后煎煮10次，每次均加入28800ml PH5的盐酸溶液的煎煮10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至8.0备用。苦杏仁先蒸500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加27900ml水浸泡5小时，然后与苦杏仁一起煎煮10次，每次均加入42300ml水的煎煮10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成120目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。
本发明实施例5麻黄120g、罂粟壳120g、甘草120g、苦杏仁120g、莱菔子37.5g、桔梗37.5g、石膏37.5g、低取代羟丙基纤维素10g、微晶纤维素10g、蔗糖20g、薄荷脑20g麻黄、罂粟壳粉碎，加入720ml PH1的盐酸溶液，浸泡0.5小时后煎煮0.5小时，滤过，滤液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸5分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加697.5ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮0.5小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成60目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。
本发明实施例6麻黄120g、罂粟壳120g、甘草120g、苦杏仁120g、莱菔子37.5g、桔梗37.5g、石膏37.5g、蔗糖15g、酒石酸0.1g、苯甲酸钠0.5g麻黄、罂粟壳粉碎，加入720ml PH1的盐酸溶液，浸泡0.5小时后煎煮0.5小时，滤过，滤液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸5分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加697.5ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮0.5小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，取蔗糖，加入6ml水配成蔗糖液煮沸溶化，滤过，加入酒石酸，保温1小时，使之成为转化糖。再将上述所得稠膏加入转化糖内，搅拌均匀，煮沸，低温浓缩至60℃时的相对密度1.25时，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，然后及时置于罐装桶中，密封冷却至70℃，即得克咳膏滋。
本发明实施例7麻黄120g、罂粟壳120g、甘草120g、苦杏仁120g、莱菔子37.5g、桔梗37.5g、石膏37.5g、蔗糖200g、苯甲酸钠0.6g、1％甲壳素盐酸溶液5ml麻黄、罂粟壳粉碎，加入720ml PH1的盐酸溶液，浸泡0.5小时后煎煮0.5小时，滤过，滤液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸5分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加697.5ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮0.5小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，同时加入苯甲酸钠。水浴加热至35℃左右，保持该温，搅拌下加入1％甲壳素盐酸溶液，继续搅拌搅拌20min，滤过。取上清液加水至1000ml，灌装，即得克咳糖浆。
本发明实施例8麻黄120g、罂粟壳120g、甘草120g、苦杏仁120g、莱菔子37.5g、桔梗37.5g、石膏37.5g、蔗糖50g、苯甲酸钠0.6g麻黄、罂粟壳粉碎，加入720ml PH1的盐酸溶液，浸泡0.5小时后煎煮0.5小时，滤过，滤液调PH至6.0备用。苦杏仁先蒸5分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加697.5ml水浸泡0.5小时，然后与苦杏仁一起煎煮0.5小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为40％。静置5小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水适量，冷藏10小时，滤过。另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，同时加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，用氢氧化钠调PH至4，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。
本发明实施例9麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、蔗糖200g、苯甲酸钠3g麻黄、罂粟壳粉碎，加入52800ml PH3的盐酸溶液，浸泡1小时后煎煮2次，每次均加入52800ml PH3的盐酸溶液煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3720ml水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次加入4650ml水煎煮2小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为60％。静置18小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水适量，冷藏72小时，滤过。另取蔗糖入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，加入苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至1000ml，用氢氧化钠调PH至5.00-5.25，搅匀，滤过，灌封，即得克咳口服液。
本发明实施例10麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、低取代羟丙基纤维素为40g，微晶纤维素为300g、蔗糖为200g、薄荷脑为20g麻黄、罂粟壳粉碎，加入52800ml PH3的盐酸溶液，浸泡1小时后煎煮2次，每次均加入52800ml PH3的盐酸溶液煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3720ml水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次加入4650ml水煎煮2小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成80目的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得克咳口崩片。
本发明实施例11麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、蔗糖500g、苯甲酸钠3g、1％甲壳素盐酸溶液30ml麻黄、罂粟壳粉碎，加入52800ml PH3的盐酸溶液，浸泡1小时后煎煮2次，每次均加入52800ml PH3的盐酸溶液煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3720ml水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次加入4650ml水煎煮2小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏。另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将单糖浆加入上述药物滤液中，同时加入苯甲酸钠。水浴加热至45℃左右，保持该温，搅拌下加入1％甲壳素盐酸溶液，继续搅拌搅拌20min，滤过。取上清液加水至1000ml，灌装，即得克咳糖浆。
本发明实施例12麻黄240g、罂粟壳240g、甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子75g、桔梗75g、石膏75g、蔗糖500g、酒石酸1g、苯甲酸钠2g麻黄、罂粟壳粉碎，加入52800ml PH3的盐酸溶液，浸泡1小时后煎煮2次，每次均加入52800ml PH3的盐酸溶液煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，药液调PH至7.0备用。苦杏仁先蒸30分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3720ml水浸泡1小时，然后与苦杏仁一起煎煮2次，每次加入4650ml水煎煮2小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏。取蔗糖，加入500ml水配成蔗糖液煮沸溶化，滤过，加入0.1％的酒石酸，保温2小时，使之成为转化糖。再将上述所得稠膏加入转化糖内，搅拌均匀，煮沸，低温浓缩至60℃时的相对密度1.40～1.45时，加入苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，然后及时置于罐装桶中，密封冷却至70～80℃，即得克咳膏滋。
权利要求
1.克咳制剂，其特征在于按照重量组份计算它主要由麻黄120-480、罂粟壳120-480、甘草120-480、苦杏仁120-480、莱菔子37.5-150、桔梗37.5-150、石膏37.5-150制备成膏滋、口服液、糖浆剂或口崩片制剂。
2.按照权利要求1所述的克咳制剂，其特征在于它主要由麻黄240、罂粟壳240、甘草240、苦杏仁240、莱菔子75、桔梗75、石膏75制备成膏滋、口服液、糖浆剂或口崩片制剂。
3.如权利要求1或2所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于麻黄，罂粟壳粉碎后用半仿生法提取，苦杏仁先蒸，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加水浸泡，然后苦杏仁一起用水煎煮法提取，提取液过滤后与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规的方法可以制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于具体的制备工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH为1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH为1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，再加入不同的辅料，用常规方法制成膏滋制剂、口服液、糖浆剂或口崩片制剂。
5.按照权利要求3或4所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于本发明制成膏滋时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，称取稠膏0.1-10倍量的蔗糖，加入蔗糖量40％以上的水配成蔗糖液煮沸溶化，滤过，加入0.01-10％的酒石酸，保温1小时以上，使之成为转化糖，再将上述所得稠膏加入转化糖内，搅拌均匀，煮沸，低温浓缩至60℃时的相对密度1.25～1.65时，加入0.05％-0.8％苯甲酸钠混匀，稍冷，捞去浮沫，然后及时置于罐装桶中，密封冷却至70～80℃，即得膏滋制剂。
6.按照权利要求5所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于制成膏滋时所用的辅料可以是苯甲酸钠、苯甲酸、尼泊金或山梨酸钾其中的一种或两种以上混合。
7.按照权利要求3或4所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于本发明制成口服液时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用；苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏，放冷后，加入乙醇至含醇量为40-90％，静置5-50小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成稠膏，加水适量，冷藏10-300小时，滤过，另取适量蔗糖入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆，将适量单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量5-60％，加入0.06％-0.8％苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至全量，用氢氧化钠调PH至4-7，搅匀，滤过，灌封，即得。
8.按照权利要求7所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于制成口服液时所用的辅料为苯甲酸钠、苯甲酸、尼泊金或山梨酸钾其中的一种或两种以上混合。
9.按照权利要求3或4所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于本发明制成糖浆剂时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用，苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成稠膏。另取适量蔗糖加入煮沸的水中使溶解均匀，过滤，制成单糖浆。将适量单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量20-70％，同时加入0.06％-0.8％苯甲酸钠，水浴加热至35-70℃左右，保持该温，搅拌下加入0.5-10％体积的1％甲壳素盐酸溶液，继续搅拌搅拌10-60min，滤过，取上清液加水至全量，灌装，即得。
10.按照权利要求3或4所述的克咳制剂的制备方法，其特征在于本发明制成口崩片时的工艺为麻黄、罂粟壳粉碎，加入3-30倍量PH1-5的盐酸溶液，浸泡0.5-5小时后煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的PH1-5的盐酸溶液煎煮0.5-10小时，滤过，合并滤液，药液调PH至6.0-8.0备用，苦杏仁先蒸5-500分钟，甘草、莱菔子、桔梗、石膏加3-30倍量水浸泡0.5-5小时，然后与苦杏仁一起煎煮1-10次，每次加入3-30倍量的水煎煮0.5-10小时，滤过，滤液与麻黄，罂粟壳提取液合并，减压浓缩成浸膏，干燥，粉碎成60目以上的粉末，与1-10％的低取代羟丙基纤维素、10-50％微晶纤维素、2-20％蔗糖、2-10％薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片；所用的辅料还可以为交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、四丁醇中的一种或两种以上的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种克咳制剂及其制备方法，它主要由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗和石膏制备成膏滋、口服液、糖浆剂或口崩片制剂；与现有技术相比本发明提供的制剂具有宣肺清热，止咳、平喘的功效，对上呼吸道感染、气管炎、肺炎，咳嗽等疾病有确切的疗效。将常规的克咳制剂制成膏滋、口服液或糖浆剂，在干燥的季节服用，能起到事半功倍的效果；同时膏滋还具有补益的功能，特别是哮喘病人因久病体弱，在冬季服用具有止咳效果的膏滋还可增强体质，提高机体的免疫抗病能力，有利于防止疾病复发。
文档编号A61K9/20GK1631429SQ20041015549
公开日2005年6月29日 申请日期2004年12月2日 优先权日2004年12月2日
发明者叶湘武, 江帆, 杨昌生, 唐修静, 简高华 申请人:贵州益佰制药股份有限公司