疲劳改善剂的制作方法

专利名称：疲劳改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下面式(1)表示的还原型辅酶Q、或下面式(1)所表示的还原型辅酶Q以及下面式(2)所表示的氧化型辅酶Q为有效成分的疲劳改善剂(式中n表示1～12的整数)。
这里所说的疲劳改善剂是指能够改善由于运动产生的身体疲劳的恢复以及预防、病中病后的身体疲劳、由于年龄增加而引起的易疲劳等的组合物。
背景技术：
伴随着年龄增加的身体的衰老表现为易疲劳，易疲劳会诱发运动不足，而由于运动不足又会导致体力下降，如此产生恶性循环。由于体力下降会引起由于跌倒等而导致的骨折或嗜睡状态，所以为了享受丰富而且舒适的老年生活，可以认为消除易疲劳，尽可能地防止体力下降是十分重要的。
现今，虽然已经有大量的疲劳恢复剂上市，但由于这些几乎都是以年轻人群或年轻的运动员为对象，几乎都是兴奋剂的处方，不是中老年的人们为了维持自身的体力可以安心的长时间、持续的服用的药物。
辅酶Q是分布在从细菌到哺乳动物的广泛的生物体中的必须成分。已知在人体中，辅酶Q的侧链具有10个重复结构的辅酶Q10为主要成分。辅酶Q10是在生物体内的细胞中作为线粒体的电子传递系统构成成分存在的生理学的成分，在生物体中，通过氧化和还原的反复进行来承担作为电子传递系统的传输成分的功能。已知辅酶Q在生物体中，显示能量的产生、膜的稳定化以及抗氧化活性，其适用性很广泛。辅酶Q10中，已知氧化型辅酶Q10(泛醌或癸烯醌)对心脏有效地起作用，可以作为淤血性心力衰竭药物而使用于医药用途。作为其效果，被报道的有心肌的氧利用效率的改善、心肌的ATP的产生活化作用、心机能的改善等。医药用途以外，还报道有与维生素类同样的作为营养剂、营养辅助剂的效果。另外，在特开昭62-59208号公报中，报道了氧化型辅酶Q10(泛醌)和干燥酵母粉末的混合物形成的组织代谢活性化组合物、在特开昭52-99220号公报中，报道了通过氧化型辅酶Q10改善重症肌无力的症状、以及在特开昭52-99222号公报中报道的通过氧化型辅酶Q10增加红血球等。另外，还有关于通过氧化型辅酶Q10对疲劳的恢复效果的报道(特开平7-330584、特开平7-330593、以及特开平10-287560号公报)。
另一方面，关于还原型辅酶Q10，与氧化型辅酶Q10不同，还没有关于其有用性的报道，这是由于还原型辅酶Q10容易受空气氧化，因此不能进行有用性的评价。此外，一般地，由于已知通过给药氧化型辅酶Q10并在生物体中被还原从而增加了还原型辅酶Q10，所以可以认为氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10对生物体的效果是同等的，这也是不能进行还原型辅酶Q10的有用性的评价的一个理由。我们以前，在特开平10-109933号公报中公开了与单独使用氧化型辅酶Q10相比较，与还原型辅酶Q10共同存在时，可以提高辅酶Q10的经口吸收性，对于种种的用途，显示了通过利用还原型辅酶Q10，对提高经口吸收性是极其有效的，但是，完全没有氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10在抗疲劳效果上的差异的报道。
因此，本发明的目的在于开发一种对身体疲劳的恢复以及预防有效的、而且，对中老年人连续地长期服用安全性高的组合物。
发明的概要本发明者们为解决上述课题，对含有还原型辅酶Q的疲劳改善剂或疲劳预防剂进行反复深入地研究，并与只使用氧化型辅酶Q10相比较，发现其疲劳恢复效果高，以至完成了本发明。即，本发明是关于具有以还原型辅酶Q为有效成分、或以还原型辅酶Q以及氧化型辅酶Q为有效成分的特征的疲劳改善剂。另外，还发现由于含有还原型辅酶Q10的疲劳恢复效果，相关于年龄增加，其效果更加显著。这些结果，可以认为对容易感到疲劳、维持健康的身体比较困难的中老年者是有效的。

发明内容
我们知道，辅酶Q在生物体中通常40～90％是以还原型存在的。作为获得还原型辅酶Q的方法，没有特别的限定，例如，可以通过合成、发酵、从天然物中提取等已知的方法得到辅酶Q后，可以采用由色谱法将洗脱液中的还原型辅酶Q级分浓缩的方法。在此方法中，根据需要对上述辅酶Q添加硼氢化钠、连二亚硫酸钠等一般的还原剂，通过常规的方法将上述辅酶Q中含有的氧化型辅酶Q还原为还原型辅酶Q之后，可以进行通过色谱法的浓缩。另外，还可以通过将现有的高纯度辅酶Q与上述的还原剂作用的方法得到，或者也可以使用含有还原型辅酶Q的菌体等。
辅酶Q中的还原型的比例，通常通过使用UV检测仪的HPLC系统，定量试样中的氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q，通过其量比来计算得出的方法和通过在HPLC中组装电化学检测仪的系统中，从峰面积计算出氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q的比例的方法。在组装电化学检测仪的系统中，由于能够对氧化还原物质特异地测定并且灵敏度高，所以对测定生物体或试样中微量存在的还原型的比例是十分有用的。本发明所示的还原型辅酶Q的比例，所有的都是通过组装电化学检测仪的HPLC系统来定量的。
由于辅酶Q与能量的产生有关，所以可以认为使生物体内的辅酶Q的量增加对改善疲劳是有效的。特别是还原型辅酶Q与氧化型辅酶Q不同，显示抗氧化活性，可以期待保护组织免于氧化应激反应组织、或起因于氧化应激反应的损伤。因此，可以认为增加还原型辅酶Q的量，对疲劳改善，特别是由肌肉引起的需要大量的能量，还有对容易受到伴随着能量产生的氧化应激反应影响的部位的改善疲劳是极其有效的。
如上所述，我们发现，通过口服给药还原型辅酶Q，与氧化型辅酶Q10的给药相比较，可以使血浆中的辅酶Q的量更加增加，但是关于生物体中的还原型辅酶Q10的增加量不是很明确。以前，即使是对生物体给药氧化型辅酶Q，由于在生物体内被还原而转化为还原型辅酶Q，氧化型与还原型之间对生物体的效果没有差别，所以认为氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q在实质上是相同的。可是，这次我们在测定肌肉中的还原型辅酶Q的量的时候，得到的结果是，在给药还原型辅酶Q的场合，肌肉中的还原型辅酶Q的量增加了，与之相对，在给药氧化型辅酶Q之时，肌肉中的还原型辅酶Q的量反而减少了。这表明，对于肌肉的氧化应激反应的防护作用，在氧化型辅酶Q和还原型辅酶Q中有很大的不同，对于由运动等引起的肌肉的损伤防护、疲劳改善，更加优选给药还原型辅酶Q。另外，令人惊异的是，还发现通过给药还原型辅酶Q可以增加内源性辅酶Q。这里所说的内源性辅酶Q，是表示不是通过从外部给药，而是通过生物本身合成的辅酶Q。我们虽然确认了通过给药还原型辅酶Q10而使内源性辅酶Q增加，但是这可以认为是由于辅酶Q的生物合成的活化作用或代谢的保护引起的。
因此，通过使用本发明的疲劳改善剂，可以增加动物、脊椎动物、哺乳动物以及人的肌肉中辅酶Q的量。通过使用本发明的疲劳改善剂，可以增加动物、脊椎动物、哺乳动物以及人的肌肉中还原型辅酶Q的量。使上述2种辅酶Q的量增加的方法，提供了改善动物、脊椎动物、哺乳动物以及人的疲劳的方法。
本发明的疲劳改善剂，对于身体疲劳的改善以及预防是有效的，而且，不只是对年轻人，对中老年人或者甚至高龄者都是可以适用的。另外，本发明的疲劳改善剂，特别是对中老年人，适用性高。
在本发明的疲劳改善剂中，还原型辅酶Q的含量没有特别的限制，可以根据其制品的构思等适当地决定。还原型辅酶Q的比例极端地提高，虽然在其稳定化对策等方面具有成本增加的可能性，但是能够期待更高的效果。
在本发明的疲劳改善剂中，还原型辅酶Q相对于辅酶Q总量的比例，可以根据其制品的构思等适当地决定。还原型辅酶Q的比例极端地提高，虽然在其稳定化对策等方面具有成本增加的可能性，但是能够期待更高的效果。
在本发明的疲劳改善剂中，可以将还原型辅酶Q和氧化型辅酶Q的混合物作为有效成分。还原型辅酶Q与氧化型辅酶Q的比例没有特别的限制，相对于辅酶Q总量，还原型辅酶Q的比例优选60～100重量％，更加优选80～99.5重量％。
本发明可以使用的还原型辅酶Q虽然可以使用上述式(1)所示的侧链的重复单元(式中n)为1～12者，但其中侧链重复单元为10的，也就是还原型辅酶Q10特别优选使用。
作为本发明的疲劳改善剂的剂形，没有特别的限定，可以使口服剂，也可以是直接涂布在皮肤上的。作为口服药，例如可以是粉末剂，也可以是加入粘合剂作成颗粒剂，还可以是将粉末或者颗粒填充到胶囊中作成胶囊剂，另外，还可以是加入天然油、油状的高级脂肪族酸、高级脂肪族酸单甘油酯、表面活性剂或这些的混合物，以油状的原样填充而成的软胶囊剂，在此时，可以使用以动物胶为主体的胶囊或以其他的水溶性高分子物质为主体的胶囊，另外，这样的胶囊中还可以含有微小的胶囊。或者还可以是液体状的饮剂。
在本发明的疲劳改善剂中，还可以按照常规的方法适当地添加混合上述还原型辅酶Q以外的其他药剂学允许的其他的制药材料。作为这些材料没有特别的限定，可以举出，例如，赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、着色剂、阻凝剂、吸收促进剂、助溶剂、稳定剂等。
作为上述赋形药没有特别的限定，可以举出，例如，白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等。作为上述的崩解剂，没有特别的限定，可以举出，例如，淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、西黄蓍胶等。
作为上述的润滑剂，没有特别的限定，可以举出，例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。作为上述的粘合剂，没有特别的限定，可以举出，例如，乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、西黄蓍胶、紫胶、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
作为上述的抗氧剂，没有特别的限定，可以举出，例如，抗坏血酸、维生素E、维生素A、β-胡萝卜素、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等。
作为上述的着色剂，没有特别的限定，例如，可以使用在医药品中被允许添加的物质等。
作为上述的阻凝剂，没有特别的限定，可以举出，例如，硬脂酸、滑石、轻质二氧化硅、含水二氧化硅等。
作为上述的吸收促进剂，没有特别的限定，可以举出，例如，高级脂肪醇类、高级脂肪酸类、甘油脂肪酸酯等表面活性剂等。
作为上述的助溶剂，没有特别的限定，可以举出，例如，富马酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸等。作为上述的稳定剂，没有特别的限定，可以举出，例如，苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯等。在皮肤上直接涂布时，对剂型没有特别的限定，可以举出，例如，在适当的主药中，溶解或混合分散上述的药物或使之混合分散形成乳膏状、糊状、冻胶状、凝胶状、乳液状、液体状等形状(软膏剂、涂抹剂、洗剂、乳膏剂、喷剂等)、将在主药中溶解或混合分散的上述药物铺展到载体上而成的产物(糊剂等)、将在粘合剂中溶解或混合分散上述药物后的产物铺展到载体上的产物(硬膏剂、粘膏带剂等)。作为基材、粘合剂视需要在不损害本发明效果的范围内，可以使用在医药品、化妆品中通常使用的基材。
在本发明的疲劳改善剂中，可以同时含有抗氧化物质或抗氧化酶。作为抗氧化物质，虽没有特别的限定，但适合的有，例如，维生素E、维生素E衍生物、维生素C、维生素C衍生物、丙丁酚、番茄红素、维生素A、类胡萝卜素类、维生素B、维生素B衍生物、类黄酮类、多酚类、谷胱甘肽、吡咯并喹啉醌、碧萝芷(pycnogenol)、弗拉帕希诺尔(flavangenol)、或硒等。上述的物质可以单独使用，也可以二种或二种以上混合使用。另外，作为抗氧化酶，虽没有特别的限定，但适合的有，例如，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转换酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶、或抗坏血酸过氧化物酶等。上述的物质可以单独使用，也可以二种或二种以上混合使用。
本发明的疲劳改善剂，可以同时含有滋补强壮成分。作为滋补强壮成分，没有特别的限定，合适的有，例如，肌酸、牛磺酸、维生素B1、维生素B衍生物、或氨基酸等。上述的物质可以单独使用，也可以二种或二种以上混合使用。通过将本发明的辅酶Q与这些成分混合，期待能够获得相加或相乘的效果。
本发明的疲劳改善剂，可以同时含有营养辅助成分。作为营养辅助成分，没有特别的限定，可以举出氨基酸、金属离子、糖类、蛋白质类、脂肪酸类、维生素等。本发明的疲劳改善剂作为一般食品的形态，没有特别的限定，但可以举出食用油脂组合物、烹调油类、涂抹油类、黄油类、人造奶油类、起酥油类、加糖后起泡的奶油类、浓缩乳类、漂白剂、(西餐)的调味料类、泡菜液类、面包类、洋点心类、(西式点心)馅饼类、小甜饼干类、日式点心类、小吃点心类、油点心类、巧克力以及巧克力点心类、米果类、奶酪面粉糊类、调味汁类、佐料汁类、食物上面的调料或装饰物类、冰点心类、面类、混合糕点类、油炸食品类、加工肉制品类、水产品提炼制品类、冷冻拼盘类、畜产品冷冻食品、农产品冷冻食品等冷冻食品类、米饭类、果子酱类、奶酪、奶酪食品、奶酪状食品、口香糖类、糖果类、发酵乳类、罐头类、饮料类等。
本发明的疲劳改善剂，通过直接涂布在皮肤上可以改善肌肉疲劳。此时，可以同时含有显示抗炎症作用的物质。作为显示抗炎症作用的物质，没有特别的限定，可以为从甾类化合物、水杨酸及其衍生物、芳基乙酸及其衍生物、丙酸及其衍生物、芬那酸及其衍生物、吡唑啉-5-酮及其衍生物、欧克昔康(Oxicam)及其衍生物、以及非酸性抗炎症剂中选择的至少一种。作为甾类化合物，可以举出，例如，戊酸乙酸氢化泼尼松、戊安西缩松、戊酸二氟可妥龙、戊酸地塞米松、丙酸氯倍他索、乙酸二氟拉松、丙酸地塞米松、二丙酸倍他米松、二氟泼尼酯、氟轻松乙酸酯、氯氟舒松、布地奈德、丁酸丙酸氢化可的松、戊酸倍他米松、丙酸氯地米松、肤轻松、丙酮缩去炎松、三甲基乙酸氟米松、丁酸氢化可的松、丁酸氯倍他松、丙酸阿氯米松、地塞米松、乙酸甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、乙酸氢化可的松。作为水杨酸衍生物，可以举出，例如，阿司匹林及其衍生物、二氟苯水杨酸。作为芳基乙酸衍生物，可以举出，例如，吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛法尼酯、依托度酸。作为丙酸衍生物，可以举出，例如，布洛芬、萘普生、氟布洛芬、菲诺洛芬、噻洛芬、普拉洛芬、氯索洛芬、阿明洛芬等。作为芬那酸衍生物，可以举出，例如，甲芬那酸、托芬那酸等。作为吡唑酮衍生物，可以举出，例如、保泰松、羟基保泰松等。作为欧克昔康衍生物，可以举出，例如，吡罗昔康、替诺昔康、氨吡罗昔康(anpiroxicam)等。作为非酸性抗炎症剂，可以举出，例如，甲嘧啶唑、噻拉米特、依莫法宗等。通过将含有本发明的还原型辅酶Q的疲劳改善剂与这些成分混合，能够期待获得相加的或者相乘的疲劳改善效果。
在制造含有本发明的还原型辅酶Q的疲劳改善剂之际，还原型辅酶Q的含量、制品的形态、制品的保存方法以及保存形态，可以根据疲劳改善剂的商品设计以及用途等适当地决定。
实施发明的最佳方案下面举出实施例以及制剂例对本发明进行更加详细的说明，但本发明并不是只局限于这些实施例和制剂例。
(参考例1)在1000g的乙醇中，加入100g的氧化型辅酶Q10(纯度99.4％)、60g的L-抗坏血酸，在78℃下搅拌，进行还原反应。30小时后，冷却到50℃，保持相同的温度并添加330g乙醇和70g水。将此乙醇溶液(含有100g的还原型辅酶Q10)一边搅拌，一边以10℃/小时的冷却速度冷却至2℃，得到白色的浆状物。将得到的浆状物减压过滤，然后将湿结晶用冷乙醇、冷水、冷乙醇的顺序依次洗净(用于洗净的冷溶剂的温度为2℃)，再将湿结晶通过减压干燥(20～40℃、1～30mmHg)，得到白色的干燥结晶97g。除了减压干燥以外，所有的操作都是在氮气气氛中实施的。
(参考例2)将100g氧化型辅酶Q10在25℃下溶解于1000g的庚烷溶液中，一边搅拌一边慢慢地添加作为还原剂的100g连二亚硫酸钠(纯度为75％或75％以上)溶解于1000ml水中的溶液，在25℃、pH为4～6的条件下进行还原反应。2小时后，从反应液中除去水相，用脱气的饱和食盐水1000g对庚烷相进行6次水洗。上面所有的操作都是在氮气气氛中实施的。将此庚烷相在减压下进行溶剂置换，配制50℃的还原型辅酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液(含有100g的还原型辅酶Q10)。在此乙醇溶液中添加50g水，一边搅拌，一边以10℃/小时的冷却速度冷却至2℃，使结晶析出。所有的操作均是在氮气气氛中实施的。将得到的浆状物减压过滤，然后将湿结晶用冷乙醇、冷水、冷乙醇的顺序依次洗净(用于洗净的冷溶剂的温度为2℃)，再将湿结晶通过减压干燥(20～40℃、1～30mmHg)，得到白色的干燥结晶97g。
(实施例1)可以认为辅酶Q通过对其ATP生产系统的效果，增加了向肌肉的能量的供给，由此结果发现了抗疲劳效果。因此，通过调查还原型辅酶Q10给药对肌肉中的辅酶Q的影响，可以预测由辅酶Q产生的抗疲劳效果。
对SD系雄性大鼠(6周龄)，将由参考例1得到的还原型辅酶Q10(其中，含有约1％的氧化型辅酶Q10)的大豆油溶液(还原型辅酶Q10/大豆油溶液＝20mg/ml)作为还原型辅酶Q10(其中，含有约1％的氧化型辅酶Q10)，以100mg/kg的给药量1天1次口服给药5天，在5天后采取大腿部的肌肉，进行肌肉中的辅酶Q的定量。肌肉中的辅酶Q的定量，通过HPLC实施。即，对于采取的大鼠肌肉(0.2g)，添加辅酶Q7(0.003mg)、乙醇(1ml)、蒸馏水(1ml)以及氯化铁(0.01％)，均浆后，添加己烷(3ml)，震荡并提取辅酶Q10，此提取操作重复进行2次后，将己烷蒸发干固成块后，再溶解于0.25ml的乙醇中并注入HPLC中。HPLC的条件为柱YMC-Pack(ODS-A303)、检出波长275nm、移动相甲醇(88％)，己烷(12％)、流速1ml/min。肌肉中还原型辅酶Q10与氧化型辅酶Q10的比率的测定是对采取的大鼠肌肉(0.2g)，添加蒸馏水(0.2ml)以及乙醇(0.8ml)后，进行均浆，加入己烷(1.2ml)提取。将己烷在氮气气流下蒸发后，添加乙醇(0.2ml)，再溶解，注入HPLC中。HPLC条件与上面相同，但作为检测仪，使用电化学检测仪。在对照组中，给药大豆油。
(比较例1)同样地给药氧化型辅酶Q10，定量肌肉中辅酶Q的量。
表1肌肉中辅酶Q的量

*p＜0.05、*p＜0.01 Student t-test相对于对照组，差异显著由于给药还原型或氧化型辅酶Q10而得到的肌肉中的辅酶Q的定量结果示于表1中。
(实施例2)与(实施例1)同样，给药还原型辅酶Q10，然后定量肌肉中的还原型辅酶Q的量。
(比较例2)与(比较例1)同样，给药氧化型辅酶Q10，然后定量肌肉中的还原型辅酶Q的量。
表2肌肉中还原型辅酶Q的量

*p＜0.05、*p＜0.01 Student t-test相对于对照组，差异显著由于给药还原型或氧化型辅酶Q10而得到的肌肉中的还原型辅酶Q的定量结果示于表2中。
(实施例3)还原型辅酶Q10的幼小的大鼠踏旋器试验用SD系雄性大鼠(7周龄，n＝10)，对还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的抗疲劳效果用踏旋器试验进行评价。即，使用踏旋器装置(型号NK-73-4，夏目制作所)，使大鼠以10m/min的速度行走，并且每隔3分钟，以5m/min的等级提高速度，测定直到大鼠不能行走的时间(最多行走时间)。
作为被检测物质，制作参考例1得到的还原型辅酶Q10的大豆油溶液(还原型辅酶Q10/大豆油溶液＝20mg/ml)，作为还原型辅酶Q10(其中，含有约1％的氧化型辅酶Q10)，以300mg/kg的给药量，对大鼠口服给药。在给药前以及给药2小时后测定最多行走时间，算出最多行走时间的延长时间。在对照组中，给药大豆油。
表3对幼小的大鼠的疲劳改善效果

其中，还原型辅酶Q10含有约1％的氧化型辅酶Q10*p＜0.05、**p＜0.01 Student t-test相对于溶剂对照组，差异显著最多行走时间的值示于表3。可以清楚地看到，通过还原型辅酶Q10的给药，大鼠的最多行走时间有意义地增加，还原型辅酶Q10对幼小的大鼠具有抗疲劳效果。
(比较例3)氧化型辅酶Q10的幼小的大鼠踏旋器试验用与(实施例3)同样的方法，使用幼小的大鼠对氧化型辅酶Q10的抗疲劳效果进行评价。其结果，可知幼小的大鼠的氧化型辅酶Q10的抗疲劳效果与还原型辅酶Q10的抗疲劳效果几乎相同。
(实施例4)加龄大鼠的踏旋器试验使用SD系雄性大鼠(61～63周龄，n＝7)，用与(实施例3)同样的方法评价还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的抗疲劳效果。但是，本试验是以交叉设计法实施的。
表4对加龄大鼠的疲劳改善效果

其中，还原型辅酶Q10含有约1％的氧化型辅酶Q10*p＜0.05、**p＜0.01 Student t-test相对于溶剂对照组，差异显著最多行走时间的值示于表4。可以清楚地看到，通过还原型辅酶Q10的给药，大鼠的最多行走时间从给药1天后有意义地增加，还原型辅酶Q10对加龄大鼠具有抗疲劳效果。
(比较例4)用与(实施例4)同样的方法，评价氧化型辅酶Q10的抗疲劳效果。其结果示于表4中，但是，氧化型辅酶Q10对于加龄大鼠没有得到行走时间的延长效果，可以明确其抗疲劳效果很弱。从以上的结果可以明确，还原型辅酶Q10的抗疲劳效果，对从幼龄到高龄的很广的范围均显示有效性，与之相对，以前所用的氧化型辅酶Q10虽然对幼龄确实显示有效性，但对于加龄动物，其有效性弱。
(制剂例1)(散剂)将还原型辅酶Q10(其中，含有约1％的氧化型辅酶Q10)溶解于丙醇中，接着使之吸着在微结晶纤维素上后，在减压下干燥，将其在氮气气流下与玉米淀粉混合，制成散剂。
还原型辅酶Q109.9重量份氧化型辅酶Q100.1重量份微结晶纤维素 40重量份玉米淀粉 55重量份(制剂例2)(胶囊剂)与制剂例1同样制造散剂后，按照通常的方法填充在明胶胶囊中，将填充后的胶囊封缄后，在氮气气氛下包装，冷藏保存。
还原型辅酶Q1019.8重量份氧化型辅酶Q100.2重量份微结晶纤维素 40重量份玉米淀粉 20重量份乳糖 65重量份硬脂酸镁 3重量份聚乙烯基吡咯烷酮 2重量份(制剂例3)(软胶囊剂)将玉米油加温到50℃，加入同温度熔融的还原型辅酶Q10(但是，含有1％的氧化型辅酶Q10)并溶解，按照通常的方法软胶囊化。
还原型辅酶Q1049.5重量份氧化型辅酶Q100.5重量份玉米油350重量份(制剂例4)(片剂)将还原型辅酶Q10(其中，含有约1％的氧化型辅酶Q10)溶解于丙醇中，将其吸着在微结晶纤维素上后，在减压下干燥，在氮气气氛下在其中混合玉米淀粉、乳糖、羧甲基纤维素、硬脂酸镁，接着，将聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液作为粘合剂加入并按照通常的方法颗粒化，向其中添加混合作为润滑剂的滑石(粉)后，制成片剂。片剂在氮气气氛下包装，冷藏保存。
还原型辅酶Q1019.8重量份氧化型辅酶Q100.2重量份玉米淀粉25重量份乳糖15重量份羧甲基纤维素钙 10重量份微结晶纤维素40重量份聚乙烯基吡咯烷酮5重量份硬脂酸镁3重量份滑石(粉)10重量份(制剂例5)用下面的组成按照已知的方法制造含有还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的亲水软膏。
亲水软膏95.000重量％
还原型辅酶Q100.990重量％氧化型辅酶Q100.010重量％吲哚美辛 1.000重量％抗坏血酸硬脂酸 3.000重量％(制剂例6)用下面的组成按照已知的方法制造含有还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的W/O乳膏剂。
甘油山梨糖醇酐脂肪酸酯 6.000重量％微晶性蜡 1.000重量％橄榄油 3.000重量％流动石蜡 18.000重量％硬脂酸镁 1.000重量％丙二醇 3.700重量％硫酸镁(MgSO4·7H2O) 0.700重量％还原型辅酶Q100.990重量％氧化型辅酶Q100.010重量％吲哚美辛 1.000重量％脱水盐 在100.000重量％中(制剂例7)用下面的组成按照已知的方法制造含有还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的W/O乳膏剂。
聚环氧乙烷甘油山梨糖醇酐脂肪酸酯 3.600重量％聚环氧乙烷脂肪酸酯 1.400重量％硬酯醇 2.000重量％矿物油、GP9 20.000重量％对羟苯甲酸酯混合物 适量硫酸镁(MgSO4·7H2O) 0.700重量％还原型辅酶Q100.990重量％氧化型辅酶Q100.010重量％氯化钙(CaCl2) 0.85重量％维生素E 1.000重量％
吲哚美辛 1.000重量％脱水盐 在100.000重量％中(制剂例8)用下面的组成按照已知的方法制造含有还原型辅酶Q10(含有约1％的氧化型辅酶Q10)的W/O洗剂。
甘油山梨糖醇酐脂肪酸酯1.300重量％聚环氧乙烷脂肪酸酯3.700重量％中性油6.000重量％流动石蜡、GP9 14.000重量％丙二醇3.800重量％硫酸镁(MgSO4·7H2O)0.700重量％核糖酸1.500重量％还原型辅酶Q100.990重量％氧化型辅酶Q10.010重量％抗坏血酸 2.000重量％脱盐水在100.000重量％中工业上的应用本发明的疲劳改善剂由上述的组成而形成，对疲劳的预防以及恢复，进一步对肌肉的疲劳显示出优异的效果，特别是对中老年人具有很强的疲劳改善效果，因此特别有益于中老年人的体力维持以及健康维持。
权利要求
1.一种疲劳改善剂，其特征在于，该疲劳改善剂以下述式(1)所示的还原型辅酶Q作为有效成分(式中n表示1～12的整数)，
2.一种疲劳改善剂，其特征在于，该疲劳改善剂以下述式(1)所表示的还原型辅酶Q以及下述式(2)所表示的氧化型辅酶Q作为有效成分(式中n表示1～12的整数)，
3.按照权利要求1或2所记载的疲劳改善剂，所述辅酶Q为辅酶Q10。
4.按照权利要求1或2中的任一项所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂含有抗氧化物质或者/以及抗氧化酶。
5.按照权利要求4所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂中抗氧化物质为维生素E、维生素E衍生物、维生素C、维生素C衍生物、丙丁酚、番茄红素、维生素A、类胡萝卜素类、维生素B、维生素B衍生物、类黄酮类、多酚类、谷胱甘肽、吡咯并喹啉醌、碧萝芷(Pycnogenol)、弗拉帕希诺尔(flavangenol)、或硒。
6.按照权利要求4所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂中抗氧化酶为超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶、抗坏血酸过氧化物酶。
7.按照权利要求1或2中的任一项所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂同时含有滋补强壮成分。
8.按照权利要求7所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂中滋补强壮成分为肌酸、牛磺酸、维生素B1、维生素B衍生物、或氨基酸。
9.按照权利要求1或2中的任一项所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂含有营养辅助成分。
10.按照权利要求9所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂中营养辅助成分为氨基酸、金属离子、糖类、蛋白质类、脂肪酸类、或维生素。
11.按照权利要求1或2中的任一项所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂其形态为饮剂或为食品。
12.按照权利要求1或2中的任一项所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂是通过在皮肤上直接涂布来改善肌肉疲劳。
13.按照权利要求12所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂其形态为喷剂、软膏剂、涂抹剂、洗剂、乳膏剂、糊剂、硬膏剂、粘膏带药剂。
14.按照权利要求12所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂同时含有抗炎症成分。
15.按照权利要求14所记载的疲劳改善剂，所述疲劳改善剂中，抗炎症成分为从甾类化合物、水杨酸及其衍生物、芳基乙酸及其衍生物、丙酸及其衍生物、芬那酸及其衍生物、吡唑酮及其衍生物、欧克昔康(oxicam)及其衍生物、以及非酸性抗炎症剂中选择的至少一种。
16.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使动物的肌肉中的辅酶Q量增加。
17.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使脊椎动物的肌肉中的辅酶Q量增加。
18.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使哺乳动物的肌肉中的辅酶Q量增加。
19.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使人的肌肉中的辅酶Q量增加。
20.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使动物的肌肉中的还原型辅酶Q量增加。
21.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使脊椎动物的肌肉中的还原型辅酶Q量增加。
22.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使哺乳动物的肌肉中的还原型辅酶Q量增加。
23.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，使人的肌肉中的还原型辅酶Q量增加。
24.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，改善动物的疲劳。
25.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，改善脊椎动物的疲劳。
26.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，改善哺乳动物的疲劳。
27.一种方法，该方法是通过使用权利要求1～15所记载的疲劳改善剂，改善人的疲劳。
全文摘要
老龄化社会的到来近在眼前，以维持中老年人的体力和健康为目的，提供了一种对疲劳的预防以及迅速恢复疲劳效果优异的疲劳改善剂，其中使用的是能够长期服用的具有高安全性的物质的组合物，其中含有还原型辅酶Q的组合物中，已经确认对包含肌肉疲劳在内的疲劳的预防和恢复具有良好的效果，由本组合物产生的疲劳改善效果，不仅对幼小的大鼠、对年长的大鼠也具有显著的效果，由此可以看出，本发明可以提供一种不仅对年轻人，特别是对中老年人非常适合的疲劳改善组合物。
文档编号A61K9/06GK1723015SQ20048000174
公开日2006年1月18日 申请日期2004年1月19日 优先权日2003年1月31日
发明者藤井健志, 川辺泰三, 细江和典, 日高隆义 申请人:株式会社钟化