专利名称：前列腺癌的治疗方法和治疗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及前列腺癌的治疗方法和治疗前列腺癌的组合物。本发明还涉及使一些不希望的治疗副作用最小化的前列腺癌治疗方法。
背景技术：
前列腺癌是发达国家中男性最常见的癌症形式之一。尽管这种疾病状况发生率很高，但是对于那些患有前列腺癌的男性的治疗仍不尽如人意。目前的努力在于早期检测和治疗。虽然这看起来对男性的存活有最大的作用，但在早期检测和诊断之后的主要治疗(primary treatment)通常为手术、近距离放射疗法、或外部射线放射疗法。如果癌没有转移，通常不建议在主要治疗之后进行辅助治疗并监测患者的癌症复发。然而，如果癌已经转移，则目前在主要治疗之后的治疗为雄激素去势治疗(androgen ablation)。目前对于转移的前列腺癌的治疗可能随着时间的进行而失效，因为许多患者最终发展为对雄激素去势治疗有耐受性的雄激素抵抗性前列腺癌。
典型的雄激素去势治疗包括手术或化学去势或LHRH激动剂和非甾族抗雄激素药物的联合给药，非甾族抗雄激素药物为例如氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特。联合治疗是必要的，因为在使用去势治疗或使用LHRH激动剂治疗之后在血流中仍有一定水平的睾酮。认为睾酮的这一残留水平来自体内的第二来源，如肾上腺。非甾族抗雄激素药物阻断睾酮及其代谢物二氢睾酮与癌细胞中的雄激素受体结合，从而抑制细胞增殖。
在前列腺癌治疗中使用的药物还对大多数男性具有种类不同且严重的副作用，包括阳萎、潮热、男子女性型乳房、乳房触痛、肝毒性、骨质疏松症、抑郁、心脏病、胃肠紊乱、和认知功能丧失。非甾族抗雄激素药物的主要副作用包括男子女性型乳房、乳房触痛和胃肠紊乱。这些副作用经常很严重，以致许多患者停止使用这些药物的治疗，增加了癌症恶化的危险。参见European Urology，199629(增刊2)124-131。目前，有时在给药后通过手术除去组织、或在开始药物治疗之前照射治疗患者，以治疗男子女性型乳房和乳房触痛。美国专利4,895,715公开了通过与抗雌激素化合物如他莫昔芬联合给予抗雄激素物质治疗正在使用抗雄激素物质治疗雄激素依赖性疾病如良性前列腺肥大的患者的男子女性型乳房。
还提议在主要治疗之后只使用通常为较高剂量的非甾族抗雄激素药物的辅助性单一治疗来治疗前列腺癌。这种尝试对于非甾族抗雄激素药物减缓前列腺癌复发的作用不确定。然而，已有研究表明比卡鲁胺看来对癌细胞死亡起到作用。
还已知前列腺癌细胞具有雌激素受体。因此，Bergan等人(Clinical Cancer Research，第5卷，第2366-2373页，1999年9月)提出使用高剂量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)-他莫昔芬-治疗前列腺癌。该研究表明单独的高剂量的他莫昔芬对于患有转移前列腺癌以及患有激素抵抗性前列腺癌的患者的前列腺癌细胞有某些作用。
其它的SERM，如雷洛昔芬和托瑞米芬，也已经表现出对转移前列腺癌的发展有某些作用。以与上述他莫昔芬研究文献类似的方式，这些SERM对转移前列腺癌具有某些作用。此外，已有研究表明似乎SERM在前列腺癌细胞死亡中有作用。
虽然已有使用低剂量非甾族抗雄激素药物的研究和目前正在进行的一项使用高剂量非甾族抗雄激素药物的研究，用于没有转移的前列腺癌症患者，但在主要治疗之后没有辅助治疗作为跟进治疗。其一个原因是出于治疗前列腺癌所用药物的上述副作用和对这些药物对前列腺癌发展的抑制效果与LHRH类似物的效果相比极低的考虑。
发明内容
本发明的一方面是适合治疗需要前列腺癌治疗的患者的前列腺癌的药物组合物，其在单位剂型中包括治疗有效量的非甾族抗雄激素物质和治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂用于增强非甾族抗雄激素物质的效力。
本发明的方法的另一方面是治疗需要前列腺癌治疗的患者的前列腺癌的方法，包括步骤治疗有效量的非甾族抗雄激素物质与非甾族抗雄激素物质增效辅助剂联合给药，辅助剂基本上包括非甾族抗雄激素物质增效量的选择性雌激素受体调节剂。
发明详述本发明提供安全和有效的方法，该方法用于为患有早期和晚期前列腺癌的患者提供辅助治疗。而在过去，只对那些患有由癌症的转移性质所示的晚期前列腺癌的患者才进行辅助治疗，现在本发明发现已经用于治疗前列腺癌和其它癌症的两类药物的联合治疗可以提供对前列腺癌的更大抑制和对所有形式的前列腺癌提供更有效的早期治疗。更具体地，本发明发现非甾族抗雄激素物质和选择性雌激素受体调节剂的联合产生比两种药物独立使用更好的结果。
如上所述，可用于本发明的具体非甾族抗雄激素物质包括比卡鲁胺、氟他胺、和尼鲁米特。
比卡鲁胺为N-[14-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基(±)丙酰胺的通用名，其商品名为Casodex。比卡鲁胺的制备方法在美国专利4,636,505中有所公开，其公开被并入本文作为参考。比卡鲁胺因用于前列腺癌的治疗而众所周知。
氟他胺为2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的通用名，其商品名为Eulexin。氟他胺的制备方法在美国专利3,995,060和4,474,813中有所公开，其公开被并入本文作为参考。氟他胺已知可用于前列腺癌的治疗。
尼鲁米特为5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮的通用名，其商品名为Nilandron。尼鲁米特的制备方法在美国专利5,023,088中有所公开，其公开被全文并入本文作为参考。尼鲁米特已知可用于前列腺癌的治疗。
在这些化合物中，最优选比卡鲁胺，因为其似乎在这三个化合物中提供最好的疗效对毒性曲线。比卡鲁胺典型用于典型患者的剂量为每天约50到150mg。
众所周知使用非甾族抗雄激素物质治疗会导致乳房触痛、男子女性型乳房或这两种状况的显著发病率。这些副作用众所周知并被广泛报导。在过去，被承认的对这些副作用的治疗包括预治疗照射使副作用的发生最小化、或在已经表现出副作用之后手术治疗去除组织。
可用于本发明的适当的选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、雷洛昔芬、和托瑞米芬。
他莫昔芬通常以枸橼酸他莫昔芬提供。枸橼酸他莫昔芬为三苯乙烯衍生物的反式异构体。其化学名称为(Z)2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)。该化合物用于治疗和预防乳腺癌，并被认为通过在乳房组织中雌激素受体结合部位作为抗雌激素起作用而发挥其抗肿瘤作用。该化合物及其制备方法在美国专利4,536,516中有所说明，其公开被并入本文作为参考。枸橼酸他莫昔芬的现有市售制剂如NOLVADEX.RTM.(Zeneca Pharmaceuticals，Wilmington Del.，USA)包含10mg或20mg的活性成分他莫昔芬。根据临床研究的结果，认为其最佳剂量为每天20mg，可通过每天两次给药10mg片剂或每天一次给药20mg片剂实现该最佳剂量。
雷洛昔芬为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的通用名。雷洛昔芬通常以盐酸盐提供，然而也可使用其它可药用盐。雷洛昔芬根据美国专利4,418,068和4,133,814中所述的方法生产，其公开被并入本文作为参考。通常，雷洛昔芬以片剂形式口服给药，其剂量为60mg的盐酸雷洛昔芬。
托瑞米芬为4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基}-1-丁烯的通用名。托瑞米芬通常作为枸橼酸盐提供，然而也可使用其它可药用盐。根据美国专利4,696,949中所述的方法生产，其公开被并入本文作为参考。典型地，托瑞米芬以片剂形式口服给药，其最佳剂量为每天60mg。
通常将本发明的组合物制成单一剂型，该单一剂型将非甾族抗雄激素物质和选择性雌激素受体调节剂组合。组合的例子包括50mg的比卡鲁胺和60mg的雷洛昔芬、50mg的比卡鲁胺和20mg的他莫昔芬、50mg的比卡鲁胺和60mg的托瑞米芬、50mg的尼鲁米特和20mg的他莫昔芬、和50mg的尼鲁米特和60mg的雷洛昔芬。
给药剂量随着年龄、体重、伴随治疗的种类(如果有的话)和癌症的性质的不同而不同。选择的剂量随着预期效果、给药途径、和治疗持续时间的不同而不同。根据疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者的特定饮食、正在使用的伴随药物治疗和本领域技术人员已知的其它因素，不同患者的剂量不同。基于上述内容，确切的剂量由熟练医师判断。
可用于本发明方法的有效组合物的可用形式为例如用于口服给药的胶囊、片剂、液体溶液、悬浮液或酏剂；或无菌液体剂型例如溶液、悬浮液或乳剂。优选使用任何的惰性载体，如盐水或磷酸盐缓冲盐水或其中对用于本发明方法中的化合物有适当的溶解度性质的任何这种载体。
本发明的新的组合物可以在可药用载体中给药。可药用载体为任何与本发明的组合物相容并在给药量下对被治疗个体无毒的溶剂。用于本发明方法中的本发明的新的组合物的药理学剂量为实现对前列腺癌肿瘤的协同作用的非甾族抗雄激素物质化合物和选择性雌激素受体调节剂的量。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在固体剂型中，活性化合物典型地与至少一种惰性可药用载体如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可包括如常规实践中所用的不同于惰性稀释剂的另外的物质，如润滑剂如硬脂酸镁。可在片剂、胶囊等中结合的助剂的例子为粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂如微晶纤维素；崩解剂如玉米淀粉、预胶凝淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂如胡椒薄荷、冬青油或樱桃油(oil of cherry)。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型中也可包括缓冲剂。
当剂型为胶囊时，其可包含除上述物质之外的液体载体如脂肪油。可以存在多种其它物质作为包衣或另外用于改进剂量单元的物理外形。可另外制备片剂和丸剂使其具有肠溶衣，并且片剂可包有虫胶、糖或二者。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、和酏剂，其包含本领域中通常使用的惰性稀释剂如水。除了这种惰性稀释剂之外，组合物也可包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、和甜味剂、调味剂和加香剂。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(如果需要)。
用于肠胃外给药的本发明的制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液、或乳剂。可通过将活性物质溶解或悬浮于介质如注射用水，天然存在的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等，或合成的脂肪介质如油酸乙酯等中，根据常规的药学实践配制注射用无菌组合物。可根据需要加入缓冲液、防腐剂、抗氧化剂等。非水溶液或介质的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、凝胶、和可注射的有机酯如油酸乙酯。这种剂型还可包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂。可通过例如通过截留细菌的过滤器过滤、通过在组合物中引入杀菌剂、通过照射组合物、或通过加热组合物对其灭菌。也可将它们生产为无菌固体组合物的形式，在马上使用之前将其溶解于无菌水、或其它无菌可注射介质中。优选用于直肠或阴道给药的组合物为栓剂，其可包含除了活性物质之外的赋形剂如可可脂或栓剂蜡。也可与本领域中公知的标准赋形剂制备用于经鼻或舌下给药的组合物。
在前列腺癌的主要治疗如根治性前列腺切除、照射治疗等完成之后不久开始本发明的辅助治疗并持续该辅助治疗直到由例如前列腺特异抗原(PSA)出现所示的癌症复发。前列腺癌复发的典型时间为主要治疗之后的36到60个月。如果在这一时间内癌症没有复发，则通常认为患者没有癌症了。因此，优选的辅助治疗的持续时间为约36到约60个月，因为在这段时间之后，相比于所涉及的危险，该治疗的益处显示了该治疗的中止。
实施例1对患有非转移前列腺癌并接受电子束照射治疗的多名患者提供辅助治疗，每天给予50mg的比卡鲁胺和60mg的雷洛昔芬，共180天。多年内监测这些患者的前列腺癌症状的复发。实施例1的患者比不接受辅助治疗的对照组或只接收比卡鲁胺的组有更少的复发率。
实施例2还监测实施例1的患者的包括乳房触痛和/或男子女性型乳房的发展的副作用。与作为对照组的每天给予50mg的比卡鲁胺的相似群体相比，实施例1的测试组的乳房触痛或男子女性型乳房的发病率显著更少。
工业实用性本发明可用作前列腺癌治疗中的辅助治疗。
参考上述说明书，本发明的多种变体对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本说明书只是说明性的，目的在于使本领域技术人员完成和使用本发明并教导实施本发明的最佳方式。保留了附加权利要求书范围内的所有变体的专有权。
权利要求
1.适合治疗需要前列腺癌治疗的患者的前列腺癌的药物组合物，其在单位剂型中包括治疗有效量的非甾族抗雄激素物质或其可药用盐和用于增强该非甾族抗雄激素物质效力的、治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂或其可药用盐。
2.权利要求1的组合物，其中组合物包括约40到约200mg的非甾族抗雄激素物质或其可药用盐和约10到约80mg的选择性雌激素受体调节剂或其可药用盐。
3.权利要求1的组合物，其中非甾族抗雄激素物质选自比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特及其混合物。
4.权利要求1的组合物，其中选择性雌激素受体调节剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中非甾族抗雄激素物质为比卡鲁胺或其可药用盐。
6.权利要求1的组合物，其中选择性雌激素受体调节剂为他莫昔芬或其可药用盐。
7.权利要求1的组合物，其中选择性雌激素受体调节剂为雷洛昔芬或其可药用盐。
8.治疗需要前列腺癌治疗的患者的前列腺癌的方法，其包括步骤将治疗有效量的非甾族抗雄激素物质或其可药用盐与非甾族抗雄激素物质增效辅助剂组合给药，辅助剂主要包括非甾族抗雄激素物质增效量的选择性雌激素受体调节剂或其可药用盐。
9.权利要求8的方法，其中的组合物包括约40到约200mg的非甾族抗雄激素物质或其可药用盐和约10到约80mg的选择性雌激素受体调节剂或其可药用盐。
10.权利要求8的方法，其中组合以单位剂型给药。
11.权利要求8的方法，其中组合以不同的剂型同时给药。
12.权利要求8的方法，其中非甾族抗雄激素物质选自比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特及其混合物。
13.权利要求8的方法，其中选择性雌激素受体调节剂选自他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、及其混合物。
14.权利要求8的方法，其中非甾族抗雄激素物质为比卡鲁胺或其可药用盐。
15.权利要求8的方法，其中选择性雌激素受体调节剂为他莫昔芬或其可药用盐。
16.权利要求8的方法，其中选择性雌激素受体调节剂为雷洛昔芬或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了用于治疗前列腺癌的方法和组合物，其包括有效量的非甾族抗雄激素物质和有效量的选择性雌激素受体调节剂。组合物具有较少的副作用如乳房触痛和男子女性型乳房，并且还更有效地用作防止前列腺癌复发的辅助治疗。
文档编号A61K31/185GK1738622SQ200480002334
公开日2006年2月22日 申请日期2004年1月12日 优先权日2003年1月17日
发明者埃里克·P·卡斯尔 申请人:埃里克·P·卡斯尔