抗寄生物萜类生物碱的制作方法

专利名称：抗寄生物萜类生物碱的制作方法
技术领域：
本发明涉及新萜类生物碱及其作为抗寄生物药物的应用。本发明还涉及包括本发明萜类生物碱化合物作为抗寄生物制剂中的有效组分的抗寄生物药物。
更具体地说，本发明涉及萜类生物碱衍生物(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯。本发明还公开了这些化合物地生产方法和包含它们的药物组合物。
本发明的另一个方面在于用于评价这些化合物潜在的抗寄生虫活性的新结合试验，通过测定所述化合物如何紧密结合纯化自寄生虫匀化物的膜来进行。根据本发明化合物从这些膜中取代(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的放射性标记的还原的类似物的容易程度计算亲和性。
已知某些萜类生物碱，包括可以分离自某些微生物的发酵肉汤的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯在动物和人体健康、农业和园艺的应用中具有驱虫、杀体外寄生虫和杀昆虫活性(分别参见WO 95/19363和UK 2240100)。
然而，当对感染的动物给药时，发现它们在体内的功效过低而被排除出商业开发。
我们令人意外地发现某些萜类生物碱衍生物具有良好的体内活性且由此可以有效用作动物的抗寄生物药物。本发明由此提供了有效用作动物和人的抗寄生物药物的化合物。
可以通过对(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯进行合成修饰形成本发明的化合物。本发明的化合物表现出抗侵害动物的昆虫、害虫、螨、活的线虫以及内寄生物和外寄生物的活性。
本发明提供了通式(I)的化合物或其药物或兽药上可接受的盐或溶剂化物
其中
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或-OR4，所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基和芳基任选被一个或多个选自COOR13、-OCOR12、-OCOOR13和-OCONR12R12的取代基取代且所述的C2-C6链烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个卤素取代；
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族或非芳族杂环，所述的C1-C6烷基任选被一个或多个选自-NR5R6、-CONR5R6、-OR12、-OCOR12、-OCOOR12，-OCONR12R14、＝NOR7和卤素的取代基取代，所述的C2-C6链烯基任选被一个或多个选自卤素和-COOR13的取代基取代，且所述的含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和芳基的取代基取代；
R3为H、卤素、芳基、C2-C6链烯基、C2-C7烷酰基或含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族杂环；
R4为C1-C2烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们各自任选被一个或多个卤素或-OC(O)ORa取代，其中Ra为C1-C6烷基；
R5和R6在与它们所连接的氮原子彼此结合时表示至多16个原子的任选含有1个或1个以上选自O、N和S的其它杂原子的饱和、部分不饱和或芳族单-、双-或三环杂环，所述的杂环任选与苯或吡啶基环稠合且任选被一个或多个R8取代(包括任选的苯或吡啶基环)且任选在其任意的芳族环上被-NR15R16取代(包括任选的苯或吡啶基环)，条件是该杂环不含-NH-基团；
或
R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-COR10、C2-C7烷酰基、芳基、-OR13、-COOR13、-CONR12R12或-SO2R13，所述的C2-C7烷酰基任选被OR13或卤素取代，所述的C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选被一个或多个R8取代且所述的C3-C8环烷基任选与5-6个原子的任选含有一个或多个O、N或S原子的饱和或不饱和环稠合，所述的稠合环任选被一个或多个C1-C6烷基取代，条件是当R5为H或-CH3时，R6不为C1-C6烷基；
R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或芳基，所述的烷基任选被芳基取代；
R8为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R9、R10、-OR9、-OR10、COR9、COR10、-O-(C1-C6烷基)-R10、C2-C6链烯基、-OR13、-SR9、-SR10、-SO2R10、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R13、-CONR12OR13、-CONR12R13、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COOR13、-COR12、氧代或卤素，所述的C3-C8环烷基任选被芳基取代，所述的C1-C6烷基任选被一个或多个选自C3-C8环烷基、R9、R10、-OR10、-OR13、-SR9、-SR11、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R12、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COR12或卤素的取代基取代且所述的C2-C6链烯基任选被一个或多个选自卤素或芳基的取代基取代；
R9为
(a)含有一个或多个N、O或S的原子且任选与苯环稠合的5-或6-元芳族杂环，所述的芳族杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR16、-NR12R12、-CO2R13、氰基和卤素的取代基取代(包括在任选的苯环上)；或
(b)含有一个或多个选自O和S的原子且任选与苯环稠合的4-至8-元饱和杂环，所述的饱和杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基的取代基取代(包括在任选的苯环上)；
R10为任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-NR12R12，-CO2R13、氰基或卤素的取代基取代且任选与5或6个原子的饱和或不饱和环稠合的任选含有一个或多个O、N或S原子的芳基，所述的稠合环任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
R11为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R12各自独立为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任选被芳基取代；
R13各自独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任选被芳基取代；
R14为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基各自任选被芳基或-NH芳基取代；
R15和R16各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基或当与它们所连接的氮原子一起时表示任选含有一个或多个选自O和S的其它杂原子的3-至8-元环；且
′芳基′指的是苯基或萘基；
条件是当R3为H且R1为甲基时，R2不为异丙烯基。
优选的一组通式(I)的化合物为，其中
R1为C1-C6烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、OC1-C6烷基、OC1-C4链烯基或OC1-C4炔基；且
R2为任选被C1-C4烷基取代的噻唑环；任选被C1-C4烷基取代的哌嗪环；任选被卤素取代的异丙烯基；或任选被一个或多个卤素取代的异丙基；NR7R8，其中R7和R8可以一起表示至多7个原子的任选含有氧的环或可以独立地选自H或C1-C4环烷基；＝NOR17，其中R17可以选自C1-C6、C1-C4炔基或C1-C4链烯基。
更优选的一组通式(I)的化合物为，其中
R1为CH3、-O-烯丙基或-O-炔丙基；
R2为2-乙基噻唑-4-基、异丙基、哌嗪基、1，2-二氟丙烯-2-基、1-氧代丙-2-基甲基肟、1-氧代丙-2-基炔丙基肟、1-氧代丙-2-基烯丙基肟、1-N-吗啉基丙-2-基、1-氟丙-2-基、1，1-二氟丙-2-基；
R3、R4和R5为H。
本发明特别优选的各个化合物包括通式(I)的化合物，其中R3、R4和R5均为H且R1和R2如下所示
在上述定义中，卤素指的是氟、氯、溴或碘。
通式(I)的化合物可以含有一个或多个手性中心且由此可以作为立体异构体存在，即作为对映体或非对映异构体及其混合物存在。本发明包括通式(I)化合物的各立体异构体及其混合物。可以通过常规技术，例如通过对通式(I)的化合物或其合适的盐或衍生物进行分级结晶或色谱法(包括HPLC)分离非对映异构体。可以由相应的旋光纯的中间体或通过拆分，通过使用合适的手性支持物对外消旋物进行HPLC或如果合适通过对所述外消旋物与合适的旋光酸反应形成的非对映异构体盐进行分级结晶制备通式(I)化合物的各对映体。
本发明还包括适合于生物研究的通式(I)的化合物的放射性标记的衍生物。
例如，通式(I)化合物的药物、兽药和农业上可接受的盐为与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，与有机-羧酸或与有机磺酸形成的无毒性酸加成的盐。对合适的盐的综述参见《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1。
本发明在另一个方面中提供了如下所述的制备通式(I)的化合物或其药物、兽药或农业上可接受的盐或它们药物、兽药或农业上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法。
本领域技术人员可以理解在所述的某些方法中，所用合成步骤的顺序可以改变且特别取决于诸如特定底物上存在的其它官能基的性质、关键中间体的可用性和采用的保护基策略(如果有的话)这类因素。显然这类因素也会影响用于所述合成步骤的试剂的选择。还可以理解通式(I)的某些化合物中各种标准取代基或官能基互变和转化提供了通式(I)的其它化合物。
有关本发明化合物在人中的应用，提供了
杀寄生虫药物组合物，包括通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物与药物上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物适合于局部给药；
通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物，用作药物；
通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物在制备用于治疗寄生虫感染的药物中的应用；
和
治疗人寄生虫感染的方法，包括对所述的人给予有效量的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物。
就在非人类的动物中的应用而言，可以单独或以适合于所关注的具体应用、所治疗宿主动物的种类和涉及的寄生虫的制剂形式给予本发明的化合物。可以给予所述化合物的方法包括通过胶囊、大丸剂、片剂或兽用顿服药进行口服给药；或作为灌注剂(pour-on)、滴剂(spot-on)、浸渍剂(dip)、喷雾剂、摩丝、洗发剂或粉末制剂进行局部给药；或可以选择通过注射(例如通过皮下、肌内或静脉内)或作为植入物给予它们。
按照标准兽药操作以常规方式制备这类制剂。因此，可以通过将活性组分与合适的稀释剂或载体细粉混合制备胶囊、大丸剂或片剂，所述的稀释剂或载体中还含有崩解剂和/或粘合剂，诸如淀粉、乳糖、滑石粉或硬脂酸镁等。通过将活性组分溶于或悬浮于合适的介质中制备口服兽用顿服药。可以通过将活性组分溶于可接受的液体载体制备灌注剂(pour-on)或滴剂(spot-on)，所述的液体载体诸如丁二醇(butyl digol)、液体石蜡或不挥发性酯，可以任选添加挥发性成分，诸如丙-2-醇。另一方面，可以通过包囊制备灌注剂(pour-on)或滴剂(spot-on)或喷雾剂以便将活性剂的残余物保留在动物表面。可以制备无菌溶液形式的可注射制剂，它们可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油，诸如芝麻油；甘油酯类，诸如三醋精；酯类，诸如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；和有机溶剂，诸如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛(glycerol formal)。通过将活性组分溶于或悬浮于液体载体中制备制剂，使得最终制剂含有0.01-10％重量的活性组分。
这些制剂可以根据其中包含的活性化合物的重量的不同而改变，这取决于所治疗的宿主动物种类、感染的严重程度和类型以及宿主体重。为了进行非肠道、局部和口服给药而言，活性组分的典型剂量范围为0.01-100mg/kg体重动物。优选范围为0.1-10mg/kg。
作为选择，可以将所述化合物与动物饲料一起给予且为了该目的可以制备浓缩的饲料添加剂或预混合物以便与一般动物饲料混合。
本发明的化合物为具有高度活性的抗寄生物药，它们具有作为驱虫药、杀体外寄生虫药、杀虫剂和杀螨剂的具体应用。
因此，这些化合物有效治疗因内寄生物导致的各种疾病，特别包括最常见的由一组描述为线虫的寄生蠕虫导致的且可以对猪、绵羊、马和牛造成严重经济损失并影响家养动物和家禽的蠕虫病。这些化合物还可以有效抗其它影响不同动物种类的线虫，包括，例如狗中的恶丝虫属和可以感染人的各种寄生虫，包括胃肠寄生虫，诸如钩口线虫属、钩口线虫属、蛔虫、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属、蛲虫属和在血液或其它组织和器官中发现的寄生虫，诸如丝虫(filiarial worms)和肠外段的类圆线虫属和毛线虫属。
这些化合物还具有治疗外寄生物感染的价值，特别包括动物和鸟类的节肢动物体外寄生虫，诸如蜱、螨、虱、蚤、丽蝇、叮咬昆虫(bitinginscts)和可以影响牛和马的迁移双翅幼虫。
所述化合物还为对家庭害虫，诸如蟑螂、衣蛾、皮蠹和家蝇具有活性的杀虫剂且用于抗储存谷物内农作物中的昆虫害虫，诸如革螨、蚜虫、毛虫和迁移的直翅目昆虫，诸如蝗虫。
因此，本发明的另一个方面提供了兽药或农业用制剂，包括通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物与兽药或农业上可接受的稀释剂或载体。优选该制剂适合于局部给药。
本发明进一步提供了通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的兽药或农业上可接受的制剂，用作杀寄生虫药。
还提供了治疗部位上的寄生虫感染的方法，包括用有效量的通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的兽药或农业上可接受的制剂治疗该部位。
优选所述的部位为动物的肠、皮肤或皮毛。
可以理解涉及的治疗方法包括预防以及缓解和/或治愈确定的寄生虫感染症状。治疗由此还包括治标性护理。
化合物评价
用于测定从苍蝇头P2膜中取代3H-二氢-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的体外试验代表了本发明的另一个方面且如下进行。
可以使用测定从苍蝇头P2膜中取代3H-二氢-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯的放射性测定试验快速鉴定新的抗寄生物化合物。本试验可以用于测定Ki值且由此鉴定结构和活性之间的相关性。还可以将它用作高流通量筛选(测试合成小分子或通过微生物发酵产生的天然产物)以鉴定具有抗寄生物活性的新化学实体。
为了制备苍蝇头P2膜，使丝光绿蝇蛹(或任意其它昆虫害虫)在insectory孵化并骤然冷冻在液氮中。将苍蝇在筛和托盘元件上振动以便使体与头/翼/腿分离。然后较小直径的筛分离使头与翼和腿分离。筛径取决于收集的苍蝇的大小。然后将苍蝇头用于制备P2膜。
在由含有蛋白酶抑制剂混合物(Boehringer Mannheim Complete_)的pH7.4的50mM HEPES组成的缓冲液中制备苍蝇头膜。所有步骤均在冰上或在4℃下进行。使用Poltron匀化器以30 000rpm在5-10个体积的缓冲液中匀化苍蝇头。然后将匀化物在离心机中以1000×g旋转10分钟并通过纱布过滤上清液。然后将过滤的上清液以20 000×g旋转1小时并将P2膜沉淀重新悬浮于缓冲液中且以等分部分储存在-80℃下。
为了测定3H-二氢-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯与苍蝇头P2膜的结合，将0.5mg/ml浓度的400μl蛋白质加入到含有3H-二氢-CJ-12662的深孔平板上至放射性配体的终浓度为1nM。对照孔也含有缓冲液或5×10-6M的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(终浓度)。其它孔含有从5×10-6M开始在5倍稀释液中依次稀释的所关注的化合物。为了进行高流通量筛选，仅加入一个浓度的化合物以便快速筛选大量化合物。将试验平板在30℃下保温90分钟。然后将平板收集在多功能过滤装置上的玻璃纤维滤膜上(预浸渍入0.5％Triton X-100)并在真空中用5×1ml含有0.25％Triton X-100的50mM HEPES洗涤液快速洗涤。干燥后，在闪烁计数器上使用熔化的固体闪烁体测定与滤膜结合的放射性。将依次稀释的孔作绘制成结合量(每分钟的计数)对log10(竞争剂浓度)的图并计算Ki值(Kd＝7nM)且与(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯比较。在高流通量筛选中，表现出对3H-二氢-(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯结合显示出≥70％抑制作用的化合物为具有活性的。
用于获取特征数据的仪器
使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Unityplus400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz分光计获得核磁共振(NMR)光谱数据，测定的化学位移(δ)与提出的结构一致。使用Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instruments Trio1000或Hewlett Packard GCMS系统5971型分光计获得质谱(MS)数据。引用的离子计算值和测定值指的是最低质量的同位素组成。HPLC指的是高效液相色谱法。室温指的是20-25℃。
盐的制备
只要合适，可以通过将产物溶于甲醇∶乙醚(1∶5)混合物并加入氯化氢(1M在乙醚中的溶液，2eq.)制备盐酸盐。在真空中浓缩该混合物而得到盐酸盐。
类似地，可以通过将产物溶于合适的溶剂，诸如乙酸乙酯或甲醇并加入相应的酸(2eq)制备其它盐，诸如三氟乙酸盐和乙酸盐。然后在真空中浓缩该反应混合物而得到所需盐。
立体化学
除特别描述的以外，R2的所有立体异构体均属于本发明的范围。R2取代基可以包括单一非对映体和立体异构体混合物。
一般步骤
一般方法A
将甲醇(3ml)加入到相应的胺(0.39mmol，1.5当量)中，将该体系放入Stem_反应块。在胺为铵盐的情况中，加入三乙胺(
0.4mmol)。加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，200mg，0.26mmol)在甲醇(2ml，分析级)中的溶液并用橡胶隔片封闭该反应混合物且在环境温度下搅拌5小时。加入在Amberlite5 IRA400上的硼氢化物(200mg，0.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物通过过滤筒(IsoluteTM，6ml)过滤，用甲醇(2ml)洗涤残余物并在氮气流中浓缩滤液。向所得粗产物中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，将该混合物在定轨振荡器上搅拌10分钟，转入热平板(50℃)并在氮气流中浓缩40分钟。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮气流中浓缩该混合物，随后添加和蒸发三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)。然后将粗反应产物溶于乙腈∶二甲亚砜(4∶1，1ml)并通过使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)的自动制备型液相色谱法纯化(Gilson系统，10×150mm Phenomenex Magellen
柱)。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到终产物。
一般方法B
向相应的胺(0.33mmol，1.5当量)中加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。在胺为铵盐的情况中，加入三乙胺(
，0.4mmol)。向该反应体系中加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)并将该混合物在Stem_反应块内搅拌18小时。然后用二氯甲烷(4ml)和水(2ml)稀释该混合物并剧烈搅拌20分钟。通过含有疏水玻璃料的过滤筒分离各层(Whatman 12ml 1PS过滤介质)并在氮气流中浓缩有机滤液。向所得粗产物申加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，将该混合物在定轨振荡器上搅拌10分钟，转入热平板(50℃)并在氮气流中浓缩40分钟。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮气流中浓缩该混合物，随后添加和蒸发三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)。然后将粗反应产物溶于乙腈∶二甲亚砜(4∶1，1ml)并通过使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)的自动制备型液相色谱法纯化(Gilson系统，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到终产物。
一般方法C
将(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备141，21mg，0.0375mmol)、胺(0.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(26mg，0.1mmol)、三乙胺(
，0.15mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.9ml)中的溶液在环境温度下振摇18小时。然后将该反应混合物直接注射在HPLC柱上以便使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)进行纯化。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到纯化的产物。
使用应用Phenomenex Magelleno 150mm×10mm
ODS柱的GilsonHPLC系统在环境温度下进行自净。通过由0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈(95∶5-5∶95)形成的梯度在12分钟内进行洗脱。用UV在215nm处检测产物。通过循环注入带有APCI探头的Micromass“Plafform LC”_单-四极质谱仪分析来自自净的所有级分。
一般方法D
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基)3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基)氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，200mg，0.26mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入相应的伯胺(0.52mmol，2当量)，在胺为铵盐的情况中，加入三乙胺(
，0.58mmol)。将该反应体系在环境温度下的Stem_反应块内搅拌18小时。然后加入在Amberlite_ IRA400上的硼氢化物(Aldrich，2.5mmol/g树脂，150mg，0.38mmol)并持续搅拌2.5天。使用一次性过滤筒(6ml)过滤该反应混合物并用甲醇冲洗残余物。加入聚合物结合的4-苄氧基苯甲醛(Aldrich，2.8mmol/g树脂，180mg，0.5mmol)以清除过量的胺且然后将该反应混合物在室温下搅拌18小时。使用一次性过滤筒(6ml)过滤该反应溶液并用甲醇冲洗残余物且在氮气流中浓缩滤液。将粗产物溶于二氯甲烷(20ml)。将该反应混合物(5ml)中加入到无水吡啶(
，0.10mmol)中并加入相应的酰基氯(0.1mmol，1.5当量)并将该反应体系在室温下搅拌3小时。在氮气流中蒸发溶剂。向所得粗产物中加入氯化氢(4N在二嚼烷中的溶液，2ml)，将该混合物在室温下搅拌45分钟，转入热平板(50℃)并在氮气流中浓缩。加入三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)并在氮气流中浓缩该混合物。然后将粗反应产物溶于乙腈∶二甲亚砜(8∶1，1ml)，使用Whatman HPLC滤器过滤并通过自动制备型液相色谱法纯化(Gilson系统，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)，使用95∶5-5∶95的0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到终产物。
一般方法E
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，100mg，0.13mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入相应的胺(0.52mmol，4当量)并将该混合物在室温下搅拌18小时。加入在Amberlite5 IRA400上的硼氢化物(Aldrich，2.5mmol/g树脂，77mg，0.19mmol)并在室温下使用定轨振荡器将该混合物搅拌18小时。然后加入聚合物结合的苄氧基苯甲醛(Aldrich，2.8mmol/g树脂，460mg，1.29mmol)以清除过量的胺并将该反应混合物振摇18小时。过滤该反应混合物，用甲醇洗涤残余物并在氮气流中浓缩滤液至干。将粗产物(0.064mmol)在二氯甲烷中的溶液放入48-孔-平板(Flexchem Synthesis Block)并通过调配平板加入聚合物-结合的N-甲基吗啉(3.0mmol/g树脂，32mg，0.096mmol)。加入相应的酰基氯(0.16mmol，2.5eq.)并将该反应混合物在室温下振摇18小时。然后通过调配平板加入聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺(4.8mmol/g树脂，41mg，0.2mmol)并将该反应混合物在室温下振摇18小时。然后将该反应混合物过滤入另一个48-孔-块并的氮气流中浓缩滤液。将粗残余物溶于氯化氢(1M在乙酸中的溶液，0.5ml)，在室温下振摇1小时且然后在氮气流中浓缩至干。随后将粗反应产物溶于乙腈(1ml)并通过自动制备型液相色谱法纯化(Gilson系统，10×150mmPhenomenex Magellen C18
柱)，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到产物。
一般方法G
向(2R)-2-[(1R，4R，4aS，5R，6R)-5-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-6-(乙酰氧基)-4a-羟基-4，7-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢萘-1-基]丙酸(制备181，200mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(Aldrich，58mg，0.38mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(96mg，0.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物加入到相应的胺(0.38)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中并在室温下搅拌36小时。用二氯甲烷(2ml)和水(7ml)稀释该反应混合物并剧烈搅拌45分钟。通过含有疏水玻璃料的过滤筒分离各层(whatman 12ml 1PS过滤介质)并在氮气流中浓缩有机滤液，随后在真空中干燥。向粗产物在二噁烷(1ml)中的溶液中加入氯化氢(4M在二噁烷溶液中的溶液，2ml)并将该反应混合物在室温下搅拌25分钟。在氮气流中将该反应混合物浓缩40分钟(热平板50℃)，然后加入三乙胺在二氯甲烷(25％v/v，2ml)中的溶液并在减压条件下将再次浓缩该混合物。通过自动制备型液相色谱法纯化粗反应产物(Gilson系统，10×150mm Phenomenex Magellen C18
柱)，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度(95∶5-5∶95)。在Genevac系统中蒸发洗脱液而得到产物。
通过上述涉及的方法制备下表1中给出的实施例且该表包括合成的化合物各自的物理特征数据。表2后还更具体地描述了大量有代表性的化合物的合成。表2表示用于合成本发明化合物的前体化合物。
在下表中，“requires”统一表示理论值；“selected data”表示选择的数据；“septet”表示七重峰；“min”表示分钟。
表1实施例的表
前体的表
现在更具体地描述大量有代表性的化合物的合成且按照类似方式制备其余化合物。
实施例1(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c ][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备1，200mg)在异丙醇(20ml)中的溶液中加入铂/碳(10％w/w，20mg)并在室温下和氢气环境中通过搅拌使所得混合物氢化18小时。通过Celte_过滤该混合物并在真空中浓缩而得到白色固体。通过制备型HPLC纯化固体(1英寸直径的Ultrasphere C18柱，2次注射，70∶30乙腈∶水)而得到产物，为白色固体(89mg)。
实施例2(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(2-甲基丙酰基)氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，25mg，0.05mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg，0.05mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入异丁酸酐(17mg，0.11mmol)并使所得混合物在室温下稳定18小时。通过使用Sepak_硅胶(1.5g)柱的柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶二氯甲烷(1∶1，2ml)、然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶1、然后2∶1、然后1∶1，各3ml)洗脱。将纯的级分合并并在真空中浓缩而得到标题化合物(11mg，37％)。
实施例3(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(己酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，51mg，0.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg，0.11mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入己酸酐(43mg，0.2mmol)并使所得混合物在室温下稳定1周以上。通过硅胶(10g)柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题化合物(43mg，97％)。
实施例4(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在二氯甲烷(1.1ml)中的((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备140，63.8mg，0.11mmol)中加入乙酸酐(22mg，
，0.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(14.3mg，0.12mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用二氯甲烷(20ml)稀释该反应混合物并用柠檬酸水溶液洗涤、干燥(MgSO4)且在真空中浓缩而得到树胶。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物，为白色固体(42mg，61％)。
实施例5(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备140，100mg，0.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(21mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入异丁酸酐(0.06ml，0.35mmol)并在30分钟内将所得混合物温至室温。3小时后，用水(5ml)处理该反应混合物并用二氯甲烷(2×5ml)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-1∶2)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题化合物(48mg，43％)。
实施例6(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-[(环丙基羰基)氧基]-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，100mg，0.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(30mg，0.25mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入环丙烷羧酸(400mg，4.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(90mg，0.58mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。使该反应混合物通过Spake_柱(硅胶，1.5g)以除去不溶性物质并在真空中除去溶剂。纯化粗产物而得到标题化合物(20mg，18％)。
实施例7(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-炔基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下和氮气环境中的在二氯甲烷(25ml)中的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备144，500mg，0.96mmol)和4-二甲氨基吡啶(350mg，2.9mmol)中加入氯甲酸炔丙酯(170mg，1.44mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应混合物并用柠檬酸溶液(3×50ml)和水(2×50ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到固体。通过快速硅胶(40g)色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(462mg，80％)。
实施例8(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-({[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例9的方法，用2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(30.5mg，0.14mmol)取代氯甲酸异丙烯酯制备标题化合物而得到标题产物(55mg，82％)。
实施例9(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-2-({[(1-甲基乙烯基)氧基]羰基}氧基)-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在0℃下和氮气环境中的在二氯甲烷(5ml)中的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备144，50mg，0.096mmol)和4-二甲氨基吡啶(35mg，0.29mmol)中加入氯甲酸异丙烯酯(17.4mg，0.144mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(25ml)稀释该反应混合物并用柠檬酸溶液(3×15ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到固体。通过硅胶(5g)色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(56mg，96％)。
实施例10((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-烯基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在氮气环境中将氯甲酸烯丙酯(17.4mg)加入到搅拌的(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备144，50mg)和4-二甲氨基吡啶(35mg)在二氯甲烷(5ml)中的冷却(0℃)溶液中。30分钟后，将该反应体系在15小时内温至室温。用二氯甲烷(25ml)稀释该反应混合物，用柠檬酸溶液(10％w/w，3×15ml)洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂后，通过硅胶(5g)闪蒸塔色谱法纯化残余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱而得到产物(44mg，76％)。
实施例11(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-1-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基)氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基甲基丁二酸酯
将(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，100mg，0.19mmol)、商购的4-(甲氧基)-4-氧代丁酸(50mg，0.38mmol)、4-二甲氨基吡啶(60mg，0.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(90mg，0.58mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物搅拌18小时并在真空中浓缩该反应混合物。通过使用Biotage_12M柱的色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷∶乙醚(4∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中除去溶剂而得到标题产物(23mg，18％)。
实施例12(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-(戊-4-烯酰氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，59b六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例11的方法，用商购的戊-4-烯酸(50mg，0.50mmol)替代4-(甲氧基)-4-氧代丁酸制备标题化合物而得到标题化合物(64mg，56％)。
实施例13(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[({[2-(萘-1-基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在吡啶(5ml)中的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-{2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备143，80mg，0.12mmol)中加入4-二甲氨基吡啶(16mg，0.13mmol)，随后加入N-1-萘基乙二胺二盐酸盐(32mg，0.12mmol)。将该反应混合物搅拌48小时后，在真空中浓缩该反应混合物并通过快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1其然后1∶1)洗脱而得到纯的标题化合物。
实施例14(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-{[(乙酰氧基)乙酰基]氧基}-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在在二氯甲烷(10ml)中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，210mg，0.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(65mg，0.53mmol)中加入(乙酰氧基)乙酸(60mg，0.51mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(90mg，0.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌且在搅拌完成时在真空中浓缩。通过使用Biotage_12M柱的色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中除去溶剂而得到标题产物(150mg，61％)。
实施例15(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(甲酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例14的方法，用商购的甲酸(
，0.53mmol)取代(乙酰氧基)乙酸制备标题化合物而得到标题化合物(160mg，73％)。
实施例16(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(3，3，3-三氟丙酰基)氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例14的方法，用商购的3，3，3-三氟丙酸替代(乙酰氧基)乙酸制备标题化合物而得到标题化合物(165mg，66％)。
实施例17(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[4-(乙氧基)-1-甲基-4-氧代丁-2-烯基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备141，94mg，0.163mmol)和乙酯基亚甲基三苯基正膦(68mg，0.195mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液在氮气环境中回流3小时且然后在室温下搅拌18小时，此后在真空中浓缩。用硫酸(10％)处理残余物并用两个等分部分的乙酸乙酯提取。与饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物、干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。将粗产物溶于乙腈(1ml)、过滤并通过使用Dynamex_5mm×21.6mm柱的制备型HPLC纯化，用乙腈∶水(60∶40)洗脱。在真空中浓缩纯的级分而得到标题产物(7mg，6％)。
实施例18(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
用浓盐酸(1ml)处理2-[(1R，2R，4aS，5R，8S，8aS)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-(叔丁基)(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备156，120mg)在乙酸乙酯(3ml)中的搅拌溶液。50分钟后，用乙酸乙酯(50ml)稀释均匀混合物并用水(2×20ml)、随后用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物并蒸发至得到白色固体。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱而得到白色固体(33mg)。
实施例19(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在10分钟内向在-78℃下的在二氯甲烷中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备157，200mg，0.26mmol)中加入二乙氨基硫三氟化物(45mg，
，0.28mmol)。将所得混合物温至室温且然后搅拌18小时。将该反应混合物冷却至-78℃并加入二乙氨基硫三氟化物(
，0.28mmol)。再将所得混合物温至室温并搅拌18小时。与水使该反应混合物猝灭并用己烷∶乙醚(1∶2)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机提取物、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到Boc-保护的中间体2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯，为白色固体(172mg，86％)。
向Boc-保护的中间体2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中加入浓盐酸(12N，1.5mol)并将所得混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物、用水(3×20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到泡沫(125mg，83％)。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到白色固体(50mg，33％)。通过制备型HPLC进一步纯化该产物，其中使用1英寸”Microsorb”ODS柱，用水∶乙腈(30∶70)洗脱，流速为20mol/分钟。在10-10.5分钟时洗脱下纯的级分且合并并在真空中浓缩而得到标题产物，为白色固体(15mg，10％)。
实施例20((1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[(1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将2-((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，200mg，0.26mmol)和吗啉(33.6mg，0.39mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5ml)中的溶液搅拌20分钟，此后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.11mg，0.28mmol)并搅拌15小时。将该反应混合物倾入水(50ml)并用二氯甲烷(3×30ml)提取。与水(20ml)洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用Biotage柱(8g，硅胶)纯化粗残余物，用甲醇∶二氯甲烷梯度(2∶98-6∶94)洗脱而得到Boc-保护的中间体，为白色泡沫(203mg)。
用浓盐酸(0.5ml)处理在乙酸乙酯(1.5ml)中的Boc-保护的中间体(203mg)。20分钟后，与乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物、用碳酸氢钠水溶液(10％w/w，50ml)洗涤且然后用水(30ml)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物并蒸发至得到标题化合物(114mg)。
实施例21(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基乙酸酯(制备166，94mg)和(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制备153，90mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入N-甲基咪唑(0.05ml)和1-(2-_磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此后在真空中蒸发。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗混合物，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80-50∶50)洗脱而得到偶联的中间体，为树胶(110mg)。用浓盐酸(1ml)处理该中间体(110mg)在乙酸乙酯(5ml)中的搅拌溶液。40分钟后，用乙酸乙酯(50ml)稀释均匀混合物、用稀氯化钠水溶液(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95-50∶50)洗脱而得到标题化合物，为白色固体(34mg)。
实施例22(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备167，35mg，044mmol)在乙酸乙酯(0.5ml)中的溶液中加入浓盐酸(0.5mol)并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物倾入缓冲溶液(pH7，15mol)并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(15mg，57％)。
实施例23(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备168，135mg，0.17mmol)在乙酸乙酯(1.5mol)中的溶液中加入浓盐酸(1.5ml)并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物倾入缓冲溶液(pH7，30ml)并用乙酸乙酯提取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到淡黄色油状物(145mg，142％)。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)梯度洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(61mg，60％)。
实施例24(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备172，0.10g)加入到氯化氢(1M在乙酸中的溶液，1ml)中并在室温下搅拌所得溶液。40分钟后，用乙醚(10ml)和水(10ml)稀释粗混合物，分离有机层且然后用碳酸氢钠(5×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)且在真空中浓缩。通过使用Bond ElutR柱的快速色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0，然后50∶50)梯度洗脱而得到标题化合物。
实施例32(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向1-(2-吡啶基)哌嗪(44.0mg，0.39mmol)中加入2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，200mg，0.257mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，此后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.51mmol)。密封所得反应混合物并搅拌60小时。将该反应混合物倾倒在水(50ml)上并用二氯甲烷(3×30ml)提取。用水(20ml)洗涤合并的提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过使用Biotage_柱(硅胶，8g)的色谱法纯化双-Boc保护的粗产物，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)洗脱11分钟，然后用甲醇∶二氯甲烷(2∶98-6∶94)梯度在40分钟内洗脱，随后用甲醇∶二氯甲烷(6∶94)洗脱。收集纯的级分而得到双-Boc保护的中间体，为无色玻璃状物(104.4mg，44％)。通过将该中间体在乙酸乙酯(1.5ml)中的溶液加入倒浓盐酸水溶液(0.5ml)中进行脱保护。将所得混合物搅拌20分钟，此后倾倒在乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠水溶液(2N，40ml)上。用乙酸乙酯(20ml)提取水层并用水(20ml)洗涤合并的有机提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过使用Biotage_硅胶(8g)柱的快速色谱法纯化粗产物，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98-6∶98)梯度洗脱。收集纯的级分而得到标题化合物(20.50mg，11％)。
实施例33(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{双[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例32的方法，用双-(2-甲氧基乙基)胺(51.3mg，0.39mmol)替代1-(2-吡啶基)哌嗪制备标题化合物而得到中间体，为无色玻璃样物(146.3mg，64％)和标题化合物(51.70mg，29％)。
实施例47(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(环丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(环丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备177，91mg，0.10mmol)在盐酸(4M在二噁烷中的溶液，3ml)中的溶液在氮气环境中搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用碳酸氢钠溶液猝灭。用乙酸乙酯提取该混合物并用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机级分、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶(3g)柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶庚烷(2∶1)洗脱。再合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物，为黄色玻璃样固体(31mg，47％)。
实施例48(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备179，108mg，0.12mmol)在氯化氢(4M在二噁烷中的溶液，2ml)中的溶液在氮气环境中搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用碳酸氢钠溶液猝灭。用乙酸乙酯提取该混合物并用碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机级分、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶(2g)柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)洗脱。再合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物，为黄色玻璃状固体(30mg，37％)。
实施例49(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例48的方法，用2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备178，89mg，0.10mmol)替代2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯制备标题化合物而得到中间体，为淡黄色固体(21mg，31％)。
实施例52(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(乙氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
通过实施例47的方法，用2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备180，114mg，0.13mmol)替代2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(环丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯制备标题化合物而得到标题化合物，为黄白色固体(25mg，28％)。
实施例96(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在无水吡啶(10mol)中的(1S，2R，4aR，8R，8aR)-8a-羟基-2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备142，510mg，0.83mmol)中加入盐酸苯胺(500mg，3.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(240mg，2.0mmol)。将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌4天，此后倾入二氯甲烷(100ml)并用饱和柠檬酸水溶液洗涤(2×50ml)。干燥有机级分(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到淡黄色固体(490mg，93％)。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯梯度(1∶1-1∶5)洗脱。收集纯的级分并在真空中浓缩而得到(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，9，9a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(440mg，83％)。向(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(100mg，0.157mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液中加入氧化铂(IV)(10mg，0.044mmol)并将所得混合物在室温下和60ps i氢气环境中氢化10小时。过滤该反应混合物并在真空中浓缩滤液。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱。进一步纯化产物而得到标题产物(19mg，19％)。
实施例101(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，620mg，0.80mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入1-(4-氯苯基)哌嗪(制备78，254mg，1.08mmol)。10分钟后，加入三乙胺(0.15ml，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.52mmol)并将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌16小时。用二氯甲烷(10ml)和半饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)稀释该反应混合物并搅拌约30分钟。用二氯甲烷(15ml)重新提取水层并干燥合并的有机层(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到Boc保护的中间体。向Boc保护的中间体中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，6ml)。然后将该反应混合物在室温下搅拌45分钟，此后添加三乙胺(3ml)，伴随用冰浴冷却。用乙酸乙酯(20ml)和保护碳酸氢钠水溶液(15ml)稀释该反应混合物并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)重新提取水层并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，此后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。纯化粗产物而得到标题化合物(273mg，0.361mmol)。
实施例106(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，600mg，0.77mmol)、1-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪(制备130，300mg，1mmol)和三乙胺(0.3ml，2mmol)溶于二氯甲烷(6ml)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，此后添加碳酸氢钠水溶液(5ml)。在进-步剧烈搅拌15分钟后，用二氯甲烷(40ml)和水(20ml)稀释该反应混合物。分离有机层并用二氯甲烷(20ml)再提取水层。用水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干而得到Boc保护的中间体。
向Boc保护的中间体在乙酸乙酯(6ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)并将该反应混合物在室温下搅拌25分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)以便将反应混合物调节至pH8。再搅拌10分钟后，用乙酸乙酯(30ml)稀释该反应混合物并分离有机层。再用乙酸乙酯(2×30ml)提取水层并用NaCl溶液洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。进行纯化得到标题化合物(133mg)。
实施例107(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(6.4g，28.0mmol)和1-(5-(三氟甲基)2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，15g，19mmol)和2-哌嗪-1-基-4-(三氟甲基)嘧啶(4.5g，19mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.0g，28mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌40小时，此后加入碳酸氢钠水溶液。15分钟后，分离各层并用二氯甲烷(3×150ml)再提取水层。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到Boc保护的中间体，为白色泡沫。
向冷却的Boc保护的中间体(68mg，62mmol)在乙酸乙酯(250ml)中的溶液中加入浓盐酸(80ml)。将该反应混合物搅拌21分钟，此后加入水(300ml)并分离各层。然后用二氯甲烷(3×250ml)提取合并的有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物溶于温乙腈(150ml)并沉淀固体。用乙腈洗涤固体并在真空中干燥而得到标题化合物，为白色固体(25.3g，51％)。
实施例113(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(6.4g，28.0mmol)和1-(5-(三氟甲基)2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，19.5g，25.1mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟。在3分钟内逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.9g，37.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。逐步加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)并将该反应混合物搅拌20分钟。分离各层并用二氯甲烷(2×200ml)再提取水相。与水(200ml)洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)并在真空浓缩而得到Boc保护的中间体，为白色泡沫(26.2g)。
在5分钟内向Boc保护的中间体(40g)在乙酸乙酯(210ml)中的溶液中加入浓盐酸(70ml)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(300ml)并用二氯甲烷(3×300ml)提取产物。用碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机提取物且然后干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到粗产物，为黄色泡沫(19g)。将粗残余物溶于热甲醇(30ml)并缓慢冷却至室温，用冷甲醇洗涤固体而得到产物，为白色固体(9.5g)，通过减少滤液体积得到第二批产物(5g)，为灰白色固体。
实施例125(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-91，1-二甲基乙基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4-溴苯基)-哌嗪盐酸盐(91.0mg，0.33mmol)和三乙胺(60μl)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)。然后将该反应混合物再搅拌18小时。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，随后剧烈搅拌30分钟并将该反应混合物通过疏水玻璃料过滤。分离有机层并在氮气流中浓缩。向残余物中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后剧烈振摇15分钟并在氮气流中浓缩40分钟。加入三乙胺与二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮气流中浓缩所得溶液。将残余物溶于乙腈(900μl)并过滤，此后进行纯化而得到标题化合物的双TFA盐，为灰白色固体(55mg)。
实施例126(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(75.5mg，0.33mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)。然后将该反应混合物再搅拌18小时。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，随后剧烈搅拌30分钟并将该反应混合物通过疏水玻璃料过滤。分离有机层并在氮气流中浓缩。向残余物中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后剧烈振摇15分钟并在氮气流中浓缩40分钟。加入三乙胺与二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮气流中浓缩所得溶液。将残余物溶于乙腈(900μl)并过滤，此后进行纯化而得到标题化合物的双TFA盐，为灰白色固体(63mg)。
实施例127(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用实施例126中所述的方法，用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(65mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制备标题化合物而得到所需化合物(49mg)。
实施例130(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用实施例126中所述的方法，用1-(3，5-二氯苯基)哌嗪(76mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制备标题化合物而得到所需化合物(58mg)。
实施例135(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
使用实施例126中所述的方法，用1-(2-乙基苯基)哌嗪(62mg，0.33mmol)替代1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制备标题化合物而得到所需化合物(51mg)。
实施例147(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[(1S)-1-甲基-2-吡啶-3-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA盐
在20分钟内向在0℃下2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备152，600mg，0.795mmol)在四氢呋喃(9ml)中的溶液中加入9-BBN(0.5M在四氢呋喃中的溶液，4.3ml，2.12mmol)并将所得混合物温至室温，同时搅拌3小时以上。加入碳酸钾(440mg，3.2mmol)并将该反应混合物搅拌15分钟。给(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(130mg，0.16mmol)和3-碘吡啶(326mg，1.59mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液脱气并加入到反应混合物中而产生深红色溶液。将该反应混合物在氮气环境中加热至50℃下10小时。1小时后，该溶液变淡橙色且在10小时后，它为深棕/红色。在真空中浓缩该反应体系并将残余物溶于二氯甲烷(400ml)，用水(2 200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空浓缩。通过使用Biotage_柱(硅胶，90g)的色谱法将粗产物纯化两次，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9-1∶1)洗脱。在真空中浓缩纯的级分而得到中间体，为黄白色泡沫(200mg，29％)。用氯化氢(4M在二噁烷中的溶液，2ml)处理该中间体并将所得混合物振摇30分钟，此后通过蒸发浓缩该混合物。用三乙胺(在二氯甲烷中20％v/v，2ml)处理残余物，在真空中浓缩并将残余物溶于乙腈(0.9mol)且过滤。通过使用40℃的Magellen
C18，150×21.2mm柱的HPLC纯化粗产物，用TFA(0.1％水溶液)∶乙腈洗脱(95∶5，3分钟，流速20ml/分钟；然后在15分钟内达2∶98，流速23ml/分钟；然后2∶98，4分钟，流速25ml/分钟)。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物，为一三氟乙酸盐，为白色固体(35mg，7％)。
实施例210(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基(2s，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA盐
向在室温下的在乙酸乙酯(10ml)中的2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备187，587mg，0.59mmol)中加入浓盐酸(2ml)。将该混合物剧烈搅拌30分钟且然后谨慎倾倒在饱和碳酸氢钠(30ml)上。用乙酸乙酯(50ml)稀释该混合物并分离各层。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，此后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，其中使用Phenomenex LUNA 2柱(5μm C18硅胶，21.2×150mm，温度40℃)，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液梯度洗脱(30∶70，14分钟；然后90∶10，4分钟；且然后30∶70，2分钟)，流速为20ml/分钟且在220nm处进行UV检测。得到标题化合物的TFA盐，为灰黄色固体(211mg，39％)。
实施例211(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c 3[2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA盐
向在室温下的2-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备188，660mg，0.65mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)。将该混合物剧烈搅拌30分钟且然后谨慎倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)上。用乙酸乙酯(50ml)稀释该混合物并分离各层。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，此后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，其中使用Phenomenex LUNA 2柱(5μm C18硅胶，21.2×150mm，温度40℃)，用乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液梯度洗脱(30∶70，14分钟；然后90∶10，4分钟；且然后30∶70，2分钟)，流速为20ml/分钟且在220nm处进行UV检测。得到标题化合物的TFA盐，为淡黄色固体(220mg，36％)。
实施例212(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，170mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入1-(4，4’-二氟二苯甲基)哌嗪(94.6mg，0.33mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，此后添加三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mol)。然后将该反应混合物再搅拌18小时。加入二氯甲烷(5ml)和水(3ml)，随后剧烈搅拌30分钟并通过疏水玻璃料过滤该反应混合物。分离有机层并在氮气流中浓缩。向残余物中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2ml)，此后剧烈振摇15分钟并在氮气流中浓缩40分钟。加入三乙胺与二氯甲烷的混合物(1∶5，2ml)并在氮气流中浓缩所得溶液。将残余物溶于乙腈(900μl)并过滤，此后进行纯化而得到标题化合物的TFA盐，为黄白色固体(450mg)。
实施例213(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，550mg，0.71mmol)和5-氯-2-哌嗪-1-基嘧啶(制备97，200mg，1mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，此后添加三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mol)。然后将该反应混合物再搅拌18小时，此后添加饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。剧烈搅拌30分钟，随后使用带有疏水玻璃料的过滤筒分离各层。在氮气流中蒸发滤液而得到Boc-保护的中间体(800mg，0.83mmol)。
向Boc-保护的中间体(800mg)在乙酸乙酯(7.5ml)中的溶液中加入浓盐酸(2.5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌25分钟，此后加入碳酸氢钠固体和饱和碳酸氢钠水溶液以便将该反应混合物调节至pH5。用二氯甲烷(2×20ml)提取该混合物并干燥合并的有机层(Na2SO4)并在真空中浓缩。纯化残余物而得到标题化合物(200mg)。通过溶于二氯甲烷并与碳酸氢钠水溶液-起振摇得到游离碱。使用疏水过滤筒分离各层并浓缩而得到标题化合物。
实施例214(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，150mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入5-溴-2-哌嗪-1-基嘧啶(61mg，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.3mmol)。将该反应混合物振摇22小时并加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后进一步剧烈搅拌30分钟。使用疏水过滤筒分离有机层和水层并在氮气流中浓缩滤液而得到Boc保护的中间体。
向Boc保护的中间体中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)并将所得溶液在室温下振摇25分钟。在氮气流中浓缩该反应混合物并用三乙胺与二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝灭。在氮气流中再次浓缩该混合物。用二氯甲烷(5ml)和水(5ml)稀释残余物并使用疏水玻璃料分离各层。在氮气流中浓缩滤液并纯化而得到标题化合物。将游离碱溶于二氯甲烷、与饱和碳酸氢钠水溶液一起振摇并通过疏水玻璃料过滤而得到标题化合物(51mg)。
实施例215(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(6-氯-1，3-苯并三唑-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，150mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入6-氯-2-哌嗪并-1，3-苯并三唑(63mg，0.25mmol，商购，Maybridge)和三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.3mmol)。将该反应混合物振摇22小时并加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后进一步剧烈搅拌30分钟。通过经疏水过滤筒过滤溶液分离各层并在氮气流中浓缩滤液而得到Boc保护的中间体。
向Boc保护的中间体中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)。将该反应混合物在室温下振摇25分钟，此后在氮气流中浓缩20分钟并用三乙胺与二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝灭。在氮气流中再次浓缩该混合物。用二氯甲烷(5ml)和水(5ml)稀释残余物并使用疏水玻璃料分离各层。在氮气流中浓缩滤液并纯化而得到标题化合物。将游离碱溶于二氯甲烷(5ml)和水(5ml)。使用疏水玻璃料分离各层并在氮气流中浓缩滤液且纯化而得到标题化合物。通过溶于二氯甲烷并与碳酸氢钠水溶液一起振摇得到游离碱。然后通过疏水玻璃料过滤该溶于并浓缩滤液而得到标题化合物(58mg)。
实施例216(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，150mg，0.19mmol)和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(67mg，0.25mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三乙胺(50μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，此后加入饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)，随后进一步剧烈搅拌30分钟。通过疏水过滤筒过滤该反应混合物并在氮气流中蒸发滤液而得到Boc保护的中间体。
向Boc保护的中间体中加入氯化氢(4N在二噁烷中的溶液，2.5ml)并在室温下搅拌25分钟。在氮气流中(40℃，25分钟)浓缩该反应混合物并用三乙胺与二氯甲烷的混合物(2∶3，2ml)猝灭。在氮气流中再次浓缩该混合物并使残余物分配在二氯甲烷(5ml)与饱和碳酸氢钠水溶液之间。通过疏水过滤筒过滤合并的相并在氮气流中浓缩滤液。进行纯化而得到标题化合物(44mg)。
实施例217(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向2-((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，170mg，219μmol)和2-哌嗪-1-基-5-(三氟甲基)嘧啶TFA盐(制备198，68mg，200μmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，440mmol)。将该反应混合物搅拌过夜并加入水(5ml)。进-步振摇后，分离各层并在氮气流中将有机层蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(2ml)并加入浓盐酸(1ml)。搅拌20分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并振摇该混合物。分离有机层、干燥(Na2SO4)并蒸发，此后进行纯化而得到标题化合物(37mg)，为TFA盐。
实施例218(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(4氯苯基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备141，60mg，0.11mmol)和4-[(4-氯苯基)氧基]哌啶(制备200，25mg，0.1mmol)的溶液中加入二氯甲烷(2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.16mmol)，随后加入三乙胺(0.02ml，0.17mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌17小时，此后用二氯甲烷(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)稀释。剧烈振摇该反应混合物并使用疏水过滤筒分离各层。在氮气流中浓缩滤液并纯化而得到标题化合物(26mg)。
制备41-(环戊基羰基)哌嗪
将环戊烷羧酸(5.0g，44mmol)溶于氯仿(50ml)。在氮气环境中滴加草酰氯(4.6ml，52.5mmol)并在室温下搅拌30分钟。然后将该反应混合物在回流状态下加热1小时，此后在真空中浓缩而得到环戊烷羰基氯，为淡黄色液体。
将哌嗪六水合物(8.55g，44.0mmol)溶于无水乙醇(50ml)且然后回流10分钟。在65℃下滴加环戊烷羰基氯(5.83g，44mmol)并将该反应混合物回流30分钟且然后在室温下回流18小时。冷却该反应混合物、过滤并在真空中浓缩滤液而得到～20ml溶液。冷却浓缩液且然后再次过滤。将乙醇氯化氢加入到母液中并浓缩该反应混合物而得到白色固体，将其溶于水(15ml)。将该溶液碱化至pH14并用二氯甲烷(7×50ml)提取产物。干燥提取物(Na2SO4)并浓缩而得到标题化合物，为淡黄色残余物，将其蒸馏而得到产物(1.28g，7.0mmol，16％)。
制备104-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基硫烷基)苯基甲基醚
向在氮气环境中搅拌的2，2，2-三氯乙基3-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(制备11，52.7g，0.12moles)在四氢呋喃中的溶液中加入锌粉(20g，)和磷酸氢钾(1M，125ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后再添加锌粉(30g)，随后在蒸气浴上加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温并用水(11)稀释。加入碳酸钠以便将pH调节至10。过滤该反应混合物并分离滤液且然后用二氯甲烷提取。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为黄色油状物(26.0g，84％)。通过硅胶柱色谱法纯化油状物(350g)，用甲醇∶二氯甲烷∶0.88氨水溶液(10∶90∶1)洗脱而得到产物，为油状物，它经放置结晶(13g，42％)。通过在乙醚中搅拌并过滤进-步纯化固体而得到淡黄色固体(9g，29％)。
制备113-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯
向在氮气中搅拌的甲基4-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)硫烷基]苯基醚(制备12，43.7g，0.16moles)在苯(400ml)中的溶液中加入碳酸钾(24.3g)和三氯乙基氯甲酸酯(24.5ml，0.176moles)。将反应剂加热至回流2小时，此后冷却、过滤并用苯洗涤收集的固体。在真空中浓缩母液而得到油状粗产物。将该粗产物与乙酸乙酯∶己烷(5∶95)一起搅拌以沉淀标题化合物，为白色固体(51.5g，76％)。
制备12甲基4-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)硫烷基]苯基醚
向冷却至0℃的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基硫酸甲酯(制备13，35g，0.16mol)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散液，7g，0.17mol)。在添加完成后，加入在四氢呋喃(300ml)中的4-甲氧基苯硫醇(23.8g，0.16mol)。将该反应混合物在回流状态下加热2小时且然后冷却至30℃并加入水(250ml)。在真空中除去四氢呋喃，加入二氯甲烷并分离各层。用水、氢氧化钠(1M溶液)、水和饱和盐水洗涤有机层，此后干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩有机提取物而得到标题化合物(43.7g，100％)。
制备138-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基硫酸甲酯
在90分钟内向8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛醇(299g，2.12moles)在二氯甲烷(3.51)中的溶液中加入三乙胺(445ml，3.2moles)并将该反应混合物冷却至-40℃。在90分钟内滴加甲磺酰氯(293g，2.55moles)且然后将该反应混合物温至室温。加入水(11)并用氢氧化钠(0.5M)、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机提取物。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到黄色固体(262g，56％)。使该固体从己烷中重结晶而得到第-批标题化合物，为淡黄色晶体(126.5g，27％)，随后得到第二批产物(76.1g，16％)。
制备162，5-二甲基-3-哌嗪-1-基吡嗪
在氮气环境中向2，5-二甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪(制备17，1.14g，4.04mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲酸铵(1.27g，20.2mmol)，随后加入钯(10％w/w，在碳上，0.17g)。将该反应混合物在回流状态下加热，2.5小时后，再加入甲酸铵(0.64g，10.1mmol)和钯(0.06g)。将该反应混合物通过Celite_过滤，用甲醇洗涤并在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，用甲醇∶二氯甲烷(8∶92)且然后用(10∶90)且然后用甲醇∶二氯甲烷∶0.88氨水溶液(10∶90∶1)洗脱。得到标题化合物，为白色固体(0.35g，45％)。
制备172，5-二甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]吡嗪
将3-氯-2，5-二甲基吡嗪(1.0g，7.0mmol)和N-苄基哌嗪(3.7ml，21.0mmol)在氮气中混合并加热至125℃下18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿提取产物。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到黄色油状物。通过使用硅胶的快速色谱法纯化粗产物，用甲醇∶氯仿(2.5∶97.5)洗脱而得到纯的产物，为黄色油状物(1.14g，58％)。
制备182-甲基-3-哌嗪-1-基喹喔啉
在氮气环境中向2-甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]喹喔啉(制备19，1.68g，5.28mmol)在甲醇(106ml)中的溶液中加入甲酸铵(1.66g，26.4mmol)，随后加入钯(10％w/w，在碳上，0.25g)。12.5小时后，再加入甲酸铵(0.83g，13.2mmol)和钯(0.12g)。将该反应混合物通过Celite_过滤并蒸发至得到黄色油状物。通过使用硅胶的快速色谱法纯化粗产物，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95且然后10∶90)洗脱。得到标题化合物，为灰黄色油状物，它经放置结晶(0.46g，38％)。
制备192-甲基-3-[4-(苯基甲基)哌嗪-1-基]喹喔啉
将2-氯-3-甲基喹喔啉(1.0g，5.6mmol)和N-苄基哌嗪(2.9ml，16.8mmol)混合并加热至125℃下18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿提取产物。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到深红色油状物。通过使用硅胶的快速色谱法纯化粗产物，用甲醇∶二氯甲烷(15∶85)洗脱而得到纯的产物，为红色油状物，它经放置固化(1.63g，94％)。
制备153-氯-2-吡啶基3-哌啶基醚盐酸盐
向在氮气环境中搅拌的外消旋3-羟基哌啶(1.12g，11.1mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散液，0.44g，11.1mmol)。将该反应混合物搅拌45分钟，此后加入2，3-氯吡啶(1.64g，11.1mmol)并在回流状态下加热48小时。将该反应混合物冷却至室温并用水(5ml)猝灭且用乙酸乙酯提取。然后用水、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤有机提取物，此后用氯仿回洗。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到橙色粗油(2.5g)。对粗产物进行色谱，用氯仿∶甲醇(15∶1至8∶1)洗脱而得到淡黄色油状物(2.3g)。将氯化氢溶液(4M在二噁烷中的溶液，5ml)加入到产物中而在浓缩时得到盐酸盐，为粘性黄色固体(2.27g，82％)。
制备21(+)-3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯盐酸盐
使外消旋3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯(制备22，0.47g)进行手性制备型HPLC，其中使用5cm×25cm Chriacel AD柱，用庚烷∶异丙醇(95∶5)洗脱，流速为120ml/分钟，时间20分钟。在250nm处检测对映体且证实具有手性纯度＞98％对映体过量，将洗脱下的第一种对映体指定为对映体1并将第二种洗脱下的对映体指定为对映体2。
将3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯的对映体2溶于乙酸乙酯(5m1)并用盐酸(3M，2m1)处理且然后温至回流18小时。冷却该反应混合物并过滤且用乙酸乙酯和己烷洗涤白色沉淀。得到对映体2的盐酸盐，为白色粉末(0.12g，82％)。
制备223，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-羧酸1，1-二甲基乙酯
将在氮气环境中的11-(苯基甲基)-3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯(制备23，0.74g，2.81mmol)、甲酸铵(6.0g，95mmol)和氢氧化钯(10wt％，在碳上，0.21g)在甲醇(30ml)中的溶液在回流状态下加热1小时。将该反应混合物通过Celite_垫过滤并用热甲醇洗涤该垫。在真空中浓缩合并的有机层，加入二氯甲烷(100ml)并过滤该混合物且然后浓缩至得到油状物。将该油状物溶于二氯甲烷并加入二碳酸二叔丁酯(0.65g，3.09mmol)。在真空中浓缩该反应混合物并通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物(0.23g，30％)且还得到3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-醛(0.36g，64％)。
向在二噁烷(7ml)和水(3ml)中的3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯-11-甲醛(0.36g，64％)中加入在二噁烷中的氢氧化钠(0.80g，20mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热9小时。再加入氢氧化钠(0.40g，10mmol)并将该反应混合物再回流9小时。冷却该反应混合物、用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用二氯甲烷提取。干燥有机提取物并过滤且然后加入二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.83mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。以盐水洗涤该反应混合物、干燥(Na2SO4)并浓缩至得到油状物，将其通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱而得到标题产物(0.24g)。
由此通过合并所述两种成分得到标题化合物(0.47g，61％)。
制备2311-(苯基甲基)-3，11-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯
向3-氮杂三环[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-10，11-二醇(制备24，1.16g，6.07mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入在水(20ml)中的高碘酸钠(1.35g，6.07mmol)而得到黄色淤浆。15分钟后，加入水和乙酸乙酯并分离各层，用乙酸乙酯(4×50ml)且然后用二氯甲烷洗涤水层。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物而得到橙色油状物。用二氯乙烷(50ml)稀释该油状物，加入苄胺(0.65g，6.07mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.12g，19.4mmol)。7小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)和乙酸乙酯(75ml)并将该反应混合物搅拌20分钟。分离各层并用乙酸乙酯(2×50ml)提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物且然后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩至得到粗产物。通过快速色谱法纯化而得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.80g，50％)。
制备243-氮杂三环[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯-10，11-二醇
将3-氮杂三环[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6，10-四烯(制备25，0.96g，6.11mmol)、三甲胺N-氧化物二水合物(0.75g，6.73mmol)和四氧化锇(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，
)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌18小时。再加入部分四氧化锇(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，约
)并将该反应混合物再搅拌18小时。对该反应混合物进行色谱，用己烷且然后用乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为固体(1.16g，100％)。
制备253-氮杂三环[7.2.1.02，7]十二碳-2，4，6，10-四烯
向在氮气环境中搅拌的3-(环戊-3-烯-1-基甲基)-1，2-二氢吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(制备26，3.1g，10.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.334g，0.8mmol)、三乙胺(1.52g，16.6mmol)和乙酸钯(II)(0.072g，0.32mmol)。将该反应混合物温至100℃并搅拌18小时。加入三乙胺(1ml)并可该反应混合物温至100℃下再经过6小时。冷却该反应混合物并倾入饱和盐水溶液(50％，75ml)且用乙酸乙酯(4×30ml)提取产物。用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机提取物(2次)，此后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脱而得到无色油状物(1.07g，77％)。
制备26 3-(环戊-3-烯-1-基甲基)-1，2-二氢吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
向在0℃下搅拌的3-(环戊-3-烯-1-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(制备27，1.9g，10.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.38ml，14.1mmol)且然后加入2，6-卢剔啶(2.2ml，19mmol)。将该反应混合物温至室温且然后搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用水(2次)、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过快速色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)洗脱而得到产物，为无色液体(3.1g，93％)。
制备273-(环戊-3-烯-1-基甲基)吡啶-2(1H)-酮
向在无水乙腈(25ml)中含有3-(环戊-3-烯-基甲基)-2-(甲氧基)吡啶(制备28，2.1g，11.1mmol)和碘化钠(4.1g，27.8mmol)的混浊混悬液中加入氯三甲基硅烷(3.0g，27.8mmol)。将形成的白色沉淀在室温下搅拌30分钟且然后在70℃下搅拌1小时。冷却该反应混合物并加入水，随后加入乙酸乙酯(200ml)，用水(4x)且然后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，此后干燥(Na2SO4)而得到标题化合物，为黄色固体(1.93g，100％)。
制备283-(环戊-3-烯-基甲基)-2-(甲氧基)吡啶
将环戊-3-烯-基[2-(甲氧基)吡啶-3-基]甲酮(制备29，10g，49.3mmol)、氢氧化钾(85％，16.8g，0.3mol)和肼(6.33g，198mmol)在乙二醇(100ml)中加热至180℃并搅拌18小时。加入并用水己烷∶乙酸乙酯(50∶50)提取产物。用盐水洗涤合并的有机提取物并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)洗脱而得到无色油状物(4.75g，51％)。
制备29环戊-3-烯-基[2-(甲氧基)吡啶-3-基]甲酮
在30分钟内向在-78℃下和氮气环境中的在四氢呋喃(340ml)中的2-溴-1，3，5-三甲基苯(16.9g，85mmol)加入叔丁基锂(1.7M溶液，100ml，170mmol)。形成黄色沉淀并在-78℃下搅拌1小时。加入在四氢呋喃(10ml)中的2-(甲氧基)吡啶(8.45g，77.3mmol)并将该反应混合物温至0℃下1小时且然后温至室温下14时。将该反应混合物冷却至-70℃并在四氢呋喃(20ml)中加入N-甲基-N-(甲氧基)环戊-3-烯-1-甲酰胺(制备30，12.4g，80mmol)，在18小时内将该反应混合物逐步温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)并将该混合物搅拌20分钟，与乙醚(3×100ml)提取产物，用水洗涤合并的有机提取物且然后干燥(Na2SO4)并浓缩至得到黄色油状物(26g)。通过使用硅胶的快速色谱法纯化粗油，用乙醚∶己烷(10∶90且然后20∶80)洗脱。得到标题化合物，为无色油状物(12.19g，75％)。
制备30N-甲基-N-(甲氧基)环戊-3-烯-1-甲酰胺
向环戊-3-烯-1-羧酸(80.0g，0.71mol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中缓慢加入1，1’-羰基二咪唑(127.5g，0.78mol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入N，O-二甲基羟基胺(76.7g，0.78mol)并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入水(300ml)并用二氯甲烷(100ml)提取。用盐酸(1N，2×200ml)且然后用盐水洗涤有机提取物，此后通过药棉(cotton wool)过滤、干燥并浓缩。通过使用硅胶的快速色谱法纯化产物，用二氯甲烷洗脱而得到标题化合物(116.78g，95％)。
制备31(-)-4，10-二氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯盐酸盐
使外消旋10-(苯基甲基)-4，10-二氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯(制备32，1.9g)进行手性制备型HPLC，其中使用5cm×25cm Chriacel AD柱，用庚烷∶异丙醇(95∶5)洗脱，流速为120ml/分钟，时间30分钟。在250nm处检测对映体且证实具有手性纯度＞98％对映体过量，将洗脱下的第一种对映体指定为对映体1并将第二种洗脱下的对映体指定为对映体2。浓缩洗脱液至得到对映体1(0.9g)和对映体2(0.75g)。
将10-(苯基甲基)-4，10-二氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯的对映体2(0.75g)溶于甲醇(35ml)并加入甲酸铵(4g)，随后加入氢氧化钯(10％wt，在碳上，0.20g)。将该反应混合物在回流状态下加热2小时、冷却并通过Celite_垫过滤、与甲醇冲洗、在真空中浓缩合并的有机溶液。加入二氯甲烷并过滤所得淤浆且浓缩至得到油状物(0.70g)。将该油状物溶于甲醇并加入盐酸(3M，6ml)。在真空中浓缩该混合物而得到固体，通过溶于甲醇(20ml)并加入乙醚至反应混合物变混浊而使其重结晶。将该反应混合物搅拌72小时，此后通过过滤取出固体并用乙醚洗涤而得到纯的标题化合物盐酸盐，为白色固体(0.34g)。
制备3210-(苯基甲基)-4，10-二氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2，4，6-三烯
向3-(苯基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6，7-二醛双(O-甲基肟)(制备33，5.0g，15.2mmol)在二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入三氟乙酸(17ml)并将该反应混合物在室温下和氮气环境中搅拌20分钟。将该反应混合物在回流状态下加热2小时且然后浓缩至得到棕色油状物。加入乙酸乙酯(100ml)并用饱和碳酸钠溶液(70ml)处理该溶液，分离各层并用盐水洗涤有机层且干燥(Na2SO4)且浓缩至得到油状物(4.0g)。通过使用硅胶的快速色谱法纯化粗油，用乙酸乙酯洗脱而得到标题化合物，为橙色油状物(1.93g，51％)。
制备333-(苯基甲基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6，7-二醛双O-甲基肟)
向9-(苯基甲基)-9-氮杂三环[5.3.1.02，6]十一烷-3，4-二醇(制备34，6.0g，21.9mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液中加入在水(50ml)中的高碘酸钠(5.0g，23.3mmol)。形成浓稠淤浆，加入水(50ml)并在氮气环境中搅拌该反应混合物。完成时，用水(150ml)和饱和碳酸钠(50ml)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(2×150ml)提取产物。用水且然后用盐水洗涤合并的有机提取物，此后干燥(Na2SO4)并浓缩至得到橙色油状物(6.14g)。向粗油中加入甲醇(75ml)和水(75ml)，随后加入甲氧基胺盐酸盐(7.34g，87.9mmol)和乙酸钠(12.62g，153.8mmol)。振摇该反应混合物且然后在蒸气浴上温热约15分钟而得到澄清溶液且然后在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸钠溶液(100ml)并分离各层。用乙酸乙酯(3×50ml)提取水层并用盐水洗涤合并的有机提取物且干燥(Na2SO4)并浓缩至得到标题化合物，为油状物(5.0g，69％)。
制备349-(苯基甲基)-9-氮杂三环[5.3.1.02，6]十一烷-3，4-二醇
将9-(苯基甲基)-9-氮杂三环[5.3.1.02，6]十一-3-烯(制备35，6.7g，28.0mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(3.45g，29.45mmol)和四氧化锇(在2-甲基-2-丙醇中2.5wt％，
)在丙酮(50ml)中的溶液搅拌18小时。加入硅酸镁载体和亚硫酸氢钠水溶液(4ml)并将该反应混合物搅拌30分钟且过滤。加入甲醇(50ml)并将该反应混合物浓缩至得到油状物，将其通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脱而得到油状物(6.2g，80％)，它放置后结晶。
制备359-(苯基甲基)-9-氮杂三环[5.3.1.02，6]十一-3-烯
向搅拌的三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8，9-二醇(制备36，6.24g，37.6mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液中加入在水(80ml)中的高碘酸钠(8.04g，37.6mmol)并将该反应混合物剧烈搅拌45分钟。用乙酸乙酯(4×100ml)提取该反应混合物并用盐水洗涤合并的提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。用二氯乙烷(400ml)稀释粗油(6.1g，37.1mmol)并加入苄胺(3.98g，37.1mmol)。3分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.23g，119mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸钠溶液(200ml)且在30分钟后，分离各层并用二氯甲烷(3×50ml)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机提取物、过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化粗的黄色油状物，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶90)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(6.7g，75％)。
制备36三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8，9-二醇
将三环[5.2.1.02，6]癸-3，8-二烯(26.5g，0.2mol)、三甲胺N-氧化物二水合物(22.3g，0.2mol)和四氧化锇(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，
)在二氯甲烷(200ml)中的淤浆搅拌18小时。再加入部分四氧化锇(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇中的溶液，约
)，加入水(25ml)和丙酮(50ml)并将该反应混合物再搅拌72小时。加入吡啶(0.5ml)和乙酸四丁基铵(0.5g)。加入硅酸镁载体(10g)和亚硫酸氢钠水溶液且将该反应混合物搅拌20分钟。过滤该反应混合物并用二氯甲烷提取产物(3次)。用水、盐水洗涤合并的有机提取物且然后浓缩至得到油状物。通过快速色谱法纯化粗油，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)且然后用乙酸乙酯洗脱至得到蜡样固体(6.5g，19％)。
制备393-环己基-3-甲基哌啶盐酸盐
向3-甲基-3-苯基哌啶(500mg，2.85mmol)在甲醇(8ml)中的溶液中加入浓盐酸(1ml)和氧化铂(IV)(500mg)。使该反应混合物在50psi下氢化3小时，此后通过Celite_过滤并浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷并用碳酸钠洗涤且浓缩至得到粗的半固体。将粗产物溶于乙醚(15ml)和甲醇(5ml)并加入氯化氢(在乙醚中1M，30ml)至得到白色固体，将其过滤得到纯的产物(0.41g，66％)。
制备403-甲基-3-(2-吡啶基)哌啶
向在氮气环境中的干燥烧瓶中加入硼烷四氢呋喃复合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)和四氢呋喃(10ml)。将该溶液冷却至0℃并加入5-甲基-5-(2-吡啶基)-2-哌啶酮(制备41，1g，5.26mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。将反应剂温至室温且然后在回流状态下加热6小时。再加入硼烷四氢呋喃复合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热18小时。薄层色谱仍然显示存在原料，由此再加入硼烷四氢呋喃复合物(1M溶液，8.79ml，8.79mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热18小时。完成时，向反应混合物中加入盐酸(6M)并将该混合物搅拌30分钟。部分浓缩该反应混合物，此后用氢氧化钠固体调节至pH11。用二氯甲烷(5×20ml)提取有机提取物并干燥(Na2SO4)而得到粗油(0.45g)。通过快速色谱法纯化该油，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水溶液(94∶4∶2)洗脱而得到标题化合物，为油状物(0.20g，22％)。
制备415-甲基-5-(2-吡啶基)-2-哌啶酮
向在乙醇(30ml)中的4-氰基-4-(2-吡啶基)戊酸甲酯(制备42，2.5g，11.4mmol)中加入阮内镍(3g)并将该反应混合物氢化78小时。将该反应混合物通过Celite_过滤，用乙醇(3.20ml)洗涤。在真空中浓缩黄柏的有机提取物而得到所需产物粗品(2.2g)，将其通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(96∶7)洗脱而得到纯的产物，为油状物(1.1g，51％)。
制备424-氰基-4-(2-吡啶基)戊酸甲酯
向在氮气环境中的干燥烧瓶中加入2-(2-吡啶基)-丙腈(制备43，6.26g，47.4mmol)、叔丁醇(30ml)、Triton B(6.66g，39.8mmol)和丙烯酸甲酯(6.12g，71.1mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热2.5小时。除去固体并在真空中浓缩滤液而得到黄色油状物。加入水(30ml)并用乙醚提取产物。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到淡黄色油状物(4.32g，42％)。
制备432-(2-吡啶基)-丙腈
向在氮气环境中的干燥烧瓶中加入二甲亚砜(100ml)和tosmic(20.95g，107.3mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，此后加入叔丁醇钾(33.35g，297.1mmol)。5分钟后，加入甲醇(3.7ml)，随后加入1-(2-吡啶基)乙酮(10g，32.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物倾入盐水∶己烷∶乙酸乙酯(50∶25∶25)。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到粗油。通过快速色谱法纯化该油，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱而得到标题化合物，为棕色固体(8.26g，76％)。
制备462-[(4-哌啶基甲基)硫烷基]吡啶盐酸盐
在氮气环境中和室温下搅拌在氯化氢(4M在二噁烷中的溶液，7.5ml)中的4-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(制备47，0.90g，2.9mmol)。20分钟后，白色固体从溶液中沉淀出来。加入乙醚并过滤该反应混合物且用乙醚洗涤固体。得到标题化合物，为固体(0.70g，98％)。
制备474-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮气环境中搅拌的4-(羟基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(制备48，1.0g，5mmol)在苯(40ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.44g，5.5mmol)。滴加在苯(4ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(0.86ml，5.5mmol)并将该反应混合物搅拌5分钟。加入2-巯基吡啶(0.61g，5.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用氢氧化钠(1M)、水和饱和盐水洗涤该反应混合物。干燥有机提取物(Na2SO4)并浓缩至得到油状物，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱。得到标题化合物，为油状物(0.7g，58％)。
制备484-(羟基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮气环境中搅拌的1-叔丁基4-乙基1，4-哌啶二甲酸酯(制备49，12.8g，0.05mol)在苯(300ml)中的溶液中缓慢加入氢化二异丁基铝(1M溶液，100ml，0.1mol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此后通过添加水(100ml)猝灭，随后添加盐酸(1M)以便调节至pH4。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并浓缩至得到油状物。通过快速硅胶色谱法纯化粗油，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(6∶4)洗脱而得到标题化合物，为油状物(5.0g，46％)。
制备491-叔丁基4-乙基1，4-哌啶二甲酸酯
向在氮气环境中搅拌并冷却至0℃的4-哌啶甲酸乙酯(15.4ml，0.1mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.5g，0.1mol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，此后用水且然后用饱和盐水洗涤。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为油状物(25g，97％)。
制备502-[(3-哌啶基甲基)硫烷基]吡啶盐酸盐
在氮气环境中和室温下搅拌在氯化氢(4M在二噁烷中的溶液，8.1ml)中的3-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(制备51，1.0g，3.2mmol)。25分钟后，白色固体从溶液中沉淀出来。加入乙醚并过滤该反应混合物且用乙醚洗涤固体。得到标题化合物，为固体(0.81g，100％)。
制备513-[(2-吡啶基硫烷基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮气环境中搅拌的3-(羟甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(制备52，1.0g，5mmol)在苯(40ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.44g，5.5mmol)。滴加在苯(4ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(0.86ml，5.5mmol)并将该反应混合物搅拌5分钟。加入2-巯基吡啶(0.61g，5.5mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用氢氧化钠(1M)、水和饱和盐水洗涤该反应混合物。干燥有机提取物(Na2SO4)并浓缩至得到油状物，将其通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱。得到标题化合物，为油状物(1.0g，65％)。
制备523-(羟甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
向在氮气环境中搅拌的3-哌啶基甲醇(5.06g，44mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.6g，44mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用水且然后用盐水洗涤该反应混合物。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩至得到标题化合物，为油状物(9.0g，95％)。
制备56N-甲氧基-N-甲基-2-哌啶甲酰胺
向2-哌啶甲酸乙酯(18.3g，0.12mol)中加入在二氯甲烷(200ml)中的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(34.1g，0.35mol)，随后滴加三乙基铝(1M在己烷中的溶液，350ml，0.35mol)。将该反应混合物搅拌3小时，此后用酒石酸(1M溶液，25ml)在冷却的同时猝灭以维持温度约为-20℃。将该反应混合物搅拌18小时且然后通过Celite_过滤，在真空中浓缩滤液而得到白色固体(6.2g)。将Celite_塞与甲醇一起搅拌、过滤并蒸发滤液至干而又得到固体(20g)。合并固体并通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷且然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱而得到纯的产物(15.8g，79％)。
制备671-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪
在搅拌和冷却的同时向3-氯-4-甲基苯胺(105.5g，0.745mol)和二乙醇胺(78.1g，0.745mol)的混合物中缓慢加入浓盐酸(约100ml)以便将该反应混合物调节至pH7。加热该反应混合物以除去水(66ml)，在稳定18小时后，将该混合物加热至240℃下6小时。加热氢氧化钠(5N溶液，236ml)并用氯仿(4×100ml)提取产物。浓缩合并的有机提取物至得到红色油状物，将其通过蒸馏纯化而得到标题化合物(107.0g，68％)。
制备87丁基氨基甲酸哌啶-4-基酯
将在含有钯(5％，在碳上)的乙醇(100ml)中的丁基氨基甲酸1-(苯基甲基)哌啶-4-基酯(制备109，13.0g)在60psi氢化而得到标题化合物，为绿色油状物，它经放置固化。
制备892-甲基-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶
用浓盐酸将2-甲基-7-(苯基甲基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(制备88，12g)在乙醇(200ml)中的溶液调节至pH2，加入钯(5％，在碳上)并在60psi下氢化该反应混合物。过滤该反应混合物并在真空中浓缩滤液。加入氯仿和氢氧化钠(2M溶液)并干燥有机提取物且在真空中浓缩。将粗残余物溶于石油醚(30-40)并在冰中冷却，收集标题化合物，为固体。
制备882-甲基-7-(苯基甲基)-4-哌啶-1-基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶
将2-甲基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(4aH)-酮(制备85，19g)和磷酰氯(150ml)加热1.5小时。浓缩该反应混合物并倾倒在冰上。加入碳酸钠以便将pH调节至10并用氯仿提取产物。浓缩有机提取物且然后使其通过硅酸镁载体厚垫(直径为5cm)纯化，用氯仿洗脱产物。蒸发得到红色油状物，将其溶于乙醇(100ml)并加入哌啶(25ml)。72小时后，在真空中浓缩该反应混合物，然后溶于氯仿并用氢氧化钠(2M溶液)碱化。干燥该反应混合物并浓缩，此后通过使用硅酸镁载体的快速色谱法纯化，用石油醚(30-40)洗脱产物而得到标题化合物(12.5g)
制备852-甲基-7-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(4aH)-酮
将金属钠(4.4g，0.19mol)溶于乙醇(300ml)并加入乙脒盐酸盐(9.3g，0.1mol)。30分钟后，加入商购的3-氧代-1-(苯基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(25g，0.084mol)并将该反应混合物回流18小时。过滤该反应混合物并在真空中浓缩而得到标题化合物(20g)。
制备931-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪
将哌嗪(2.33g)溶于冰醋酸(25ml)并将该反应混合物加热至60℃。在10分钟内滴加1，3-噻唑-2-羰基氯(制备107，4.0g，27.1mmol)在冰醋酸(10ml)中的混悬液并将该反应混合物在60℃下搅拌30分钟且然后在室温下搅拌18小时。过滤沉淀的固体并干燥且在真空中浓缩母液。将水(50ml)加入到母液中并使用氢氧化钠溶液(5M)将该溶液调节至pH9。用氯仿提取产物并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在真空中浓缩而得到黄色油状物(1.85g)。将该油状物溶于乙醚并加入氯化氢(1M在乙醚中的溶液)，过滤出沉淀的白色固体并使其从异丙醇中重结晶而得到标题化合物，为白色固体(0.5g)。
制备1071，3-噻唑-2-羰基氯
将1，3噻唑-2-甲酸(制备92，5.0g，39mmol)加入到含有氢氧化钠(1.55g)的在水(26ml)中的溶液中。将该溶液蒸发至干并将所得固体与乙醚-起研磨、过滤并在60℃的烘箱内干燥6小时而得到棕色固体(5.5g)。将该固体加入到亚硫酰氯(25ml)中并在蒸气浴上加热2小时。在真空中除去过量的亚硫酰氯并将所得油状物与石油醚(40-60，3×30ml)一起研磨而在过滤和蒸发时得到标题化合物，为油状固体(4.0g，70％)。
制备921，3噻唑-2-甲酸
向在-70℃下的2-溴噻唑(16.4g，0.1mol)在无水乙醚(50ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，75ml)。将该反应混合物在-70℃下搅拌20分钟且然后逐步加入到粉状固体二氧化碳(500g)中。将该反应混合物搅拌18小时并将所得混合物溶于水(70ml)、过滤并用乙醚(3×75ml)提取。通过添加硫酸(10M溶液)酸化水层并冷却至0℃。固体结晶出来并通过滤出、用冷水洗涤且在50℃下干燥6小时而得到标题化合物，为淡棕色固体(5.0g)。
制备964-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶草酸盐
将在甲醇(60ml)和氢氧化钠溶液(5M，100ml)中的1-乙酰基-4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶(制备97，9g，36mmol)在蒸气浴上回流4小时。冷却后，用氯仿(3×100ml)提取该溶液并干燥有机提取物(Na2SO4)且浓缩至得到橙色油状物(8g，97％)。将部分溶于乙醚并用在乙醚中的草酸处理而得到白色固体，使其从乙醇中重结晶而得到针晶(3g)。
制备971-乙酰基-4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶
将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙酰基哌啶-4-醇(制备193，10g，70mmol)滴加到在氮气环境中和室温下搅拌的氢化钠(50％wt在油中的分散液，3.8g，80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌3小时后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氟苄基氯(10.1g，70mmol)并将该反应混合物再搅拌4小时。过滤该反应混合物并蒸发滤液而得到橙色油状物。加入水并用石油醚(3×100ml)且然后用乙醚(3×100ml)提取该混合物。用氢氧化钠溶液(1M，3×100ml)洗涤合并的有机提取物，此后干燥(Na2SO4)并浓缩至得到标题化合物，为油状物(10.1g，99％)。
制备984-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶
将在甲醇(50ml)和氢氧化钠溶液(5M，30ml)中的1-乙酰基-4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶(制备99，11g，41.1mmol)在蒸气浴上回流10小时。冷却后，除去甲醇并用石油醚(40-60，3×30ml)提取剩余溶液。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到白色固体(5.8g，62％)。使其部分从石油醚中重结晶而得到针晶(3g)。
制备991-乙酰基-4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基})哌啶
将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙酰基哌啶-4-醇(制备193，10g，70mmol)滴加到在氮气环境中和室温下搅拌的氢化钠(50％wt在油中的分散液，4.8g，0.1mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混悬液中。将该反应混合物搅拌3小时后，滴加在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氟苄基氯(12.8g，80mmol)并将该反应混合物再搅拌4小时。过滤该溶液并蒸发滤液而得到橙色油状物。加入水并用石油醚(3×50ml)且然后用乙醚(3×50ml)提取该混合物。干燥(Na2SO4)并浓缩至得到标题化合物，为橙色油状物(15.8g，84％)。
制备1004-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯盐酸盐
将在乙醇(50ml)和浓硫酸(1ml)中的4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸(制备101，7g，26mmol)在蒸气浴上加热6小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于水，用碳酸钠(5％w/v)碱化并用乙醚(3×50ml)提取。干燥有机提取物(Na2SO4)且浓缩至得到标题化合物，为淡黄色油状物(4.4g，64％)。将部分(1g)溶于乙醚并用氯化氢(1M在乙醚中的溶液)处理而得到黄色固体，使其从乙醇和乙醚中重结晶而得到黄色片状物(0.5g)。
制备1014-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸
将1-乙酰基-4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸(制备102，20g，72mmol)、氢氧化钠水溶液(5M，75ml)和甲醇(75ml)加热至100℃下4小时且然后蒸发至得到浓稠混悬液。过滤出晶体，溶于水并在0℃下用盐酸(2M，200ml)将pH调节至1。将该混浊溶液蒸发至干并使白色固体从异丙醇中重结晶而得到标题化合物(15.2g，90％)。
制备1021-乙酰基-4-[(哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸
将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙酰基哌啶-4-醇(制备196，20g，0.14mol)滴加到在氮气环境中和室温下搅拌的氢化钠(50％wt在油中的分散液，19.2g，0.40mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混悬液中。在将该反应混合物搅拌3小时后，在0℃下将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸(30.1g，0.14mol)滴加到该溶液中并将该反应混合物再搅拌4小时。用水(200ml)稀释该溶液且然后用氯仿(3×150ml)提取。分离水层、冷却至0℃并用浓乙酸将pH调节至1。过滤出白色固体并干燥至得到标题化合物(27g，74％)。
制备1034-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶盐酸盐
将1-乙酰基-4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶(制备104，4g)在氢氧化钠(5M溶液，20ml)和甲醇(20ml)中的溶液在蒸气浴上加热6小时，在此过程中蒸发出甲醇。将该溶液冷却后，用氯仿(3×30ml)提取产物。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并浓缩至得到黄色油状物(3.7g，88％)。将产物溶于乙醚并用氯化氢(1M在乙醚中的溶液)处理而得到白色固体，将其过滤出来并干燥。
制备1041-乙酰基-4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶
将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-乙酰基哌啶-4-醇(制备193，8g，60mmol)滴加到在氮气环境中和室温下搅拌的氢化钠(50％wt在油中的分散液，3.68g，80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混悬液中。在将该反应混合物搅拌4小时后，在0℃下将在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的1-溴-3-苯基丙烷(12.94g，65mmol)滴加到该溶液中并将该反应混合物再搅拌4小时。用异丙醇(20ml)和水(100ml)稀释该溶液且然后蒸发至得到半固体。加入水(100ml)并用石油醚(3×10ml)提取该溶液。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩至得到橙色油状物(4.3g，27％)。
制备109丁基氨基甲酸1-(苯基甲基)哌啶-4-基酯
在室温下在二噁烷(90ml)中搅拌1-(苯基甲基)哌啶-4-醇(10g，52.2mmol)。加入在二噁烷(10ml)中的N-丁基异氰酸酯(5.0g，52.2mmol)并将该反应混合物在回流状态下加热24小时。加入水(20ml)并在真空中浓缩该反应混合物至得到棕色油状物。使粗产物分配在乙醚与水之间并干燥有机提取物(MgSO4)而得到标题化合物，为油状物(14g，92％)。
制备128(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向(3R)-哌啶-3-醇(S)樟脑磺酸盐(制备115，5.03g，15.7mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3天，此后加入乙酸乙酯和水。用盐水洗涤有机提取物、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为无色油状物(3.29g，100％)。
制备115(3R)-哌啶-3-醇(S)樟脑磺酸盐
将(S)-樟脑磺酸(109.4g，0.47mol)和外消旋哌啶-3-醇(48.5g，0.47mol)溶于丁酮(400ml)并将该反应混合物在回流状态下加热且然后冷却至室温。搅拌几小时后，过滤出所得沉淀、用丁酮洗涤且然后在55℃的真空烘箱内干燥。得到标题化合物，为白色粉末(52.27g，35％)。
制备127(3S)-3-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下向(3R)-哌啶-3-醇(S)樟脑磺酸盐(制备116，10.0g，31.4mmol)在二氯甲烷(80ml)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)中的溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2天，此后在真空中浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯与水之间、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到产物，为黄色油状物(6.25g)。通过快速硅胶色谱法纯化该油状物，用乙醚∶己烷(2∶1且然后1∶0)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物5.2g，83％)。
制备116(3S)-哌啶-3-醇(R)樟脑磺酸盐
将(R)-樟脑磺酸(32.6g，0.14mol)和哌啶-3-醇(14.8g，0.14mol)溶于丁酮(150ml)并将该反应混合物在回流状态下加热且然后冷却至室温。搅拌6小时后，过滤出所得沉淀、用丁酮洗涤且然后在55℃的真空烘箱内干燥。得到标题化合物，为白色固体(16.2g，36％)。
制备1173-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向哌啶-3-醇盐酸盐(10.1g，0.1mmol)在二氯甲烷(30ml)和三乙胺(13.3ml，95.4mmol)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(19.8g，90.9mmol)在二氯甲烷中的溶液。滴加完成时，将该反应混合物加入到乙醚(120ml)中，用盐酸(1M)且然后用盐水洗涤。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩至得到标题化合物，为淡黄色油状物(17.7g，88％)。
制备126(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羟基-5-异丙烯基1-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘基乙酸酯；和制备118甲基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
将(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备1，100g)和三乙胺(10ml)在甲醇(1000ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸发该反应混合物并使残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶而得到萜，(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羟基-5-异丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘基乙酸酯(制备126)的纯样品。浓缩剩余的溶液并通过快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷(2∶1∶7)洗脱而进一步得到萜部分，(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羟基-5-异丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘基乙酸酯，为白色固体(制备126，43g)。进一步洗脱得到生物碱部分，(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体(制备118，50g)。
制备125十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(1，1-二甲基乙基)3-乙基八氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯(制备124，2.3g，7.4mmol)溶于乙酸乙酯(220ml)且在4℃下然后用氯化氢气体饱和。将该反应混合物温至室温、搅拌且然后在真空中浓缩至得到粗产物，将其与乙醚一起研磨。过滤出所得固体并在真空中干燥至得到标题化合物(1.24g，68％)。
制备1242-(1，1-二甲基乙基)3-乙基八氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯
将2-(1，1-二甲基乙基)3-乙基3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯(制备123，3.1g，10.2mmol)溶于乙醇(250ml)并加入铑(10％w/w，在碳上，0.3g)。将该反应混合物在50℃和50psi下氢化17小时。再加入铑(10％w/w，在碳上，0.3g)并将该混合物再氢化17小时。再次重复该步骤，再氢化48小时。通过过滤从该反应混合物中除去催化剂，在浓缩滤液时得到粗产物(2.96g)。首先通过快速硅胶(70g)色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1且然后10∶1)洗脱且然后通过快速硅胶色谱法纯化，用己烷∶乙醚(5∶1)洗脱而得到所需产物(2.3g，73％)。
制备1232-(1，1-二甲基乙基)3-乙基3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸酯
向1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯(制备122，3.64g，17.7mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入搅拌的碳酸氢钠(2.97g，35.4mmol)的水(60ml)溶液。缓慢加入二碳酸二叔丁酯(5.8g，26.6mmol)并将该反应混合物搅拌18小时，此后在真空中浓缩。将残余物溶解并使其分配在乙酸乙酯(200ml)与碳酸氢钠水溶液(5％，200ml)之间。用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤水层。干燥合并的有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩至得到粗产物，通过快速硅胶(70g)色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(20∶1且然后10∶1)洗脱而得到标题化合物(4.4g，81％)。
制备1221，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸樟脑磺酸盐(制备120，6g，17.2mmol)溶于乙醇(140ml)并用氯化氢(气体)饱和。将该反应混合物在回流状态下加热18小时，此后在真空中浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷(150ml)并用碳酸氢钠(150ml)洗涤。收集有机层并再用碳酸氢钠(2×100ml)洗涤，此后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为黄色油状物(3.64g，100％)。
制备1201，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸
将1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸苯基甲酯樟脑磺酸盐(制备121，8.3g，18.9mmol)溶于乙醇(600ml)并在室温下和氮气环境中钯/碳(10％，0.8g)。将该反应混合物在室温和30psi下氢化3小时。通过过滤除去催化剂并浓缩滤液而得到标题化合物(6.6g，100％)。
制备121(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸苯基甲酯
将D-苯丙氨酸(50g，0.3mol)、浓盐酸(386ml)和福尔马林(37％wt，113.7ml)在95℃和剧烈搅拌下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并再搅拌2小时。过滤该反应混合物并用冷水洗涤沉淀而得到(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸，为白色固体(25g，42％)。加热苄醇(64g)和对-甲苯磺酸(26.9g)并在迪安-斯达克条件下在苯(400ml)中回流该混合物。在真空中除去溶剂，将粗残余物与乙醚一起研磨而得到固体，然后使其从水和甲醇中重结晶而得到标题化合物，为白色固体(28g，35％)。
制备139(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向搅拌的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备1，1g)在甲醇(25ml)中的溶液中加入浓盐酸(2ml)在甲醇(25ml)中的溶液。5天后，用二氯甲烷(150ml)稀释该反应混合物、用水(3×100ml)洗涤、通过药棉过滤并蒸发至干而得到黄色油状固体。将该残余物部分溶于二氯甲烷(25ml)并缓慢加入己烷(50ml)。1小时后，过滤该混悬液而得到产物，为灰白色固体(900mg)。
制备140(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在-10℃下和氮气环境中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备1，500mg，0.89mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入硼烷(1M在四氢呋喃中的溶液，2ml，2mmol)并将该反应体系在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入4-甲基噁啉N-氧化物(600mg，5.1mmol)并将该混合物缓慢加热至回流3小时。在真空中浓缩该反应混合物并用水(30ml)处理残余物且用乙酸乙酯(2×30ml)提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物、干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂而得到橙色玻璃状物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1且然后1∶1)切然后用乙酸乙酯洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩至得到标题产物，为黄色固体(132mg，26％)。
制备141(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向搅拌的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备140，230mg，0.40mmol)和4_分子筛在二氯甲烷(18ml)中的混合物中分9份加入过镣酸四丙基铵(23mg，0.065mol)和N-甲基吗啉N-氧化物(180mg，1.54mmol)。将所得混合物搅拌36小时，此后用二氯甲烷稀释并用亚硫酸氢钠水溶液且然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥有机提取物并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱而得到标题产物(50mg，22％)。
制备142(1S，2R，4aR，8R，8aR)-8a-羟基-2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
在室温下向在二氯甲烷(1m1)中的(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备139，50mg，0.10mmol)中加入羰基二咪唑(17mg，0.10mmol)。添加完成时，通过快速色谱法纯化该反应混合物，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50且然后100∶0)洗脱。得到标题化合物，为白色固体(36mg)。
制备143(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-{2-[(1H-咪唑-1-基羰基)氧基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向在二氯甲烷中的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备140，0.30g，0.52mmol)中加入1，1’-羰基二咪唑(0.92g，0.57mmol)并将该反应混合物搅拌18小时。用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机提取物、干燥且然后在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱而得到标题化合物(0.16g，46％)。
制备144(1S，4aS，5S，8aR)-2，8a-二羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向搅拌的(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-异丙基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基-(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(实施例1，887mg)在甲醇(25ml)中的混悬液中加入浓盐酸(1ml)在甲醇(25ml)中的溶液。4天后，用二氯甲烷(150ml)稀释该反应混合物并用水(3×100ml)洗涤。用二氯甲烷(25ml)洗涤合并的有机层。合并全部的有机相、干燥并浓缩至得到黄色固体(802mg)。通过硅胶闪蒸塔色谱法进行纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱而得到产物(604mg)。
制备1453-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向在戊烷中洗涤的氢化钠(60％w/w在油中的分散液，0.62g，16.4mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)且然后加入3-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备117，3.0g，14.9mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，此后加入3，4-二氟苄基溴(2.0ml，16.4mmol)并将该反应混合物搅拌18小时。在真空中浓缩该反应混合物并将粗残余物溶于二氯甲烷且用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，此后在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化粗残余物而得到标题化合物(4.58g，94％)。
制备1463-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶
将3-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备145，3.38g，10.3mmol)溶于甲醇(100ml)并冷却至0℃，使氯化氢气体通过该反应混合物发泡3-5分钟。在真空中浓缩该反应混合物而得到油状物，在与乙醚一起研磨时形成白色固体。通过过滤分离该固体而得到标题化合物(1.78g，65％)，为盐酸盐。
制备1522-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
将((1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯(制备1，200mg)、二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶(10mg)的混合物在65℃下加热1小时，在此过程中注意到沸腾现象。蒸发该反应混合物并通过快速柱色谱法纯化，用乙醚∶己烷(45∶55)洗脱而得到产物(244mg)。
制备153(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸
用10％钯/活性炭(5g)处理(2S，3aR，9bR)-3-(叔丁氧羰基)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制备150，25.4g)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液并在50p.s.i.的氢气环境中搅拌170小时。将该反应混合物通过C盐过滤、蒸发并通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱而得到产物，为白色泡沫(17.5g)。
制备150(2S，3aR，9bR)-3-(叔丁氧羰基)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸
将搅拌的(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸4-甲氧基苄酯(制备155，29g)、二碳酸二叔丁酯(100g)和4-二甲氨基吡啶(200mg)的混合物在60℃下加热3小时且然后在室温下保持18小时。通过使用硅胶的快速色谱法纯化该反应混合物并用乙酸乙酯∶己烷梯度(1∶9-4∶6)洗脱而得到产物，为淡黄色固体(25.4g)。
制备155(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸4-甲氧基苄酯
将搅拌的(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯(制备118 25g)、对-甲氧基苄醇(115g)和四乙醇钛(1.5g)在甲苯(300ml)中的溶液在回流状态下加热1小时。冷却该反应混合物，蒸发至小体积并通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度(1∶4-2∶3)洗脱而得到产物(29g)。
制备1572-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯和非对映体制备1582-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在1小时内向搅拌的冷却的(0℃)产物2-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备152，6.15g)在脱气的四氢呋喃(100ml)中的溶液中滴加9-硼双环(borabicyclo)[3.3.1]壬烷(0.5M，在四氢呋喃中，43.2ml)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时并通过在冷却的同时分部分加入的饱和氢氧化钠水溶液(60ml)与过氧化氢水溶液(30％，40ml)的混合物猝灭。用二氯甲烷(3×400ml)提取该反应混合物并用水(300ml)和硫酸亚铁(II)(300ml)洗涤合并的有机相。干燥洗涤的有机相(Na2SO4)、蒸发并通过含有硅胶(2×80g)的Biotage_柱纯化，其中使用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-2∶3)梯度洗脱。得到主要的羟基异构体2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备158，4.45g)和次要的羟基异构体2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备157，1.37g)，为白色泡沫。
制备1592-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在10分钟内向在0℃下2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备157，780mg，1mmol)、二甲亚砜(1.42mol，20mmol)和三乙胺(1.39mol，10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐步加入三氧化硫/吡啶复合物(980mg，6mmol)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。用水和二氯甲烷稀释该反应混合物并用盐酸(0.5N在水中的溶液，x2)和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(695mg，89％)，为白色固体。
制备1872-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备159，600mg，7.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入1-[(4-三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪(197mg，8.49mmol)和三乙胺(0.16ml，1.16mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(213mg，1.00mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)并剧烈搅拌15分钟，此后加入水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。分离水层并进一步用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到粗油状物，将其通过快速色谱法(硅胶)纯化，用乙酸乙酯己烷(1∶1)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(587mg)。
制备1882-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-叔丁基(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备159，600mg，7.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入1-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(196mg，8.49mmol)和三乙胺(0.16ml，1.16mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(213mg，1.00mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)并剧烈搅拌15分钟，此后加入水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。分离水层并进一步用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到粗油状物，将其通过快速色谱法(硅胶)纯化，用乙酸乙酯己烷(1∶1)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(660mg)。
制备1602-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
将二甲亚砜(6.02g)和三乙胺(3.9g)依次加入到搅拌的冷却的(0℃)2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯)(制备158，3g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。溶剂在10分钟内分5部分加入三氧化硫吡啶复合物(3.9g)。2小时后，用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷提取。用水和盐酸水溶液(1M)洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)、蒸发并通过快速硅胶(30g)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱而得到标题化合物(2.82g)，为白色泡沫。
制备1612-[(1-甲基乙基)氧基]乙基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯
向(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸甲酯(制备118，0.20g，0.67mmol)中加入甲苯(10ml)、乙醇钛(IV)(0.07ml)和2-异丙氧基乙醇。将反应剂共同搅拌且然后在回流状态下加热1小时，此后在真空中浓缩。使用Sep Pak柱纯化粗残余物，用己烷且然后用己烷∶乙酸乙酯(50∶50)洗脱。使用Magellan柱212×150mm进行制备型HPLC的进一步纯化，其中流速为20ml/分钟，在8分钟内用水∶乙腈梯度洗脱(55∶45-90∶10)，从而得到标题化合物(63.9mg)。
制备1632-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯](制备160，1.0g，1.28mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙胺盐酸盐(0.15g，1.93mmol)和三乙胺(0.27ml，1.93mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.38g，1.8mmol)并将该反应混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用碳酸氢钠洗涤。分离有机提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过使用硅胶(20g)的快速色谱法纯化所得残余物，用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0且然后80∶20)洗脱而得到标题化合物，为黄色泡沫(0.79g，77％)。
制备166(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基乙酸酯
将(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备165，345mg)在甲醇对-甲苯磺酸(1％w/w，10ml)中的溶液在室温下搅拌12天。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与稀氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液混合物之间。干燥有机相(MgSO4)、蒸发并通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(1∶5-1∶1)梯度洗脱而得到产物，为树胶状(94mg)。
制备165(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
向搅拌的(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2-溴乙酰基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备164，500mg)在乙醇(5ml)中的溶液中加入硫代丙酰胺(110mg)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时且然后分配在饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯之间。干燥有机相(MgSO4)、蒸发并通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱而得到产物，为树胶状(345mg)。
制备164(3aS，4R，6aS，7R，10R，10aR)-7-(溴乙酰基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
向搅拌的冷却的(0℃)产物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备148，1.8g)在乙醚(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.8ml)和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.3ml)。30分钟后，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.2g)并在3小时内将该反应混合物温至室温。使该反应混合物分配在饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯之间。干燥有机相(MgSO4)、蒸发并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9-2∶8)梯度洗脱而得到产物，为树胶状(1.81g)。
制备148(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
用高碘酸钠(540mg)处理产物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备147，930mg)在甲醇(50ml)中的溶液并在超声浴中超声处理15分钟。当高碘酸钠溶解时，形成混浊混悬液。再加入一定量的高碘酸钠(540mg)并再超声处理15分钟。在稳定1小时后，用水稀释该反应混合物并蒸发溶剂。使残余物分配在水与二氯甲烷之间并分离有机相、用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余油，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱而得到产物，为无色油状物(680mg)。
制备147(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(1，2-二羟基-1-甲基乙基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
在1小时内将N-甲基吗啉-N-氧化物(350mg)在最小体积的异丙醇中的溶液滴加到搅拌的(3aS，4R，6aR，7R，10S，10aS)-7-异丙烯基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备149，1g)和四氧化锇(2％，在叔丁醇中，1ml)在丙酮(10ml)中的溶液中。4小时后，再加入N-甲基吗啉-N-氧化物(350mg)并持续搅拌16小时。在真空中浓缩该反应混合物并通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱而得到产物(950mg)。
制备149(3aS，4R，6aR，7R，10S，10aS)-7-异丙烯基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
用对甲苯磺酸(700mg)处理(1S，2R，4aR，5R，8S，8aS)-1，8a-二羟基-5-异丙烯基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘基乙酸酯(制备126，10g)在2，2-二甲氧基丙烷(200ml)中的搅拌溶液。3天后，在真空中浓缩该溶液并通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脱而得到产物(10.55g)。
制备1562-[(1R，2R，4aS，5R，8S，8aS)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基]3-(叔丁基)(2S，3aR，9bR)-9b-[(叔丁氧羰基)氧基]-6-氯-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
将二乙基异丙胺(0.15ml)加入到搅拌的(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制备153，338mg)和氟-N，N，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(80％，231mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。10分钟后，加入(1S，2R，4aS，5R，8S，8aS)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘乙酸酯(制备154，115mg)和4二甲氨基吡啶(2mg)并将该反应混合物在回流状态下加热16小时。用二氯甲烷(25ml)稀释该反应混合物、用柠檬酸水溶液(10％w/w)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化固体残余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱而得到产物，为树胶(120mg，1∶1差向异构体混合物)。
制备154(1S，2R，4aS，5R，8S，8aS)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2-萘基乙酸酯
将产物(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备151，400mg)和对-甲苯磺酸在甲醇(20ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。用过量的碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭、用水稀释并用乙醚(2x)提取。用浓氯化钠水溶液洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化固体残余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95且然后10∶90)洗脱而得到产物，为白色固体(195mg)。
制备151(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
将二溴二氟甲烷(466mg)滴加到搅拌的冷却的(0℃)六甲基磷三酰胺(85％，850mg)在新蒸馏的三甘醇二甲醚(10ml)中的溶液中，形成白色淤浆。10分钟后，加入(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备148，680mg)在新蒸馏的三甘醇二甲醚(10ml)和中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至0℃并再加入六甲基磷三酰胺(850mg)和二溴二氟甲烷(466mg)。将该反应体系温至室温并搅拌24小时。在0℃下再加入六甲基磷三酰胺(1.7g)和二溴二氟甲烷(1g)并将该反应体系搅拌5天。用水稀释该反应混合物并用乙醚(2x)提取。用水且然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化树胶状残余物，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脱而得到产物，为油状物(400mg)。
制备1672-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在2分钟内向在-78℃下的二乙氨基硫三氟化物(
，0.31mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液滴加2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基)3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，200mg，0.25mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中的溶液。将所得混合物温至室温并搅拌18小时。用二氯甲烷(5ml)稀释该反应混合物、用水(5ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到粗产物(145mg，59％)。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1-3∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(38mg，19％)。
制备1682-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
在2分钟内向在-78℃下的二乙氨基硫三氟化物(0.1ml，1.5mmol)在无水二氯甲烷(4ml)中的溶液滴加2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备159，400mg，0.5mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的溶液。将所得混合物在1.5小时内温至室温并再搅拌1.5小时。用二氯甲烷(10ml)稀释该反应混合物、用水(10ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到粗产物(145mg，59％)。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1-2∶1)洗脱。合并纯的级分并在真空中浓缩而得到标题产物(145mg，36％)。
制备170(3aS，4R，6aR，7R，10R，10aR)-7-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯
向在0℃下和氮气环境中的在四氢呋喃(45ml)中的干燥氯化锂(1.0g)中加入正丁基锂(4.75ml)。将该混合物搅拌10分钟且然后冷却至-78℃，此后加入在四氢呋喃(13ml)中的二乙基氯甲基膦酸酯(1.85ml)。在搅拌10分钟后，加入在四氢呋喃(13ml)中的四氯化碳(1.15ml)。再搅拌10分钟后，加入(3aS，4R，6aS，7R，10S，10aS)-7-乙酰基-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备148，2g)在四氢呋喃(13ml)中的溶液并将该溶液在-78℃下搅拌2小时。此后，将该混合物猝灭入水(50ml)并用乙醚(3×50ml)提取。干燥合并的有机相(MgSO4)并在真空中浓缩至得到橙色油状物。通过使用Biotage_柱(90g)的快速色谱法纯化该油状物而得到标题化合物，为透明油状物(1.05g，45％)。
制备1722-[(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基}-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
将(2S，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸(制备153，1.7g)、1-甲基咪唑(0.39g)和1-(_-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(1.4g)在室温下的二氯甲烷中搅拌20分钟。加入5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基乙酸酯(制备173，0.85g)并在室温下搅拌所得混合物。1小时后，在真空中浓缩该反应混合物。将粗残余物溶于二氯甲烷并预吸附在硅胶上，此后通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90且然后30∶70且然后50∶50且然后100∶0)洗脱。得到标题化合物，为白色固体(0.71g)。
制备1735-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-1，8a-二羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基乙酸酯
向搅拌的(3aS，4R，6aR，7R，10R，10aR)-7-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-2，2，5，10-四甲基-4，6a，7，8，9，10-六氢-3aH-萘并[1，8a-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基乙酸酯(制备170，0.95g)在乙二醇(40ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酸(95mg)。将该反应混合物加热至75℃，1.5小时后，在真空中浓缩该反应混合物以除去甲醇。用乙醚(30ml)和水(30ml)稀释所得溶液并分离有机层且用碳酸氢钠(3×30ml)洗涤。用乙醚(2×20ml)反萃取水层并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且浓缩至得到标题化合物，为白色固体。
制备1762-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(环丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-(f[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基)氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在无水二氯甲烷(5ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-氧代乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备160，0.56g，0.73mmol)中加入环丙胺(
，0.73mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1.0mmol)并将该反应混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为黄色泡沫(0.56g，96％)。
制备1772-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(环丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在无水二氯甲烷(3ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(环丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备176，0.10g，0.12mmol)中加入4-二甲氨基吡啶(0.15g，0.12mmol)并将该反应混合物冷却至0℃。滴加乙酸酐(
，0.24mmol)并在氮气环境中将该反应混合物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用水且然后用盐水洗涤。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为淡黄色固体。
制备1782-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
将2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备163，99mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)溶于无水二氯甲烷(3ml)并加入吡啶(
，0.61mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并滴加氯甲酸甲酯(
，0.37mmol)。搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水、柠檬酸(20％w/v)且然后再用水洗涤。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为黄色玻璃状固体(89mg，86％)。
制备1792-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向在无水二氯甲烷(3ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(环丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备176，98mg，0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(15mg，0.12mmol)中加入吡啶(
，0.60mmol)并将该反应混合物冷却至0℃。滴加氯甲酸甲酯并将该反应混合物搅拌18小时，此后用乙酸乙酯稀释并用水、柠檬酸(20％w/v)且再用水洗涤。干燥有机提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩而得到标题化合物，为黄色玻璃状固体(108mg，100％)。
制备1802-[(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基]3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯
向冷却至0℃的在无水二氯甲烷(5ml)中的2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[(1R)-2-(环丙基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备176，0.16g，0.2mmol)中滴加异氰酸乙酯(0.017ml，0.22mmol)并在氮气环境中搅拌该反应混合物。在真空中浓缩该反应混合物并通过快速硅胶色(8g)谱法纯化粗的黄色残余物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱而得到所需产物，为白色固体(114mg，61％)。
制备1812-[(1R，4R，4aS，5R，6R)-5-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-6-(乙酰氧基)-4a-羟基-4，7-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢萘-1-基]丙酸
向2-{(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-羟基-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基}3-(1，1-二甲基乙基)(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氧基)-5-甲基-1，2，5，9b-四氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2，3(3aH)-二甲酸酯(制备157，500mg，0.64mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入重铬酸吡啶鎓(845mg，2.25mmol)并将所得混合物在室温下和氮气环境中搅拌4小时。用水(100ml)稀释该反应混合物并用乙醚(2×100ml)提取。用水(50ml)洗涤有机提取物、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过使用Biotage_硅胶(8g)柱的柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(2∶8)洗脱而得到标题产物，为白色泡沫(240mg，45％)。
制备182(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备128，1.6g，7.95mmol)在无水四氢呋喃(35ml)中的溶液中分部分加入氢化钠(60％在油中的分散液，0.32g，7.95mmol)。将所得混合物搅拌25分钟，然后滴加碘甲烷(2.27g，16mmol)并将该反应混合物搅拌17小时。用乙酸乙酯(150ml)稀释该反应混合物并用盐水(5％溶液，150ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×50ml)提取水层并干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速硅胶(70g)色谱法纯化所得黄色油状物，用二氯甲烷∶甲醇(100∶1且然后50∶1)洗脱而得到黄色油状物(1.68g)。通过将产物溶于乙酸乙酯(50ml)并用焦亚硫酸钠水溶液(5％溶液，2×35ml)、水(35ml)和碳酸氢钠水溶液(5％溶液，35ml)洗涤除去痕量的碘。干燥有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到所需产物，为无色油状物(1.62g)。
制备183(3R)-3-(甲氧基)哌啶
将(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备182，1.55g，7.2mmol)在无水氯甲烷(60ml)中的溶液冷却至4℃且然后用氯化氢气体饱和约10分钟。将该反应混合物搅拌1.5小时，此后在真空中浓缩并与无水乙醚一起共沸而产生标题化合物的盐酸盐，为白色吸湿性固体(0.90g)。
制备184(3S)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3S)-3-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备127，1.8g，9.2mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液中分部分加入氢化钠(60％在油中的分散液，0.39g，9.2mmol)。将所得混合物搅拌25分钟，然后滴加碘甲烷(2.83g，20mmol)并将该反应混合物搅拌17小时。用乙酸乙酯(2×50ml)稀释水层并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在真空中浓缩。通过快速硅胶(100g)色谱法纯化所得黄色油状物，用二氯甲烷∶甲醇(100∶1且然后50∶1)洗脱而得到黄色油状物。通过将产物溶于乙酸乙酯(60ml)并用焦亚硫酸钠水溶液(5％溶液，1×40ml)、水(2×40ml)和碳酸氢钠水溶液(5％溶液，40ml)洗涤除去痕量的碘。干燥有机提取物(MgSO4)并在真空中浓缩而得到所需产物，为无色油状物(1.43g)。
制备186(3S)-3-(甲氧基)哌啶
将(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(制备184，1.35g，6.27mmol)在无水氯甲烷(50ml)中的溶液冷却至4℃且然后用氯化氢气体饱和约10分钟。将该反应混合物搅拌2小时，此后在真空中浓缩并与无水乙醚一起共沸而产生标题化合物的盐酸盐，为白色吸湿性固体(0.82g)。
制备1854-氨基-6-甲基-2-哌嗪-1-基嘧啶-5-腈
将4-氨基-2-氯-2-甲基嘧啶-5-腈(Maybridge，100mg，0.6mmol、哌嗪(207mg，2.4mmol)和三乙胺(71mg，0.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液加热至108℃下6小时。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时，此后倾入水(400ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)且然后二氯甲烷(20ml)提取。用水(3×150ml)洗涤合并的有机提取物且然后干燥(MgSO4)并浓缩至得到黄色固体(120mg)。使粗固体预吸附在硅胶(250mg)且然后通过快速硅胶(20g)色谱法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10且然后80∶20)洗脱而得到标题化合物为白色固体(28mg)。
制备1982-哌嗪-1-基-5-(三氟甲基)嘧啶
向1-脒基-哌嗪硫酸盐(760mg，4.3mmol)和1，1，5，5-四甲基-1，5-二氮杂-3-(三氟甲基)-1，3-戊二炔鎓氯化物(制备199.720mg，3.12mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中加入甲醇钠(25％在甲醇中的溶液，1.2ml)。将该反应混合物在70℃下加热1小时并冷却过夜。在真空中除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20ml)且用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和水(10ml)洗涤。干燥该反应混合物(Na2SO4)并在真空中除去溶剂，此后纯化产物而得到标题化合物，为TFA盐(68mg)。
制备2004-[(4-氯苯基)氧基]哌啶
向在0℃下4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)、4-氯苯酚(320mg；2.48mmol)和三苯基膦(650mg，2.48mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中滴加在四氢呋喃(5ml)中的二异丙基偶氮二甲酸酯(490μl，2.48mmol)。将该反应混合物温至室温并在避光条件下搅拌过夜。浓缩该溶液至得到Boc保护的标题化合物。
将Boc保护的标题化合物溶于氯化氢(4N，在二噁烷中，10ml)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物蒸发至干并使其分配在乙酸乙酯与水之间。分离各层并向水层中加入氢氧化钠溶液(2N)和乙酸乙酯。分离有机层、合并并干燥(Na2SO4)，此后过滤并蒸发至得到标题化合物。
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药物或兽药上可接受的盐或溶剂化物
其中
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或-OR4，所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基和芳基任选被一个或多个选自COOR13、-OCOR12、-OCOOR13和-OCONR12R12的取代基取代且所述的C2-C6链烯基和C2-C6炔基任选被一个或多个卤素取代；
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族或非芳族杂环，所述的C1-C6烷基任选被一个或多个选自-NR5R6、-CONR5R6、-OR12、-OCOR12、-OCOOR12，-OCONR12R14、＝NOR7和卤素的取代基取代，所述的C2-C6链烯基任选被一个或多个选自卤素和-COOR13的取代基取代，且所述的含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和芳基的取代基取代；
R3为H、卤素、芳基、C2-C6链烯基、C2-C7烷酰基或含有一个或多个选自N、O和S的原子的5-或6-元芳族杂环；
R4为C1-C2烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们各自任选被一个或多个卤素或-OC(O)ORa取代，其中Ra为C1-C6烷基；
R5和R6在与它们所连接的氮原子彼此结合时表示至多16个原子的任选含有1个或1个以上选自O、N和S的其它杂原子的饱和、部分不饱和或芳族单-、双-或三环杂环，所述的杂环任选与苯或吡啶基环稠合且任选被一个或多个R8取代(包括任选的苯或吡啶基环)且任选在其任意的芳族环上被-NR15R16取代(包括任选的苯或吡啶基环)，条件是该杂环不含-NH-基团；
或
R5和R6各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-CO-(C3-C8)环烷基、-COR10、C2-C7烷酰基、芳基、-OR13、-COOR13、-CONR12R12或-SO2R13，所述的C2-C7烷酰基任选被OR13或卤素取代，所述的C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选被一个或多个R8取代且所述的C3-C8环烷基任选与5-6个原子的任选含有一个或多个N、O或S原子的饱和或不饱和环稠合，所述的稠合环任选被一个或多个C1-C6烷基取代，条件是当R5为H或-CH3时，R6不为C1-C6烷基；
R7为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或芳基，所述的烷基任选被芳基取代；
R8为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R9、R10、-OR9、-OR10、COR9、COR10、-O-(C1-C6烷基)-R10、C2-C6链烯基、-OR13、-SR9、-SR10、-SO2R10、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R13、-CONR12OR13、-CONR12R13、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COOR13、-COR12、氧代或卤素，所述的C3-C8环烷基任选被芳基取代，所述的C1-C6烷基任选被一个或多个选自C3-C8环烷基、R9、R10、-OR10、-OR13、-SR9、-SR11、-OCOR12、-OCOOR12、-OCONR12R12、-NR12COR12、-NR12COOR12、-NR12CONR12R12、-COR12或卤素的取代基取代且所述的C2-C6链烯基任选被一个或多个选自卤素或芳基的取代基取代；
R9为
(a)含有一个或多个N、O或S的原子且任选与苯环稠合的5-或6-元芳族杂环，所述的芳族杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR13、-NR12R12、-CO2R13、氰基和卤素的取代基取代(包括在任选的苯环上)；或
(b)含有一个或多个选自O和S的原子且任选与苯环稠合的4-至8-元饱和杂环，所述的饱和杂环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和C3-C8环烷基的取代基取代(包括任选的苯环上)；
R10为任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-NR12R12，-CO2R13、氰基或卤素的取代基取代且任选与5或6个原子的饱和或不饱和环稠合的任选含有一个或多个O、N或S原子的芳基，所述的稠合环任选被一个或多个C1-C6烷基取代；
R11为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R12各自独立为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任选被芳基取代；
R13各自独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基任选被芳基取代；
R14为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或芳基，所述的C1-C6烷基各自任选被芳基或-NH芳基取代；
R15和R16各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基或当与它们所连接的氮原子一起时表示任选含有一个或多个选自O和S的其它杂原子的3-至8-元环；且
′芳基′指的是苯基或萘基；
条件是当R3为H且R1为甲基时，R2不为异丙烯基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中
R1为C1-C6烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、OC1-C6烷基、OC1-C4链烯基或OC1-C4炔基；且
R2为任选被C1-C4烷基取代的噻唑环；任选被C1-C4烷基取代的哌嗪环；任选被卤素取代的异丙烯基；或任选被一个或多个卤素取代的异丙基；NR7R8，其中R1和R8可以一起表示至多7个原子的任选含有氧的环或可以独立地选自H或C1-C4环烷基；＝NOR17，其中R17可以选自C1-C6、C1-C4炔基或C1-C4链烯基。
3.如权利要求1或2中所述的化合物，其中
R1为CH3、-O-烯丙基或-O-炔丙基；
R2为2-乙基噻唑-4-基、异丙基、哌嗪基、1，2-二氟丙烯-2-基、1-氧代丙-2-基甲基肟、1-氧代丙-2-基炔丙基肟、1-氧代丙-2-基烯丙基肟、1-N-吗啉基丙-2-基、1-氟丙-2-基、1，1-二氟丙-2-基；
R3、R4和R5为H。
4.如权利要求1、2或3任一项中所述的化合物，其中R3、R4和R5均为H且R1和R2如下所示
5.杀寄生虫药物组合物，包括如任意权利要求1-4中所述的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们各自的药物上可接受的溶剂化物以及药物上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物适合于局部给药。
6.如权利要求5中所述的制剂，为适合于通过胶囊、大丸剂、片剂或兽用顿服药进行口服给药或作为灌注剂、滴剂(spot-on)、浸渍剂、喷雾剂、沫施、洗发剂或粉末制剂进行局部给药或通过注射(例如通过皮下、肌内或静脉内)或作为植入物给药的形式，或可以将所述化合物与动物饲料一起给药且为了该目的可以制备浓缩的饲料添加剂或预混合物以便与一般动物饲料混合。
7.如权利要求1-4中任一项所述的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物，用作药物。
8.如权利要求1-4任一项中所述的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物在制备用于治疗寄生虫感染的药物中的应用。
9.治疗人寄生虫感染的方法，包括对所述的人给予有效量的如权利要求1-4任一项中所述的通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或它们的药物上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的药物组合物。
10.兽药或农业用制剂，包括如权利要求1-4任一项中所述的通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物以及兽药或农业上可接受的稀释剂或载体，优选该制剂适合于局部给药。
11.如权利要求1-4任一项中所述的通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的兽药或农业上可接受的制剂，用作杀寄生虫药。
12.治疗部位上的寄生虫感染的方法，包括用如权利要求1-4任一项中所述的通式(I)的化合物或其兽药或农业上可接受的盐或它们的兽药或农业上可接受的溶剂化物或含有任意上述化合物的兽药或农业上可接受的制剂治疗该部位。
13.如权利要求12中所述的方法，其中所述的部位为动物的肠、皮肤或皮毛。
14.选自包括下列化合物的组的化合物
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(2-甲基丙酰基)氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(己酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(乙酰氧基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-[(环丙基羰基)氧基]-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-炔基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-({[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基}氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-2-({[(1-甲基乙烯基)氧基]羰基}氧基)-5-(1-甲基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(丙-2-烯基氧基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-1-({[(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-基]羰基}氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-2-基甲基丁二酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-(戊-4-烯酰氧基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[({[2-(萘-1-基氨基)乙基]氨基}羰基)氧基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-{[(乙酰氧基)乙酰基]氧基}-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(甲酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-[(3，3，3-三氟丙酰基)氧基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[4-(乙氧基)-1-甲基-4-氧代丁-2-烯基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氟-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[(1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2，2-二氟-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2，2-二氯-1-甲基乙烯基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基-5-{2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(2-甲基苯基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5(2-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{双[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(2-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(1-甲基乙基)[2-(苯基磺酰基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(苯基甲基)氧基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[7，8-双(甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(甲基{[4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(乙氧基)羰基]-1，4-二氮杂庚环-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)-1，4-二氮杂庚环-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(乙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[乙酰基(环丙基)氨基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(甲氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{乙基[甲氧基]羰基}氨基)-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2，5-二氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{环丙基[(乙氨基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)-哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[2-(苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-硫代吗啉-4-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[环己基(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[苯基(吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基)乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)(乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(1-甲基乙基)(丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)(1-甲基乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(1-甲基乙基)[(甲氧基)乙酰基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(2-氯苯基)甲基](丙酰基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{[(2-氯苯基)甲基][(甲氧基)乙酰基]氨基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-(2-{乙酰基[(2-甲基苯基)甲基]氨基}-1-甲基乙基)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[[(2-甲基苯基)甲基](丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{[(甲氧基)乙酰基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[[(2-甲基苯基)甲基](3，3，3-三氟丙酰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[6-(甲氧基)哒嗪-3-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-氧代-2-[(苯基甲基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(2-氯苯基)甲基](甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基乙基)-2-{[(苯基氨基)羰基]氧基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(环庚基氨基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(5-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲-2-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(3-苯基丙基)氧基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[({3-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[2-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(噻吩-2-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-{[(丁氨基)羰基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[6-(甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，6-二甲基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[(1S)-1-甲基-2-吡啶-3-基乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-2-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[3-[(乙氧基)羰基]八氢异喹啉-2-(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[3，5-双(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[环丙基(丙酰基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(环丙基羰基)(苯基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(环己基甲基)(丙酰基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[环丙基羰基](甲基)氨基}-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(苯基羰基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[(苯基氧基)乙酰基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-丙-2-烯基哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(3S，8aR)-3-(苯基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3R)-3-(甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[1-甲基-6，7-双(甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9b R)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-哌啶-1-基-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(4-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-{[4-(甲氧基)苯基]硫烷基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[4-(3-甲基喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-{2-[7-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3，11-二氮杂三环[7.3.1.0～2，7～]十三碳-2，4，6-三烯-11-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(4，10-二氮杂三环[6.3.1.0～2，7～]十二碳-2，4，6-三烯-10-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-5-{2-[(4aR，9aS)-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-1-基]-1-甲基乙基}-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-[2-(3-环己基-3-甲基哌啶-1-基)-1-甲基乙基]-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-(4-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基-3-吡啶-2-基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3S)-3-甲基-3-苯基哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{3-[(4-氟苯基)硫烷基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{3-[(吡啶-2-基硫烷基)甲基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(2-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[2-(2-哌啶-1-基乙基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(1-甲基乙基)(2-{[2-(甲氧基)苯基]氧基}乙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[甲基(2-苯基环丙基)氨基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[3-(1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂环庚烯-3-基)丙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[{2-[(2，6-二氯苯基)氧基]乙基}(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[[(4-氯苯基)甲基](乙基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{甲基[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{4-[5-甲基-2-(甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-(2-{4-[2-(乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(2S，4R)-4-甲基-2-[(甲氧基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-{2-[(2S)-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-甲基乙基}-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(3S)-3-(甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{2-[(甲氧基)羰基]八氢-1H-吲哚-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aS，9bS)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-{1-甲基-2-[(2S)-4-甲基-2-[(甲氧基)羰基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙基}-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-5-[2-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基乙基]-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-[1-甲基-2-(3-甲基-3-苯基哌啶-1-基)乙基]-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-(1-甲基-2-{(苯基甲基)[2-(苯基氧基)乙基]氨基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA盐；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1-萘基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯-TFA盐；
(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-{(1R)-2-[4-(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-8a-羟基-3，8-二甲基-5-((1R)-1-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯；
(1S，2R，4aS，5S，8R，8aR)-2-(乙酰氧基)-5-((1R)-2-{4-[(4-氯苯基)氧基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基)-8a-羟基-3，8-二甲基-1，2，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘-1-基(2S，3aR，9bR)-6-氯-9b-羟基-5-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢吡咯并[2，3-c][2，1]苯并噁嗪-2-甲酸酯。
全文摘要
本发明涉及新萜类生物碱及其作为抗寄生物药物的应用。本发明还涉及包含本发明萜类生物碱化合物作为抗寄生物制剂中的有效组分的抗寄生物药物。更具体地说，本发明涉及萜类生物碱衍生物(1S，2R，4aS，5R，8R，8aR)－2－(乙酰氧基)－8a－羟基－3，8－二甲基－5－(1－甲基乙烯基)－1，2，4a，5，6，7，8，8a－八氢萘－1－基(2S，3aR，9bR)－6－氯－9b－羟基－5－甲基－1，2，3，3a，5，9b－六氢吡咯并[2，3－c][2，1]苯并噁嗪－2－甲酸酯。本发明还公开了包括所述化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/5365GK1809576SQ20048000405
公开日2006年7月26日 申请日期2004年2月3日 优先权日2003年2月14日
发明者N·A·L·丘伯, D·J·柯里驰尔, J·J·艾施尔比, G·鲁恩, A·J·鲁德格, N·D·瓦尔舍, P·H·维德瑙, D·H·威廉姆斯 申请人:辉瑞大药厂