专利名称：微粒子、其制造方法及制造装置、和注射剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及微粒子、其制造方法及制造装置、和注射剂及其制造方法，更详细地说，涉及有机化合物的微粒子、其制造方法及制造装置、和注射剂及其制造方法。
背景技术：
有机化合物的微粒子化，造成表面积极度增大。因此，其优点在于，微粒子和其周围的反应性提高而且容易表现出物质固有的性质。另外，在粒子是难溶性、不溶性的物质的情况下，因其微粒子化而也可成为使微粒子假溶液化于溶剂中的状态(是微粒子悬浊于溶剂中的状态，但因没有光散射而可看到假溶液化的状态)。
因此，微粒子化的技术，具有可提供新物质的的调制方法的可能性，期望应用于广阔的技术领域内。
就这样的微粒子化方法而言，目前公开的有日本特开2001-113159号公报的方法。在该公报中还公开了通过激光照射而生成有机化合物微粒子的方法。在该方法中，作为有机化合物，具有无机物和有机物的中间性质、分子结构牢固、坚固的有机颜料或芳香族缩合多环化合物成为微粒子化的对象。而且，在生成微粒子时，通过将有机化合物的吸光带的波长的光照射在有机化合物上，实现微粒子的生成。
如果利用上述微粒子化的技术，就有能够提供物质的新的调制方法的可能性，期待应用于广阔的技术领域内。例如，在创造新药中，当所合成的新物质对水等溶剂的溶解度低时，不能进行该物质的物理化学研究或筛选等的探索，或者，不能进行ADEM试验(吸收、分布、代谢、排泄试验)等，不能进行在动物的前临床试验中的一般毒性、一般药理、药效药理、生物化学的研究。相对于此，通过进行有机化合物的微粒子化，有能够研究各种创造新药候选物质的可能性。
但是，上述公报所记载的微粒子生成方法，存在以下所示的课题。
即，在上述方法中，在分子结构中含有比较弱的化学键的有机化合物的情况下，通过照射其吸光带波长的光，可生成微粒子，但同时，有时一部分经由电子激发状态产生有机化合物的光化学反应，引起有机化合物的分解，生成杂质。特别是在将有机化合物是投给至体内的药物(医药品)的情况下，这样的杂质成为产生副作用的原因，有可能对生物体造成恶劣影响，所以必须极力避免这样的情形。即，在制药领域中，药物的加工等、制药过程中的杂质生成的最少化成为最优先课题。
发明内容
本发明是为了要解决以上的问题点而完成的发明，其目的在于提供一种既可以充分防止有机化合物的光化学反应又可以制造微粒子的微粒子的制造方法及制造装置、微粒子、和注射剂及其制造方法。
本发明人等，为了解决上述课题，在回避发生药物等有机化合物的光化学反应的基础上，追求可使被处理液中的有机化合物微粒子化的光照射条件，结果发现通过向有机化合物照射特定的光照射条件的激光，可解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明的微粒子的制造方法是使被处理液的溶剂中的有机化合物微粒子化并制造该有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，包括准备混合了有机化合物及溶剂的被处理液的准备步骤；和，通过向被处理液照射比有机化合物的吸光带长的波长的激光而使有机化合物微粒子化的激光照射步骤。
根据该制造方法，当向被处理液中的有机化合物照射比该吸光带长的波长的激光时，就可充分防止被处理液中的有机化合物的光化学反应，同时可制造该有机化合物的微粒子。
在上述制造方法中，在上述有机化合物是只有极少的一部分溶解于被处理液中的溶剂中、即难溶于被处理液中的溶剂中、或不溶于被处理液中的溶剂中的物质的情况下，通过利用激光照射使有机化合物微粒子化，可使有机化合物假溶液化于被处理液中的溶剂中。即，可成为使被处理液中含有有机化合物微粒子的状态。这里，所谓“难溶于被处理液中的溶剂中”是指使用通用型分光光度计(HITACHIU-3500)、测定光路长为1cm的被处理液的吸光度时的最大吸光度为0.01以上，当最大吸光度小于0.01时，有机化合物就不溶于被处理液中的溶剂中。
在上述微粒子的制造方法中，比有机化合物的吸光带长的波长的激光对被处理液的照射光强度，优选为小于在上述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。
当向有机化合物照射具有在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光时，尽管使用比有机化合物的吸光带长的波长的激光，不引起光化学反应，有机化合物还是有产生光化学反应的倾向。通过向有机化合物照射具有小于双光子吸收所产生的照射光强度的激光，可更进一步充分防止有机化合物中的光化学反应，同时可制造有机化合物的微粒子。
在上述制造方法中，优选为在对被处理液的激光照射中，测定被处理液中的有机化合物的吸光度，监控有机化合物的微粒子化状态。这时，为了监控微粒子化状态，根据微粒子化状态，可决定激光照射的停止、继续，可回避对有机化合物的必要以上的激光照射。
另外，在上述制造方法中，优选为，通过一边测定透过容器(chamber)内的被处理液的激光的透过光强度、一边改变比照射于容器的上述吸光带长的波长的激光的照射光强度，求得在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。
在收容被处理液的容器内，当一边测定透过容器的激光的透过光强度一边改变照射至容器上的激光的照射光强度时，在某一照射光强度下，在有机化合物中产生双光子吸收。这时，透过容器的激光的透过光强度急剧减少。因此，可容易地求得双光子吸收所产生的照射光强度。
在上述制造方法中，优选为，在对被处理液的激光照射之前或照射之中，向被处理液中添加使在被处理液中制造的微粒子稳定地分散于被处理液中的稳定化剂。这时，通过稳定化剂，暂时制造的微粒子被稳定地分散在被处理液中，充分防止微粒子之间的凝聚，所以可提高微粒子的制造效率。这里，稳定化剂优选是表面活性剂。这时，除了可提高微粒子的制造效率以外，可以更充分地防止有机化合物的光化学反应，向有机化合物照射比照射波长长的波长的激光，可使有机化合物微粒子化。
表面活性剂在提高微粒子的制造效率、加长照射的激光的波长方面上是有用的，但优选在制造微粒予以后除去该表面活性剂。因此，如上述那样，优选为，将表面活性剂添加到被处理液中之后，稀释被处理液并使微粒子和表面活性剂分离以得到微粒子的凝聚体—凝聚微粒子。另外，在制造微粒子后所得到的凝聚微粒子，在再次分散时也容易处理。
再者，在上述微粒子的制造方法中，当有机化合物是药物时，可充分防止药物和激光的光化学反应，所以可不会丧失药物药效地制造其微粒子。再者，上述被处理液中的溶剂优选为水。再者，通过药物的微粒子化，药物的表面积增大，对生物体组织的吸收性得以提高，所以可得到具有即效性的微粒子。而且，当药物是只有一部分溶解于水即难溶于水、或不溶于水的药物时，该药物可以假溶液化于水中。
再者，本发明的微粒子的制造装置是使被处理液的溶剂中的有机化合物微粒子化并制造该有机化合物微粒子的制造装置，其特征在于，具备用于收容混合了具有规定吸光带的有机化合物及溶剂的被处理液的容器；和，向收容于容器内的被处理液照射比有机化合物的吸光带长的波长的激光的激光光源。
根据该微粒子制造装置，当利用激光光源向收容于容器内的被处理液照射比有机化合物的吸光带长的波长的激光时，就可充分防止被处理液内的有机化合物的光化学反应，同时可使有机化合物微粒子化。
这时，优选具备用于测定被处理液中的有机化合物的吸光带且监控有机化合物的微粒子化状态的监控用吸光带测定机构。这时，当利用监控用吸光带测定机构测定有机化合物的吸光带并监控其微粒子化状态时，因为可根据微粒子化状态决定激光照射的停止、继续，所以可回避对有机化合物的必要以上的激光照射。
上述激光光源优选为波长可变激光器。这时，基于有机化合物的吸光带，可向被处理液中的有机物照射适当波长的激光。
上述制造装置还具备用于使被处理液的一部分从容器中排出、测定该被处理液中的有机化合物的吸光带、决定向有机化合物照射的激光的波长的照射波长决定用吸光带测定机构，照射波长决定用吸光带测定机构，优选是具有从容器中所排出的被处理液中可分离固态物的分离过滤器、测定利用分离过滤器分离了固态物的被处理液中的有机化合物的吸光带的装置。
根据该制造装置，即使有机化合物的吸光带不明确，利用照射波长决定用吸光带测定机构也可立即测定从容器中排出的被处理液中的有机化合物的吸光带。然后，根据用该吸光带测定机构测定的有机化合物的吸光带，可将波长可变激光器的照射波长设定为比上述吸光带长的波长，可向有机化合物照射该照射波长的激光。
再者，即使有机化合物只有一部分溶解于被处理液中的溶剂中、即难溶于该溶剂中，利用分离过滤器，也可从容器中所排出的被处理液中分离出固态物。因此，在照射波长决定用吸光带测定机构中，对于透过分离过滤器的被处理液中的溶剂中的有机化合物，可准确地测定吸光带，而不会有因固态物造成的散射。另外，在有机化合物不溶于该溶剂例如水的情况下，使用该有机化合物可溶的有机溶剂例如二甲基亚砜和水的混合溶剂，另外使用分光光度计测定吸收光谱，通过得知该有机化合物的吸光带，可决定适当的激光的照射波长。
上述制造装置，还优选具备测定透过容器内的被处理液的激光的透过光强度的透过光强度测定装置；和，调整利用激光光源向容器照射的激光的照射光强度的照射光强度调整机构。
根据该制造装置，利用激光光源，向容器内的被处理液照射比被处理液中的有机化合物的吸光带中的最长波长长的波长的激光，利用透过光强度测定装置测定透过了被处理液的激光的透过光强度。这时，当利用照射光强度调整机构增加激光的照射光强度时，在某照射光强度下，在有机化合物中产生双光子吸收。这时，激光的透过光强度急剧减少。因此，可容易地求得双光子吸收所产生的照射光强度。
这里，容器优选是下述这样的容器，与不产生双光子吸收的照射光强度的激光相比，大幅度地吸收比上述吸光带长的波长的激光即在上述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光。
这时，当成为在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度时，不仅有机化合物而且在容器内也会大大地吸收激光，所以激光的透过光强度更大大地减少。因此，可进一步容易地求得在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。
而且，本发明的微粒子的制造方法优选是，在激光照射步骤中，向被处理液照射与有机化合物的吸光带不同的波长即对溶剂起作用的规定波长的激光，作为比有机化合物的吸光带长的波长的激光。
本发明的微粒子的制造装置优选是，激光光源向收容于容器内的被处理液照射与有机化合物的吸光带不同的波长即对溶剂起作用的规定波长的激光，作为比有机化合物的吸光带长的波长的激光。
根据这样的制造方法和装置，不管被处理液中所含有的有机化合物的吸光特性，照射与有机化合物的吸光带不同、对溶剂起作用的波长(优选为溶剂吸收的波长)的激光(优选为红外激光)，就可实现有机化合物的微粒子化。由此，在可以充分地防止溶剂中的有机化合物的光化学反应发生的同时，可以使有机化合物微粒子化。
在上述的制造方法及装置中，在有机化合物是只有一部分溶解于溶剂中即难溶于溶剂中、或不溶于溶剂中的物质时，如上述那样，利用因激光照射而造成的有机化合物的微粒子化，可使有机化合物假溶液化于溶剂中。即，可制造含有难溶或不溶的有机化合物的微粒子的液体。
在上述制造方法及装置中，向被处理液照射的激光的波长优选为900nm以上的波长。或者，激光的波长优选为溶剂的吸光带的波长。由此，可充分地实现通过激光对溶剂进行作用而产生的有机化合物的微粒子化，同时，可确实地防止被处理液中的有机化合物的光化学反应的发生。
优选使激光的对被处理液的照射光强度小于在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。当向有机化合物照射具有在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光时，尽管使用了不会引起光化学反应的波长的激光，但有时由于双光子吸收而在有机化合物中会产生光化学反应。相对于此，通过向有机化合物照射具有小于产生双光子吸收的照射光强度的照射光强度的激光，可更确实地防止有机化合物中的光化学反应的发生。
再者，优选为一边冷却被处理液一边向被处理液照射激光。由此，可防止因照射激光时的热分解而造成的有机化合物的恶化等。
就制造方法而言，优选在对被处理液进行的激光照射中，测定被处理液中的有机化合物的吸光度并监控有机化合物的微粒子化状态。同样，就制造装置而言，优选具备测定被处理液中的有机化合物的吸光度并监控有机化合物的微粒子化状态的监控用吸光带测定机构。这时，由于监控微粒子化状态，所以根据微粒子化状态，可决定激光照射的停止、继续，可回避对有机化合物的必要以上的激光照射。
在上述制造方法中，优选为，通过一边测定透过容器内的被处理液的激光的透过光强度、一边改变照射到容器上的激光的照射光强度，求得在有机化合物中不产生双光子吸收的照射光强度。
对于收容被处理液的容器，当一边测定透过容器的激光的透过光强度、一边改变照射到容器上的激光的照射光强度时，在某一照射光强度下在有机化合物中产生双光子吸收。这时，透过容器的激光的透过光强度急剧变化。因此，可容易地求得不产生双光子吸收的照射光强度，实际上，以不产生双光子吸收的照射光强度来使用。
优选为，在对被处理液照射激光之前或照射激光之中，向被处理液中添加使在被处理液中制造的微粒子稳定地分散于被处理液中的稳定化剂。这时，利用稳定化剂，暂时制造的微粒子在被处理液中稳定地分散，充分防止微粒子彼此间的凝聚，因此，可提高微粒子的制造效率。这里，稳定化剂优选为表面活性剂。这时，除了可提高微粒子的制造效率以外，还可以更充分地防止有机化合物中的光化学反应，同时，向有机化合物照射激光，可使有机化合物微粒子化。
在上述制造装置中，激光光源优选为波长可变激光光源。这时，基于有机化合物的吸光带或溶剂的吸光特性等，可向被处理液照射适当波长的激光。
制造装置还优选具备测定透过容器内的被处理液的激光的透过光强度的透过光强度测定装置；和，调整由激光光源向容器照射的激光的照射光强度的照射光强度调整机构。
根据这样的构成，由激光光源向容器内的被处理液照射规定波长的激光，利用透过光强度测定装置测定透过被处理液的激光的透过光强度。这里，当利用照射光强度调整机构增加激光的照射光强度时，在某一照射光强度下在有机化合物中产生双光子吸收。这时，激光的透过光强度急剧变化。因此，可容易地求得不产生双光子吸收的照射光强度。
这里，容器优选是如下这样的容器，与不产生双光子吸收的照射光强度的激光相比，大幅度地吸收比上述吸光带长的波长的激光即在上述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光。
这时，当成为在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度时，不仅有机化合物而且在容器内也大大地吸收激光，所以激光的透过光强度更大幅度地减少。因此，可进一步容易地求得在有机化合物中不产生双光子吸收的照射光强度。
被处理液中所含的有机化合物优选为分子间力较弱的物质，例如，如药物那样其熔点为250℃以下。这样，熔点低的有机化合物因激光对溶剂产生作用而容易微粒子化。因此，可最佳地实现基于激光照射的有机化合物的微粒子化。
当成为微粒子化对象的有机化合物是药物时，可充分地防止因激光照射而引起的药物的光化学反应。因此，可以制造药物的微粒子而不会使药物丧失药效。另外，通过药物的微粒子化而使药物的表面积增大，对生物体组织的吸收性得以提高，所以可得到具有即效性的微粒子。而且，当药物是难溶或不溶于溶剂的物质时，能够使该药物在溶剂中假溶液化。这样，当有机化合物是药物时，优选使用水作为溶剂。或者，也可以使用水以外的溶剂。
本发明的微粒子是利用上述的微粒子的制造方法制造的微粒子。即使是难溶性物质或不溶性物质，只要利用这样的微粒子，就可以使之假溶液化。
而且，本发明的注射剂的制造方法，其特征在于利用上述的微粒子的制造方法制造含有微粒子的液体例如含有微粒子的注射用水，向该液体中添加等渗透压化剂，或者，在等渗透压化剂存在下，利用制造微粒子的方法制造含有微粒子的注射剂。根据这样的制造方法，可以将难溶或不溶于水的药物溶液化于水中，同时可充分地防止其光化学反应。因此，即使是难溶或不溶于水的药物，也可以制造成注射剂。并且，由于药物被微粒子化，所以可以制造对生物体具有即效性的注射剂。
本发明的注射剂是利用上述的注射剂的制造方法制造的注射剂。在这样的注射剂中，药物被微粒子化，其表面积增大，该微粒子对生物体具有高的吸收性。因此，该注射剂在注射到生物体内时具有即效性。
图1是表示微粒子的制造装置的第一实施方式的概略图。
图2是表示一例微粒子的制造方法的流程图。
图3是表示实施例1的丁氯倍他松的吸光度特性的曲线图。
图4是表示激光照射前后的丁氯倍他松饱和溶液的吸光度特性的曲线图。
图5是表示实施例1的随照射时间变化而丁氯倍他松溶液的吸光度特性变化的曲线图。
图6是表示实施例1的在激光照射后随照射时间变化而丁氯倍他松溶液的吸光度特性变化的曲线图。
图7是表示实施例2的激光照射前后的酰胺咪嗪溶液的吸光度特性的曲线图。
图8是表示实施例3的表面活性剂的添加浓度和酰胺咪嗪溶液的吸光度特性的关系的曲线图。
图9是表示实施例4的表面活性剂的添加浓度和丁氯倍他松溶液的吸光度特性的关系的曲线图。
图10是概略性地表示微粒子的制造装置的第二实施方式的构成的框图。
图11是表示微粒子的制造方法的其它例子的流程图。
图12是表示溶剂的代表性的吸收峰波长及吸光度的表。
图13是表示乙醇的吸光度与波长的依赖性的曲线图。
图14是表示聚乙二醇400的吸光度与波长的依赖性的曲线图。
图15是表示甘油的吸光度与波长的依赖性的曲线图。
图16是表示在微粒子化处理前后的丁氯倍他松悬浊液的吸光度与波长的依赖性的曲线图。
图17是表示在微粒子化处理后的丁氯倍他松纯度与激光波长的依赖性的曲线图。
图18是表示在红外波长领域内丁氯倍他松的吸光特性的曲线图。
图19是表示微粒子化效率与激光波长的依赖性的曲线图。
图20是概略性地表示微粒子的制造装置变形例的结构的框图。
图21是表示微粒子的制造方法的其它例子的流程图。
具体实施例方式
以下，参照附图详细地说明本发明的微粒子、其制造方法及制造装置、和注射剂及其制造方法的优选实施方式。另外，在附图的说明中，对同一要素标记同一符号，省略重复说明。再者，附图的尺寸比率未必与说明的比率一致。
图1是表示微粒子制造装置的第一实施方式的概略图。如图1所示，微粒子制造装置1具备用于收容被处理液2的容器3。容器3例如由石英构成。被处理液2由水4和悬浊于水4中的难溶性药剂5构成，难溶性药剂5由很少地溶解于水4中的溶解物质和不溶解于水4中的非溶解物质(固态物)构成。
作为难溶性药剂5来说，优选为难溶于水4且具有吸光带(紫外吸光带)的至少一部分比水自身的紫外吸光带长的波长的难溶性药剂。作为这样的难溶性药剂5来说，例如可举出作为副肾皮质荷尔蒙的丁氯倍他松、酰胺咪嗪、布洛芬。
从容器3中抽出被处理液2的抽水管6连接于容器3的下部。在抽水管6上设置有阀门8和让从容器3排出的被处理液2透过而从被处理液2中分离出难溶性药剂5的非溶解物质的分离过滤器7。微粒子制造装置1具备含有吸光带分析用容器9的照射波长决定用吸光带测定装置10。而且，抽水管6连接于照射波长决定用吸光带测定装置10的吸光带分析用容器9。因此，当打开阀门8时，微粒子制造用容器3内的被处理液2的一部分通过抽水管6从容器3内被抽出，通过分离过滤器7，从被处理液2中分离出难溶性药剂5的非溶解物质，透过分离过滤器7的含有溶解物质的被处理液2被导入进吸光带分析用容器9内，利用照射波长决定用吸光带测定装置10测定溶解于水4的溶解物质的吸光带。
这样，通过使制造装置1具备照射波长决定用吸光带测定装置10，即使是吸光带不明确的难溶性药剂5，将从容器3中排出的被处理液2导入到吸光带分析用容器9内，就可立即测定其吸光带。由于利用分离过滤器7确实地可从导入到吸光带分析用容器9内的被处理液2中除去非溶解物质，所以的确可测定溶解物质的吸光带。另外，照射波长决定用吸光带测定机构由抽水管6、分离过滤器7、阀门8、吸光带测定装置10构成。
微粒子制造装置1具备将激光照射到容器3内的难溶性药剂5上且可使激光的波长变化的波长可变激光器11；和，调整从波长可变激光器11射出的激光的照射光强度的照射光强度调整机构11a。波长可变激光器11能够射出比难溶性药剂5的吸光带长的波长的激光。作为照射光强度调整机构11a来说，例如可举出具有高的光耐压的衰减滤波器或利用光干涉、反射的光衰减器等。在相对于容器3而与波长可变激光器11相反一侧上配置有测定从波长可变激光器11射出且透过容器3的激光的透过光强度的透过光强度测定装置12。
而且，微粒子制造装置1具备可以测定容器3内的吸光带的监控用吸光带测定装置14。监控用吸光带测定装置14具备收容容器3的盒子和设置在盒子内的分光光源及光检测器，可以测定容器3内的被处理液2中的有机化合物的吸光度并监控难溶性药剂的微粒子化状态。再者，在盒子内形成激光通过口，使得由波长可变激光器11射出的激光经过容器3到达透过光强度测定装置12。这样，利用监控用吸光带测定装置14监控被处理液2的吸光带变化，这在决定对被处理液2的良好的激光照射时间方面上是重要的，发挥可回避对难溶性药剂5的必要以上的激光照射这样的效果。
而且，照射波长决定用吸光带测定装置10、波长可变激光器11、监控用吸光带测定装置14、照射光强度调整机构11a及透过光强度测定装置12与控制装置13电连接。控制装置13控制照射波长决定用吸光带测定装置10、波长可变激光器11、监控用吸光带测定装置14、照射光强度调整机构11a及透过光强度测定装置12。
接着，使用图2的流程图说明使用上述的微粒子制造装置1的微粒子的制造方法。
首先，混合水4和难溶性药剂5后，进行搅拌，调制被处理液2，由此，准备被处理液2(准备步骤)。在被处理液2中，通过搅拌，难溶性药剂5的一部分溶解于水4，成为溶解物质，其余的为不溶解于水4的非溶解物质。
接着，将被处理液2导入到微粒子制造用容器3内(S201)。这时，通过控制装置13，打开设置在抽水管6上的阀门8，被处理液2的一部分从容器3中被抽至抽水管6。然后，在分离过滤器7中，从被处理液2中分离出难溶性药剂5的非溶解物质，其余的作为溶解液被导入到吸光带分析用容器9内(S202)。
接着，对于导入到吸光带分析用容器9的溶解液中的难溶性药剂5的溶解物质，利用吸光带测定装置10测定吸光带。所测定的吸光带的结果，被传送到控制装置13，在控制装置13中，基于针对溶解物质的吸光带的测定结果，决定最长波长λ0(S203)。这里，所谓吸光带的最长波长λ0是指在吸光度特性中、吸光带中的长波长一侧的峰的根部的波长，即，与处于更长波长区域的可视光区域的吸光度相比，可明显确认认为是溶解物质的电子迁移吸收的吸光度变化的波长。
这样，在决定最长波长λ0之后，比最长波长λ0长的波长被决定作为在后述的微粒子制造中所使用的激光照射波长λ1。然后，利用控制装置13监控波长可变激光器11，在波长可变激光器11中，激光的照射波长被设定为如上述那样决定的激光照射波长λ1(S204)。这时，当难溶性药剂5是丁氯倍他松时，激光照射波长λ1优选为比最长波长λ0长70nm以上的波长。这时，可更充分地防止难溶性药剂5的光化学反应。
接着，激光照射波长λ1保持不变，决定微粒子制造时激光的照射光强度。首先，利用波长可变激光器11向微粒子制造用容器3照射激光，用透过光强度测定装置12测定透过微粒子制造用容器3的激光的透过光强度。然后，一边用透过光强度测定装置12测定透过微粒子制造用容器3的激光的透过光强度，一边利用照射光强度调整机构11a改变照射在容器3上的激光的照射光强度。这样，得到激光的照射光强度和激光的透过光强度的关系。这里，当在难溶性药剂5中产生双光子吸收时，可观测到激光的透过光强度急剧降低。因而，用难溶性药剂5可容易地决定产生双光子吸收的照射光强度。然后，利用控制装置13监控照射光强度调整机构11a，利用透过光强度调整装置12调整激光的照射光强度，使之成为比上述那样决定的产生双光子吸收的照射光强度小的照射光强度(S205)。
在该状态下，利用控制装置13使波长可变激光器11工作，利用波长可变激光器11向微粒子制造用容器3照射激光。由此，难溶性药剂5被微粒子化，从而制造难溶性药剂5的微粒子(S206，激光照射步骤)。
这里，当难溶性药剂5是医药品时，在制造微粒子时，要求进行避免必要以上的激光照射的处理。因此，对于被处理液2，用监控用吸光带测定装置14测定被处理液2的吸光度相对于激光照射时间的变化(S207)，判断是否达到目的处理(S208)，当达到目的处理时停止激光的照射，当没有达到目的处理时继续进行激光的照射。具体地说，利用波长可变激光器11对被处理液2进行激光照射，测定用监控用吸光带测定装置14所测定的吸光带变化，由此来判断是否达到目的处理，在几乎看不到吸光带随时间变化时，可认为达到目的处理，处理时间可以是从开始激光照射到吸光带相对于激光照射时间几乎没有变化的时间。
这样，因使难溶性药剂5微粒子化，可以使难溶性药剂5假溶液化于水4中。即使难溶性药剂5被微粒子化，也可以长时间稳定地保持难溶性药剂5在水4中的溶液化状态。而且，作为激光，使用比难溶性药剂5吸光带中的最长波长长的波长的激光，所以即使向难溶性药剂5照射激光，也可充分地防止其光化学反应，并且充分地防止难溶性药剂5的变质。因此，不会丧失难溶性药剂5所具有的药效，得到其微粒子。
通过向难溶性药剂5照射所具有的照射光强度比产生双光子吸收的照射光强度小的激光，可更充分地防止难溶性药剂5中产生的光化学反应，更充分地防止难溶性药剂5的变质。
这样得到的难溶性药剂5的微粒子，不仅假溶液化于水中，而且充分地保持难溶性药剂5所具有的药效。因此，可进行在难溶性药剂5的微粒子化前的形态下所不能进行的物理化学研究、筛选等候选化合物的探索、决定或ADEM试验(吸收、分布、代谢、排泄试验)、动物的前临床试验中的一般毒性、一般药理、药效药理、生物化学研究及临床试验等。因此，已得到的化合物库(library)或新合成的药物、或天然物即使难溶于水，也不会浪费投资。难溶性药剂5的微粒子与微粒子化前的状态相比具有充分大的表面积。因此，对生物体组织的吸收性得以提高，具有对生物体的即效性。
利用上述微粒子制造方法，可得到能够对极多种生物体进行给的药物，所以可飞跃地扩大药物的给药选择性。
另外，在上述微粒子制造方法中，在激光的照射前或照射中，优选向被处理液2中添加提高药物微粒子的稳定性并使药物微粒子分散的稳定化剂。这样，当将稳定化剂添加到被处理液2中时，利用稳定化剂，难溶性药剂5被稳定地分散到水4中，所以可提高微粒子的制造效率。上述稳定化剂优选为表面活性剂。这时，除了可提高微粒子的制造效率以外，即使向难溶性药剂5照射比照射波长长的波长的激光，也可以一边更充分地防止难溶性药剂5的光化学反应，一边进行难溶性药剂5的微粒子化。
稳定化剂，只要是具有使难溶性药剂5在水4中分散的性质且对生物体没有恶劣影响的物质就可以，就这样的稳定化剂而言，“医药品添加物辞典”或“医药品添加物手册”中有记载，例如可举出吐温20(Tween20)、吐温60(Tween60)、吐温80(Tween80)、吐温85(Tween85)、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧化乙烯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、三乙醇胺、环糊精、白蛋白等。
在如上述那样进行药剂的微粒子的基础上使用表面活性剂是有用的，但不能说在进行药剂的微粒子化之后还存在表面活性剂是有益的。因此，例如优选为稀释被处理液2并分离微粒子和表面活性剂以得到作为该微粒子凝聚体的凝聚微粒子。这里，凝聚微粒子可通过离心分离等分离方法来得到。另外，微粒子制造之后所得到的凝聚微粒子，在再分散时的处理变得容易。
另外，在上述的制造方法中，在制造微粒子时，用监控用吸光带测定装置14测定被处理液2的吸光度变化，在达到目的处理时，停止激光的照射，但在制造微粒子之前，对于与被处理液2相同的被处理液，可以预先决定激光照射的处理时间。就处理时间的决定而言，可以是利用监控用吸光带测定装置14测定有机化合物的吸光带、从开始激光照射到几乎看不到吸光带随时间变化的时间。但是，在制造微粒子之前预先决定处理时间的情况下，在制造微粒子时，可以在经过该处理时间的时刻停止激光的照射，在制造微粒子时不用监控用吸光带测定装置14监控被处理液2中的药剂的微粒子化状态也可以。
接着，说明本发明的注射剂的制造方法的实施方式。
首先，使用上述微粒子制造装置1，制造含有假溶液化于注射用水4的难溶性药剂5微粒子的液体。该液体的制造方法，与上述的微粒子的制造方法一样。另外，在难溶性药剂5的激光照射前或照射中，可以向被处理液2中添加稳定化剂，这与上述微粒子制造方法一样。
接着，将等渗透压化剂添加到该液体中，制造注射剂。这里，等渗透压化剂具有调整生物体的血液和注射液的浸透压为相等的功能，就这样的等渗透压化剂而言，例如可举出蔗糖、生理食盐水等。
根据该制造方法，就可以一边充分防止难溶性药剂5的光化学反应一边将其溶液化于注射用水4中。因此，即使是难溶性药剂5，也可以制造注射剂。因为难溶性药剂5被微粒子化，所以可制造对生物体具有即效性的注射剂。
这样制造的注射剂，因为含有充分保持难溶性药剂5的药效的药物微粒子，所以只要难溶性药剂5自身对生物体没有害，就可呈现出与难溶性药剂5同样的药效。再者，因为难溶性药剂5被微粒子化，微粒子的表面积增大，所以该微粒子对生物体具有高的吸收性。因此，该注射剂在注射到生物体内时具有即效性。
另外，在上述的制造装置1中，控制装置13控制着照射波长决定用吸光带测定装置10、波长可变激光器11、监控用吸光带测定装置14、照射光强度调整机构11a及透过光强度测定装置12，但控制装置13未必是必须的。因此，操作人员对上述照射波长决定用吸光带测定装置10、波长可变激光器11、监控用吸光带测定装置14、照射光强度调整机构11a及透过光强度测定装置12进行控制也可以。
在上述制造装置1中，微粒子制造用容器3的材质是石英，但就容器3而言，只要是与不产生双光子吸收的照射光强度的激光相比大幅度地吸收在难溶性药剂5中产生双光子吸收的照射光强度的激光的容器即可，未必限定于石英。就这样的容器3的材质而言，除了石英以外，还可举出合成石英、紫外线透过玻璃、紫外线透过高分子(聚合物)等。
而且，在上述实施方式中，为了用照射波长决定用吸光带测定装置10测定难溶性药剂5的吸光带，使用水作为被处理液2中的溶剂，但并不限定于此。也可使用乙醇、丙二醇、聚乙二醇等水溶性的有机溶剂或植物油。
再者，当某药剂是完全不溶解于水中即在水中不能测定该药剂的吸光带的不溶性药剂时，为了使该药剂的一部分溶解而能够测定吸光带，例如使用乙醇、丙酮、二甲基亚砜等有机溶剂或与这些有机溶剂与水的混合液代替水，另外利用分光光度计测定其吸光带，可以决定适当的微粒子制造用激光照射波长。
但是，当使用有机溶剂时，与使用水的情况相比，吸光带的最长波长有位移的倾向。因此，在测定药剂的吸光带的情况下，优选使用有机溶剂和水的混合液作为溶剂。在向药剂照射激光以制造其微粒子的情况下，从防止对生物体的恶劣影响的观点出发，需要使用水作为溶剂。
而且，在上述实施方式中，作为药剂，可举出丁氯倍他松或酰胺咪嗪等难溶性或不溶性药剂，但并不限定于这些难溶性或不溶性药剂。
而且，在上述实施方式中，作为药物，使用作为医药品物质的丁氯倍他松或酰胺咪嗪，但本发明的微粒子制造方法及注射液的制造方法，不仅可适用于上述医药品物质而且也可适用于医药品候选物质(天然物、化合物库等)或医药部外品(日本药品分类中的一种，是非处方药)、化妆品等。
另外，在上述实施方式中，在制造难溶性药剂5的微粒子时，测定难溶性药剂5的吸光带，但在预先清楚难溶性药剂5的吸光带的情况下，没有必要再测定难溶性药剂5的吸光带。因此，不需要上述吸光带测定装置10、透过光强度测定装置。但是，因为基于监控用吸光带测定来决定适当的照射时间，控制装置13是必要的，所以监控用吸光带测定装置14是必要的。这里，在照射激光时，可以直接使用波长可变激光器11，但也可以代替波长可变激光器11而使用射出比难溶性药剂5的吸光带长的波长的激光的波长固定激光器。
下面，利用实施例更具体地说明本发明的内容，但本发明并不限定于该实施例。
(实施例1)作为难溶性药剂，试验了作为副肾皮质荷尔蒙的丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)的微粒子化。
首先，将丁氯倍他松的粉末悬浊于水中，放置10分钟后，通过网眼为1μm的过滤器，得到微量溶解丁氯倍他松的溶解液(丁氯倍他松溶液)。然后，使用通用型分光光度计(HITACHI U-3500)测定该溶解液的吸光度特性。该溶解液的吸光度特性如图3所示。另外，测定时的光路长为10mm。由图3所示的吸光度特性可知，吸光带的最长波长λ0在280nm附近。
接着，以不产生双光子吸收的照射光强度(λ1＝355nm、380mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz、照射时间为15分钟)继续向含有丁氯倍他松粉末的被处理液照射激光。这时，激光照射波长为355nm，这是因为，如图4所示，可以认为通过355nm(YAG3倍高次谐波)的光照射，在丁氯倍他松的饱和水溶液中，没有发现照射前后的吸光度特性发生变化，如果选择比最长波长λ0长70nm左右的波长，即使是高强度的照射光，也可以避免光化学反应。
在激光照射前后测定吸光度特性的结果如图5所示。如图5的虚线所示，在照射前只观测到因丁氯倍他松粉末的悬浊所产生的散射损耗(无波长依赖性的特性)，如图5的实线及单点划线所示，随着照射时间的增加，出现了丁氯倍他松自身的吸光度特性。这是在溶解液中观测到物质固有性质的状态，表示丁氯倍他松的粒子已微粒子化。另外，在图5中，实线表示照射激光10分钟后测定的吸光度特性，单点划线表示照射激光20分钟后测定的吸光度特性。
在激光照射后观察溶解液，结果是，溶解液变为透明。由此可知，作为难溶性药剂的丁氯倍他松假溶液化于水中。
另外，对于该微粒子化的溶解液，测定激光照射后的吸光度特性的经时变化，结果可看到如图6所示，即使在6天后，因微粒子的凝聚而产生的沉淀较少，稳定性较高。图6所示的刚刚处理后(单点划线)及6天后(实线)的紫外吸光曲线是同样的，并且与图3的溶解了的丁氯倍他松自身的特性也是同样的，所以可判断即使在处理后也没有引起丁氯倍他松的变质。即，显示出在355nm(YAG3倍高次谐波)处，没有发现照射前后的吸光度特性发生变化，如果选择比最长波长λ0长70nm左右的波长，即使是高强度的照射光，也可避免光化学反应。另外，用虚线表示的吸光度特性是激光照射前的吸光度特性。
如上所述，可知由丁氯倍他松的微量溶解液的吸光带测定求得最长波长λ0，为了微粒子化，选择比最长波长λ0长的波长355nm，在不产生双光子吸收的照射光强度下可实现微粒子化处理。并且，也判明在溶解液中，微粒子以分散的状态可稳定较长的时间。
(比较例1)除了使用发出248nm激光的Kr-F激光作为激光光源以外，其它与实施例1一样，向丁氯倍他松溶液照射激光。其结果是，观测到激光照射前后的吸光度特性发生变化。即，可知在该波长下产生光化学反应。
(实施例2)将酰胺咪嗪的粉末分散到水中，充分搅拌后，使用离心分离除去浮游在水中的粒子，调制酰胺咪嗪(carbamazepine)的饱和溶液。而且，除了光路长为1nm以外，其它与实施例1一样，测定该饱和溶液的紫外吸光度特性。结果如图7的虚线所示。如图7所示可知在酰胺咪嗪的紫外吸光度特性中，在波长320nm以上几乎没有吸收。
接着，将酰胺咪嗪悬浊于水中，使得浓度为2mg/ml，调制悬浊液，向悬浊液照射YAG激光的3倍波(λ1＝355nm、430mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz、照射时间为15分钟)后，被处理液成为更浑浊的状态，结果产生非常大体积的沉淀物。该沉淀物是在含有很多水分子的状态下微粒子凝聚沉淀而成的。取出该沉淀物的一部分悬浊于纯水中，结果是，处理前的样品非常不易溶解，现在立即溶解了。这可认为是，样品被激光粉碎、粒径变小、溶解性得以提高所产生的现象。由此可以认为，利用激光照射来粉碎酰胺咪嗪从而使粒径变小。
接着，使处理后的沉淀物溶解于水中，达到接近饱和的状态，测定该溶解液的紫外吸光度特性。结果用图7的实线表示。如图7所示可知当对激光照射前后的溶解液的紫外线吸光度特性进行比较时，两者的紫外线吸收特性非常类似，虽然因光照射会产生光化学反应，但没有什么问题。
由以上可知在上述激光照射条件下，可以没有光化学反应地实现酰胺咪嗪的光粉碎。
(实施例3)将酰胺咪嗪悬浊于水中，准备浓度为1mg/ml的悬浊液2ml，将该悬浊液装入石英方槽(1cm×1cm)内，进行用于微粒子化的激光照射。激光照射是用YAG激光的3倍波(λ1＝355nm、310mJ/cm2Pulse、FWHM＝4ns、20Hz)进行15分钟。激光照射后，利用在实施例1使用的通用型分光光度计测定酰胺咪嗪的吸光度(A1)。用图8的虚线表示结果。
接着，调查添加表面活性剂时的对微粒子化造成的影响。使用吐温20作为表面活性剂，制作用水稀释的表面活性剂，分别为原液的千分之一、百分之一、十分之一的浓度，上述悬浊液1.9ml与各浓度的表面活性剂液0.1ml混合，分别作为2ml的被处理液。然后，与上述一样向各被处理液照射激光，求得激光照射后的表面活性剂的浓度和所推测的吸光度(A1)的关系。结果如图8所示。在图8中，实线表示使用千分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性，单点划线表示使用百分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性，双点划线表示使用十分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性。另外，点线表示激光照射前的悬浊液的吸光度特性。
另外，用上述通用型分光光度计测定的吸光度的测定值(R)包括被微粒子化的酰胺咪嗪自身的光吸收(A1)、光散射(S)及添加的表面活性剂的光吸收(A2)。A1表示酰胺咪嗪的微粒化状态，推测光吸收越大而酰胺咪嗪的平均粒径越小。因此，为了评价处理后的酰胺咪嗪的粒径，图8中的纵轴的吸光度如下这样来表示，即，各波长的因光散射而产生的吸光度的增大量(S)近似为酰胺咪嗪没有吸收的500nm的测定值(S1)，使用A1R-A2-S1的运算，将吸光度的测定值R校正为吸光度A1。
如图8所示，因为出现表面活性剂的添加浓度越高、酰胺咪嗪自身的吸光度就会越大的倾向，所以推测添加表面活性剂具有提高酰胺咪嗪的微粒子化效率的效果。再者，与该酰胺咪嗪的饱和溶解液的吸光度特性相比，微粒子化处理过的酰胺咪嗪的吸光度大，所以推测通过微粒子化处理，酰胺咪嗪的粒径成为亚微米以下的大小。而且，不添加表面活性剂时及添加表面活性剂时的任一种情况下，吸光度特性曲线的形状均相互类似，因此认为通过激光照射没有引起光化学反应。
(实施例4)除了使用丁氯倍他松代替酰胺咪嗪以外，其它与实施例3一样，向被处理液照射激光。然后，与实施例3一样，测定激光照射后的吸光度特性。结果如图9所示。在图9中，实线表示使用千分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性，单点划线表示使用百分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性，双点划线表示使用十分之一浓度的表面活性剂液的被处理液的吸光度特性。另外，虚线表示不使用表面活性剂的被处理液的吸光度特性。
如图9所示，在该被处理液中，为了进行丁氯倍他松的微粒子化，需要400mJ/cm2Pulse左右的激光照射强度，但因为实际的激光照射强度为310mJ/cm2Pulse，所以当不添加表面活性剂时，几乎没有观测到丁氯倍他松自身的光吸收即微粒子化。但是，由于表面活性剂的添加浓度越高出现光吸收越大的倾向，所以推测生成了粒径为亚微米以下的微粒子。
根据以上的情况可以认为表面活性剂的添加具有提高该丁氯倍他松的微粒子化处理的效率的效果，这与实施例3的酰胺咪嗪是一样的，但表面活性剂的添加还具有降低产生微粒子化现象的光照射强度的阈值的效果。降低微粒子化现象的阈值，特别是在想避免光化学反应时是有用的。
进一步说明本发明的微粒子的制造方法及制造装置。
图10是概略地表示本发明的微粒子制造装置的第二实施方式的构成的框图。如图10所示，本微粒子制造装置6具备用于收容被处理液52的容器53。容器53例如用石英构成。被处理液52由作为溶剂的水54和悬浊于水54中的作为有机化合物的难溶性药物55构成。难溶性药物55由很少地溶解于水54中的溶解物质和不溶解于水54的非溶解物质(固态物)构成。就难溶性药物55而言，例如可举出作为类固醇外用药的丁氯倍他松、抗羊痫疯药的酰胺咪嗪、作为镇痛药的布洛芬等。
微粒子制造装置6具备向容器53内的被处理液52照射规定波长的激光的激光光源61。激光光源61是可以射出与作为微粒子化对象的有机化合物的药物55的吸光带不同的波长(优选为比吸光带长的波长)、对作为溶剂的水54进行作用的波长(优选为水54吸收的波长)的激光的光源。就该激光光源61而言，在激光应设定的波长预先已知的情况下，可使用波长固定激光光源。或者，也可使用可使激光的波长变化的波长可变激光光源作为激光光源61。这时，基于有机化合物的吸光带或对溶剂进行作用的光的波长等，可以适当地设定并照射适宜波长的激光。
根据需要，相对于激光光源61设置调整从激光光源61射出的激光的照射光强度的照射光强度调整机构。就照射光强度调整机构而言，例如可举出具有高的光耐压的衰减过滤器或利用光干涉、反射的光衰减器等。在图10中示出了在激光光源61和容器53之间配置衰减过滤器等照射光强度调整器61a的实例。在隔着容器53且与激光光源61相反一侧的规定位置上配置了测定从激光光源61射出并透过容器53的激光的透过光强度的透过光强度测定装置62。
而且，微粒子制造装置6具备可测定容器53内的吸光带的监控用吸光带测定装置64。监控用吸光带测定装置64具备收容容器53的盒子和设置在盒子内的分光用光源及光检测器，可以测定容器53内的被处理液52的吸光度并监控难溶性药剂的微粒子化状态。
这样，通过利用监控用吸光带测定装置64监控被处理液52的吸光带变化，监控药物55的微粒子化状态。这时，发挥如下的作用，即，当根据微粒子化状态决定激光照射的停止、继续等、决定对被处理液52的良好的激光照射时间或照射条件时，可作为参照，可以避免对难溶性药物55进行必要以上的激光照射。另外，在该测定装置64的盒子上形成激光通过口或通过窗，使得从激光光源61射出的激光经过容器53到达透过光强度测定装置62。另外，在图10中，省略测定装置64的具体构成的图示。
激光光源61、监控用吸光带测定装置64、照射光强度调整器61a及透过光强度测定装置62与由计算机等构成的控制装置63电连接。控制装置63控制上述的制造装置6的各部分的动作。
接着，使用图11的流程图说明使用图10所示的微粒子制造装置6的本发明的微粒子的制造方法。
首先，混合水54和难溶性药物55后，进行搅拌，调制被处理液52，由此，准备被处理液52。在被处理液52中，通过搅拌，难溶性药物55的一部分溶解于水54中而成为溶解物质，其余的不溶解于水54而成为非溶解物质。接着，将被处理液52导入到微粒子制造用容器53内(步骤S701)。然后，利用与作为有机化合物的药物55的吸光带不同的波长且对作为溶剂的水54进行作用的波长，设定从激光光源61向被处理液52照射的激光的波长λ2(S702)。作为该激光的波长来说，优选选择比药物55的吸光带长的波长，更优选选择红外区域的波长。
在已知作为溶解物质的药物55的吸光带的最长波长λ0的情况下，优选参照该波长λ0来决定微粒子制造中所使用的激光的波长λ2。例如波长λ2选择比最长波长λ0长的波长且对作为溶剂的水54进行作用的波长。
然后，由控制装置63控制激光光源61，在激光光源61中，照射的激光波长被设定为如上述那样决定的激光波长λ2。另外，在预先设定了波长λ2的情况下，可以将射出该波长λ2的激光的波长固定激光光源作为激光光源61。
这里，激光照射波长λ2优选为900nm以上的波长。或者，激光照射波长λ2优选为溶剂的吸光带的波长。由此，如后述的那样，可充分地利用激光对溶剂的作用实现有机化合物的微粒子化，同时，可确实地防止溶剂中的有机化合物发生光化学反应。
接着，保持激光照射波长λ2不变，决定微粒子制造时的激光的照射光强度(S703)。首先，利用激光光源61向微粒子制造用容器53照射激光，用透过光强度测定装置62测定透过微粒子制造用容器53的激光的透过光强度。然后，一边用透过光强度测定装置62测定透过微粒子制造用容器53的激光的透过光强度，一边由照射光强度调整器61a改变照射到容器53上的激光的照射光强度。这样，得到激光的照射光强度和激光的透过光强度的关系。
这里，在难溶性药物55中产生双光子吸收的情况下，观测到激光的透过光强度的急剧变化。因此，通过如上述这样测定照射光强度和透过光强度的关系，可容易地决定在难溶性药物55中不会产生双光子吸收的照射光强度。然后，由控制装置63控制照射光强度调整器61a，调整激光的照射光强度，使其照射光强度比上述那样决定的产生双光子吸收的照射光强度小。
在向药物55等有机化合物照射具有在有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光的情况下，虽然使用了不引起光化学反应的波长的激光，但是有时因双光子吸收而在有机化合物中产生光化学反应。相对于此，向有机化合物照射具有比产生双光子吸收的照射光强度小的照射光强度的激光，可更确实地防止有机化合物中的光化学反应。
在该状态下，利用控制装置63使激光光源61工作，使从激光光源61射出的波长λ2的激光照射在微粒子制造用容器53上。由此，在容器53内的被处理液52中，难溶性药物55被微粒子化，制造了难溶性药物55的微粒子(S704)。
这里，在难溶性药物55是医药品的情况下，当制造微粒子时，要求进行避免必要以上的激光照射的处理。因此，对于被处理液52，通过用监控用吸光带测定装置64测定被处理液52的吸光度相对于激光照射时间的变化，监控微粒子化状态，判断是否达到目的处理。然后，当达到目的处理时，停止激光的照射，当没有达到目的处理时，继续进行激光的照射(S705、S706)。
具体地说，通过利用激光光源61对被处理液52进行激光照射、测定用监控用吸光带测定装置64所测定的吸光带变化，来判断是否达到目的处理，当几乎没有发现吸光带随时间变化时，能够达到目的处理，处理时间可以是从开始激光照射到相对于激光照射时间而吸光带几乎没有变化的时间。
下面说明本实施方式的微粒子的制造方法及制造装置的效果。
根据上述的微粒子的制造方法及制造装置，与有机化合物的吸光带不同，照射对水54等溶剂进行作用的波长(优选为溶剂吸收的波长)的激光，就实现有机化合物的微粒子化。由此，可以充分地防止溶剂中的有机化合物发生光化学反应，同时，使有机化合物微粒子化。特别是当有机化合物是只有一部分溶解于溶剂中即难溶于溶剂或者不溶于溶剂中的物质时，通过使用激光照射使有机化合物微粒子化，可使有机化合物假溶液化于溶剂中。因此，可以制造含有难溶或不溶的有机化合物的微粒子的液体。
即，在上述实施方式中，利用激光照射使难溶性药物55微粒子化，可使难溶性药物55假溶液化于水54中。即使难溶性药物55被微粒子化，也可以长期间稳定地保持难溶性药物55在水54中的溶液化状态。
而且，作为激光，使用与难溶性药物55的吸光带不同波长的激光，不使激光直接作用在药物55上，使该激光作用于作为溶剂的水54，由此，使药物55微粒子化。因此，可以实现微粒子化，充分地防止水54中的药物55发生光化学反应，而且不会失去药物55所具有的药效。
与被处理液52中所含有的药物55等有机化合物的吸光特性没有关系，只用对水54等溶剂具有作用(例如吸收)的波长的激光就可实现微粒子化处理。这时，与同有机化合物的吸光带的波长一致地来设定激光波长的方法等相比，可以限定微粒子制造装置6所使用的光源的波长。因此，可以开发适于微粒子制造的特定波长的激光光源，在大量处理或处理成本方面是有用的。作为这样的光源来说，例如可考虑半导体激光光源。例如，只要溶剂是水，尽管是有机化合物，仍可使用射出水的吸收带的波长或基于此而设定波长的激光的激光光源。
就具体的激光波长而言，通过设定为900nm以上的波长，在充分地抑制因有机化合物的光化学反应而生成的杂质的条件下，可实现有机化合物的微粒子化处理。另外，通过将激光波长设定为溶剂的吸光带的波长，可以使激光充分地被吸收于溶剂中，可以高效率实现微粒子化。
即使是难溶性物质或不溶性物质，只要利用由上述制造方法及装置制造的本发明的微粒子，就可使之假溶液化。
作为药物等有机化合物的溶剂来说，如上述那样优选使用水。或者，可以使用除水以外的溶剂。作为这样的溶剂来说，有作为一元醇的乙醇、作为二元醇的二醇类(丙二醇、聚乙二醇等)、作为三元醇的甘油等。另外，也可使用作为植物油的大豆油、玉米油、芝麻油、花生油等作为溶剂。这些溶剂，在用作注射剂时，可优选用作非水性注射剂的有机溶剂。
图12是表示溶剂的代表性的吸收峰波长(nm)及吸光度(均以换算为光路长为1cm的值作为吸光度)的表。在该表中，表示作为医药品添加被认可的溶剂—水、大豆油、玉米油、乙醇、聚乙二醇400及甘油的吸收峰波长及吸光度。另外，图13、图14、图15是表示乙醇、聚乙二醇400及甘油的吸光度与波长的依赖性。
这些吸收峰波长均为900nm以上，通过将激光的波长λ2设定为这样的峰波长或其附近的波长，可使溶剂充分地吸收激光并以高效率使溶剂中的有机化合物微粒子化。例如，当使用水作为溶剂时，优选设定激光的波长λ2为1450nm、1940nm等。
这里，在上述微粒子化处理中，优选为一边冷却被处理液52一边向被处理液52照射激光。由此，可防止因照射激光时的热分解而引起的药物55等有机化合物的恶化等。
如上述那样，优选向被处理液52照射其照射光强度为小于产生双光子吸收的照射光强度的激光。由此，更充分地防止在难溶性药物55中产生的光化学反应，并且更充分地防止难溶性药物55的变质。
被处理液52中所含有的药物55等有机化合物，优选其熔点为250℃以下。这样，熔点低的有机化合物，通过激光对溶剂进行作用而容易微粒子化。因此，可较佳地利用激光照射实现有机化合物的微粒子化。
即，在通过使激光对溶剂进行作用而使有机化合物微粒子化的上述方法中，当有机化合物的分子间力强时，难以使有机化合物微粒子化。相对于此，熔点为250℃以下的有机化合物是分子间力较弱的物质，因此，通过激光照射可较佳地进行微粒子化。
上述那样得到的难溶性药物55的微粒子，不仅假溶液化于水54中，而且不会失去且充分地保持难溶性药物55所具有的药效。因此，可以进行在难溶性药物55被微粒子化之前的形态下不能进行的物理化学研究、筛选等候选化合物的探索、决定或者ADEM试验(吸收、分布、代谢、排泄试验)、动物的前临床试验中的一般毒性、一般药理、药效药理、生物化学研究及临床试验等。
因此，已得到的化合物库(library)或新合成的药物或天然物即使难溶于水，也不会浪费投资。难溶性药物55的微粒子，与微粒子化前的状态相比，具有充分大的表面积。因此，吸收至生物体组织中的吸收性得以提高，具有对生物体的即效性。利用上述微粒子制造方法，可以得到能够对很多种类的生物体进行给药的药物，所以可飞跃性地扩大药物的给药选择性。另外，这样的微粒子化处理，即使是对除了药物以外的有机化合物也是有效的。
另外，在上述的微粒子制造方法中，在照射激光之前或照射激光之中，优选在被处理液52中添加稳定地分散药物微粒子的稳定化剂。这样，当将稳定化剂添加到被处理液52中时，通过稳定化剂，难溶性药物55被稳定地分散到水54中，所以可提高微粒子的制造效率。上述稳定化剂优选为表面活性剂。这时，可以提高微粒子的制造效率。
稳定化剂，只要是具有使难溶性药物55在水54中分散的性质且对生物体没有恶劣影响的物质即可，作为这样的稳定化剂来说，可举出“医药品添加物辞典”或“医药品添加物手册”所记载的稳定化剂、例如聚山梨酸酯类、山梨糖醇酸酐酯类、三乙醇胺、环糊精、白蛋白等。
另外，在上述的制造方法中，在制造微粒子时，用监控用吸光带测定装置64测定被处理液52的吸光度变化，在达到目的处理时，停止激光的照射，但在制造微粒子之前，对于与被处理液52一样的被处理液，可以预先决定激光照射的处理时间。处理时间的决定，如上述那样，可以是利用监控用吸光带测定装置测定有机化合物的吸光带、从开始激光照射到几乎看不到吸光带随时间变化的时间。但是，在制造微粒子之前预先决定处理时间的情况下，在制造微粒子时，可以在经过了该处理时间的时刻停止激光的照射。因此，在此时，可以不设置监控用吸光带测定装置64，在制造微粒子时，不用测定装置64监控被处理液52中的药物的微粒子化状态。
下面，说明本发明的注射剂的制造方法的实施方式。
首先，使用图10所示微粒子制造装置6，制造含有假溶液化于注射用水54中的难溶性药物55的微粒子的液体。该液体的制造方法与上述的微粒子的制造方法一样。在难溶性药物55的激光照射前或照射中，可以向被处理液52中添加稳定化剂，这与上述的微粒子制造方法一样。
接着，将等渗透压化剂添加到该液体中，制造注射剂。这里，被添加到液体中的等渗透压化剂具有调整生物体的血液与注射液的浸透压相等的功能，作为这样的等渗透压化剂而言，例如可举出蔗糖、生理食盐水等。再者，也可以在等渗透压化剂的存在下制造难溶性药物的微粒子。
根据这样的制造方法，就可以一边充分地防止难溶性药物55的光化学反应一边将其溶液化于注射用水54中。因此，即使是难溶性药物55，也可以制造为注射剂。因为难溶性药物55被微粒子化，所以可制造对生物体具有即效性的注射剂。
这样制造的注射剂，因含有充分地保持难溶性药物55的药效的药物微粒子，所以可以呈现出与难溶性药物55同样的药效。另外，因为难溶性药物55被微粒子化从而使微粒子的表面积增大，所以该微粒子对于生物体具有高的吸收性。因此，该注射剂在注射到生物体内时具有即效性。
另外，在上述制造装置6中，控制装置63控制激光光源61、监控用吸光带测定装置64、照射光强度调整器61a及透过光强度测定装置62，但控制装置63未必是必需的。因此，操作人员也可以控制上述激光光源61、监控用吸光带测定装置64、照射光强度调整器61a及透过光强度测定装置62。
另外，在上述制造装置6中，微粒子制造用容器53的材质为石英，但容器53未必限定于石英。其中，就该容器53的材质而言，优选使用与不产生双光子吸收的照射光强度的激光相比而大幅度地吸收在难溶性药物55中产生双光子吸收的照射光强度的激光的材质。就这样的容器53的材质而言，除了石英以外，例如可以举出由硅等半导体基板构成的容器、合成石英、玻璃、高分子(聚合物)等。
而且，在使用照射波长决定用吸光带测定装置测定难溶性药物55的吸光带的情况下，为此，优选使用水作为被处理液52中的溶剂，但并不限定于此。就这样的溶剂而言，如上述那样，也可以使用乙醇等水溶性有机溶剂或植物油。
另外，在某药物是完全不溶解于水、即在水中不能测定该药物的吸光带的不溶性药物的情况下，为了使该药物的一部分溶解而可测定吸光带，例如可以使用乙醇、丙酮、二甲基亚砜等有机溶剂或这些有机溶剂与水的混合液来代替水，另外再利用分光光度计测定其吸光带，决定适当的微粒子制造用激光照射波长。
但是，若使用有机溶剂，与使用水的情况相比，吸光带的最长波长有位移的倾向。因此，在测定药物的吸光带时，优选使用有机溶剂与水的混合液作为溶剂。在向药物照射激光以制造其微粒子时，从防止对生物体的恶劣影响的观点出发，需要使用水等规定溶剂作为溶剂。
另外，在上述实施方式中，就药物而言，可举出丁氯倍他松或酰胺咪嗪等难溶性或不溶性药物，但并不限定于这些难溶性或不溶性药物。而且，在上述实施方式中，使用作为医药品物质的丁氯倍他松和酰胺咪嗪作为药物，但本发明的微粒子制造方法及注射液的制造方法，不仅可适用于上述医药品物质，而且也可适用于医药品候选物质(天然物、化合物库等)或医药部外品、化妆品等。
接着，利用实施例更具体地说明本发明的内容，但本发明并不限定于该实施例。
在本实施例中，作为难溶性药剂，试验了作为副肾皮质荷尔蒙的丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)的微粒子化。使用超声波以浓度为0.5mg/ml使丁氯倍他松悬浊于水中10分钟后，将所得到的悬浊液(丁氯倍他松悬浊液)3ml装入到用石英制1cm×1cm×4cm的方槽内。为了可向方槽中的悬浊液照射均匀的激光，装入用于搅拌液体的搅拌磁棒。悬浊液的温度，除了与温度依赖性有关的实验以外，均为室温25℃。
在本实施例中，因为调查由激光照射进行的微粒子化及光化学反应与波长的依赖性的必要性，所以使用波长可连续变化的OPO参量振荡器作为用于微粒子化的光源。照射激光的脉冲宽为FWHM4ns，反复频率为10Hz。
图16是表示在使用上述方法的微粒子化处理前后丁氯倍他松悬浊液的吸光度与波长的依赖性的曲线图。在该曲线图中，横轴表示激光的波长(nm)，纵轴表示悬浊液的吸光度。曲线A表示激光照射前的吸光特性，曲线B表示激光照射后(微粒子化处理后)的吸光特性。
如曲线A所示，在微粒子化处理前的丁氯倍他松悬浊液中，其吸光特性几乎成为因光散射损失而造成的吸光特性，成为与波长的依赖性小的平坦的吸光特性。对于该悬浊液。为了使丁氯倍他松微粒子化，照射1小时波长为1064nm、每个脉冲的照射光强度为1700mJ/cm2的YAG脉冲激光。在该照射处理后，如曲线B所示，出现丁氯倍他松自身的吸光特性。该现象表示悬浊液的微粒子化进行到亚微米级。
接着，改变激光的照射波长并进行实验，同时，使用高速液相色谱器(HPLC)，测定利用激光照射的微粒子化处理后的丁氯倍他松的纯度(使用SIGMA制、最低纯度为98％)，调查其与激光波长的依赖性。各波长下的激光照射强度，选定为可观测到图16所示那样的亚微米级的微粒子化的水平，进行1小时的激光照射处理。
图17是表示微粒子化处理后的丁氯倍他松纯度与激光波长的依赖性的曲线图。在该曲线图中，横轴表示照射于悬浊液的激光的波长(nm)，纵轴表示丁氯倍他松的纯度(％)。
当照射的激光的波长在500～800nm的范围内时，如果不是非常高输出的光强度，则不能进行丁氯倍他松的微粒子化。因此，如曲线图所示，丁氯倍他松的一部分引起光化学反应，观测到大幅度的纯度恶化。另外，当波长为500nm以下时，因微粒子化处理所需要的光强度比较小，所以恶化少，但每个光子的能量大而且丁氯倍他松直接吸收激光，所以同样引起光化学反应。其结果是，引起恶化且不能成为药物处理所允许的杂质的生成率。
相对于此，如图17所示，通过使用波长为900nm以上的红外激光进行微粒子化处理，在几乎不发生药物等有机化合物的光化学反应的条件下，可实现微粒子化处理。另外，也认为是当光强度过高时因热分解而使纯度恶化，所以在这样的情况下，优选为通过冷却被处理液而降低其温度。
图18是表示在红外波长领域内的丁氯倍他松的吸光特性的曲线图。在该曲线图中，横轴表示光的波长(nm)，纵轴表示丁氯倍他松的吸光度。另外，曲线C表示只是液体石蜡的吸光特性，曲线D表示丁氯倍他松及液体石蜡的混合液的吸光特性。
这里，使用石蜡糊法测定红外波长领域的丁氯倍他松的吸光特性。石蜡糊法是将液体石蜡添加到粒子状的样品中、用研钵磨碎加工成油状、根据该混合液与液体石蜡的吸光特性之差来评价样品自身的吸光特性的方法。在吸光度的测定中，使用光路长为100μm的石英槽。
如曲线D所示，在丁氯倍他松及液体石蜡的混合液的吸光特性中，出现光散射和若干吸光带。当将该吸光特性与曲线C所示的只是液体石蜡的吸光特性相比较时，用箭头P、Q表示的1700nm带及2300nm带的吸光带两者一致。由此认为在900～2500nm的波长域中，丁氯倍他松自身没有大的吸光带，因此，即使为了微粒子化处理而照射该波长域的激光，丁氯倍他松的光化学反应的发生也会很小。
接着，在激光波长为420～2150nm的波长范围内，求得微粒子化效率。图19是表示微粒子化效率与激光波长的依赖性的曲线图。在该曲线图中，横轴表示激光的波长(nm)，纵轴表示将波长为570nm时的微粒子化效率作为1而进行标准化的微粒子化效率。
这里，作为微粒子化效率的计算方法而言，首先，求得表示微粒子化程度的丁氯倍他松的吸光度，除以照射光强度，再用波长为570nm的微粒子化效率进行标准化，比较各波长的微粒子化效率。另外，在该图19中示出了水的吸光度与波长的依赖性的曲线，使之与微粒子化效率的数据相对应。
如该曲线图所示，当照射的激光波长为570nm时，微粒子化效率最差，当波长为420～600nm时，也没有大的差异。另一方面，当波长为900nm以上时，可以效率良好地进行微粒子化。另外，水在960nm、1450nm、1940nm处具有吸光带，但判明在水有吸收的波长处，微粒子化效率特别高。这显示出利用激光照射所进行的微粒子化处理，如果在近红外的波长域中选择丁氯倍他松等有机化合物没有光的吸收而对水等溶剂进行作用(有吸收)的波长，就可以进行微粒子化处理。
本发明的微粒子、其制造方法及制造装置、和注射剂及其制造方法，并不限定于上述的实施方式及实施例，可进行各种变形。
图20是表示图10所示的微粒子的制造装置的变形例的框图。在本微粒子制造装置6中，对于收容由水54和难溶性药物55构成的被处理液52的容器53、激光光源61、照射光强度调整器61a、透过光强度测定装置62、控制装置63及监控用吸光带测定装置64而言，与图10所示的构成一样。
在本构成例中，在容器53的下部连接有从容器53抽出被处理液52的抽水管56。抽水管56上设置有阀门58和让从容器53排出的被处理液52透过并且从被处理液52中分离出难溶性药物55的非溶解物质的分离过滤器57。微粒子制造装置6具备包含吸光带分析用容器59的照射波长决定用吸光带测定装置60。
而且，抽水管56被连接在照射波长决定用吸光带测定装置60的吸光带分析用容器59上。因此，当打开阀门58时，微粒子制造用容器53内的被处理液52的一部分通过抽水管56从容器53内被抽出，通过分离过滤器57，从被处理液52中分离出难溶性药物55的非溶解物质(固态物)。然后，透过分离过滤器57的含有溶解物质的被处理液52被导入进吸光带分析用容器59内，利用照射波长决定用吸光带测定装置60测定溶解于水54中的溶解物质的吸光带。
这样，通过制造装置6具备照射波长决定用吸光带测定装置60，即使是吸光带不明确的难溶性药物55，将从容器53中排出的被处理液52导入到吸光带分析用容器59内，就可立即测定其吸光带。这样测定的吸光带，例如在决定由激光光源61向被处理液52照射的激光的波长时可以参照。
另外，因为利用分离过滤器57确实地从导入到吸光带分析用容器59内的被处理液52中除去非溶解物质，所以的确可测定溶解物质的吸光带。另外，照射波长决定用吸光带测定机构由抽水管56、分离过滤器57、阀门58、吸光带测定装置60构成。另外，对于这样的吸光带测定机构而言，如果在已知药物55的吸光带时或预先设定激光的波长时等是不需要的，则如图10所示的那样不用设计也可以。
照射波长决定用吸光带测定装置60、激光光源61、监控用吸光带测定装置64、照射光强度调整器61a及透过光强度测定装置62与由计算机等构成的控制装置63电连接。控制装置63控制上述制造装置6的各部分的动作。
图21是表示使用图20所示的微粒子制造装置6的微粒子的制造方法的流程图。图21所示的制造方法中的步骤S801～S806与图11所示的制造方法的步骤S701～S706一样，但在决定照射光波长λ2的步骤S802中，在进行溶解液的吸光带测定这一点是不同的。
即，在图20所示的构成的制造装置6中，在设定激光的波长方面上若有必要，则对于含有成为微粒子化对象的药物55的被处理液52，如以下这样，可以进行吸光带的测定。首先，由控制装置63打开设置在抽水管56上的阀门58，被处理液52的一部分从容器53被抽出到抽水管56内。然后，在分离过滤器57中，从被处理液52中分离出难溶性药物55的非溶解物质，其余的作为溶解液被导入到吸光带分析用容器59内(S802a)。
接着，对于被导入到吸光带分析用容器59的溶解液中的难溶性药物55的溶解物质，利用吸光带测定装置60测定吸光带(S802b)。所测定的吸光带的结果，被传送到控制装置63，在控制装置63中，基于溶解物质的吸光带的测定结果，决定最长波长λ0。这里，所谓“吸光带的最长波长λ0”是指在吸光度特性中吸光带的长波长一侧的峰根部的波长，与更长波长区域的吸光度相比，可明显地确认认为是溶解物质的电子迁移吸收的吸光度变化的波长。
在这样决定作为溶解物质的药物55的吸光带的最长波长λ0之后，参照该波长λ0，决定微粒子制造所使用的激光的波长λ2。例如，波长λ2是比最长波长λ0长的波长，被决定为对作为溶剂的水54进行作用的波长(S802c)。然后，利用控制装置63控制激光光源61，在激光光源61中，照射的激光波长被设定为如上述那样决定的激光波长λ2。
但是，就该波长λ2的设定而言，在预先已知药物55的吸光带等情况下，如图11所示，可以不进行图21所示的步骤S802a～S802c而设定波长λ2。另外，在预先设定波长λ2的情况下，可以将射出该波长λ2的激光的波长固定激光光源作为激光光源61。
产业上的可利用性如以上说明的那样，根据本发明的微粒子的制造方法及制造装置，通过使用比有机化合物的吸光带长的波长的激光，即使向有机化合物照射激光，也可以一边充分地防止有机化合物的光化学反应一边制造其微粒子。
另外，即使是难溶性物质或不溶性物质，只要根据本发明的微粒子，就可使其假溶液化。
另外，根据本发明的注射剂，当注射到生物体内时就具有即效性。
而且，根据本发明的注射剂的制造方法，即使是不溶于水或只有一部分溶解于水的药物，就可以制成为注射剂。另外，可以制造对生物体具有即效性的注射剂。
另外，当使被处理液的溶剂中的有机化合物微粒子化从而制造该有机化合物的微粒子时，根据向被处理液照射与有机化合物的吸光带不同的波长且对溶剂进行作用的规定波长的激光的方法及装置等，不管被处理液中所含有的有机化合物的吸光特性，通过照射与溶剂作用的规定波长的光，可实现有机化合物的微粒子化。由此，可以一边充分地防止溶剂中的有机化合物发生光化学反应一边使有机化合物微粒子化。
另外，即使是难溶性物质或不溶性物质，根据本发明的微粒子，就可使难溶性物质或不溶性物质进行微粒子化而使其假溶液化。另外，根据本发明的注射剂，当注射到生物体内时就具有即效性。而且，根据本发明的注射剂的制造方法，即使是不溶于水或只有一部分溶解于水的药物，也可以制造成注射剂。另外，可以制造对生物体具有即效性的注射剂。
权利要求
1.一种微粒子的制造方法，是使被处理液的溶剂中的有机化合物微粒子化从而制造该有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，包括准备混合了有机化合物及溶剂的被处理液的准备步骤；和通过向所述被处理液照射比所述有机化合物的吸光带长的波长的激光而使所述有机化合物微粒子化的激光照射步骤。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于所述有机化合物是其只有一部分溶解于所述溶剂中的物质。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于所述有机化合物不溶于所述溶剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其特征在于使所述激光照射到所述被处理液的照射光强度小于在所述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于在对所述被处理液进行所述激光的照射中，测定所述被处理液中的所述有机化合物的吸光度，监控所述有机化合物的微粒子化状态。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于一边测定透过容器内所述被处理液的所述激光的透过光强度，一边改变照射到所述容器上的所述激光的照射光强度，由此求得在所述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其特征在于在对所述被处理液的所述激光照射之前或照射之中，向所述被处理液中添加使在所述被处理液中制造的微粒子稳定地分散于所述被处理液中的稳定化剂。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于所述稳定化剂是表面活性剂。
9.如权利要求8所述的制造方法，其特征在于将所述表面活性剂添加到所述被处理液中之后，稀释所述被处理液并使所述微粒子和所述表面活性剂分离，得到作为所述微粒子凝聚体的凝聚微粒子。
10.如权利要求1～9中任一项所述的制造方法，其特征在于在所述激光照射步骤中，向所述被处理液照射与所述有机化合物的吸光带不同的波长并且对所述溶剂进行作用的规定波长的激光，作为比所述有机化合物的吸光带长的波长的所述激光。
11.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于所述激光的波长是所述溶剂的吸光带的波长。
12.如权利要求1～11中任一项所述的制造方法，其特征在于所述激光的波长是900nm以上的波长。
13.如权利要求1～12中任一项所述的制造方法，其特征在于一边冷却所述被处理液，一边向所述被处理液照射所述激光。
14.如权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其特征在于所述有机化合物的熔点为250℃以下。
15.如权利要求1～14中任一项所述的制造方法，其特征在于所述有机化合物是药物。
16.一种微粒子的制造装置，是使被处理液的溶剂中的有机化合物微粒子化从而制造该有机化合物微粒子的制造装置，其特征在于，包括用于收容混合了具有规定吸光带的有机化合物及溶剂的被处理液的容器；和向收容于所述容器内的所述被处理液照射比所述有机化合物的吸光带长的波长的激光的激光光源。
17.如权利要求16所述的制造装置，其特征在于所述激光光源是波长可变激光器。
18.如权利要求17所述的制造装置，其特征在于还包括使所述被处理液的一部分从所述容器中排出、测定该被处理液中的有机化合物的吸光带、用于决定向所述有机化合物照射的激光的波长的照射波长决定用吸光带测定机构，所述照射波长决定用吸光带测定机构是，具有可以从所述容器中所排出的所述被处理液中分离出固态物的分离过滤器、并且测定利用所述分离过滤器分离了所述固态物的所述被处理液中的所述有机化合物的吸光带的机构。
19.如权利要求16～18中任一项所述的制造装置，其特征在于，还包括测定透过所述容器内所述被处理液的所述激光的透过光强度的透过光强度测定装置；和调整由所述激光光源照射至所述容器的所述激光的照射光强度的照射光强度调整机构。
20.如权利要求19所述的制造装置，其特征在于所述容器是，与不产生双光子吸收的照射光强度的激光相比而大幅度地吸收比所述吸光带长的波长的激光即在所述有机化合物中产生双光子吸收的照射光强度的激光的容器。
21.如权利要求16～20中任一项所述的制造装置，其特征在于所述激光光源，向收容于所述容器内的所述被处理液照射与所述有机化合物的吸光带不同的波长并且对所述溶剂进行作用的规定波长的激光，作为比所述有机化合物的吸光带长的波长的所述激光。
22.如权利要求21所述的制造装置，其特征在于所述激光的波长是所述溶剂的吸光带的波长。
23.如权利要求16～22中任一项所述的制造装置，其特征在于所述激光的波长是900nm以上的波长。
24.如权利要求16～23中任一项所述的制造装置，其特征在于包括测定所述被处理液中的所述有机化合物的吸光带且监控所述有机化合物的微粒子化状态的监控用吸光带测定机构。
25.一种利用权利要求1～15中任一项所述的微粒子的制造方法制造的微粒子。
26.一种注射剂的制造方法，其特征在于利用权利要求15所述的微粒子的制造方法制造含有微粒子的液体，将等渗透压化剂添加到该液体中，制造注射剂。
27.一种利用权利要求26所述的注射剂的制造方法制造的注射剂。
全文摘要
在使被处理液(2)中的有机化合物(5)微粒子化从而制造该有机化合物(5)的微粒子的方法中，向被处理液(2)照射比有机化合物(5)的吸光带长的波长或者是溶剂的吸收波长的激光，使有机化合物(5)微粒子化从而制造有机化合物(5)的微粒子。根据该制造方法，可以一边充分地防止被处理液(2)中的有机化合物(5)的光化学反应，一边制造微粒子。由此，实现可以一边充分地防止有机化合物的光化学反应、一边制造微粒子的微粒子的制造方法及制造装置、微粒子、和注射剂及其制造方法。
文档编号A61K31/57GK1750870SQ200480004149
公开日2006年3月22日 申请日期2004年3月5日 优先权日2003年3月7日
发明者川上友则, 平松光夫, 里园浩, 高木登纪雄 申请人:浜松光子学株式会社