专利名称：注射用扑热息痛液态制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的注射用扑热息痛液态药物制剂，该制剂含有活性成分扑热息痛的二聚体，并涉及该制剂的制备方法以及该二聚体在稳定该扑热息痛液态制剂中的应用。
背景技术：
扑热息痛(国际非专利药名为对乙酰氨基苯酚或N-(4-羟基苯基)乙酰胺)是一种临床上广泛应用的解热镇痛药。目前急需该活性成分的稳定的液态药物制剂用于注射给药，特别是用于静脉输液。
已知扑热息痛在水溶液中容易水解形成对氨基苯酚；而对氨基苯酚自身又容易降解成醌亚胺(quinoneimine)(见J.E.Fairbrother，“Acetaminophen”in Analytical Profiles of Drug Substances，1974，vol.3，pp.1-109)。扑热息痛的降解速率随温度及光照强度的升高而加快；在pH值为6左右时最小(K.T.Koshy等人，J.Pham.Sci.1961，50，pp.116-118)。
已知通过添加缓冲剂和抗氧化剂或自由基清除剂可以提高扑热息痛在溶液里的稳定性。
如WO 02/072080所述，稳定的输液用扑热息痛水溶液含有pH值为5.5-6.5的缓冲剂和选自抗坏血酸及其带有巯基官能团的衍生物如半胱氨酸或乙酰半胱氨酸的抗氧化剂。
EP 0916347公开了基于水和醇类溶剂的混合物的扑热息痛溶液，该溶液含有pH值为5.5-5.6的缓冲剂和作为抗氧化剂的偏亚硫酸氢盐。
现有技术中稳定的扑热息痛注射液因所含抗氧化剂的毒性而存在如下缺点在某些病人体内可能导致刺激性、过敏性和/或致癌作用。不仅如此，保证其稳定性还需要从水性介质中除去氧气及其它氧化剂。因此这些注射液不能储存在塑料容器中，因为塑料容器会部分通透氧气，或者含有痕量的氧化性残余物。
尚未公布的专利申请MI2001A002135公开了通过以下方法制备的稳定的扑热息痛注射液将扑热息痛与水、丙二醇和柠檬酸盐缓冲剂混合，将混合后的溶液加热至70-130℃并在该温度下维持至少10分钟。所得溶液不含任何有毒的抗氧化剂，而柠檬酸在食品工业中广泛用作弱抗氧化剂。
D.W.Potter等人在J.Biol.Chem.1985，260，22，pp.12174-80中公开了扑热息痛水溶液与过氧化氢在辣根过氧化物酶存在下发生氧化聚合反应，经半制备高效液相色谱(semipreparative HPLC)分离、通过质谱和核磁共振波谱鉴定，确定得到扑热息痛的两种二聚体、两种三聚体和两种四聚体。扑热息痛浓度高于0.2毫摩尔/升时，结构式(I)所示的二聚体(“化合物B”)占多数。
发明内容本发明要解决的问题或者说本发明的目的是，找到一种能克服上述缺点并且稳定期更长的新型的注射用扑热息痛液态药物制剂。
由所附权利要求书限定的本发明解决了上述问题。
本发明涉及一种注射用扑热息痛液态药物制剂，该制剂含有扑热息痛、水性溶剂、pKa为4.5-6.5的缓冲剂、等渗剂和结构式(I)所示的扑热息痛二聚体。
所述扑热息痛二聚体，即使含量相当少，也能起到抗氧化剂的作用；因此可以不使用现有技术中所述的强抗氧化剂或有毒抗氧化剂，也能得到稳定的扑热息痛溶液。
本发明所提供的制剂在室温甚至40℃条件下都具有很高的稳定性，而且能储存在塑料容器中，尤其是可以储存在由聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯或挤塑聚合物(extruded polymers)的组合制成的输液袋里。
所述扑热息痛二聚体还可以用其它扑热息痛的聚合产物代替，例如至少两种扑热息痛低聚物的混合物，所述低聚物选自上文引用的D.W.Potter等人在1985年发表的文献所述的扑热息痛的两种二聚体、两种三聚体和两种四聚体。
一般而言，所述制剂中结构式(I)所示的扑热息痛二聚体用245纳米下检测到的高效液相色谱峰面积的比率表示的含量至少为0.005％，优选至少为0.05％。
本发明所述制剂中扑热息痛的含量为0.1-5.0克/100毫升，优选为0.4-1.5克/100毫升。
所述水性溶剂为注射级水或者水和一种或几种其它水混溶性溶剂(water-miscible solvent)的混合物。所述水混溶性溶剂可为丙二醇、聚乙二醇、乙醇和/或表面活性剂如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)。如果需要使溶液中的扑热息痛含量超过1.0克/100毫升，则水性溶剂优选为水与水混溶性溶剂的混合物。
本发明所述制剂中含有pKa值为4.5-6.5的缓冲剂，优选为5.0-6.2。所述缓冲剂可以选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂和醋酸盐缓冲剂；优选选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂或者它们的混合物。
所述注射用制剂含有等渗剂，用于产生与生理盐水相近的渗透压。所述等渗剂通常选自氯化钠和葡萄糖。
本发明所提供的制剂一般通过如下方法制备首先将扑热息痛、注射级水、可选择性含有的一种或几种其它水混溶性溶剂和/或表面活性剂、缓冲剂和等渗剂混合，然后将得到的混合溶液整体或分装填于容器中，以不低于70℃的温度加热至少15分钟。加热的目的是除去痕量的结晶核，否则在储存过程中会引发溶液中扑热息痛的再结晶。
本发明还涉及所述制剂的制备方法，该方法包括将扑热息痛、水、可选择性含有的水混溶性溶剂和/或表面活性剂、缓冲剂和等渗剂混合；然后将得到的混合溶液整体或分装填于容器中，以不低于70℃的温度加热至少15分钟。
在储存过程中，上述得到的溶液的温度足够高如为60℃时，则会缓慢自发地生成结构式(I)所示的扑热息痛二聚体。
为了原位生成结构式(I)所示的扑热息痛二聚体，以下方法也是可行的在100-130℃，优选在110-125℃温度下，将溶液加热至少5分钟。
本发明还涉及上述定义的制剂的制备方法，包括在100-130℃，优选在110-125℃温度下，将溶液加热至少5分钟。
本发明还涉及通过该方法制得的上述定义的制剂。
本发明还涉及结构式(I)所示的扑热息痛二聚体在稳定扑热息痛液态制剂稳定性中的应用。此二聚体通常在扑热息痛液态制剂中原位制备。
具体实施例方式
下面结合非限制性实施例对本发明进行更详细的描述。
下列实施例中，温度为室温或以摄氏度表示，压力均为大气压。所用的水、丙二醇和所有其它试剂均为注射级。
此外，所有的实施例构成了本发明的一个完整的部分。同理，实施方式中包括实施例中出现的任一较现有技术新颖的特征都是本发明的共有特征，而不是该实施例所特有的特征。
实施例1本发明液态药物制剂的制备和用高效液相色谱对该制剂的分析通过如下方法制备制剂001、002、003、004、005和006将扑热息痛、注射级超纯水、可选择性含有的(制剂004)丙二醇、缓冲剂(磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂或者柠檬酸盐缓冲剂)和等渗剂(氯化钠)混合；所得混合液在70-90℃下加热约15分钟，以避免因结晶核的存在而导致的扑热息痛重结晶；装至玻璃瓶中，并将玻璃瓶在121℃下灭菌15分钟。
依照欧洲药典(European Pharmacopoeia 4.4，pp.3503-4，04/20030049Paracetamol)推荐的方法，用高效液相色谱分析灭菌前后的制剂溶液，高效液相色谱的测定条件如下辛基硅烷键合硅胶(octylsilyl silica gel)色谱柱；流动相是磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠溶液和含有季丁铵R(tetrabutylammonium R)的甲醇R溶液的混合溶液；245纳米下用分光光度计检测。
检测到一种未知物质(欧洲药典未收录)的分离峰。经液相色谱与质谱联用(色质联用，LC-MS)和200兆核磁共振(NMR)鉴定，该物质就是结构式(I)所示的扑热息痛二聚体，与D.W.Potter等人在J.Biol.Chem.1985，260，22，pp.12174-80中所述的化合物B相同。
对氨基苯酚和结构式(I)所示的扑热息痛二聚体的检测限约为0.005％。100和扑热息痛的测量值之间的差别并不显著，该差别表示实验的偏差。
各组制剂的组成成分和高效液相色谱分析结果见表1。
表1
*二聚体分离峰峰面积与扑热息痛分离峰峰面积之比，用％表示nd表示未检测到灭菌后测得各组制剂中结构式(I)所示的扑热息痛二聚体的含量在0.02-0.12之间，而灭菌前未检测到该二聚体。灭菌前后都没有检测到对氨基苯酚。
实施例2二聚体形成条件的研究1)温度和时间的影响实施例1中制剂001经过在70-90℃下加热15分钟并存放于玻璃瓶中以后，考察温度对结构式(I)所示的扑热息痛二聚体形成的影响。此制剂又被储存在不同的温度下和/或经过不同灭菌时间处理，并按照实施例1所述的高效液相色谱法进行分析。
主要结果见表2。
表2温度和时间对二聚体形成的影响
根据上表，121℃时二聚体迅速形成，形成率与灭菌时间成比例；60℃下储存14天也可检测到二聚体缓慢生成。70℃下储存1小时后检测不到二聚体。
上述所有条件下都未检测到对氨基苯酚。
2)pH值的影响实施例1中制剂001、002、003的组成成分相似，但是pH值不同，从表1测出的结构式(I)所示的扑热息痛二聚体含量值可以看出，二聚体的形成与pH值有关。pH值越大，形成的二聚体越多。酚盐的形成可能有利于二聚体的形成。
实施例3稳定性研究将实施例1中的001制剂在70-90℃加热15分钟并装于玻璃瓶或聚丙烯输液容器中以后，再在玻璃瓶中在121℃下灭菌15分钟或在聚丙烯容器中在120℃下灭菌20分钟后考察其稳定性。
用实施例1中所述高效液相色谱法分析，结果见表3。
表3制剂001的稳定性
nd未检测到由表3可知，本发明所提供的注射用液态制剂，在25℃或40℃温度下储存10个月后，扑热息痛的含量仍保持着同样水平。其中二聚体的含量略有增加，并且在40℃下储存的比25℃储存的二聚体含量高；玻璃瓶储存的比聚丙烯容器储存的含量高。
通常根据J.E.Fairbrother在“Acetaminophen”in Analytical Profiles of DrugSubstances，1974，vol.3，pp.1-109中所述的方法，通过测定溶液在500纳米下的吸光度对扑热息痛在溶液中的降解情况进行研究。根据此法对制剂001和根据WO 98/05314制得的商品制剂Perfalgan的吸光度连续监测3周，Perfalgan含有1.0克/100毫升的扑热息痛和盐酸半胱氨酸。结果表明，60℃条件下，Perfalgan中扑热息痛的降解速度比本发明制剂中的降解速度至少快10倍。
权利要求
1.一种注射用扑热息痛液态药物制剂，该制剂含有扑热息痛、水性溶剂、pKa为4.5-6.5的缓冲剂、等渗剂和如下结构式(I)所示的扑热息痛二聚体
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，结构式(I)所示的扑热息痛二聚体用245纳米下检测到的高效液相色谱峰面积的比率表示的含量至少为0.005％，优选至少为0.05％。
3.根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，扑热息痛的含量为0.1-5.0克/100毫升，优选为0.4-1.5克/100毫升。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，所述缓冲剂选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂和醋酸盐缓冲剂；优选为柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂或者它们的混合物。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂通过如下方法制备，该方法包括在100-130℃，优选在110-125℃的温度下，将制剂加热至少5分钟。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的制剂，其特征在于，结构式(I)所示的扑热息痛二聚体由扑热息痛的其它聚合产物代替。
7.一种前述权利要求中任意一项所述制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括将扑热息痛、水、可选择性含有的水混溶性溶剂和/或表面活性剂、缓冲剂和等渗剂混合；然后将所得混合溶液整体或分装于容器中在不低于70℃的温度加热至少15分钟。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，该方法包括在100-130℃，优选在110-125℃的温度下，将制剂加热至少5分钟。
9.一种含有权利要求1-6中任意一项所述制剂的玻璃或塑料容器，尤其是输液袋。
10.结构式(I)所示的扑热息痛二聚体在稳定扑热息痛液态制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型的注射用扑热息痛液态制剂，该制剂含有水性溶剂、pKa为4.5－6.5的缓冲剂、等渗剂和结构式(1)所示的扑热息痛二聚体。本发明还涉及所述制剂的制备方法和所述二聚体在稳定该扑热息痛液态制剂中的应用。
文档编号A61K9/08GK1750818SQ200480004154
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月16日 优先权日2003年2月14日
发明者T·源春 申请人:T·源春