专利名称：具有止痛活性的吲唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有止痛活性的吲唑、其制备方法和含有它们的药物组合物。
慢性疼痛是非常普遍的。平均而言，成年人有约20％受其影响，其一般与以慢性和/或变性病变为特征的临床病症有关。
以慢性疼痛为特征的病变的典型实例有类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等(Ashburn MA，Staats PS.Management ofchronic pain.Lancet 1999；3531865-69)。
慢性疼痛经常是令人虚弱的，是工作能力丧失和生活质量差的原因。因此，它也具有不利的经济和社会后果。
目前用于治疗慢性疼痛的止痛药基本上属于两类非类固醇消炎药(NSAID)，它们既有止痛活性又有消炎活性，和类阿片止痛剂。这两类构成由世界卫生组织提出的关于疼痛药物治疗的三步“止痛等级”的基础(Textbook of Pain.4th edition.PD Wall and R Melzack Eds.Churchill Livingstone，1999)。
慢性疼痛难以用现有治疗措施来治疗。所以，新止痛剂的开发一直是药物工业的主要目标之一。然而，尽管针对鉴别适合的止痛化合物付出了广泛的研究努力，仍然存在大量这样的患者，他们的疼痛症尚未得到适当的治疗(Scholz J，Woolf CJ.Can we conquer pain？NatNeusci.2002；51062-76)。
惊人地，现已发现这类性质为新的吲唑家族所具备。
在其第一方面，本发明因而涉及下列通式的吲唑
其中X是C(O)NHCH2、NHC(O)或NHC(O)CH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；并且其中a)当X是C(O)NHCH2时，Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，不过其条件是当Ra和Rd都是H、Rb是异丙基时，Rc不是羟基；b)当X是NHC(O)或NHC(O)CH2时，Rc和Rd可以是相同或不同的，是H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，和它们与药学上可接受的有机和无机酸的酸加成盐。
药学上可接受的酸的典型实例有草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸。
优选的Ra含义是H和C1-C3烷基。
优选的Rb含义是H和C1-C3烷基。
优选的Rc含义是H、NO2、NH2、OH和C1-C3烷氧基。
优选的Rd含义是H。
式(I)化合物的止痛活性是借助两种大鼠实验模型发现的由CFA诱导的机械痛觉过敏和由链佐星诱导的糖尿病性神经病机械痛觉过敏。
正如本领域技术人员所已知的，上述实验模型可以被视为对人类活性的预言。
CFA-诱导的痛觉过敏是一种以回路活化为特征的综合征，所述回路控制炎性应答，与干扰疼痛感知的条件的出现有关。注射CFA事实上能够外周性诱导负责局部损伤的特异性物质(炎性应答和疼痛产生剂的介质)的释放，在脊髓水平上中枢性决定支持疼痛感知扩大的生物化学改变。众所周知，这种模型构成一种有效的工具，研究药物在人类炎性疼痛治疗中的用途，特别是在痛觉过敏和异常性疼痛等病症的控制中。
以这种与变性炎性过程有关的疼痛类型为特征的人类病变的典型实例有类风湿性关节炎和骨关节炎。
此外，由链佐星诱发的大鼠糖尿病性神经病代表一种胰岛素依赖性综合征，以运动与感觉神经传导速度的伴随降低和大量疼痛感知异常的出现为特征。众所周知，这种实验模型构成可用于研究用于治疗人类神经病性疼痛的药物的工具。确切而言，该模型代表以神经系统原发性损伤或功能障碍之后的痛觉过敏和异常性疼痛等现象为特征的完整神经病性疼痛宿主的有效实例。以这种类型的功能障碍和神经病性疼痛的存在为特征的人类病变的典型实例有糖尿病、癌症、免疫缺陷疾病、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。
在第二方面，本发明涉及制备式(I)化合物、其中X＝C(O)NHCH2及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其特征在于它包含下列步骤a)使式(II)胺
其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc或Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，与式(IIIa)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra和Rb具有上述含义，Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者与式(IIIb)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra具有上述含义，b)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。
在第三方面，本发明涉及制备式(I)化合物、其中X＝NH(CO)或NH(CO)CH2及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其特征在于它包含下列步骤a′)使式(IV)胺
其中Ra和Rb具有上述含义，与式(V)羧酸衍生物缩合， 其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc和Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，Z是基团C(O)Y或CH2C(O)Y，其中Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，b′)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c′)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。
本领域技术人员将容易理解，有些式(I)化合物也可以从另一种式(I)化合物借助常规技术加以制备。例如，当Rc和/或Rd是NO2基团时，后者可以被还原，得到对应的式(I)化合物，其中Rc和/或Rd是NH2。
式(II)胺可以按照常规方法得到。例如，将六氢异烟酰胺用适合的卤化物烷基化，然后将酰胺还原为伯胺(WO 9807728)，或者将氨甲基哌啶用苯甲醛保护(Synthetic Communications 22(16)，2357-2360，1992)，用适合的卤化物烷基化，再去保护。
式(II)中间体是新颖的，其中Rc和Rd具有上述含义。这种中间体因此是本发明的另一方面。
式(IIIa)和(IIIb)化合物也可以按照常规方法得到。例如，其中Y是氯的式(IIIa)化合物可以从对应的酸和亚硫酰氯得到(J.Med.Chem.，1976，Vol.19(6)，p.778-783)，而其中Y是OR或OC(O)R的式(IIIa)化合物可以借助已知的酯化反应或混合酸酐生成反应而得到(R.C.Larok，Comprehensive Organic Transformations，VCH，p.965-966)。此外，式(IIIb)化合物可以按照J.O.C.1958，Vol.23，p.621得到。
此外，式(IV)化合物可以按照文献所述常规方法得到，例如J.ofHeterocyclic Chemistry，1979(16)783-784或J.A.C.S.，1943(65)1804-1806。
式(V)化合物也可以按照常规方法得到。例如，其中Y是氯的式(V)化合物可以借助对应酯的皂化作用继之以亚硫酰氯处理而得到。
优选地，步骤(a)和(a′)是这样进行的，-使式(II)化合物与其中Y是氯的式(IIIa)化合物反应，或者-使式(II)化合物与式(IIIb)化合物反应，或者-使式(IV)化合物与其中Y是氯的式(V)化合物反应，反应在适合的稀释剂的存在下、在0至140℃的温度下进行0.5至20小时。
优选地，反应温度为15至40℃。有利地，反应时间为1至18小时。
优选地，稀释剂是质子惰性的，极性或非极性的。进而更优选地，它是质子惰性的、非极性的。适合的质子惰性非极性稀释剂的实例有芳族烃，例如甲苯。适合的质子惰性极性稀释剂的实例有二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
在使式(II)化合物与其中Y是氯的式(IIIa)化合物反应或者使式(IV)化合物与其中Y是氯的式(V)化合物反应的实施方案中，上述步骤(a)和(a′)分别优选地在有机或无机酸受体的存在下进行。
适合的有机酸受体的实例有吡啶、三乙胺等。适合的无机酸受体的实例有碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐。
在步骤(b)和(b′)中，氨基或醇羟基的保护基团的裂解优选地是借助保护基团化学中已知的技术进行的。
此外，步骤(c)和(c′)优选地在分离式(I)吲唑酰胺的步骤之后进行。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，含有有效量的式(I)化合物或者其与药学上可接受的酸的加成盐，和至少一种药学上可接受的惰性成分。
可能受益于本发明药物组合物治疗的病理状态的典型实例有慢性疼痛。通常，这种慢性疼痛由慢性病变或者变性过程引起，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、肿瘤疼痛、神经病性疼痛等。
优选地，本发明药物组合物被制成适合的剂型。
适合的剂型的实例有片剂、胶囊剂、包衣片、颗粒剂、溶液和糖浆剂，供口服给药；霜剂、软膏剂和药贴，供局部给药；栓剂，供直肠给药；和无菌溶液，供注射、气雾剂或眼用给药。
有利地，这些剂型将以这样一种方式配制，以提供式(I)化合物或其与药学上可接受的酸的盐的随着时间的控制释放。事实上，根据治疗的类型，所需释放时间可以是很短、正常或延长的。
剂型还可以含有其他常规成分，例如防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、调节渗透压的盐、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂等。
而且，根据特定疗法的需要，本发明药物组合物可以含有其他药理活性成分，它们的伴随给药在治疗上是有用的。
式(I)化合物或其药学上可接受的酸盐在本发明药物组合物中的含量可以在宽泛的范围内变化，这依赖于已知的因素，例如所要治疗的疾病类型、该疾病的严重性、患者的体重、剂型、所选择的给药途径、每日给药的次数和所选择的式(I)化合物的功效。不过，本领域技术人员可以容易地和习惯性地确定最佳量。
通常，式(I)化合物或其与药学上可接受的酸的盐在本发明药物组合物中的含量将是这样的，确保从0.001至100mg/kg/天的给药水平。进而更优选0.1至10mg/kg/天。
本发明药物组合物的剂型可以按照药化人员熟知的技术加以制备，包含混合、造粒、压制、溶解、灭菌等。
下列实施例将阐述本发明，不以任何方式限制之。
下列实施例中，芳族环上的取代基(Rc和Rd)以粗体编号表示。
实施例1(N-((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐(AF3R298)(I，Ra＝Rb＝Rd＝H；Rc＝4-NO2；X＝C(O)NHCH2)a)N-六氢-4-吡啶基甲基-N-苯基亚甲基-胺将苯甲醛(4.6g，0.044mol)滴加到4-氨甲基哌啶(5.0g，0.044mol)的甲苯(20ml)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，将残余物用甲苯溶解两次，得到所需产物，无需进一步纯化直接使用。
b)1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基甲烷-胺将实施例1a)产物(8.8g，0.044mol)溶于绝对乙醇(50ml)，加入到含有2-(4-硝基苯基)乙基溴(10.0g，0.044mol)与无水碳酸钾(12.1g，0.088mol)的绝对乙醇(100ml)悬液中。将所得悬液在回流下沸腾16小时。然后使反应混合物冷却至室温，过滤。在减压下蒸发滤液。然后将所得残余物悬浮在3N HC1(50ml)中，在室温下搅拌3小时。然后将溶液转移至分液漏斗，酸性水相用乙酸乙酯洗涤(4×50ml)，然后向水相加入6N NaOH调至碱性，用二氯甲烷萃取。有机相经Na2SO4干燥，在减压下蒸发除去溶剂，得到所需产物(9g)。
1H-NMR(δ，CDCl3+D2O)1.43-1.50(m，3H)；1.76(d J＝12Hz，2H)；2.03(t，J＝12Hz，2H)；2.67-2.52(m，4H)；2.82-3.06(m，4H)；7.39(d，J＝9Hz，2H)；8.12(d，J＝9Hz，2H)；7.95(五重峰，J＝1Hz，1H).
c)(N-((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐利用滴液漏斗，将实施例1b)产物(8.4g，0.032mol)的甲苯(85ml)溶液加入到如J.O.C.，1958，Vol.23，p.621所述制备的含有7H，14H-吲唑(2′，3′4，5)吡嗪(1，2-b)吲唑-7，14-二酮(4.6g，0.016mol)的甲苯(60ml)悬液中。将反应混合物在室温下搅拌38小时，然后过滤。分离固体，加入到搅拌着的饱和NaHCO3溶液(200ml)中达2小时。过滤反应混合物，将所得固体产物溶于绝对乙醇，加入氯化氢的乙醇溶液，从乙醇中重结晶，转化为对应的盐酸盐，得到所需产物(4.2g)。
m.p.251-252.5℃C22H25N5O3.HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO)1.52-2.11(m，5H)；2.85-302(m，2H)；3.17-3.64(m，8H)；7.19-7.28(m，1H)；7.36-7.46(m，1H)；7.53-7.56(m，3H)；8.13-8.26(m，3H)；8.55(t，J＝6Hz，1H)；10.82(s 宽，1H)；13.70(s，1H).
实施例2(N-((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺二盐酸盐(AF3R02)(I，Ra＝Rb＝Rd＝H；Rc＝4-NH2；X＝C(O)NHCH2)将碱形式的实施例1c)产物(3g，0.007mol)的95°乙醇(200ml)溶液在40psi下、在10％Pd-C(0.3g)上氢化3小时。然后过滤混合物，在减压下浓缩滤液。使所得产物从乙酸乙酯中结晶，溶于乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1混合物，加入氯化氢的乙醇溶液，转化为对应的盐酸盐，得到所需产物(1.2g)。
m.p.271-273℃(分解)C22H27N5O.2HCl.1/2H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO+D2O)1.45-1.66(m，2H)；1.80-2.00(m，3H)；2.86-3.14(m，4H)；3.19-3.35(m，4H)；3.46-3.80(m，2H+HDO)；7.22-7.35(m，3H)；7.35-7.49(m，3H)；7.64(d，J＝9Hz；1H)；8.17(d，J＝9Hz，1H).
实施例3(N-((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺草酸盐(AF3R306)(I，Ra＝Rd＝H；Rb＝i-C3H7；Rc＝4-NO2；X＝C(O)NHCH2)
将如EP-B1-0 975 623所述制备的1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰氯(2.45g，0.011mol)分批加入到产物1b)(3.0g，0.011mol)与三乙胺(4.6ml，0.033mol)的甲苯(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶于1N NaOH和二氯甲烷。将混合物转移至分液漏斗。分离有机相，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发除去溶剂，所得残余物经过快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(5.5g)，然后溶于乙酸乙酯，加入化学计量的草酸，从乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1中重结晶两次，转化为对应的草酸盐，得到所需的盐(3.5g)。
m.p.98℃(分解)C25H31N5O3.C2H2O4.1/2H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO+D2O)1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.44-1.66(m，2H)；1.83-2.02(m，3H)；2.98(t，J＝12Hz，2H)；3.10-3.40(m，6H)；3.55(d，J＝12Hz，2H)；5.07(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.28(t，J＝8Hz，1H)；7.46(t，J＝7Hz，1H)；7.59(d，J＝9Hz；2H)；7.79(d，J＝8Hz；1H)；8.11-8.26(m，3H)；8.42(t，J＝6Hz，1H).
实施例4(N-((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺二盐酸盐(AF3R294)(I，Ra＝Rd＝H；Rb＝i-C3H7；Rc＝4-NH2；X＝C(O)NHCH2)将碱形式的实施例3产物(2.7g，0.006mol)的95°乙醇(30ml)溶液在40psi下、在10％Pd-C(0.27g)上氢化5小时。然后过滤混合物，在减压下浓缩滤液。将所得产物溶于乙酸乙酯，加入氯化氢的乙醇溶液，从乙酸乙酯∶乙醇＝8∶2混合物中重结晶，转化为对应的盐酸盐，得到所需产物(1.4g)。
m.p.278℃(分解)
C25H33N5O.2HCl.H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO)1.55(d，J＝7Hz，6H)；1.45-2.13(m，5H)；2.80-3.64(m，10H)；5.08(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.20-7.49(m，6H)；7.79(d，J＝9Hz；1H)；8.18(d，J＝9Hz，1H)8.39(t，J＝6Hz，1H)；9.15-11.18(m，4H)实施例5N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐(AF3R334)(I，Ra＝Rc＝Rd＝H，Rb＝CH3，X＝NHC(O))a)1-(2-苯基乙基)-4-哌啶-羧酸盐酸盐将如J.Med.Chem.，1996(39)，749-756所述得到的1-(2-苯基乙基)-4-乙酯基哌啶(12.2g，0.047mol)的1N NaOH(100ml)悬液在回流下加热4小时。冷却至室温后，将溶液用6N HCl调至pH 2，在减压下蒸发浓缩，过滤所得固体，在真空炉中干燥，得到所需产物(12.1g)。
1H-NMR(δ，DMSO+D2O)1.79-2.19(m，4H)；2.43-3.74(m，9H)；7.18-7.41(m，5H)；b)1-(2-苯基乙基)-4-哌啶-碳酰氯盐酸盐将实施例5a)产物(2.0g，0.007mol)与亚硫酰氯(0.81ml，0.011mol)的甲苯(20ml)悬液在回流下加热3小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于甲苯(2×20ml)，得到所需产物(2.2g)，无需进一步纯化即可直接使用。
c)N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐将实施例5b)产物(1.68g，0.006mol)加入到如Journal ofHeterocyclic Chemistry 1979(16)，783-784所述制备的1-甲基-1H-3-吲唑胺(0.86g，0.006mol)与三乙胺(2.4ml，0.018mol)的甲苯(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下蒸发除去溶剂。将所得残余物溶于1N NaOH和二氯甲烷，转移至分液漏斗。分离有机相，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发除去溶剂。将所得产物溶于乙醇，加入氯化氢的乙醇溶液，从乙醇中重结晶，转化为对应的盐酸盐，得到所需的盐(1.6g)。
m.p.235-237℃C22H26N4O.HCl.1/4H2O的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO+D2O)1.91-2.27(m，4H)2.70-3.42(m，7H)；3.63-3.75(m，2H)；3.96(s，3H)；7.10(t，J＝8Hz，1H)；7.22-7.46(m；6H)；7.56(d，J＝8Hz，1H)7.74(d，J＝8Hz，1H)；10.51(s，1H)实施例6N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐(AF3R328)(I，Ra＝Rd＝H，Rb＝CH3，Rc＝4-OCH3，X＝NHC(O))a)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶-羧酸盐酸盐按照与实施例5a)所述相似的方式操作，但是从如US 6 017 931所述制备的1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-乙酯基哌啶(16.5g，0.057mol)开始，代替从1-(2-苯基乙基)-4-乙酯基哌啶开始，得到标题产物(15.8g)。
1H-NMR(δ，DMSO)1.80-2.17(m，4H)；2.41-3.74(m，7H)；3.73-(s，3H)；6.89(d，J＝9Hz，2H)；7.19(d，J＝9Hz，2H)11.00(s 宽，1H)；12.53(s 宽，1H)b)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-哌啶-碳酰氯盐酸盐从实施例6a)产物(13.8g，0.048mol)开始，按照与实施例5b)所述相似的方式操作，得到标题产物(14.2g)。所得产物无需进一步纯化即可直接使用。
表2(续)
根据第2表的结果，化合物(I)显示了对人急性骨髓性白血病细胞株MV-4-11、ML-1、人慢性骨髓性白血病细胞株K562及人大肠癌细胞株Colo205的细胞增殖抑制活性。
化合物(I)或其药理学所容许的盐，根据其药理作用、给药目的等需要，可以直接或以各种制药形态使用。本发明的制药组合物，可以作为活性成分将有效量的化合物(I)或其药理学所容许的盐和药理学所容许的担载体均匀混合制造。根据对于给药所希望的制剂形态的需要，这些担载体可取广泛范围的形态。希望这些制药组合物对于口服的或注射等非口服的给药处于一个适合的单位服用形态。
在调制片剂时，可根据常用方法使用例如乳糖、甘露糖醇等赋形剂，淀粉等崩解剂，硬脂酸镁等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素等粘结剂，蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯等表面活性剂等。每片含有1～200mg的活性成分的片剂是合适的。
在调制注射剂时，可根据常用方法使用水、生理盐水、橄榄油、花生油等植物油，油酸乙酯、丙二醇等溶剂，苯甲酸钠、水杨酸钠、氨基甲酸乙酯等溶解剂，食盐、葡萄糖等等张剂，苯酚、甲酚、p-羟基苯甲酸酯、氯丁醇等保存剂，抗坏血酸、焦亚硫酸钠等抗氧化剂等。
化合物(I)或其药理学所容许的盐，可口服或作为注射剂等非口服给药，其有效量及给药次数根据患者的年龄、体重、症状等有所不同，通常优选每天给药0.01～100mg/kg。
具体实施例方式
以下，根据实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不限<p>
1H-NMR(δ，DMSO)1.96-2.25(m，4H)2.67-3.47(m，7H)；3.63(d，J＝12Hz，2H)；3.95(s，3H)；6.69-6.80(m，2H)；7.00-7.13(m，3H)；7.38(t，J＝9Hz，1H)；7.56(d，J＝9Hz，1H)；7.76(d，J＝9Hz，1H)；9.37(s 宽，1H)；10.35-10.90(m，2H)实施例8(N-((1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐(AF3R296)(I，Ra＝CH3；Rb＝i-C3H7；Rc＝4-OH；Rd＝H；X＝C(O)NHCH2)a)1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基甲烷-胺按照与实施例1b)所述相似的方式操作，但是从实施例1a)产物(7.5g，0.037mol)和如Acta Chemica Scandinava(1947-1973)1967，21(1)，52-62所述制备的2-(4-羟基苯基)乙基溴(7.5g，0.037mol)开始，代替从2-(4-硝基苯基)乙基溴开始，得到标题产物(9.3g)。
1H-NMR(δ，CDCl3+D2O)1.15-1.41(m，3H)；1.74(d，J＝9Hz，2H)；1.90-2.07(m，2H)；2.45-2.61(m，4H)；2.65-2.75(m，2H)；3.01(d，J＝12Hz，2H)；6.75(d，J＝9Hz，2H)；7.00(d，J＝9Hz，2H).
b)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的异丙基酯将60％碘化钠的矿物油悬液(17.1g，0.43mol)加入到如J.Heterocyclic Chem.，1964，Vol.1(5)，239-241所述制备的5-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(30g，0.17mol)的二甲基甲酰胺(450ml)悬液中，将反应混合物加热至70℃。30分钟后，加入异丙基溴(48ml，0.51mol)。
将反应混合物在70℃下搅拌6小时。冷却后，加入水。将反应混合物转移至分液漏斗，用二乙醚萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，最后在减压下蒸发除去溶剂。
以这种方式得到20g油，经过快速色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝7∶3混合物洗脱，得到12g所需产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.47(d，J＝6Hz，6H)；1.64(d，J＝7Hz，6H)；2.50(d，J＝1Hz，3H)；4.92(七重峰，J＝7Hz，1H)；5.39(七重峰，J＝6Hz，1H)；7.23(dd，J＝9；1Hz，1H)；7.40(d，J＝9Hz，1H)；7.95(五重峰，J＝1Hz，1H).
c)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-羧酸将按照实施例8b)制备的产物(8g，0.03mol)的1M NaOH(42ml)悬液在回流下加热3小时。然后倒入水中，用2M HCl酸化，用二氯甲烷萃取。在减压下蒸发溶剂后，得到7g所需产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.61(d J＝7Hz，6H)；2.44(s，3H)；4.88(七重峰，J＝7Hz，1H)；7.19(d，J＝9Hz，1H)；7.34(d，J＝9Hz，1H)；7.97(s，1H)；9.32(s宽，1H).
d)1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的氯化物将亚硫酰氯(6.78g，0.057mol)加入到按照实施例8c)制备的产物(4.01g，0.019mol)的甲苯(70ml)悬液中，将反应混合物在回流下加热2小时。在减压下蒸发除去溶剂，溶于甲苯两次(50ml×2)，得到所需产物(4.3g)，无需进一步纯化即可直接使用。
e)(N-((1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐按照与实施例3所述相似的方式操作，但是使用实施例8a)产物(4.0g，0.017mol)和如在先实施例8d)所述制备的1-(1-甲基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的氯化物(4.0g，0.017mol)，得到4.5g所需产物，将其溶于绝对乙醇，加入氯化氢的乙醇溶液，从乙醇中重结晶，转化为对应的盐酸盐，得到所需的盐(3.2g)。
m.p.257.5-259.5℃C26H34N4O2.HCl的元素分析
1H-NMR(δ，DMSO)1.53(d，J＝7Hz，6H)；1.44-1.76(m，3H)；1.87(d，J＝12Hz，2H)；2.42(s，3H)；2.79-3.45(m，8H)；3.54(d，J＝12Hz，2H)；5.03(七重峰，J＝7Hz，1H)；6.73(d，J＝9Hz，2H)；7.05(d，J＝9Hz，2H)；7.26(d，d J＝9.2Hz，1H)；7.67(d，J＝9Hz；1H)；7.96(s，1H)；8.30(t，J＝6Hz，1H)；9.35(s，1H)；10.35(s 宽，1H).
试验1、由CFA诱发的大鼠机械痛觉过敏使用雄性CD大鼠，到达时体重150-200g。利用痛觉缺失计，选择对机械伤害性刺激具有150至180g的响应阈的大鼠。逐渐增加对大鼠左后足背区的压力，仪器有可能记录防伤害响应，以克表示，相当于动物收回其足的时刻(Randall LO and Semite JJ，A method for themeasurement of analgesic activity on inflamed tissue.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1957；111409-419)。
在动物左后足足底表面单侧注射150μl完全弗氏佐剂(CFA)，诱发痛觉过敏(Andrew D，Greenspan JD.Mechanical and heatsensitization of cutaneous nociceptors after peripheralinflammation in the rat.J Neurophysiol 1999；82(5)2649-2656；Hargreaves K，Dubner R，Brown R，Flores C，Joris J.A new andsensitive method for measuring thermal nociception in cutaneoushyperalgesia.Pain 1988；3277-88)。
在CFA注射后23小时进行试验，测试待检化合物(剂量为10-5mol/kg)。
处置后1小时，对比在对照动物中所测量的疼痛阈和在用待检产物处置的动物中所测量的疼痛阈。将对照动物用用于给予待检产物的相同载体(水)处置。结果如表1所示。
表1-对CFA的影响
相同体重/年龄的正常动物的疼痛阈＝155±2.1g。
2、由链佐星诱发的糖尿病大鼠机械痛觉过敏使用雄性CD大鼠，到达时体重240-300g。单次腹膜内(i.p.)注射80mg/kg链佐星的无菌生理盐水溶液诱发糖尿病综合征(Courteix C，Eschalier A，Lavarenne J.Streptozotocin-induced diabetic ratsbehavioural evidence for a model of chronic pain.Pain，1993；5381-88；Bannon AW，Decker MW，Kim Dj，Campbell JE，ArnericSP.ABT-594，a novel cholinergic channel modulator，isefficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy modelsof neuropathic pain.Brain Res.1998；801158-63)。
链佐星注射后至少三周后，选择血糖水平≥300mg/dl和对机械伤害性刺激的响应阈≤120g的大鼠。使用浸有葡萄糖氧化酶的反应条，借助反射计测量血糖水平。利用痛觉缺失计测量疼痛阈。逐渐增加对大鼠左后足背区的压力，仪器有可能记录防伤害响应，以克表示，相当于动物收回其足的时刻。
处置后2小时，对比在对照动物中所测量的疼痛阈和在用待检产物处置的动物中所测量的疼痛阈。将对照动物用用于给予待检产物的相同载体(水)处置。结果如表2所示。
表2-对糖尿病性神经病的影响
相同体重/年龄的正常动物的疼痛阈＝240±8.7g。
权利要求
1.下式化合物 其中X是C(O)NHCH2、NHC(O)或NHC(O)CH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；并且其中a)当X是C(O)NHCH2时，Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，不过其条件是当Ra和Rd都是H、Rb是异丙基时，Rc不是羟基；b)当X是NHC(O)或NHC(O)CH2时，Rc和Rd可以是相同或不同的，是H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，和它们与药学上可接受的有机和无机酸的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于Ra是H或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于Rb是H或C1-C3烷基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其特征在于Rc是H、NO2、NH2、OH或C1-C3烷氧基。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，其特征在于Rd是H。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物的酸加成盐，其特征在于该酸选自包含草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸和硫酸的组。
7.N((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
8.N((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐。
9.N((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
10.N((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1H-吲唑-3-酰胺二盐酸盐。
11.N((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
12.N((1-(2-(4-硝基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺草酸盐。
13.N((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
14.N((1-(2-(4-氨基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺二盐酸盐。
15.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
16.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-苯基乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐。
17.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
18.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐。
19.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-(4-羟基苯基)乙基)哌啶-4-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
20.N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-(2-(4-羟基苯基)乙基)哌啶-4-酰胺盐酸盐。
21.N((1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。
22.N((1-(2-(4-羟基苯基)乙基)-4-哌啶基)甲基)-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-酰胺盐酸盐。
23.制备式(I)化合物 及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其中X是C(O)NHCH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，不过其条件是当Ra和Rd都是H、Rb是异丙基时，Rc不是羟基；其特征在于它包含下列步骤a)使式(II)胺 其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc和Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，与式(IIIa)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra和Rb具有上述含义，Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者与式(IIIb)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra具有上述含义，b)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。
24.制备式(I)化合物 及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其中X是NHC(O)或NHC(O)CH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；Rc和Rd可以是相同或不同的，是H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，其特征在于它包含下列步骤a′)使式(IV)胺 其中Ra和Rb具有上述含义，与式(V)羧酸衍生物缩合， 其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc和Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，Z是基团C(O)Y或CH2C(O)Y，其中Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，b′)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c′)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。
25.根据权利要求23的方法，其特征在于步骤(a)是这样进行的，使式(II)化合物与其中Y是氯的式(IIIa)化合物反应，或者与式(IIIb)化合物反应，反应在适合的稀释剂的存在下、在0至140℃的温度下进行0.5至20小时。
26.根据权利要求24的方法，其特征在于步骤(a′)是这样进行的，使式(IV)化合物与其中Y是氯的式(V)化合物反应，反应在适合的稀释剂的存在下、在0至140℃的温度下进行0.5至20小时。
27.根据权利要求25或26的方法，其特征在于反应温度为15至40℃。
28.根据权利要求25或26的方法，其特征在于反应时间为1至18小时。
29.根据权利要求25至28任意一项的方法，其特征在于该稀释剂是一种质子惰性稀释剂，选自包含甲苯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的组。
30.式(II)中间体 其中Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义。
31.药物组合物，含有有效量的式(I)化合物 其中X是C(O)NHCH2、NHC(O)或NHC(O)CH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；并且其中a)当X是C(O)NHCH2时，Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，不过其条件是当Ra和Rd都是H、Rb是异丙基时，Rc不是羟基；b)当X是NHC(O)或NHC(O)CH2时，Rc和Rd可以是相同或不同的，是H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，或者其与有机或无机酸的药学上可接受的酸加成盐，和至少一种药学上可接受的惰性成分。
32.根据权利要求31的药物组合物，其特征在于它含有根据在先权利要求2至22任意一项的化合物。
全文摘要
具有止痛活性的吲唑、其制备方法和含有它们的药物组合物；该吲唑具有上列通式，其中X、R
文档编号A61P29/00GK1777597SQ200480010436
公开日2006年5月24日 申请日期2004年4月23日 优先权日2003年5月15日
发明者M·A·埃里斯, N·卡佐利亚, G·弗尔洛蒂, A·古戈莱尔莫蒂, L·伯伦扎尼 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司