专利名称：S－奥美拉唑的多晶型物的制作方法
技术领域：
本发明涉及奥美拉唑的多晶型形式，所述奥美拉唑是S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。本发明还涉及制备多晶型形式的方法。更具体地，本发明涉及S-奥美拉唑的两种多晶型形式，称为“I型”和“II型”，和包含“I型”和“II型”的药物组合物。
背景技术：
从化学上来分析，奥美拉唑是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。奥美拉唑是一种著名的胃酸分泌抑制剂，并能用作抗溃疡剂。
奥美拉唑是其两种单一对映体，R-奥美拉唑和S-奥美拉唑的的外消旋混合物。美国专利No.6,162,816揭示了呈无定形，部分结晶形式A和基本上结晶形式B的S-奥美拉唑。PCT专利申请WO02/98423公开了S-奥美拉唑能作为三水合物分离，其水分含量约为13-15％，尽管这种形式必须在冷冻条件下储存，以提供有限的稳定性。
发明概述一方面，本发明提供两种结晶的多晶型形式的S-奥美拉唑，即“I型”和“II型”。
I型的S-奥美拉唑具有图1的X-射线衍射(XRD)图，图3的红外光谱(IR)和图5的示差扫描量热(DSC)曲线。
II型的S-奥美拉唑具有图2的X-射线衍射图，图4的红外光谱和图6的示差扫描量热曲线。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的I型和/或II型S-奥美拉唑；以及一种或多种药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
又一方面，本发明提供制备I型和II型S-奥美拉唑的方法。该方法包括制备S-奥美拉唑在一种或多种溶剂中的溶液；并通过除去溶剂从该溶液回收I型和II型的S-奥美拉唑。
溶剂可以是选自下面的一种或多种低级醇，酮，酯，环醚，腈，偶极非质子溶剂，烃，水，或它们的混合物。低级醇包括下面的一种或多种有1-6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。所述低级醇包括选自下面的一种或多种甲醇，乙醇，变性醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和叔丁醇。特别是，低级醇包括甲醇，乙醇和变性醇中的一种或多种。
酮可包括下面的一种或多种丙酮，2-丁酮和4-甲基戊-2-酮。
酯可包括下面的一种或多种乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
环醚可包括下面的一种或多种二噁烷和四氢呋喃。
腈可包括乙腈。
偶极非质子溶剂可包括下面的一种或多种二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
烃可包括下面的一种或多种甲苯和二甲苯。
所述方法还还包括干燥获得的产物。
除去溶剂包括下面的一种或多种方法蒸馏，真空蒸馏，蒸发，过滤，真空过滤，滗析和离心。
I型或II型S-奥美拉唑可通过过滤从溶液中回收。该方法还包括将获得的产物成形为成品剂型。
I型或II型S-奥美拉唑还可以采用下面方法从溶液中回收，即加入使I型或II型沉淀的合适非溶剂，并通过过滤，滗析或离心除去溶剂。非溶剂可选自对I型或II型S-奥美拉唑不溶或溶解性差，或实际上不溶或部分溶解的有机溶剂类，这些有机溶剂类是本领域技术人员已知的。
该方法能产生具有图1的X-射线衍射图，图3的红外光谱和图5的示差扫描量热曲线的I型S-奥美拉唑，或具有图2的X-射线衍射图，图4的红外光谱和图6的示差扫描量热曲线的II型S-奥美拉唑。
下面详细描述本发明的一个或多个实施方案。由这些描述和权利要求书，本发明的其它特征，目的和优点都将是显而易见的。
图1是I型S-奥美拉唑的粉末X-射线衍射图。
图2是II型S-奥美拉唑的粉末X-射线衍射图。
图3是I型S-奥美拉唑的红外吸收光谱。
图4是II型S-奥美拉唑的红外吸收光谱。
图5是I型S-奥美拉唑的示差扫描量热曲线。
图6是II型S-奥美拉唑的示差扫描量热曲线。
图7是I型S-奥美拉唑的显微照片。
图8是II型S-奥美拉唑的显微照片。
发明详述本发明人发现，两种结晶多晶型形式的S-奥美拉唑，即“I型”和“II型”。这些新形式的特征由图1和图2，图3和图4所示的X-射线衍射图和红外光谱来表征。本发明人还研制出制备I型和II型的方法，即从在合适溶剂的溶液中回收I型和II型。本发明人还研制出药物组合物，组合物包含I型和II型，与它们混合的一种或多种固体或液体的药物稀释剂，载体和/或赋形剂。
词语“S-奥美拉唑”指基本上不含R-对映体的奥美拉唑，例如，一种对映体过量90％，或例如一种对映体过量95％。一方面，S-奥美拉唑的对映体过量约99％，或约99.5％。另一方面，S-奥美拉唑的对映体过量约99.8％，或约99.98％.
一般，I型S-奥美拉唑的特征是在约9.78±0.2处很强的X-射线衍射峰。还可由在2θ为约10.3，19.9，21.9和23.58±0.2°的强相对强度峰表征，以及2θ为约8.08，12.94，15.06，19.54，2302和26.6±2°的中等相对强度的峰。一般，II型S-奥美拉唑的特征是在约10.04±0.2处很强的X-射线衍射峰；以及2θ为约6.42，7.44，8.8，12.9，19.44，20.2，22.92，29.5±0.2°的中等相对强度的峰。
一方面，I型和II型S-奥美拉唑可以以无水形式以及水合形式存在。一般，水合形式相等于未水合形式，并都包含在本发明范围之内。I型和II型S-奥美拉唑含有至少7％水合的水。
另一方面，I型和/或II型S-奥美拉唑可以是S-奥美拉唑的倍半水合物。
一般，通过酸化任何S-奥美拉唑的盐可获得S-奥美拉唑的溶液。或者，直接从形成S-奥美拉唑的反应中获得这种溶液。另一种方式中，可以将无定形形式，A型，或B型，或先有技术已知的各种多晶型形式包括S-奥美拉唑的溶剂化物，无水或任何其它多晶型形式可溶解于合适的溶剂，获得一溶液。
本方法中可以使用任何S-奥美拉唑的盐，包括例如，钠，钾，锂，钙，镁和四烷基铵盐。S-奥美拉唑的盐，或含S-奥美拉唑的反应混合物可采用美国专利No.5,714,504，WO 00/44744；98/54141；92/08716；94/27988，美国专利No.5,948,789和6,124,464中所述的方法制备，这些专利内容纳入本文作为参考。无定形形式，A型，或B型S-奥美拉唑可采用美国专利No.6,162,816所述的方法获得。
可用来酸化S-奥美拉唑的碱性盐的酸例子包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和硝酸；或有机酸，如乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸和对甲苯磺酸。
术语“合适的溶剂”包括对S-奥美拉唑具有一定溶解度的任何溶剂或溶剂混合物，包括例如低级醇，酮，酯，环醚，腈，偶极非质子溶剂，烃，水，或它们的混合物。链烷醇的例子包括有1-6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合适的低级醇溶剂包括甲醇，乙醇，变性醇，正丙醇，正丁醇，异丙醇，异丁醇和叔丁醇。酮的例子包括如丙酮，2-丁酮和4-甲基戊-2-酮的溶剂。
酯的例子包括如乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂。
环醚的例子包括如二噁烷和四氢呋喃的溶剂。合适的腈包括乙腈。偶极非质子溶剂的例子包括二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的一种或多种。合适的烃溶剂包括甲苯和二甲苯的一种或多种。还考虑所有这些溶剂的混合物。
对溶剂的用量没有限制，将随诸多因素而变，如溶剂类型，批料和容器的大小，反应温度，有或没有搅拌。对结晶温度没有限制，但是，一般在冰-冷却水浴至室温的温度下进行结晶，能获得良好效果。
一方面，在含S-奥美拉唑的溶液中加入非溶剂，即对S-奥美拉唑不溶或微溶的溶剂，沉淀出I型或I I型S-奥美拉唑，之后除去溶剂，回收I型或II型S-奥美拉唑。沉淀可以是自发的，取决于所使用的溶剂和条件。例如，在对S-奥美拉唑的碱性盐溶液进行酸化的同时发生沉淀。或者，通过降低溶剂温度能引发沉淀，尤其如果最初温度升高。还可以加入I型或II型的晶种或减少溶液体积来促进沉淀。
一般，可通过本领域已知的任何标准方法收集产物，如通过过滤，真空下过滤，或滗析和干燥。当使用本方法范围内的任何溶剂时，通常这种产物通过过滤或离心收集。获得的产物可以用合适的溶剂洗涤，并进一步或另外干燥，达到所需的湿度值。
例如，产物还可以或另外在盘式干燥器中干燥，在真空和/或流化床干燥器中干燥。可以在避免产物分解条件下干燥，例如低于40℃或减压下空气干燥。
所获I型和/或II型S-奥美拉唑是非粘性并具有优良的过滤性能，滤饼易刮和处理。I型和/或II型S-奥美拉唑具有良好的流动性，因此适合于配制成药物剂型。
所得到的I型和II型S-奥美拉唑可配制成常规的剂型，例如，片剂、胶囊、丸剂、溶液等。这些情况下，可以用具有常规的药物赋形剂的常规方法制备药物。
组合物包括适合于口服，含服，直肠和非经肠(包括皮下，肌内和眼)给药的剂型。口服剂型可包括固体剂型，如粉剂，片剂，胶囊，栓剂，小药囊剂，糖锭和锭剂，以及液体悬浮剂，乳剂，糊剂和酏剂。非经肠剂型可包括静脉输注，肌内、皮下或静脉给药用的无菌溶液，可用无菌水再配制用于非经肠给药的干粉剂等。
S-奥美拉唑是有用的质子泵抑制剂，因此可用来治疗能通过给予胃酸分泌抑制剂获益的任何疾症。特别是，I型和/或II型S-奥美拉唑可用于预防或治疗哺乳动物，尤其是人中与胃酸有关的疾病，包括例如，反流性食管炎，胃炎，十二指肠炎，非溃疗性消化不良，上胃肠出血(upper gastrointestinalbleeding)，应激溃疡形成(stress ulceration)，胃泌素瘤，胃溃疡，十二指肠溃疡，进行非甾体抗炎药(NSAID)疗法的患者，术前和术后预防胃酸吸出。I型和/或II型S-奥美拉唑还用于治疗银屑病以及治疗螺杆菌感染及相关疾病。
由下面实施例进一步说明本发明，这些实施例仅提供本发明的范例，而不限制本发明的范围。这些实施例的一些变体对本领域技术人员而言是显而易见的。
方法X-射线粉末衍射X-射线衍射仪，Rigaku公司，RU-H3R测角器CN2155A3具有Cu靶阳极的X-射线管发散缝10，接收缝0.15mm，散射缝10功率40KV，100mA扫描速度2deg/min级0.02deg波长1.5406A
FT-红外装置Perkin Elmer，16PCSCAN16scans，4.0cm-1按照美国药典(USP 25)，通用测试方法，第1920页，采用溴化钾造粒法的红外吸收光谱。
示差扫描热量法DSC821e，Mettler Toledo样品重量3-5mg温度范围25-100℃加热速率1℃/min氮气80.0mL/min坩锅中孔数1制备I型S-奥美拉唑实施例1将S-奥美拉唑钾(10g)加入到水(60ml)和甲苯(100ml)的混合物中。将该悬浮液冷却至20-25℃。用稀盐酸调节该悬浮液pH至7.0-8.5。再搅拌该反应混合物5分钟，分离有机层，然后用水(40ml)洗涤。分离有机层，并通过hyflo bed过滤。该hyflo bed用甲苯(20ml)洗涤。加入水(2ml)。该溶液冷却到3-5℃，再搅拌1-2小时。真空过滤分离的固体，湿滤饼用冷甲苯(50ml)，接着正-己烷(100ml)洗涤。在20-25℃空气干燥产物15-20小时。产量＝6.5g，水分含量％(w/w by KF)＝8.62％，堆积密度＝0.23g/mL。
粉末XRD，KBr中IR和DSC分别如图1、3和5所示。
实施例2将S-奥美拉唑镁(100g)加入到水(600ml)和乙酸乙酯(800ml)的混合物中。将该悬浮液冷却至15-20℃。用稀盐酸调节该悬浮液pH至7.0-8.5。再搅拌该反应混合物5分钟，分离出有机层。在有机层中加入乙酸乙酯(200ml)，然后用水(200ml)洗涤。分离有机层，在40-45℃，真空下回收乙酸乙酯，直到不再有溶剂可除去。残余物冷却至25-30℃，加入甲苯(800ml)，然后加入水(12ml)。将该溶液冷却至3-5℃，再搅拌1-2小时。真空过滤分离的固体，湿滤饼用冷甲苯(100ml)，接着正己烷(300ml)洗涤。在20-25℃空气干燥产物8-10小时。产量＝85.5g，以无水为条件进行分析(由HPLC)＝99.97％，手性纯度(由HPLC)＝99.99％；水分含量％(w/w by KF)＝16.98％。
粉末XRD和KBr中IR分别类似于图1和3中所示的那些。
制备II型S-奥美拉唑实施例3将S-奥美拉唑钾(25g)加入到水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物中。将该悬浮液冷却至10-15℃。用稀盐酸调节该悬浮液pH至7.0-8.5。再搅拌该反应混合物5分钟，分离有机层。在有机层中加入乙酸乙酯(50ml)，然后用水(100ml)洗涤。分离有机层，冷却至35℃，再搅拌1-2小时。真空过滤分离的固体，湿滤饼用冷乙酸乙酯(50ml)，接着正己烷(100ml)洗涤。在20-25℃空气干燥产物15-20小时。产量＝13.2g；水分含量％(w/w by KF)＝7.49％，堆积密度＝0.22g/mL。
粉末XRD，KBr中IR和DSC分别如图2、4和6所示。
虽然以具体的实施方案描述了本发明，但是某些修改和等效的对本领域技术人员而言是显而易见的，并包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.I型S-奥美拉唑或其水合物。
2.如权利要求1所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图1的X-射线衍射图。
3.如权利要求1所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图3的红外光谱。
4.如权利要求1所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图5的示差扫描量热曲线。
5.I型S-奥美拉唑或其水合物，其特征在于，X-射线衍射峰在2θ为约9.78±0.2°。
6.如权利要求5所述的I型S-奥美拉唑，其特征在于，X-射线衍射峰在2θ为约10.3，19.9，21.9和23.58±0.2°。
7.如权利要求6所述的I型S-奥美拉唑，其特征在于，X-射线衍射峰在2θ为约8.08，12.94，15.06，19.54，23.02和26.6±0.2°。
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的I型S-奥美拉唑或其水合物；一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图1的X-射线衍射图。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图3的红外光谱。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图5的示差扫描量热曲线。
12.II型S-奥美拉唑或其水合物。
13.如权利要求12所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图2的X-射线衍射图。
14.如权利要求12所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图4的红外光谱。
15.如权利要求12所述的S-奥美拉唑，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图6的示差扫描量热曲线。
16.II型S-奥美拉唑或其水合物，其特征在于，其X-射线衍射峰在2θ为约10.04±0.2°。
17.如权利要求16所述的II型S-奥美拉唑，其特征在于，X-射线衍射峰在2θ为约6.42，7.44，8.8，12.9，19.44，20.2，22.92和29.5±0.2°。
18.一种药物组合物，包含治疗有效量的II型S-奥美拉唑或其水合物；一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图2的X-射线衍射图。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图4的红外光谱。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述S-奥美拉唑具有图6的示差扫描量热曲线。
22.如权利要求1或12所述的S-奥美拉唑，其特征在于，含至少7％的水合的水。
23.如权利要求1或12所述的S-奥美拉唑，其特征在于，是一种倍半水合物。
24.一种制备I型和II型S-奥美拉唑或其水合物的方法，该方法包括制备S-奥美拉唑在一种或多种溶剂中的溶液；通过除去溶剂从所述溶液中回收I型或II型S-奥美拉唑。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括下面的一种或多种低级醇，酮，酯，环醚，腈，偶极非质子溶剂，烃，水，或它们的混合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述低级醇包括下面的一种或多种有1-6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述低级醇包括下面的一种或多种甲醇，乙醇，变性醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和叔丁醇。
28.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述酮包括下面的一种或多种丙酮，2-丁酮和4-甲基戊-2-酮。
29.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述酯包括下面的一种或两种乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述环醚包括下面的一种或两种二噁烷和四氢呋喃。
31.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述腈是乙腈。
32.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂包括下面的一种或两种二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
33.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述烃包括下面的一种或两种甲苯和二甲苯。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述烃是甲苯。
35.如权利要求25所述的方法，其特征在于，除去溶剂包括采用下面的一种或多种方法蒸馏，真空蒸馏，蒸发，喷雾干燥，冷冻干燥，过滤，滗析和离心。
36.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述I型或II型S-奥美拉唑通过过滤从溶液中回收。
37.如权利要求25所述的方法，所述方法还包括另外干燥所获得的产物。
38.如权利要求25所述的方法，所述方法还包括将获得的产物成形为成品剂型的步骤。
39.一种治疗或预防与胃酸相关的疾病，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的I型或II型S-奥美拉唑或其水合物。
全文摘要
本发明涉及奥美拉唑的S－对映体的多晶型形式，所述奥美拉唑是S－5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)－甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑。本发明还涉及制备多晶型形式的方法。更具体地，本发明涉及S－奥美拉唑的两种多晶型形式，称为“I型”和“II型”，和包含I型和II型的药物组合物。
文档编号A61K31/4439GK1777598SQ200480010788
公开日2006年5月24日 申请日期2004年3月1日 优先权日2003年2月28日
发明者Y·库马, M·S·康纳, M·普拉萨德 申请人:兰贝克赛实验室有限公司