专利名称：包含组织蛋白酶s抑制剂和阿片类物质的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗个各种起源或病因学的疼痛的组合。
内源性阿片系统是中枢神经系统中一种主要的抑制系统并在疼痛的调节中起着关键作用。阿片类受体(μ-κ和δ)的活化在实验模型和临床中产生了痛觉缺失和抗-痛觉过敏作用。阿片类物质的应用受到许多已知副作用和缺点如由于镇静而导致的注意力和专心度降低、服用该药物后的便秘和呼吸抑制以及有药物滥用和药物成瘾风险的影响。
组织蛋白酶S是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶家族例如组织蛋白酶B、K、L和S中的一员，在许多病症中都涉及该酶，所说的病症包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤(尤其是肿瘤侵入和肿瘤转移)、冠心病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂和去稳定作用)、自身免疫性疾病、呼吸疾病、感染性疾病和免疫学介导的疾病(包括移植排斥)。如WO 03/020287中所公开的那样，对于开发用于治疗或缓解慢性疼痛的新疗法而言，组织蛋白酶S是一个适宜的目标，因此，可以用组织蛋白酶S活性的调节剂，特别是抑制剂来治疗或缓解慢性疼痛。此外，WO03/020287确定了许多适用于治疗慢性疼痛的组织蛋白酶S抑制剂。组织蛋白酶S抑制剂逆转了例如大鼠神经性疼痛的机械痛觉过敏模型。
已经令人吃惊地发现，包含组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质的组合的作用高于两种单一药物的加和作用。
因此，本发明涉及一种用于同时、独立或相继应用的组合，如联合制剂或药物组合物，其包含组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质，并且任选地具有至少一种可药用的载体，其中所说的活性成分在各种情况可以以游离形式或可药用盐的形式存在。
术语“各种起源或病因学的疼痛”非限制性地包括炎性疼痛、痛觉过敏和特别是慢性疼痛，并且特别是指由于创伤而产生的疼痛，例如与烧伤、扭伤、骨折等等有关的疼痛、手术介入术后的疼痛，例如手术麻醉后的疼痛、化疗诱导的疼痛、以及不同起源的炎性疼痛，例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、肌盘膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、下背疼痛、慢性炎性疼痛、慢性神经性疼痛，例如糖尿病性神经病、幻肢痛和手术(一般手术、妇科手术)期间的疼痛以及与例如心绞痛、月经或癌症有关的疼痛。
这里所用的术语“阿片类物质”指的是具有吗啡样作用的天然和合成的所有药物。适用于本发明的阿片类物质尤其是选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环丙甲吗喃醇、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、依他佐辛、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、甲基吗啡、吗啡、necomorphine、去甲美沙酮、去甲吗啡、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、福尔可定、普罗法朵和舒芬太尼。
例如，阿芬太尼可以以例如市售的形式，例如以商标RapifenTM市售的形式进行给药；烯丙罗定可以以例如市售的形式，例如以商标AlperidineTM市售的形式进行给药；阿尼利定可以以例如市售的形式，例如以商标LeritineTM市售的形式进行给药；苄吗啡可以以例如市售的形式，例如以商标PeronineTM市售的形式进行给药；贝齐米特可以以例如市售的形式，例如以商标BurgodinTM市售的形式进行给药；丁丙诺啡可以以例如市售的形式，例如以商标BuprenexTM市售的形式进行给药；布托啡诺可以以例如市售的形式，例如以商标TorateTM市售的形式进行给药；右吗拉胺可以以例如市售的形式，例如以商标PalfiumTM市售的形式进行给药；地佐辛可以以例如市售的形式，例如以商标DalganTM市售的形式进行给药；二氢可待因可以以例如市售的形式，例如以商标NovicodinTM市售的形式进行给药；二氢吗啡可以以例如市售的形式，例如以商标ParamorphanTM市售的形式进行给药；依他佐辛可以以例如市售的形式，例如以商标SedapainTM市售的形式进行给药；乙基吗啡可以以例如市售的形式，例如以商标DioninTM市售的形式进行给药；芬太尼可以以例如市售的形式，例如以商标FentanestTM或LeptanalTM市售的形式进行给药；氢可酮可以以例如市售的形式，例如以商标BekadidTM或CalmodidTM市售的形式进行给药；氢吗啡酮可以以例如市售的形式，例如以商标NovolaudonTM市售的形式进行给药；羟哌替啶可以以例如市售的形式，例如以商标BemidoneTM市售的形式进行给药；左啡诺可以以例如市售的形式，例如以商标DromoranTM市售的形式进行给药；去甲美沙酮可以以例如市售的形式，例如以商标TicardaTM市售的形式进行给药；氧可酮可以以例如市售的形式，例如以商标DihydroneTM市售的形式进行给药；氧吗啡酮可以以例如市售的形式，例如以商标NumorphanTM市售的形式进行给药。
这里所用的术语“组织蛋白酶S抑制剂”指的是抑制组织蛋白酶S的酶活性的调节剂，并且非限制性地包括WO 03/020287中所公开的该类调节剂，特别是组织蛋白酶抑制剂，包括组织蛋白酶S特异性抑制剂，即公开的专利申请WO 99/24460中所述的二肽腈类；US专利4,518,528中所述的α-氨基氟酮类；如US专利5,374,623中所述的带有不含氟的离去基团的肽类；如US专利5,486,623中所述的带有杂环离去基团的化合物；{5-(2-吗啉代乙氧基)苯并呋喃-2-甲酸N-(S)-3-甲基-1-{(S)-3-氧代-1-[2-(3-吡啶-2-基苯基)-乙酰基]氮杂环庚烷-4-基氨基甲酰基}-丁酰胺}、NPI-8343、NPI-8344、NPI-2349、NPI-2019、NPI-3485和NPI-3469；和如在US专利6,030,946中所述的包含烷基磺酰基的化合物。在本发明的广义上，这里所用的术语“组织蛋白酶S抑制剂”包括在WO 00/49007；WO 00/49008；WO 00/48992、WO 01/30772、WO 97/40066；WO 96/40737；WO 01/19816；WO 01/09110、WO 02/20485、WO 95/2322、WO 96/30353、WO 01/19808、WO 01/19796、WO 00/55144、WO 00/55124、WO 00/55125、WO 00/55126、WO 02/51983、WO 01/89451、WO 00/69855、WO 02/40462、WO 01/49288、WO 02/069901、WO 02/070517、WO 01/09169、WO 00/759881、WO02/20002、WO 02/20011、WO 02/20012、WO 02/20013、WO 02/14314、WO 02/14315、WO 02/14317和WO 00/51998中所公开的这些物质以及可以用WO 03/020287中所公开的试验和技术发现的抑制组织蛋白酶S的酶活性的调节剂。
一类特别有用的组织蛋白酶S抑制剂是6-芳基-7-H-吡咯并-(2，3-d)-嘧啶-2-腈类组织蛋白酶抑制剂(其更一般地被称为N-杂芳基-腈组织蛋白酶抑制剂)，特别是在WO 03/020721(Novartis AG)的权利要求中所公开或概括性覆盖的物质。这一类中一种特别有用的化合物是式I的化合物(7-(2，2-二甲基-丙基)-6-噻吩-2-基甲基-7.H.-吡咯并[2，3-.d.]嘧啶-2-腈)。
式I的化合物还在专利申请WO03/020721中进行了公开并且可以如其中所述那样来进行合成。
该类中另一种特别有用的化合物是式II的化合物以及其可药用的盐。
式II的化合物可以用专利申请WO 03/020721中所公开的方法来进行制备。
此外，另一种特别有用的化合物是式III的化合物，3-[(4-吗啉基羰基)-苯丙氨酰基氨基]-1-氟-5-苯基-2-戊酮(在J.Clin.Invest 1993年3月，91(3)1052-6和US专利4,518,528中进行了公开)。
用代码、属名或商品名所确定的活性成分的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相应内容在这里被引入作为参考。本领域技术人员完全能够根据这些参考资料确定所说的活性成分，并能对其进行制造并用标准的体外和体内试验模型对其药学适应征和性质进行试验。
这里所用的术语“联合制剂”尤其定义的是一种“成套的试剂盒(kit ofparts)”，在该意义上，上面所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立给药，或者可以通过使用具有不同数量所说成分的不同的固定组合被给药，即可以被同时给药或者在不同的时间点被给药。例如，所说的成套的试剂盒的各部分可以被同时给药或者按时间顺序交错给药，即在不同时间点并以相同或不同的时间间隔将该成套的试剂盒的任何部分进行给药。所选择的时间间隔十分优选地是使得这些部分的联合应用对被治疗疾病的作用高于仅使用这些活性成分中的任何一种所获得的作用的该类间隔。可以改变在该联合制剂中被给药的活性成分1与活性成分2的总量比例以符合被治疗患者亚群的需要或由于患者的年龄、性别、体重等等的不同而具有不同需要的各患者的需要。优选具有至少一种有益作用，例如第一种和第二种活性成分作用的相互增强，特别是协同作用，例如高于加和作用、另外的有利作用、降低的副作用、以第一种和第二种活性成分中一种或两种的非有效剂量获得联合治疗作用，并且尤其是第一种和第二种活性成分具有强协同作用。
应当清楚的是，在所讨论的方法中，在涉及活性成分时还包括可药用的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，也可以相应地形成还另外存在碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分还可以与碱形成盐。所述活性成分或其可药用的盐还可以以水合物的形式使用或包含用于结晶的其它溶剂。
图1的简要说明图1证明了如实施例1所测得的组织蛋白酶S抑制剂和吗啡间的协同作用。所用的缩写具有下面的含义Veh指的是载体，Mor指的是吗啡，抑制剂指式II的组织蛋白酶S抑制剂。所示的值为缩足阈值[g]。
其中各情况中活性成分以游离形式或可药用盐形式存在的包含组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质的组合在下文中被称为本发明的组合。
已令人吃惊地发现，与仅使用本发明的组合所用的药学活性成分之一的单一疗法相比，本发明的组合产生了有益的，尤其是协同的治疗作用或其它令人吃惊的有益作用，例如降低了副作用。
特别是已经发现，包含亚有效剂量的组织蛋白酶S抑制剂和阿片制剂的组合获得了与单独使用任何一种化合物的有效剂量的效果相同的效果。
另一个益处是可以使用本发明组合中的活性成分的更低剂量，例如，其剂量不仅常常更小，而且还以更低的频率应用，或者可以使用更低的剂量来减少副作用的发生率。这与被治疗患者的希望和要求是一致的。
例如，可以用已知的临床前研究，例如实施例中所述的方法来证明用于治疗疼痛的本发明组合的药理学活性。
例如，还可以在临床研究中证明本发明组合的药理学活性。该类临床研究优选地是用患有慢性疼痛的患者，例如疱疹后神经痛(post herpaticneuralgia)、糖尿病性神经病和癌症患者进行的随机双盲临床研究。该类研究特别是证明了本发明组合中的活性成分的协同作用。可以用这些研究的结果直接确定对疼痛的有益作用，或者可以通过对该研究方案进行本领域技术人员公知的改变来对其进行确定。该研究特别是适于将使用这些活性成分的单一疗法和使用本发明的组合的作用进行比较。
本发明的一个目的是提供一种包含对抗疼痛有效量的本发明的组合和至少一种可药用载体的药物组合物。在这种组合物中，第一种和第二种活性成分可以以一种联合单位剂型或以两种独立单位剂型的形式被一起给药、一个接一个的给药或者独立给药。该单位剂型还可以是一种固定组合。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方式来进行制备，并且特别是那些适于肠道给药如口服或直肠给药和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的药物组合物，其包含治疗有效量的单独或与一种或多种可药用载体联合的至少一种药理学活性成分，所说的载体尤其是适用于肠道或胃肠外应用的载体。本发明剂型的优选给药途径是口服、静脉内或鼻给药。
该新型药物组合物包含例如约10％至约100％，优选约20％至约60％的活性成分。用于肠道或胃肠外给药的联合疗法的药物制剂有例如单位剂型形式的制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则其是用本身已知的方式进行制备的，例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。应当意识到，包含于各剂型的各剂量中的活性成分的单位含量本身并不一定需要组成有效量，这是因为可以通过使用多个剂量单位来达到所必需的有效量。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规药用介质，例如水、二醇类、油类或醇类；或者在口服固体制剂如例如散剂、胶囊和片剂的情况中，可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂之类的载体。因为易于给药，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况中显然要使用固体药用载体。
本发明特别是涉及一种适于活性化合物协同作用对抗疼痛的药物组合物，其包含协同有效量的本发明的组合和至少一种可药用的载体。
此外，本发明还涉及本发明的组合用于制备治疗疼痛，尤其是慢性疼痛的药物的应用。
此外，本发明还提供了一种治疗或缓解温血动物的疼痛，尤其是慢性疼痛的方法，其包括以对抗疼痛联合治疗有效量给所说的动物施用本发明的组合，并且在本发明的组合中所说的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
此外，本发明还提供了一种包含作为活性成分的本发明的组合和说明将其在疼痛的治疗中同时、独立或相继应用的说明的商品化包装。
具体地讲，本发明的组合的各活性成分的治疗有效量可以同时或以任何次序相继给药，并且这些成分可以被独立给药或者以固定组合的形式给药。例如，本发明对疾病的治疗方法可包括同时或以任何次序相继地以联合治疗有效量，特别是以协同有效量，例如以相当于这里所述的量的日剂量(i)施用游离或可药用盐形式的第一种活性成分和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二种活性成分。本发明组合的各活性成分可以在治疗过程中的不同时间点独立地给药或者以分割或单一的组合形式共同给药。此外，术语给药还包括使用可以在体内转化成所说活性成分的活性成分的前体药物。因此，本发明应被理解为包括所有该类同时或交替治疗方案，并且术语“给药(施用)”也具有相应解释。
本发明组合中所用的各活性成分的有效量可根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、被治疗病症的严重程度而变化。因此，本发明组合的剂量方案是根据许多因素来进行选择的，所说的因素包括给药途径以及患者的肾和肝功能。普通的主治医师、临床医师或兽医可容易地确定并开出预防、缓解或阻止所说病症进程所需的单一活性成分的有效量。获得位于产生功效而没有毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。其需要考虑活性成分的分布、平衡和消除。根据所选择的阿片类物质，阿片类物质的剂量一般为75ng至750mg。
如果没有特别提及的话，当本发明的组合所用的组合伴侣以用于疼痛适应症的市售单一药物的形式被使用时，其剂量和给药方式可以根据各市售药物包装传单上所提供的信息来进行以得到这里所述的有益作用。
用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。
实施例1慢性神经性疼痛模型在如Seltzer等人(1990)所述的通过部分结扎坐骨神经诱发的神经性痛觉过敏模型中对痛觉过敏进行了检查。简单地说，将Wistar大鼠(120-140g)麻醉，通过一个小切口在大腿中央水平暴露左侧坐骨神经并将该神经厚度的1/3至1/2用7.0缝合丝线紧紧结扎。用单一肌肉缝合线和多个皮肤小夹将伤口闭合，并向其上洒上金霉素抗生素粉末。使动物恢复并在手术后12-15天使用。
通过用痛觉测量仪(Ugo-Basile，米兰)测量对足背侧表面持续增加压力刺激时的缩足阈值对机械痛觉过敏进行评价，截止值为250g。在施用药物或载体前(给药前)和施用后6小时内对同侧(结扎)和对侧(未结扎)足都进行了缩足阈值测定。将数据用缩足阈值(g)表示并根据下面的公式计算痛觉过敏的逆转百分比 用D50值，即产生痛觉过敏50％逆转所需的单一化合物或本发明的组合的剂量来表示效力。
在药物治疗前(给药前)，然后在同时进行吗啡皮下给药和式II的组织蛋白酶抑制剂的口服给药后0.5、1、3和6小时对缩足阈值进行测量。各时间点表示得自每组6只动物的数据。载体是0.5％甲基纤维素1ml(口服)/0.9％盐水(皮下)。对原始数据(缩足阈值)进行统计学分析。
通过进行方差分析，然后进行Dunnett′s检验来对统计学显著性进行检验，*P＜0.05。
表1式II的组织蛋白酶抑制剂(“抑制剂”)与吗啡共同给药对慢性神经疼痛的Seltzer模型中所建立的机械痛觉过敏的影响给药前痛觉过敏的逆转％
这些值是均值±s.e.m。与吗啡相比，吗啡+抑制剂的*p＜0.05，与抑制剂(10mg/kg)相比，吗啡+抑制剂的p＜0.05。吗啡(1mg/kg)和抑制剂(10mg/kg)在任何时间点都没有达到有统计学意义的作用。与对照载体组相比，抑制剂(30mg/kg)在1小时点产生了显著作用。
该数据表明，在该神经性疼痛的Seltzer模型中，与吗啡的亚有效剂量(1mg/kg，皮下)共同给药的式II的组织蛋白酶抑制剂的亚有效剂量(10mg/kg，口服)逆转所确定的机械痛觉过敏的程度与式II的组织蛋白酶抑制剂的有效剂量(30mg/kg)相同(表1)。
该数据表明，在可能表现出不同作用机理的两种药物间发生了相互作用并表明组织蛋白酶S抑制剂可加强系统给药的吗啡的抗痛觉过敏作用。
实施例2.
盐酸纳洛酮阻滞了式II的化合物所诱导的神经病大鼠体内的抗痛觉过敏作用。所用纳洛酮的剂量(0.1mg/kg)对神经病大鼠感受伤害的阈值没有任何作用。
这些数据表明组织蛋白酶S抑制剂的作用是由该阿片类物质系统介导的。
权利要求
1.一种用于同时、独立或相继应用的包含组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质以及任选的至少一种可药用载体的组合，其中这些活性成分在各种情况中是以游离形式或可药用盐的形式存在的。
2.如权利要求1所述的组合，其是一种联合制剂或药物组合物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其包含选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环丙甲吗喃醇、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、依他佐辛、乙基吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、左芬啡烷、左啡诺、洛芬太尼、甲基吗啡、吗啡、necomorphine、去甲美沙酮、去甲吗啡、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、福尔可定、普罗法朵和舒芬太尼的阿片类物质。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合，其包含WO 03/020721的权利要求所公开或概括性覆盖的6-芳基-7H-吡咯并-(2，3-d)-嘧啶-2-腈。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的组合，其包含式II的化合物或其可药用的盐
6.用于在疼痛的治疗中同时、独立或相继应用的如权利要求1至5中任意一项所述的组合。
7.如权利要求6所述的组合，其中所说的组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质产生了一种协同的治疗作用。
8.治疗或缓解温血动物的疼痛的方法，其包括以对抗疼痛联合治疗有效量给所说的动物施用如权利要求1至5中任意一项所述的组合，并且其中所说的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
9.一种包含对抗疼痛联合治疗有效量的如权利要求1至5中任意一项所述的组合和至少一种可药用载体的药物组合物。
10.如权利要求1至5中任意一项所述的组合用于制备治疗疼痛的药物的应用。
11.如权利要求6或10所述的应用或如权利要求8所述的方法，其中所说的疼痛是慢性疼痛。
12.一种包含如权利要求1至5中任意一项所述的组合和说明将其在治疗疼痛，尤其是慢性疼痛中同时、独立或相继应用的说明的商品化包装。
全文摘要
本发明涉及适于治疗各种起源或病因学的疼痛的用于同时、独立或相继应用的包含组织蛋白酶S抑制剂和阿片类物质的组合、治疗或缓解温血动物的疼痛的方法、上述组合用于制备治疗疼痛的药物的应用和包含该类组合的药物组合物以及商品化包装。
文档编号A61K31/4468GK1780628SQ200480011530
公开日2006年5月31日 申请日期2004年4月27日 优先权日2003年4月28日
发明者P·甘朱, M·马尔坎乔, 宋传正 申请人:诺瓦提斯公司