作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉衍生的大环分子，已经发现其具有抗增殖的活性，如抗癌活性，并因此被用于治疗人类或动物体的方法中，例如用于制造用于过度增殖疾病的医药品，如动脉硬化、再狭窄及癌症。本发明还涉及制造该喹唑啉衍生物的方法、包含它们的药用组合物、及其在用于生产抗增殖效应的药品的制造用途。
特别地，本发明的化合物被发现抑制酪胺酸激酶酶，也称为酪胺酸激酶。酪胺酸激酶为一类酶，其催化腺苷酸三磷酸的终端磷酸向存在于目标蛋白质中的酪胺酸残基的酚羟基转移。已知涉及细胞转移转换成恶性肿瘤细胞的几个致癌基团，编码酪胺酸激酶，包括某些生长因子受体，如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF和VEGF。该族的受体酪胺酸激酶及特别的受体酪胺酸激酶的EGF族，通常存在于一般人类癌症中，如乳癌、非小细胞肺癌，包括腺癌及肺部的鳞状细胞癌、膀胱癌、食道癌、肠胃癌，如结肠、直肠或胃癌、前列腺癌、白血病及卵巢、支气管或胰脏癌，这些均为细胞增殖疾病的实例。
因此，已认识到选择性抑制酪胺酸激酶对治疗与细胞增殖相关的疾病是有价值的。此观点的支持是由Herceptin_(Trastuzumab)及Gleevec_(甲磺酸麦替尼布(imatinib)酯)开发所提供，其为基于靶的癌症药物的第一个实例。Herceptin_(Trastuzumab)为靶向针对Her2/neu的受体酪胺酸激酶，被发现在30％有侵入性乳癌的病患中被放大到100倍。在临床试验中，Herceptin_(Trastuzumab)被证明具有抗乳癌的抗肿瘤活性(L.K.Shawer等人综述，“Smart DrugsTyrosine kinaseinhibitors in cancer therpy”，2002，Cancer Cell Vol.1，117))，并因此提供以受体酪胺酸激酶为标靶治疗的原理证明。第二个实例Gleevec_(甲磺酸麦替尼布酯)目标对抗abelson酪胺酸激酶(BcR-Abl)，一个组成型活性的细胞质酪胺酸激酶，实际上存在于所有慢性骨髓性白血病(CML)的患者中，以及15％到30％的有急性淋巴细胞白血病的成人患者中。在临床试验中，Gleevec_(甲磺酸麦替尼布酯)显示出惊人的有效性、最小的副作用，其导致在提交3个月内被核准。此剂通过临床试验及法规审查的速度已变成快速药物开发的一个案例(DruckerB.J.&Lydon N，“Lessons learned from the development of an Ab1tryrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia)”，2000年J.Clin.Invest.105，3)。
进一步的支持是由EGF受体酪胺酸激酶抑制剂特定地减缓无胸腺(athymic)裸鼠中移植癌生长的证明所给予，该癌症如人类的乳腺癌或人类鳞状细胞癌(由T.R.Burke Jr.，Drugs of the Future，1992，17，119综述)。结果是，相当大的兴趣在于开发治疗不同的以EGFR受体为靶位的癌症药物。例如，几个与EGFR的细胞部区域结合的抗体在进行临床试验，包括ErbitusTM(也称为C225，Cetuximab)，由ImcloneSystems开发，并且在III期临床试验用于治疗几种癌症。也有几个有希望的口服活性药物为有效的和相对特定的EGFR酪胺酸激酶抑制剂，目前正在良好地进行临床试验。AstraZeneca的化合物ZD1893，其现在被称为IRESSA_并且被核准用于治疗行进的非小细胞肺癌，及OSI/Genetech/Roche化合物理学OSI-774，其现在被称为TarcevaTM(erlotinib)，已在临床试验中对几种癌症显示显著的功效(Morin M.J.“从致癌基因到药物发展做为抗肿瘤及抗血管生成(angiogenic)试剂的小分子酪胺酸激酶抑制剂(From oncogene to drugdevelopment of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumourand anti-angiogenic agents)”，2000 Oncogene 19，6574)。
除了上述之外，EGF受体酪胺酸激酶已显示涉及非恶性增殖疾病，如牛皮癣(Elder等人，Science，1989，243；811)。因此预期EGF类受体酪胺酸激酶的抑制剂会用于治疗过度细胞增殖的非恶性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉硬化及再狭窄。
如在国际专利申请书WO96/33980及J.Med.Chem.2002，45，3865中所公开，某些4苯氨基取代的喹唑啉衍生物，可用作酪胺酸激酶，特别是EGF类受体酪胺酸激酶的抑制剂。意想不到的是，发现本发明的结构上不同的式(I)的喹唑啉衍生物，显示具有酪胺酸激酶的抑制活性。
因此，本发明的一个目的为提供另外的酪胺酸激酶抑制剂，用于制造用于治疗细胞增殖相关的疾病的药物。
本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式 其中，Z代表O、CH2、NH或S；特别地，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7烷基-CO-NH、被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7烯基-CO-NH、被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7炔基-CO-NH、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷羰基-，其中该C1-4烷基任选被一个或可能两个或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-的取代基取代的C2-4烯基羰基-，或R12代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一或可能的两或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基(methylsulfide)、羟基、硫醇(thiol)、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R20及R22各自独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基，或R21代表任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代的单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基(dithianyl)，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4、Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基(dioxaborolane)或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基(2-pyrrolidinonyl)、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代；如在前面定义及在下文中所使用的-卤素一般为氟、氯、溴及碘；-C1-2烷基定义为甲基或乙基；-C1-3烷基定义为具有1-3个碳原子的直链及支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基等；-C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链及支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-5烷基定义为具有1-5个碳原子的直链和支链的饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-6烷基指包括C1-5烷基及具有6个碳原子的较高同系物，如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；-C1-7烷基指包括C1-6烷基及具有7个碳原子的较高同系物，如1，2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基等；-C3-9烷基定义为具有3-9个碳原子的直链及支链的饱和烃基，如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；-C2-4烯基定义为包含一个双键并且具有2-4个碳原子的直链及支链的烃基，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等；-C3-9烯基定义为包含一个双键并且具有3-9个碳原子的直链及支链的烃基，如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；-C2-6炔基定义为包含一个三键并且具有2-6个碳原子的直链及支链的烃基，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；-C3-6环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基及环己基；-C1-4烷氧基定义为直链或支链的饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-C1-6烷氧基指C1-4烷氧基及较高同系物，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-多羟基-C1-4烷基属于如前所述的C1-4烷基，具有二、三或可能多个羟基取代基，例如三氟甲基。
如在前面定义及在下文中所使用的，术语甲酰基指式-CH(＝O)的基团。当X1代表二价基团-O-N＝CH-时，所述基团以碳原子与式(I)化合物中带环状部分的R3、R4相连，并且当X2代表二价基团-O-N＝CH-时，所述基团以碳原子与式(I)化合物中带苯基部分的R3、R4相连。
在上面的定义及下文中所提及的杂环包括其所有可能的异构形式，例如吡咯基还包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基及1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基及1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基及1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基及4H-吡喃基。
此外，在上面的定义及下文中所提及的杂环，可经由任何环碳或适当的杂原子与式(I)分子残基相连。因此，例如，当杂环为咪唑基时，可为1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；当为噻唑基时，可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基、1，3，4-三唑-2-基；当为苯并噻唑基时，可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基。
如下文中所提及的药学上可接受的加成盐指包括式(I)化合物所能够形成的治疗活性的、无毒性酸加成盐形式。后者可方便地通过采用合适的酸处理碱性形式而获得。适当酸包含例如，无机酸类，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；有机酸类，例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸(即丁烷-二酸)、顺丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷基胺磺酸(cyclamicacid)、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等类似酸。
如下文中所提及的药学上可接受的加成盐指包含式(I)化合物能够形成的治疗活性的、无毒性碱加成盐形式。此类碱加成盐形式的实例，例如钠、钾、钙盐；及与药学上可接受的胺，如氨、烷基胺、二苄乙二胺苄(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、氨基酸类，如精氨酸、赖氨酸所形成的盐。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱或酸处理而转化成游离酸或碱形式。
如上文所用的术语加成盐也包含式(I)化合物及其盐类所能形成的溶剂化物。例如水合物、醇化物等此类溶剂化物。
如上文所用的术语立体异构形式定义为式(I)化合物可能拥有不同的可能的异构及构象形式。除非另有说明或指出，化合物的化学命名代表所有可能的立体及构象异构形式的混合物，所述的混合物包含基本分子结构其所有的非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。以纯形式或互相混合物的式(I)化合物的所有立体异构形式意旨包括在本发明范畴内。
一些式(I)化合物也可存在互变异构形式。此类形式虽然不是明确在上述形式中指出，但仍旨在包括在本发明范畴内。
式(I)化合物的N-氧化物形式指包含其中一或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。
根据本发明的第一组化合物由式(I)化合物所组成，其中加以一或多个下列限制Z代表O、NH或S；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R16-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基、其中所述C1-4烷基被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基-；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、羟基、AR3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-、羟基、卤素、Het2、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14和R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16代表氢或C1-4烷基，任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4及Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；并且Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
一组有趣的化合物由式(I)化合物所组成，其中加以一或多个下列限制Z代表NH；
Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-N11-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11、-NR11-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X1代表NR11、-O-或-O-CH2-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或-NR12-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X2代表连接键、-C1-2烷基-、O-C1-2烷基-、-O-或-O-CH2-；R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2代表氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；特别地，R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5；R3代表氢；R4代表氢、羟基、C1-4烷氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；R12代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13代表氢或Het14-C1-4烷基-，特别是吗啉基-C1-4烷基；R14及R15代表氢；R16代表氢或以羟基取代的C1-4烷基；R17代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；R18代表氢或任选被羟基或苯基取代的C1-4烷基，；R19代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基，甚至更特别为氢；
R20代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基，或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；R22代表氢或C1-4烷基，任选被羟基或C1-4烷氧基取代；Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基或哌啶基，任选被C1-4烷基取代，优选为甲基；Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基；Het20代表吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选为吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het21代表吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het22代表吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
一组特别的化合物由式(I)化合物所组成，其中加以一或多个下列限制Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NH14-CO-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；甚至更特别地，Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-；X1代表连接键、O或-O-C1-2烷基-；X2代表连接键、-CO-C1-2烷基-、NR12-NR12-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；甚至更特别地X2代表-CO-C1-2烷基-或-NR12-C1-2烷基-；R1代表氢或卤素，优选为氢、氯、氟或溴；R2代表氢或卤素，优选为氢、氯、氟或溴；R3代表氢；R4代表氢或C1-4烷氧基，优选为C1-4烷氧基，甚至更优选为甲氧基；R12代表氢或C1-4烷基，优选为氢或甲基；R13代表氢或C1-4烷基；R14代表氢；R15代表氢；R16及R17各自独立代表氢或C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或C1-4烷基，任选被羟基或苯基取代；R20及R21各自独立代表氢或C1-4烷基，任选被C1-4烷氧基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，任选被羟基取代。
一组优选的化合物由式(I)化合物所组成，其中加以一或多个下列限制
Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或-C1-6烷基-CO-C1-6烷基；烷基-NH-CO-Het20-、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-NH-CO-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X1代表NR11、-O-或-O-CH2-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12、-NR12-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X2代表连接键、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基-、-O-或-O-CH2-；R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在一个特别实施方案中，R2代表氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基或Het1；特别地R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5；R3代表氢；R4代表氢、羟基、C1-4烷氧基或R4代表C1-4烷氧基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2的取代基取代；R12代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13代表Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-取代；在另一个实施方案中，Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基或哌啶基，任选被C1-4烷基-取代，优选为甲基；
Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基。
另一组化合物由式(I)化合物所组成，其中加以一或多个下列限制Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-或-C1-7烷基-CO-；X1代表NR11、-O-或-O-CH2-；X2代表连接键、NR12、-NR12-C1-2烷基、-CO-、-O-或-O-CH2-；R1代表卤素；特别地R1代表氯、氟或溴，并且在5′位；R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5；R3代表氢；R4代表C1-4烷氧基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2-的取代基取代；R12代表C1-4烷基，或R12代表C1-4烷基-氧基-羰基；R13代表Het4-C1-4烷基；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基或哌啶基，任选被C1-4烷基-取代；Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或
C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表吗啉基。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物选自1)4，6-联亚甲基(ethanediylidene)嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因(cyclopentadecine)，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-2)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-3)苯甲酰胺，4-氟-N-(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-16-基)-4)4，6-联亚甲基-8H，14H-嘧啶并[4，5-b][6，12，1]苯并二氧杂氮杂环十六因(cyclohexadecine)，18-氯-9，10，11，12，15，20-六氢-21-甲氧基-5)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，11]苯并氧杂二氮杂环十六因-11(12H)-酮，18-氯-9，10，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-6)4，6-联亚甲基-14H-嘧啶并[4，5-b][6，9，12，1]苯并三氧杂氮杂环十六因，18-氯-8，9，11，12，15，20-六氢-21-甲氧基-7)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1，k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-9，10，11a，12，14，21-八氢-22-甲氧基-8)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-13-甲基-9)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-10)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-11)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-11(12H)-酮，18-氯-9，10，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-12)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，14]苯并氧杂三氮杂环十七因(cycloheptadecin)-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-13)4，6-亚乙烯基(etheno)嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-14)4，6-亚乙烯基-8H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12，15(14H)-二酮，20-氧代-9，10，11，12a，13，17，22-七氢-23-甲氧基-15)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，20-氯-8，9，10，11，12a，13，14，15，17，22-十氢-23-甲氧基-16)4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-9，14(8H，15H)-二酮，19-氯-10，11，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-17)4，6-亚乙烯基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，13(10H，14H)-二酮，18-氯-11，12，15，20-四氢-21-甲氧基-18)4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-19)4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，16]苯并氧杂三氮杂环十九因(cyclononadecine)-11，16(8H，17H)-二酮，21-氯-9，10，12，13，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-20)4，6-亚乙烯基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，11，15]苯并氧杂三氮杂环十八因(cyclooctadecine)-11，15(12H，16H)-二酮，20-氯-9，10，13，14，17，22-六氢-23-甲氧基-21)4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-16-氟-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-22)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-11-甲基-23)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-11-甲基-(1-甲基乙基)-24)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-11-甲基-(1-苯基乙基)-25)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，15，20-六氢-21-甲氧基-12-甲基-(1-甲基乙基)-26)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-12，12-二甲基-27)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-12-(2-甲基丙基)-28)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-29)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-30)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因-12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-31)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)二酮，10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-1-甲基-32)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)二酮，10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-11-(1-甲基丙基)-33)9，11-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-i][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-14，19(5H，13H)-二酮，16，17，18，18a，20，21-六氢-22-甲氧基-34)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)二酮，10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-35)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，13(10H，14H)二酮，11，12，15，20-四氢-21-甲氧基-
36)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-9，14(8H，15H)二酮，10，11，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-37)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-18氟-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-38)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，18-氯-9，10，11，12，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-39)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-16-氟-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-13-甲基40)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-17-氟-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-41)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-16氟-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-42)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-17-氟-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-43)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-44)9，11-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-i][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-14，19(5H，13H)-二酮，3-氯-16，17，18a，20，21-六氢-22-甲氧基-45)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-10-甲基-46)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-11-(1-羟基乙基)-20-甲氧基-47)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-13-(1-甲基丙基)-48)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-11-(1-羟甲基)-20-甲氧基-49)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-13-(羟甲基)-22-甲氧基-50)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-13-甲基-51)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-52)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，14]苯并氧杂三氮杂环十八因-9，14-二酮，20-氯-10，11，12，13，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-53)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-54)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，20-氯-8，9，10，12a，13，14，15，17，22-十氢-23-甲氧基-55)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，20-氯-19-氟-8，9，10，12a，13，14，15，17，22-十氢-23-甲氧基-56)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-9，10，11，12，13，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-57)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-甲基-
58)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-10-乙基-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-59)1，22-联亚甲基-5H，17H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-h][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-14(15H)-酮，7-氯-10，11，12，13，18，19a，20-八氢-24-甲氧基-60)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十八因-13(14H)-酮，20-氯-9，10，11，12，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-61)14H-4，6-联亚甲基-9，13-亚甲基(methano)-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环二十因(cycloeicosin)-15(16H)-酮，22-氯-9，10，11，12，17，18，19，24-八氢-26-甲氧基-62)13H-4，6-联亚甲基-9，12-亚乙基(ethano)嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环二十因-14(15H)-酮，21-氯-9，10，11，12，16，17，18，23-八氢-26-甲氧基-63)14H-4，6-联亚甲基-10，13-亚乙基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环二十因-15(16H)-酮，22-氯-9，10，11，12，17，18，19，24-八氢-27-甲氧基-64)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-10-[[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]乙酰基]-22-甲氧基-65)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-10-[[2-(羟甲基)-4-吗啉基]乙酰基]-22-甲氧基-66)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-67)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-10-[[2-(羟乙基)甲基氨基]乙酰基]-22-甲氧基-68)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-[[[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]乙酰基]-69)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-10-[[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]乙酰基]-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-70)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-[[(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基]-71)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-[[(3-甲氧基乙基)氨基]乙酰基]-72)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-(4-吗啉基乙酰基)-73)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-74)13)4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13(8H)-羧酸，17-溴-9，10，11，12，14，19-六氢-20-甲氧基-，苯基甲酯75)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-m][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，21-氯-9，10，11，12，13a，14，15，16，18，23-十氢-24-甲氧基-76)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-m][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，21-氯-20-氟-9，10，11，12，13a，14，15，16，18，23-十氢-24-甲氧基-77)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，13，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-78)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，13，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-79)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-硫酮，19-氯-18-氟-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-80)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，16，21-十氢-22-甲氧基-15-甲基-81)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-82)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因，9，12(8H，13H)-二酮，17-氯-10，11，14，19-四氢-20-甲氧基-11，11-二甲基-83)9，11-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-i][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-14，19(5H，13H)-二酮，3-氯-16，17，18，18a，20，21-六氢-17-羟基-22-甲氧基-84)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，14]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，20-氯-9，12，13，14，17，22-六氢-23-甲氧基-85)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因，20-氯-9，10，11，12，13，14，15，16，17，22-十氢-23-甲氧基-16-甲基-86)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-10-(2-甲氧基乙基)-87)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，16]苯并氧杂三氮杂环十九因-12，16(13H，17H)-二酮，21-氯-8，9，10，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-88)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，17]苯并氧杂三氮杂环二十因-12，17(18H)-二酮，22-氯-9，10，13，14，15，16，19，24-九氢-25-甲氧基-89)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-1][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，17(18H)-二酮，22-氯-9，10，11，14，15，16，16a，19，24-九氢-25-甲氧基-90)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-11，11-二甲基-91)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-1][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，17(18H)-二酮，22-氯-9，10，11，14，15，16，16a，19，24-九氢-15-羟基-25-甲氧基-92)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-23-甲氧基-13-甲基-93)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-23-甲氧基-14-(2-甲基丙基)-94)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-23-甲氧基-14，14-二甲基-95)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-23-甲氧基-14-(苯基甲基)-96)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-23-甲氧基-14-甲基-97)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-10-甲基-98)1，21-联亚甲基-5H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-i][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-13，18(19H)-二酮，7-氯-10，11，13a，14，15，16-七氢-23-甲氧基-
99)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-10-甲基-100)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-11-(2-甲基丙基)-101)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-11-(1-羟基乙基)-21-甲氧基-102)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-103)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-13，13-二甲基-104)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-13-(苯基丙基)-105)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯-9，10，12，13，16，21-六氢-13-(1-羟基乙基)-22-(甲氧基)-106)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯-9，10，11，13，14，17，22-七氢-14-(1-羟基乙基)-23-甲氧基-107)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-10-[2-(4-吗啉基)乙基]-108)氨基甲酸，(20-氯-9，10，13，14，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯109)氨基甲酸，(20-氯-9，10，13，14，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯110)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-11-(羟甲基)-21-甲氧基-111)1，21-联亚甲基-5H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-i][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-13，18(19H)-二酮，7-氯-10，11，12，13a，14，15，16-七氢-15-羟基-23-甲氧基-112)氨基甲酸，(20-氯-9，10，12，13，14，15，16，17，22-十氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯113)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，14-氨基-20-氯-9，10，11，12，13，14，17，21-八氢-23-甲氧基-114)氨基甲酸，(18-氯-11，12，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-13-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，13]苯并氧杂二氮杂环十六因-12-基)-，1，1-二甲基乙酯115)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-13-羟基-22-甲氧基-116)4，6-联亚甲基-13，16-亚乙基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12，15]苯并氧杂四氮杂环十八因-11(12H)-酮，20-氯-9，10，14，15，17，22-六氢-25-甲氧基-117)8H-4，6-联亚甲基-12，15-亚乙基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-11(12H)-酮，19-氯-9，10，13，14，16，21-六氢-24-甲氧基-
118)4，6-联亚甲基-12，16-亚甲基-6H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-11(8H)-酮，20-氯-9，10，12，13，14，15，17，22-八氢-24-甲氧基-119)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-12，13-二甲基-120)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-13-乙基-9，10，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-121)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，17-氯-9，10，12，13，14，19-六氢-12(羟基甲基)-20-甲氧基-122)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[1，2-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，20-氯-8，9，10，11，12a，13，14，15，17，22-十氢-14-羟基-23-甲氧基-123)4，6-联亚甲基-14，17-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13，16]苯并氧杂四氮杂环十九因-12(13H)-酮，21-氯-8，9，10，11，15，16，18，23-八氢-26-甲氧基-124)4，6-联亚甲基-13，16-亚乙基-6H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，15]苯并氧杂三氮杂环十八因-12(13H)-酮，20-氯-8，9，10，11，14，15，17，22-八氢-25-甲氧基-125)12H-4，6-联亚甲基-13，17-亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，16]苯并氧杂三氮杂环十九因-12-酮，21-氯-8，9，10，11，13，14，15，16，18，23-十氢-25-甲氧基-126)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-13，14-二甲基-127)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-14-乙基-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-128)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-13-(羟甲基)-21-甲氧基-129)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-15-乙基-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基130)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-14，15-二甲基-131)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，18，23-十氢-24-甲氧基-132)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，20-氯-14-(二甲基氨基)-9，10，11，12，13，14，17，22-八氢-23-甲氧基-。
在本发明的一个特别实施方案中，式(I)化合物是选自1)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-，2)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-，3)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因，12，15-二酮-19-氯-8，9，10，11，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-，4)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因，12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-，5)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-18-氟-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-，6)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，18-氯-9，10，11，12，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-，
7)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，16，21-十氢-22-甲氧基-15-甲基-，8)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-，9)12H-4，6-联亚甲基-13，17-亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，16]苯并氧杂三氮杂环十九因-12-酮，21-氯-8，9，10，11，13，14，15，16，18，23-十氢-25-甲氧基-，10)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-13，14-二甲基-，11)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-15-乙基-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-，12)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-14，15-二甲基-。
另一组特别的化合物为-其中X1代表-O-的式(I)化合物；-其中X1代表-NR11-，特别是-NH-的式(I)化合物；-其中R1为氟、氯或溴的式(I)化合物；-其中R2为氟、氯或溴的式(I)化合物；-其中R2为Het1，特别是任选被甲基取代的噻唑基的式(I)化合物；-其中R2为C2-6炔基-，特别是乙炔基的式(I)化合物；-其中R2为Ar5，特别是任选被氰基取代的苯基的式(I)化合物；-其中R4代表甲氧基，并且该甲氧基是在式(I)结构的7位的式(I)化合物；
-其中R4代表被选自C1-4烷氧基或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基，特别是被吗啉基取代的丙氧基的式(I)化合物；-其中R12为氢或C1-4烷基-，尤其是甲基或其中的R12为C1-4烷基-氧基-羰基，特别是叔丁基-氧基-羰基的式(I)化合物-其中Het2代表被C1-4烷基任选取代的吗啉基的式(I)化合物，优选吗啉通过氮原子与式(I)化合物残基相连；-其中Het3代表被C1-4烷基任选取代的吗啉基的式(I)化合物，优选吗啉基通过氮原子与式(I)化合物残基相连；-其中Het12代表被C1-4烷基任选取代的吗啉基式(I)化合物，优选的吗啉基通过氮原子与式(I)化合物残基相连。
在本发明进一步实施方案中，X2取代基在2′位，R1取代基代表氢或卤素并且在4′位，R2取代基代表卤素并且在5′位，R3取代基在2位并且R4取代基在式(I)结构式的7位。此外，X2取代基在3′位，R1取代基代表氢或卤素并且在4′位，R1取代基代表氢或卤素并且在4’位，R2取代基代表卤素并且在5′位，R3取代基在2位并且R4取代基在式(I)结构式的7位。
根据本发明的另一个实施方案，式(I)化合物是选自本发明的化合物可通过任何有机化学领域技术人员所通用的几种标准合成方法来制备，并且实例叙述在下列参考文献中″Heterocyclic Compounds″-Vol.24(part4)p 261-304Fused pyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137。
Y1和Y2各自独立代表C1-5烷基、C1-6烷基、CO-C1-6烷基、CO-C1-5烷基、Het22-CH2-CO-、CO-CR16R17-NH-、CR18R19-CO-、CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-或CO-C1-3烷基-NH-X3及X4代表任选保护的官能基团，例如一级和二级胺、羟基、氢或卤素(Cl、Br、I)，其与各自相连的Y1和Y2取代基一起经过反应，产生式(I)所定义的二价Y基。
如说明书中的试验部分所进一步列举，式(I)化合物的特别族群化合物为-X1-代表-O-，此后称为式(I’)化合物，其通常使用下列合成方案制备。本发明的化合物可从已知的6-乙酰基氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(II’)或从6-乙酰基氧基-7-苄基氧基-4-氯喹唑啉(IIa)开始制备，其可分别从商业化可得的藜芦酸(veratric acid)及4-羟基-3-甲氧基苯甲酸制备。
后者的化合物与适当取代的苯胺(III’)在标准条件下的偶合，例如，在丙醇中、从40-100℃范围的升温下搅拌3-12小时，可以依次根据图4-8的反应制备的苯胺，提供中间体化合物(IV’，IVa)(方案1)。
方案1 V＝氢或保护基，如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R23代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中X2、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R1、R2、R7、R8、R9、R10、和Het3如对式(I)化合物所定义式(IV’-IVa)中间体的保护是如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第三版，1998年所述的有机合成中的保护基团(protective Groups in OrganicSynthesis)，继以在Mitsunobu条件下的环闭合，产生目标化合物(I’-I’a)。(方案2-其中V及R16如此前所定义)
方案2 另外，其中Y代表-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、C1-6烷基-NH-、-C1-6烷基-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基或-NR22-CO-C1-3烷基-NH的式(I’b)化合物，是使用下列合成方案制备。式(IVb)中间体为如前所述制备。在标准条件下使用适当氨化醇脱保护及随后形成相对应的醚，提供了式(XXVIII)中间体。脱保护接着环闭合，提供目标式(I’b)化合物。
方案3 V＝氢或保护基，如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基，或在固相化学情况下为与所述分子其余部分相连的树脂。
R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R23代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中X2、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R1、R2、R7、R8、R9、R10、和Het3如对式(I)化合物所定义。
Y1和Y2各自独立代表C1-5烷基、C1-6烷基、CO-C1-6烷基、CO-C1-5烷基、Het22-CH2-CO-、CO-CR16R17-NH-、CR18R19-CO-、CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-或CO-C1-3烷基-NH-。
用于式(I’b)化合物合成的更特定实例被提供于反应方案9-12中。
对其中-X1代表-O-的化合物，适当取代的式(IIIa)苯胺通常从市售的硝基-酚类(X)与α，ω-被保护的卤化醇类(XI)、在碱性条件下、惰性溶剂的反应中制备，例如，使用二甲基乙酰胺(DMA)、在K2CO3存在下。所得的硝基-苯基衍生物(XII)随后根据标准条件被还原，例如使用铁/醋酸，产生式(IIIa)的取代的苯胺类(方案4)。
方案4 X代表卤素如氯、溴和碘。
V代表氢或保护基如甲基羰基。
其中X2代表-NR12-C1-2烷基-的化合物，通常从市售的2-硝基-苯甲醛类(XIII)与胺取代的醇类(XIV)制备，在标准条件下进行还原性氨基化，例如，在做为溶剂的乙醇中、使用NaBH4及异丙氧基钛(iv)做为还原剂，在第一步骤中产生式(XV)的硝基-苄胺类。
下一步，一级游离醇使用本领域已知的步骤被保护，例如，使用与醋酸酐、在吡啶存在下的酯化反应。
因此，所获得的式(XVI)中间体根据标准条件被后续还原，例如，使用氢解作用(H2、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化锡(II)(SnCl2、H2O、EtOH)，产生式(IIIb)的被取代的苯胺类(方案5)。
方案5
V代表保护基如甲基羰基。
使用前述的方法，以两个供选择的形式，4-氯-2-硝基苯甲醛被转化成适当取代的式(IIIb)苯胺。在第一个方法中(方案5a)，适当取代的式(IIIb)苯胺是用一级氨基酸还原性氨基化4-氯-2-硝基苯甲醛而获得。
10mmol醛1、20mmol氨基酸2、19mmolKF、1mL4％噻吩(于DIPE中)及1g Pt/C(在THF或MeOH中的浆状物)的甲醇溶液，在1大气压氢气下、50℃下搅拌(方案5a)。在消耗4当量氢气后(一般在48小时之后)，反应混合物被过滤，并且添加3当量的Boc酐。下一步，溶液在室温下被搅拌1-3小时(LCMS监测)，然后添加过量的6N在MeOH中的氨，并且搅拌继续1小时以消耗过量Boc酐的反应。最后，蒸发溶液至干(观察到氨基甲酸叔丁酯的升华)，并且所得的经Boc-保护的N-苄基氨基酸4以HPLC纯化。当R’不等于氢时，经Boc-保护的苯胺5被观察到为主要产物。在此情况下，方法B可用来获得类型4(参见下文)的苯胺。
方案5a.a)1大气压H2、Pt/C、KF、噻吩、甲醇、50℃、1-2天b)Boc2O、甲醇、室温、1-3小时。
第二种获得适当取代的式(IIIb)苯胺的方法，为一级和二级氨基酸、氨基酸氢氯酸盐、N-甲基烯丙基胺和甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛与4-氯-2-硝基苯甲醛1和4-氯-3-氟-2-硝基苯甲醛6(方案5b)进行还原氨基化。总收率在13-100％之间变化。
在30mL含有5mmol胺7、5mmol醛1或6的二氯甲烷溶液(悬浮液)中加入5mmol的叔丁氧基钛(IV)和5mmol的DIPEA(当7为氢氯酸盐时)1。(1带有异丙氧基钛，一旦7为氨基酸叔丁酯时，观察到酯转化反应)。所述反应在这种情况下其放热出乎预料，加热可能引起此副反应。在搅拌15分钟后，加入12mmol的三乙酰氧基硼氢化钠并继续搅拌1-5小时(LCMS监测)。下一步，该溶液与10-20mL的饱和NaHCO3-溶液作用并继续搅拌直至鼓泡停止。所得乳状物通过P3烧结玻璃过滤器过滤，并且以二氯甲烷洗涤。有机层被分离，并且水相用二氯甲烷萃取。合并有机层以硫酸镁(或碳酸钾)干燥，过滤并蒸发溶剂得到粗品N-苄胺8，通常其纯度足以用于下步反应。
当R为氢时，仲胺可以Boc或Cbz基团保护，分别添加3当量的Boc酐或氯甲酸苄酯及3当量的DIPEA到胺的二氯甲烷溶液中，并且在室温下搅拌16-24时。当R’庞大时，Boc保护通常是缓慢的，并需要延长在二氯甲烷中的回流时间。下一步，过量的保护剂通过加入MeOH中的过量6当量浓度氨、并在室温下搅拌1小时消耗。在溶剂被蒸发后，所得产品以RP HPLC纯化。
1X＝H 7一级或二级氨基酸(盐R_＝Boc或Cbz如果R为H6X＝F 酸盐)、N-甲基烯丙基 R_＝烷基如果R为烷基胺、甲基氨基乙酰基醛 8基二甲基乙缩醛
方案5b.a)NaBH(OAC)3、TI(OtBu)4、(DIPEA当7为盐酸盐)、室温、1-2小时B)Boc2O或CbzCl、DIPEA、CH2Cl2、室温至回流、16-24小时。c)H2、Pt/C、噻吩、甲醇(或乙酸乙酯或THF)、24-28小时d)SnCl2·水、乙醇、50℃、1.5小时。
因此，所获得的苄胺8随后通过氢解还原，或在R’包含双键的情况下，用氯化锡(II)还原。
通过氢解的硝基还原所得苄胺8溶解在甲醇(或乙酸乙酯或THF)中，加入1gPt/C(在EtOAc中的淤浆)及噻吩(1mL，4％在DIPE中)，在1atm氢气、50℃下搅拌(方案3，步骤a)。在消耗3当量的氢气后，所得混合物在dicalite上过滤，除去溶剂得到粗品苯胺9，取决于性质及纯度，其可从庚烷中结晶、经HPLC纯化或以粗品直接用于下步反应。
通过氯化锡(II)的硝基还原当R’包含双键并因此不能用氢解还原时采用该方法。
向粗品硝基化合物8的乙醇溶液中加入5当量的氯化锡(II)二水合物(方案3，步骤b)。该混合物在50℃搅拌1.5小时。接着，将该溶液冷却至RT，加入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷(产生气泡)。所得乳状物在P3经烧结过滤器过滤。分出有机层，用无水碳酸钾干燥，过滤并除去溶剂得到粗品苯胺9，其通常为足够纯以用于下步反应中。
对于X2代表-O-N＝CH-的化合物，适当取代的式(IIIc)苯胺通常根据反应方案6制备。
在第一步中，采用如本领域熟知的羟胺缩合反应将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)转化为相应的肟(XVIII)。
下一步，使所述式XVII的肟与卤化的烷基乙酸酯在碱性条件下反应，例如，使用在DMSO中的K2CO3，随后还原硝基，例如，用氢解(H2、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化锡(II)(SnCl2·水、EtOH)以提供适当取代的式(IIIC)苯胺。
方案6 X代表卤素如氯、溴或碘对于X2代表连接键、并且Y代表-C1-6烷基-NH-CO-的化合物，适当取代的式(IIId)苯胺通常根据反应方案7制备。
在第一步中，已知的2-硝基-苯甲酸(XX)在已知条件下，被酰胺化成式(XXII)的中间体，例如，采用式(XXI)的羟基化胺，在1，1’-羰基双-1H-咪唑存在下，被逐滴加到CH2Cl2中的(XX)混合物中。
接着，一级游离醇采用领域内已知的程序进行保护，例如，采用在吡啶存在下与醋酐进行酯化反应。
因此，所获得的式(XXIII)中间体随后根据标准条件被还原，例如，采用氢解(H2、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化锡(II)(SnCl2、H2O、EtOH)得到取代的式(IIId)苯胺。
方案7
v代表保护基如甲基羰基对于X2代表连接键的化合物，适当取代的(IIIc)苯胺通常根据反应方案8制备。
在第一步中，已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)在本领域已知条件下，例如，采用与适当的式(XXIV)的鏻盐进行Wittig反应进行烯基化得到式(XXV)中间体。
接着游离羧酸的酯化作用是在标准条件下进行，例如，用乙醇在酸性条件下，式(XXVI)中间体被还原，得到所需的式(IIIe)的取代苯胺。
方案8 Y3代表C1-7烷基其中-X1-Y-X2包含胺-酰胺接头的式(I)化合物，即-X1-Y-X2-代表-O-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-NR12-C1-2烷基-、-O-C1-3烷基-NH-CO-Het20-C1-2烷基-或-C1-6烷基-NH-CO-CH2-Het22、-CO-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-C1-2烷基-，在m为1、2或4的情况下是根据反应方案9制备，或在m为3的情况下是根据反应方案10制备。
方案9a.a)iPrOH，80℃，2-24h b)6N NH3/MeOH，RT，1h c)Br(CH2)mCH2NHBoc(m＝1，2，4)，Cs2CO3，DMF，RT，过夜将一当量的氯喹唑啉10(方案9a)加入N-苯甲基氨基酸4或9(见方案5e和5b)的异丙醇溶液中。所得反应液在80℃搅拌2-24小时得到11(LCMS监测)。接着，该混合物被冷却至RT并加入6N的氨甲醇溶液。在搅拌1小时后，所得溶液蒸发至干。粗品酚12随后重新溶解在干燥DMF中，并且在添加5当量的碳酸铯时，在RT下搅拌1小时。随后向所得酚酯中加入1-1.2当量的(以避免过烷基化)Boc-氨基烷基溴，所得混合物在RT下搅拌过夜，蒸发至干，重新溶解于二氯甲烷中并经dicalite过滤以除去铯盐。在此得到粗品Boc-氨烷基化酚13。
方案9b.a)6N HCl，二氧六环，60℃，过夜(R＝Me，Et)，或TFA/CH2Cl2/TIS(90∶8∶2)(R＝tBu)b)HBTU(或PyBop)，DIPEA，DMF，RT，1h c)48％HBr，RT，1-2h.
如方案9b中所示，通过将13的1，4-二氧六环溶液在6N HCl存在下于60℃(R＝Me，Et)或在TFA/CH2Cl2/TIS(90∶8∶2)存在下于RT(R＝tBu)搅拌过夜，酯官能团随后被水解，Boc基团被除去。蒸发至干后，所得氨基酸14重新溶解于干燥的DMF中并加入6当量的DIPEA后，将其滴加到含3当量HBTU(或PyBOP)2(2PyBOP产生三(吡咯烷基)膦氧化物，通常难以从大环分离)。HBTU产生四甲基脲，更易于除去。干燥的DMF溶液中。在RT下搅拌此溶液1小时，随后蒸发溶剂得到粗品大环分子15a，它用RP HPLC纯化。预纯化可以通过将残留物溶于CH2Cl2中并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后在碳酸钾上干燥并去除溶剂。从苯胺4或9开始的该结果的收率为10-65％。
若Cbz基团存在，可在纯化前通过将粗品大环15a(R””＝Cbz)溶于48％的HBr水溶液中并于室温(RT)搅拌1-2小时除去该基团。将反应混合物浓缩并且用固体碳酸钾猝灭后，脱保护的大环15b通过用CH2Cl2(在有溶解度问题情况下加入甲醇)萃取得到，并类似地通过RP HPLC纯化。Cbz脱保护的收率由LCMS测定。
将一当量的氯喹唑啉10添加到N-苯甲基氨基酸4或9的异丙醇溶液中(方案10a)。所得溶液在80℃搅拌2-24小时得到11。接着，该混合物被冷却至RT并添加6N的氨甲醇溶液。在搅拌1小时后，溶液被蒸发至干。粗品苯酚12随后重新溶解于干燥的DMF中并加入5当量的碳酸铯，于RT下搅拌1小时。向所得酚盐中加入0.8当量(以避免过烷基化)的4-溴丁基腈，所得混合物于RT搅拌过夜，蒸发至干，重新溶解于二氯甲烷中，并且在decalite上过滤以移除铯盐。
方案10a.a)iPrOH，80℃，2-24h b)6N NH3/MeOH，RT，1hc)Br(CH2)3CN，Cs2CO3，DMF，RT，过夜然后粗品16被完全干燥，重新溶解于6N氨/MeOH(以避免二聚作用)，之后在DIPE中添加一些噻吩溶液(以避免脱氯化)，用湿兰尼镍在1大气压氢气、14℃下处理(方案10b)。在消耗2当量氢气后(一般在16-24小时之后)，混合物在dicalite上过滤并浓缩，以提供粗品胺17。然后通过将17的二氧六环溶液在6N HCl(R＝Me，Et)存在下搅拌过夜而使酯官能团被水解成18(并且若R_＝Boc，Boc基团被移除)。在被蒸发至干后，所得氨基酸18重新溶解于干燥的DMF中并加入6当量的DIPEA，滴加3当量HBTU(或PyBOP)在干燥DMF中的溶液。在RT下搅拌该溶液1小时，继以蒸发溶剂得到粗品大环分子19，其通过RP HPLC纯化。预纯化可以通过将残余物溶解于CH2C12中并且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。从4或9苯胺开始的此结果的收率为4-30％。
方案10b.a)H2，RaNi，6N NH3/MeOH，14℃，16-24h b)6NHCl，二氧六环，60℃，过夜c)HBTU(或PyBop)，DIPEA，DMF，RT，1h.
其中-X1-Y-X2-包含胺-胺接头的式(I)化合物，即-X1-Y-X2-代表-O-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-NR12-C1-2烷基，通常根据反应方案11制备。
n＝1、2、4(对n＝3，丁基腈可给出所需的胺)方案11.a)iPrOH，80℃，7-8h b)NH3/MeOH，1hc)BrCH2(CH2)nNHBoc(n＝1，2，4)，*Cs2CO3，DMF，过夜。*除去n＝3的情况，使用Br(CH2)3CNd)6N HCl，二氧六环，60℃，24h e)NaBH(OAc)3，CH2Cl2，RT，1h.
向5-氯-2-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯胺20或相应的二氧戊环(经由方案5b中的还原氨基化制备)的异丙醇溶液中，加入一当量的氯喹唑啉10。所得溶液在80℃下搅拌7-8小时得到21。接着，混合物被冷却到RT，并且加入6N氨甲醇溶液以除去乙酰基。搅拌1小时后，溶液被蒸发至干。向粗品苯酚22中随后加入5当量的碳酸铯，并且在搅拌1小时后，加入Boc-氨基烷基溴(1.0-1.2当量)或5-溴丁腈(0.8当量)，所得混合物随后于RT搅拌过液后蒸干，重新溶解在二氯甲烷中并且在dicalite上过滤以除去碳酸铯。得到保护的氨基烷基取代的酚类23。丁腈-取代的酚首先在上述提及的条件下被氢化成对应的胺。
接着所得化合物溶解于6N HCl和二氧六环中，所得混合物于60℃搅拌约24小时(LCMS监测，观察到亚胺24的形成)(方案11)。反应完全后，所得混合物仔细倾入冰冷却的碳酸氢钠溶液中或蒸发至干(缓慢地，会导致分解)。在第一种情况下，该亚胺以二氯甲烷萃取，并且用碳酸钾干燥后，通过加入三乙酰氧基硼氢化钠立即还原至相应的胺。在后一种情况下，该油状残留物重新溶解在二氯甲烷中并加入过量的三乙酰氧基硼氢化钠得到相应的胺。加入饱和碳酸钠后，用二氯甲烷萃取后用碳酸钾干燥并除去溶剂后得到粗品大环分子25，可通过RP HPLC纯化。
式(I’b)化合物，其中-X1-Y-X2包含一个酰胺-酰胺接头，即-X1-Y-X2代表-O-C1-4烷基-CO-NH-CR18R19-CO-NR12-C1-2烷基-、-O-C1-4烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-NR12-C1-2烷基-，或-O-C1-4烷基-CO-Het20-CO-NR12-C1-2烷基-通常根据反应方案12制备。
方案12 n＝1、2m＝0、2、3
w＝C1-3烷基、CR18R19或与连接它们的N一起为Het21试剂和条件a)i)PL-DCC树脂、HoBt、DCM/DMF、RT、5h；ii)聚苯乙烯-甲基异氰酸酯、聚苯乙烯基甲基(polystylmethyl)三甲基碳酸氢铵、RT、12h；b)i)氯喹唑啉、iPrOH、55℃、3h；ii)7N NH3/MeOH、室温、2h；c)ClCH2(CH2)mCO2CH3、碳酸钾；d)浓盐酸、水、二氧六环、60度、12小时；e)PyBOP、DIPEA、DMF、RT、3h。
在该操作中，采用领域内已知的条件，所得苯胺26(见下文的实施例A42d)与合适的氨基保护的氨基酸偶合，得到式27的酰胺。随后在标准条件下与氯喹唑啉偶合，例如，在丙醇中，从40-100℃范围的升温下搅拌3-12小时，得到式28中间体。与合适的卤素醋酸酯烷基化后脱保护并环合，即采用领域内已知的条件形成酰胺，得到式30化合物。式28中间体的脱保护可以如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第三版，1998年有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)叙述的完成。
另外，式(I)化合物通过对相应的烯烃环合复分解(metathesis)(方案13)来制备。此反应对于式(I)化合物特别有用，其中Y代表-C3-9烯基-、-C3-9烷基、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烷基-CO-NH，或Y代表任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烯基-CO-NH，下文称为式(I′C)化合物。
在第一步中，式(IIIe)苯胺与4-氢喹唑啉(IIb)在标准条件下偶联，例如，在丙醇中，从40-100℃范围的升温下在搅拌3-12小时。式(IVc)中间体的脱保护可以如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第三版，1998年有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)叙述的完成，随后与合适的烷基溴(XXXII)在本领域已知的条件下，如在Cs2CO3存在下在反应惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于室温搅拌过夜进行烷基化，得到式(XXXIII)烯烃。环闭合复分解是如J.March的高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第三版，1985，1036-1039页叙述，得到式(I’c)代合物，它可采用领域内已知的方法任选被还原，例如，在H2-气流、Pt/C存在下、以四氢呋喃(THF)/甲醇做为溶剂在室温下搅拌3-10小时。式(IIIe)苯胺通过合成式27(上述方案12)酰胺的类似合成方法，通过酰基化相应的胺合成。
方案13 R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R23代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10、X2、R1、R2、和Het3如对式(I)化合物所定义。
Y3代表C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CR16R17-NH-或任选被氨基单-或二(C1-4烷基)氨基-或C1-4烷氧基氨基羰基取代m代表1、2、3或4当必要或需要时，任何一或多个下列额外步骤可以任何顺序进行(i)移除任何所余的保护基团；
(ii)将式(I)化合物或其被保护形式，转化成为进一步的式(I)化合物或其被保护形式；(iii)将式(I)化合物或其被保护形式，转化成为式(I)化合物的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物或其被保护形式；(iv)将式(I)化合物的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物或其被保护形式转化成为式(I)化合物或其被保护形式；(v)将式(I)化合物的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物或其被保护形式转化成为式(I)化合物的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或溶剂化物或其受保护形式；(vi)其中所得式(I)化合物为(R)及(S)对映异构体混合物的，拆分该混合物，以获得所要的对映异构体。
式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐类、季铵及立体化学异构体形式，可根据本发明、使用本领域内已知的步骤而被转化成进一步的化合物。
本领域内技术人员应该领会到上述方法中，中间体化合物的官能团可能需要被保护基封闭。
想要保护的官能团，包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜的保护基团包括三烷基甲硅烷基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基硅烷基)、苯基和四氢吡喃基。合适的氨基保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧羰基。羧酸的合适的保护基团包括C(1-6)烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可在一个反应步骤之前或之后发生。
此外，在式(I)化合物中的N-原子可通过领域内已知的方法，采用CH3-I在合适溶剂如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，进行甲基化。
式(I)化合物还可按领域内已知的、下文中的一些例子所提及的官能团转化方法互相转化。
式(I)化合物还可按领域内已知的将三价氮转化为它的N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可通过将式(I)起始原料与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(oxaziridine)或与一种合适的有机或无机过氧化物进行反应。合适的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包含过氧酸，如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，如3-氯过氧苯甲酸；过氧链烷酸，如过氧乙酸；烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为，例如，水、低级醇如乙醇等类似醇、烃类如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃类如二氯甲烷以及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的立体异构体形式可以通过应用领域已知的方法获得。非对映异构体可以通过物理方法，如选择结晶及色谱方法，如逆流分配，液相色谱法等获得。
本发明的一些式(I)化合物和一些中间体可以包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构体可通过应用领域内已知的方法获得。例如，非对映异构体可通过物理方法，如选择性结晶或色谱技术，如逆流分配，液相色谱法及类似方法进行分离。对映异构体可从外消旋混合物中获得，是首先通过与合适的拆分剂如手性酸作用将所述的外消旋混合物转化为其非对映异构体的盐或化合物，然后通过例如选择性结晶或色谱技术如液相色谱及类似方法物理拆分所述的非对映异构体的盐或化合物；最后将所述的分离的非对映异构体盐或化合物转化为相应的对映异构体。如果中间的反应为立体特异性时，纯的立体化学异构体形式还可以从合适中间体的纯的立体化学异体形式和起始物料中获得。
另外一种分离式(I)化合物和中间体对映形式的方法涉及液相色谱法，特别是采用手性固定相的液相色谱法。
上文中所提及的反应过程中用到一些中间体和起始原料为已知化合物并可商业获得或可以根据领域内已知的方法制备。然而，在式(I)化合物的合成中，本发明进一步提供
a)式(III)中间体及其药学上可接受的加成盐以及立体化学异构体形式， 其中V代表氢或一个保护基团，优选选自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苯甲基或三烷基甲硅烷基；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烯基-CO-NH、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het20、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-CO-NFH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-CO-Het20、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、NR12、NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基，任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代；R18及R19各自独立代表氢或C1-4烷基，任选被羟基或C1-4烷氧基取代；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；Het1代表杂环，所述杂环选自选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-、多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代；在一个实施方案中，式(III)中间体由其中加上一或多个下列限制的式(III)化合物所组成；
V代表氢或一个保护基团，优选为选自甲基羰基、叔-丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R5及R6各自独立选自C1-4烷基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；
R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-、多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；并且Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代；特别是其中加上一或多个下列的限制的式(III)中间体i)V代表氢、甲基或乙基；ii)Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-6烷基-NH-CO-；iii)Y代表-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-CO-C1-7烷基-或CO-Het20；iv)X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；v)X2代表-NR12-C1-2烷基-或-C1-2烷基；vi)R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；vii)R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；优选为卤素；viii)R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-或Het1；特别地，R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5ix)R12代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-或苯基1-4烷基-氧基-羰基-；x)R13代表Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基；xi)Het1代表一个噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；xii)Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基；xiii)Het20代表哌啶、哌嗪、吡咯烷基或2-吡咯烷酮基，其中所述Het20任选被羟基取代。
b)式(XXX)中间体及其药学上可接受的加成盐及立体异构形式
其中，Y1及Y2各自独立代表C1-5烷基、C1-6烷基、CO-C1-6烷基、CO-C1-5烷基、Het22-CH2-CO、CO-CR16R17-NH-、Het20、CR18R19-CO-、CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-或CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基-磺酰基-或苯基-的取代基取代的C1-4烷基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R23代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二可多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4、Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二可多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；并且Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
在一个实施方案中，式(XXX)中间体由其中加上一或多个下列限制的式(XXX)化合物所组成Y1和Y2各自独立代表C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R16-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-NR12、NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R16代表氢或C1-4烷基，任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代；-R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R23代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二可多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4、Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二可多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；并且Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
特别是其中加上一或多个下列限制的式(XXX)中间体i)X1代表O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X1代表-NR11、-O-或-O-CH2-；ii)X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或-NR12-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X2代表连接键、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基-、-O-或-O-CH2-；iii)R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；iv)R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2代表氢、氰基、卤素、羟基、C2-6炔基-或Het1；特别地，R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5；v)R23代表氢、C1-4烷基或R17代表C1-4任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2-的取代基取代；vi)R12代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-羰基-；vii)Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；viii)Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一个实施方案中，Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基或哌啶基，任选被C1-4烷基取代，优选为甲基；ix)Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；x)Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；xi)Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基。
c)式(XXXIII)中间体及其药学上可接受的加成盐及立体异构形式 其中m代表1、2、3或4；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；Y3代表C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CR16R17-NH-或C1-5烷基-CO-，任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基取代；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基-磺酰基-或苯基-的取代基取代的C1-4烷基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；并且Ar1及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
特别地，式(XXXIII)中间体其中加上一或多个下列的限制i)X2代表连接键、C1-2烷基-、NR12或-NR12-C1-2烷基-；在一个特别实施方案中，X2代表-NR12-C1-2烷基-或-C1-2烷基-；ii)Y3代表C1-5烷基、CO-CR16R17-NH-或C1-5烷基-CO-，在一个特别实施方案中，Y3代表C1-5烷基-CO-；iii)R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；iv)R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一个实施方案中，R2代表氢、氰基、卤素或羟基；特别地，R2代表氢、氰基、卤素、羟基或Ar5；v)R3代表氢；vi)R12代表氢或C1-4烷基；vii)R16代表氢或被羟基取代的C1-4烷基；viii)R17代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；ix)Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；x)Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基；xi)Ar5代表苯基。
本发明的一个目的也是提供式(III)、(XXX)或(XXXIII)中间体在合成式(I)化合物中的应用。
本发明的化合物，包括式(I)化合物及中间体式(III)、(XXX)和(XXXIII)，为有用的，因为它们具有药理活性。它们因此可被作为药物使用。
如下文实验部分所描述的，本发明化合物在体外受体酪氨酸激酶EGFR、ErbB2、ErbB4、FIT3、BLK或Sar激酶家族例如Lyn、YescSRC的酶分析中显示出增殖抑制作用和抗肿瘤活性。在另一个分析中，该化合物的增殖抑制作用在许多癌细胞系中测定，特别是在卵巢癌细胞系SKOV3及鳞癌细胞系A431中，使用领域内已知的细胞毒性分析如MIT进行分析。
因此，本发明提供用于治疗的式(I)化合物及它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式。更特别地，在治疗或预防细胞增殖所介导的疾病。式(I)化合物及它们药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体异构形式，此后可称为本发明的化合物。
本发明化合物特别有用的疾病为动脉硬化、再狭窄、癌症及糖尿病并发症，例如视网膜病变。
以本发明化合物用途的观点，提供了一种治疗如动脉硬化、再狭窄及癌症的细胞增殖疾病的方法，该方法包含对例如遭受细胞增殖疾病、需要此治疗的包括人类的哺乳动物的动物，给予有效量的本发明的化合物。
所述方法包含对包括人类的动物，系统性或局部给予有效量的本发明化合物。本领域内技术人员会了解治疗有效量的本发明的EGFR抑制剂为足以引发生长抑制效果的量，并且尤其此量可根据瘤的大小、种类、在治疗制剂中的化合物浓度及病患的状态而变化。一般，被用于作为治疗剂、用来治疗如动脉硬化、再狭窄及癌症的细胞增殖疾病的EGFR抑制剂的量，是由主治医师根据具体情况决定的。
一般，适当剂量是在治疗部位形成EGFR抑制剂浓度在0.5nM-200μM的浓度范围，并且更通常为5nM-10μM。为了获得治疗浓度，需要治疗的病患可能将会给予每千克体重0.01mg-300mg，特别是每千克体重从10mg-100mg。如上所注，上述量可能会根据具体情况而变化。在这些治疗方法中，本发明化合物优选地在给药前被加入。如下所述，适当的药学制剂可使用熟知且易得的成分以已知步骤制备。
由于其作为EGFR抑制剂的高度选择性，上述所定义的式(I)化合物也可用于标记或鉴别在受体酪胺酸激酶受体的激酶区域。出于此目的，本发明的化合物可被标记，特别是以其放射性同位素部分或完全替换在分子中的一或多个原子。有趣的标记化合物的例子为具有至少一个为碘、溴或氟的放射性同位素卤素的化合物；或具有至少一个11C-原子或氚原子的化合物。
一个特别的族群由式(I)化合物组成，其中R1为一个放射性卤原子。原则上，任何含有卤原子的式(I)化合物，是倾向于以适当同位素置换卤素原子的放射性标记。为此目的适当卤素放射性同位素为放射性碘，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴，例如75Br、76Br、77Br、82Br，放射性氟，例如18F。放射性卤素原子的导入可以通过适当的交换反应或使用任何一个上文所述的制备式(I)的卤素衍生物的方法进行。
放射性标记的另一个有趣形式为通过以11C-原子置换碳原子或通过氚原子置换氢原子。
因此，所述放射性的式(I)化合物可用于在生物材料中特定标记受体位置的方法中。该方法包含的步骤为(a)放射标记式(I)化合物，(b)对生物材料给予此标记化合物并接着(c)从放射性标记化合物探测发射物。
术语生物材料指包含具有生物起源的每一种物质。更特别地，此术语指组织标本、血浆或体液，但也指动物，特别为温血动物或动物的一部分如器官。
当用于体内分析时，放射性标记的化合物是在一个适当组合物中给予于动物，并且该放射性标记化合物的位置是使用成像技术探测，例如，单光子发射计算断层扫描(SPECT)或正电子发射计算断层扫描(PET)等。以此方式，整个身体的特别受体位置的分布可被探测，并且含有所述受体位点的器官可以上述成像技术显示。通过给予放射性标记的式(I)化合物进行器官成像的此方法以及从放射性化合物发射物的检测也构成本发明的一部分。
在另一方面，本发明提供本发明化合物在制备治疗所述细胞增殖疾病或症状的药品上的用途。
本发明化合物在此也指活性成分，其需要达到治疗效果的量，理所当然地随特定化合物、给药途径、受者的年龄、病症以及所要治疗的特定障碍或疾病而变化。适合的日治疗剂量是从每千克体重0.01mg-300mg，特别是从每千克体重10mg-100mg。治疗的方法还包括在每天服用一至四次的方案下给予该活性成分。
当可能要单独给予活性成分时，优选以药用组合物出现。因此，本发明进一步提供一种由本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂构成的药学组合物。载体或术语必须为“可接受的”指与组合物中的其它成分兼容并且不会对接受者有害。
本发明的药用组合物可以通过任何药学领域中熟知的方法制备，例如，使用如Gennaro等人Remington’s PharmaceuticalScience(18thed.Mack Publishing Company，1990，见特别是Part8Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)所叙述的方法。治疗有效量的特别化合物，以碱形式或加成盐形式，作为活性成分与药学可接受的载体在充分混合的混合物中组合，该载体可采用广泛种类的形式，取决于想要的给药制剂形式。这些药用组合物理想地以合适单一剂量形式，优选适用于系统性给药，如口服、经皮或非胃肠道给药；或者局部用药，如经由吸入、鼻喷剂、眼滴剂或经由乳霜、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型的组合物中，在口服液体制剂情况下，如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、和溶液剂，可以使用任何常用的药学介质，如，水、乙二醇类、油类、醇类等；或在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下使用固体载体，如淀粉、糖类、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，此情况下，明显使用固体药学载体。用于非肠胃的组合物，载体通常包含无菌水，至少一大部分，尽管也可包含其它成分，例如，帮助溶解的成分。注射用溶液，例如，可制备为其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。可注射悬浮液也可在该情况下使用适当的液体载体、悬浮剂等制备。适宜经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适当的湿润剂，任选与少量比例的任何性质的合适的添加剂组合，该添加物不导致任何皮肤上的重大有害作用。该添加剂可促进皮肤给药，并且/或可帮助制备所要的组合物。这些组合物可以不同的方式给药，例如，透皮贴片，做为贴布(spot-on)或做为软膏。
特别有利的是，以剂量单位形式配制前述药用组合物以使易于给药并使剂量均匀。在此处的说明书和权利要求书中的剂量单位形式指适于单位剂量的物理分离的单位形式，各单位包含预先定量的、被计算产生所需治疗效果的活性成分及所需的药用载体。此剂量单位形式的例子为片剂(包括有刻痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、注射用溶液或悬浮剂、茶匙剂、汤匙剂等，和其分离的多剂量。
实验部分下文中，术语“RT”指室温；“ADDP”指1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶；“DCM”指二氯甲烷、“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺、”DME”指二甲醚、“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺、“DMSO”指二甲基亚砜、“DIPE”指二异丙基醚、“DIPEA”指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、“EtOH”指乙醇、“EtOAc”指乙酸乙酯、“HBTU”指六氟磷酸(1-)-[双(二甲基氨基)亚甲基]-H-萃并三唑盐3-氧化物、“LAH”指氢化锂铝，即LiAlH4，“TFA”指三氟醋酸及“THF”指四氢呋喃、“PyBOP”指六氟磷酸(1-)(1-羟基-1H-苯并三唑-O-)三-1-吡咯烷基(T-4)-磷(1+)盐、“NaBH(OAc)3”指三乙酰基硼氢化钠、RP指反相。
A.中间体的制备实施例A1a)制备6-(2-甲基-6-硝基苯氧基)-己酸甲酯(中间体1)在N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)(80ml)中的2-甲基-6-硝基-苯酚(0.0065mol)和K2CO3(0.026mol)混合物，在50℃下搅拌15分钟后滴加6-溴己酸甲酯(0.0195mol)，所得反应混合物于50℃下搅拌18小时。完全后，该反应用冰水猝灭，所得混合物用甲苯萃取3次。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残留物直接用于下步，得100％的中间体1。
b)制备6-(2-氨基-6-甲基苯氧基)己酸甲酯(中间体2)在THF(100ml)中的中间体1(0.013mol)和乙胺(0.5g)混合物，以Pt/C 5％(2g)为催化剂进行氢化。在吸收H2(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite上过滤，所得滤液浓缩，得1.4g中间体2，可以此直接用于下步。
c)制备6-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-6-甲基苯氧基]己酸甲酯(中间体3)在2-丙醇(40ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0045mol)和中间体2(0.0056mol)的混合物，被搅拌回流1天。浓缩该反应混合物，所得残留用DIPE处理并搅拌该混合物过夜。过滤收集固体，洗涤和干燥，得中间体3。
d)制备6-[2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]-6-甲基苯氧基]己酸甲酯(中间体4)
中间体3(0.0045mol)和NH4OH(1.5m1)的甲醇(50m1)溶液于RT下搅拌18小时后蒸发溶剂，得中间体4(不纯，直接用于下步反应)。
e)制备6-[2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]-6-甲基苯氧基]己酸(中间体5)将中间体4(0.00024mol)、LiOH(0.00047mol)、THF(3ml)、CH3OH(1ml)及H2O(1ml)混合物搅拌，并于70℃下加热30分钟，然后使反应混合物降至RT。有机溶剂(THF/CH3OH)被蒸发，含水浓缩物用HCI(1N)中和，过滤、洗涤所得固体并于65℃下干燥(真空)，得0.040g中间体5。
实施例A2a)制备6-(2-氯-6-硝基苯氧基)-己酸甲酯(中间体6)将2-氯-6-硝基-苯酚(0.046mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液加热至50℃后加入K2CO3(0.069mol)，所得反应混合物搅拌15分钟。加入6-溴己酸甲酯(0.069mol)，所得混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液浓缩，所得残留物直接用于下步反应，得13.88g中间体6。
b)制备6-(2-氨基-6-氯苯氧基)-己酸甲酯(中间体7)在THF(ml)中的中间体6(0.046mol)和乙胺(2g)混合物在DIPE(2ml)存在下以Pt/C5％(3g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite填料过滤，滤液浓缩，得中间体7。
c)制备6-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉]氨基]-6-氯苯氧基]-己酸甲酯(中间体8)在2-异丙醇(170ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.022mol)和中间体7(0.022mol)的混合物搅拌并在80℃加热2小时，浓缩，所得残留物经由在硅胶上的色谱(洗脱液DCM/CH3OH 97/3)纯化。收集产品部分并蒸发溶剂，得5.1g中间体8(直接用于下步反应)。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[3-氯-2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体9)在THF(40ml)中的LAH(0.0246mol)混合物在室温下搅拌，滴加中间体8(0.006mol)的THF(60ml)溶液。所得反应混合物搅拌1天后再分批加入另外的LAH(0.0123mol)。混合物再搅拌过一周末后滴加H2O(2ml)，接着滴加15％NaOH溶液(2ml)和H2O(6ml)。该混合物搅拌15分钟后过滤，滤液浓缩。所得残留物在沸腾的CH3CN中搅拌，过滤，所得固体于60℃干燥(真空)。将该固体重新溶解于CH3OH/DCM(10/90)中，混合物用HCl(1N)中和。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得1g中间体9。
实施例A3a)制备6-(4-氯-2-硝基苯氧基)-己酸甲酯(中间体10)4-氯-6-硝基-苯酚(0.029mol)和K2CO3(0.035mol)在DMA(80ml)中的混合物于50℃搅拌30分钟后滴加6-溴-己酸甲酯(0.035mol)，所得反应混合物在50℃下另外再搅拌18小时。完成后，将混合物过滤，滤液用HCI(1N)中和，倾入冰水中并搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀，洗涤，溶解在DCM中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得中间体10(直接用于下步反应)。
b)制备6-(2-氨基-4-氯苯氧基)-己酸甲酯(中间体11)在THF(100ml)中的中间体10(0.026mol)和乙胺(1g)的混合物在DIPE(1ml)存在下以Pt/C5％(5g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite填料过滤，滤液浓缩，得中间体11。
c)制备6-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯氧基]-己酸甲酯(中间体12)将在2-丙醇(120ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.014mol)和中间体11(0.014mol)混合物加热至80℃并搅拌3小时。该反应混合物过滤并浓缩滤液。所得残留物在硅胶柱上色谱纯化(洗脱剂DCM/CH3OH 96.5/3.5)。收集产品组分并蒸发溶剂至干，得1.8g中间体12(直接用于下步反应)。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体13)LAH(0.015mol)在THF(40ml)中搅拌然后在N2下于RT滴加在THF(80ml)中的中间体12(0.0037mol)的溶液。反应混合物搅拌一个周末后用H2O(0.9ml)、NaOH水溶液(15％，0.9ml)和H2O(2.7ml)处理。将反应混合物过滤，残留物洗涤，滤液减压浓缩。所得残留物在DIPE中搅拌并过滤收集固体，得0.8g(53％)中间体13。
实施例A4a)制备5-(4-氯-2-硝基苯氧基)-戊酸甲酯(中间体14)4-氯-6-硝基苯酚(0.023mol)，K2CO3(0.027mol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)混合物于50℃下搅拌30分钟后，滴加5-溴戊酸甲酯(0.027mol)，所得反应混合物于50℃搅拌18小时。混合物过滤，滤液用HCl(1N)中和。该混合物倾入冰水中并搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀，洗涤，重新溶解于DCM/CH3OH(95/5)中并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得6.6g中间体14(直接在下步反应中使用)。
b)制备5-(2-氨基-4-氯苯氧基)-戊酸甲酯(中间体15)在THF(100ml)中的中间体14(0.023mol)和乙胺(1g)的混合物在DIPE(1ml)存在下以Pt/C 5％(5g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite过滤，滤液浓缩，得中间体15。
c)制备5-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯氧基]-戊酸甲酯(中间体16)在2-丙醇(60ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0067mol)和中间体15(0.0048mol)的混合物于80℃下搅拌加热4小时。将反应混合物过滤，洗涤所得固体并干燥得0.7g。滤液浓缩并且所得残留物(油状物)在硅胶上经色谱(洗脱液DCM/CH3OH 96.5/3.
5)纯化。收集纯的组分并浓缩，得1.5g中间体16。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(5-羟戊基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体17)在THF(25m)中的LAH(0.013mol)混合物在N2下于RT搅拌，滴加中间体16(0.0032mol)的THF(45ml)溶液并让反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用水(0.8ml)、NaOH(0.8ml，15％)及再用水(2.4ml)处理并搅拌该混合物15分钟。将该混合物过滤，滤液浓缩，再次溶解于DCM/CH3OH(95/5)中，用HCl(1N)中和，浓缩后在硅胶上色谱纯化(洗脱液DCM/CH3OH 91.5/8.5)。收集产品组分并浓缩，得0.400g中间体17。
实施例A5a)制备6-(2-硝基苯氧基)-己酸甲酯(中间体18)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的2-硝基-苯酚(0.014mol)和K2CO3(0.017mol)混合物于50℃下搅拌15分钟，滴加6-溴-己酸甲酯(0.017mol)，所得反应混合物于50℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤并倾入冰水中。将所得沉淀过滤、洗涤并干燥，得3.0g中间体18(直接用于下步反应)。
b)制备6-(2-氨基苯氧基)-己酸甲酯(中间体19)在THF(100ml)中的中间体18(0.011mol)混合物在DIPE(0.5ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite过滤，滤液浓缩，得中间体19。
c)制备6-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯氧基]-己酸甲酯(中间体20)在2-丙醇(100ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.011.mol)和中间体19(0.011mol)混合物在80℃加热搅拌5小时，将反应混合物浓缩，所得残留物(油状物)在硅胶上纯化(洗脱剂DCM/CH3OH 96.5/3.5)。收集产品组分并浓缩，得2，3g中间体20(直接用于下步反应)。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体21)在THF(30ml)中的LAH(0.020mol)混合物在RT下搅拌，然后滴加在THF(50ml)中的中间体20(0.005mol)的溶液。反应混合物搅拌过夜，用水(1ml)、NaOH水溶液(1ml，15％)及再用水(3ml)处理。将该混合物过滤，洗涤残留物，滤液用HCl(1N)中和。滤液浓缩，于55℃干燥残留物(真空)，得0.5g中间体21。
实施例A6a)制备6-(4-溴-2-硝基苯氧基)-己酸甲酯(中间体22)将在DMA(100ml)中的4-溴-2-硝基苯酚(0.046mol)混合物加热至40℃后加入K2CO3(0.046mol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入6-溴-己酸甲酯(0.046mol)并将该混合物于40℃搅拌过夜。加入另外的6-溴-己酸甲酯(2g)并且该反应混合物再搅拌2小时。将混合物冷却至RT并倾入冰水(400ml)中。将所得沉淀过滤，溶解于DCM中，干燥(MgSO4)并再次过滤。最后，蒸发该滤液，得14.24g(90％)中间体22。
b)制备6-(2-氨基-4-溴苯氧基)-己酸甲酯(中间体23)在THF(250ml)中的中间体22(0.04mol)和乙胺(0.044mol)混合物在DIPE(2ml)存在下以Pt/C 5％(2g)为催化剂进行氢化。吸收H2(3当量)后，将反应混合物经由一小柱Dicalite过滤，滤液浓缩，得12.8g中间体23(98％)。
c)制备6-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴苯氧基]-己酸甲酯(中间体24)将在2-丙醇(10ml)中的4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉氢氯酸盐(0.00554mol)和中间体23(0.00554mol)的混合物加热至80℃。一小时后，反应混合物为均相的，并且呈黑色。该混合物于RT下搅拌过夜，浓缩后在硅胶上色谱纯化。收集两种产品组分并浓缩。组分2在2-丙醇/DIPE(1/24)中搅拌、过滤，所得固体干燥，得中间体24。d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-溴-2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体25)将在THF(40ml)中的中间体24(0.00188mol)的混合物，在16小时内，于RT下在N2-气流中滴加到在THF(20ml)中的LAH(0.0075mol)搅拌混悬物中。反应混合物随之用H2O(0.4ml)处理；15分钟后用NaOH水溶液(0.4ml，15％)处理；最后用H2O(1.2ml)处理(颜色从灰/绿色变为黄色)。将反应混合物过滤，滤液用HCl(1N)中和并浓缩。残留物在CH3CN/DIPE(24/1)中搅拌，通过过滤收集固体并干燥，得中间体25。
实施例A7a)制备7-(4-氯-2-硝基苯氧基)-庚酸乙酯(中间体26)在DMA(70ml)中的4-氯-6-硝基-苯酚(0.017mol)和K2CO3(0.019mol)混合物于50℃下搅拌15分钟，然后加入6-溴-庚酸乙酯(0.019mol)并于50℃下搅拌该反应混合物。将所得沉淀过滤并减压浓缩滤液，得中间体26(直接用于下步反应)。
b)制备7-(2-氨基-4-氯苯氧基)-庚酸乙酯(中间体27)在THF(100ml)中的中间体26(0.017mol)和二甲基胺(1g)混合物在DIPE(1ml)存在以Pt/C 5％(2g)为催化剂进行氢化。吸收H2(3当量)后，将反应混合物在一小柱Dicalite上过滤并浓缩，得中间体27。
c)制备7-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯氧基]-庚酸乙酯(中间体28)将在2-异丙醇(50ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0051mol)和中间体27(0.006mol)的混合物搅拌，并在80℃加热6小时，减压蒸发溶剂。所得粗品在硅胶上的色谱(洗脱液DCM/CH3OH97.5/2.5)纯化。收集产品组分并浓缩，得2.4g(92％)中间体28。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(7-羟庚基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体29)在THF(40ml)中的LAH(0.0186mol)混合物于RT下搅拌后滴加THF(40ml)中的中间体28(0.0047mol)的溶液。所得反应混合物搅拌18小时后再加入另外的LAH(0.0092mol)，所得混合物再搅拌1天。该反应混合物随之用H2O(1.5ml)、适量的NaOH水溶液(15％，1.5ml)及然后H2O(4.5ml)处理，并且搅拌该混合物10分钟。将所得混合物过滤，滤液用HCl(1N)中和、浓缩，所得残留物通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/CH3OH 95/5)。收集产品组分并浓缩，得0.5g(25％)中间体29。
实施例A8a)制备醋酸8-(4-氯-2-硝基苯氧基)-1-辛酯(酯)(中间体30)将4-氯-6-硝基-苯酚(0.0205mol)、微分子筛(3.5g)，DMA p.a.(50ml)及K2CO3(0.0238mol)的混合物搅拌1小时后，加入8-溴-1-辛醇-醋酸酯(0.0235mol)并将该混合物于50℃下搅拌16小时。将混合物冷却并倾入冰水中，然后用甲苯(2次150ml)萃取。合并有机层、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂(真空)。残留物通过在硅胶上的色谱(洗脱剂DCM/Hexane 80/20)纯化。收集产品组分并蒸除溶剂，得6.2g(87.9％)中间体30。
b)制备1-辛醇，8-(2-氨基-4-氯苯氧基)-，醋酯酯(中间体31)在THF(100ml)中的中间体30(0.018mol)混合物在噻吩(1ml)存在下以Pt/C 5％(1g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，反应混合物经由一小柱Dicalite过滤后浓缩，得5.6g中间体31(直接用于下步反应)。
c)制备醋酸4-[[2-[[8-(乙酰氧基)辛基]氧基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(中间体32)在2-丙醇(60ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.01mol)和中间体31(0.01mol)混合物于80℃下加热2小时，然后将反应混合物冷却、浓缩。加入DIPE并将混合物搅拌2小时。收集所得沉淀并干燥，得5.0g中间体32。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(8-羟基辛基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体33)在甲醇(100ml)中的中间体32(0.0094mol)混合物于60℃下加热，滴加在H2O(10ml)中的K2CO3(0.019mol)溶液。蒸发有机溶剂，所得含水浓缩物用乙酸处理。将所析出沉淀滤出，用H2O洗涤并于60℃干燥(真空)，得3.7g(88％)中间体33。
实施例A9a)制备醋酸9-(4-氯-2-硝基苯氧基)-1-壬酯(中间体34)
将4-氯-6-硝基-苯酚(0.02mol)、DMA p.a.(70ml)和K2CO3(0.0246mol)的混合物于50℃下加热1小时，然后加入9-溴，醋酸1-壬醇酯(0.024mol)。将所得反应混合物加热一周末后倾入冰水(250ml)中。过滤收集所得固体，溶解于DCM中，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得8.6g中间体34。
b)制备醋酸9-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-壬酯(中间体35)在THF(200ml)中的中间体34(0.023mol)的混合物在噻吩(2ml)存在下以Pt/C 5％(2g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，反应混合物经由一小柱Dicalite过滤后浓缩(真空)，得中间体35。
c)制备6-喹唑啉醇，4-[[2-[[9-(乙酰氧基)壬基]氧基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-，醋酸酯(中间体36)在2-丙醇(15ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.00099mol)和中间体35(0.0010mol)的混合物于80℃下加热1.5小时，然后将反应混合物在N2气流下浓缩。加入DIPE；收集所得固体并干燥。得中间体36(类白色固体)。或者，将在2-丙醇(15ml)中的4-氯-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.051mol)和中间体35(0.0051mol)混合物于80℃下加热4小时后在将反应混合物在干燥的N2气流下浓缩。加入DIPE；收集所得固体并干燥，得2.38g(84.3％)中间体36。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(9-羟壬基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体37)将K2CO3(0.34g)加入在甲醇(40ml)和H2O(8ml)中的中间体36(0.00437mol)的溶液中，2小时后，将所得沉淀滤出，得固体(1)和滤液(I)。滤液(I)蒸发，将H2O加入到残留物中(pH10)。加入醋酸直至pH5-6并搅拌该混合物10分钟，然后将固体滤出。这些固体和固体(I)在H2O/CH3OH(20ml/100ml)中合并后加入K2CO3(0.380g)。将反应混合物于60℃加热30分钟后再加入另外的K2CO3(0.400g)，随后将所得混合物搅拌过夜。溶剂蒸发并用H2O和醋酸处理残留物。将所得固体滤出，用CH3OH洗涤并于60℃真空干燥，得1.7g中间体37。
实施例A10a)制备5-羟基-2-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲酸(中间体38)将KOH(75g)加入到H2O(175ml)中并于RT下搅拌，分批加入4-苯氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(0.031mol)，所得悬浮液于75℃加热12小时。将该反应混合物过滤，滤液用盐酸(浓)酸化。将所得沉淀滤出，在DIPE中搅拌、过滤并干燥，得5.75g(65％)中间体38。
b)制备5-羟基-2-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲酸甲酯(中间体39)在亚硫酰氯(50ml)中的中间体38(0.020mol)的混合物，搅拌回流2小时后减压蒸发溶剂。所得残留物用甲醇(50ml)猝灭后该混合物搅拌一周末。蒸发溶剂后与甲苯共蒸发，得中间体39。
c)制备5-(乙酰氧基)-2-硝基-4-(苯甲氧基)-苯甲酸甲酯(中间体40)在乙酸酐(40ml)和吡啶(6ml)中的中间体39(0.020mol)混合物，加热至90℃并搅拌该反应混合物2小时。减压蒸发溶剂，所得残留物经由硅胶过滤(洗脱液DCM)。收集产品组分并蒸发溶剂，得5.4g(78％)中间体40。
d)制备5-(乙酰氧基)-2-氨基-4-(苯基甲氧基)-苯甲酸甲酯(中间体41)在THF(100ml)中的中间体40(0.015mol)的混合物在噻吩溶液(1ml)存在下以Pt/C 5％(2g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将催化剂滤出并蒸发滤液，得4.7g中间体41。
e)制备4(3H)-喹唑啉酮，6-羟基-7-(苯基甲氧基)-(中间体42)
在甲酰胺(50ml)中的中间体41(0.015mol)和氨及甲酸(0.0225mol)的混合物，加热至150℃并搅拌该反应混合物4小时，随后使混合物冷却至RT并倾入冰水中。将所得沉淀滤出，用水洗涤并于60℃干燥(真空)，得2.9g(72.5％)中间体42。
f)制备4(3H)-喹唑啉酮，6-(乙酰氧基)-7-(苯基甲氧基)-(中间体43)在1，1-乙烯二醇单乙酸酯(12ml)和吡啶(2ml)中的中间体42(0.011mol)的混合物，加热至90℃，并且该反应混合物搅拌3小时后将混合物倾入冰水中。将所得沉淀滤出、洗涤并干燥，得3.3g(97％)中间体43。
g)制备醋酸4-氯-7-(苯基甲氧基)-6-喹唑啉酯(中间体44)中间体43(0.0032mol)和N，N-二甲基甲酰胺(催化量)的亚硫酰氯(30ml)溶液，搅拌回流6小时，然后减压蒸发溶剂并用甲苯共蒸发。残留物溶解于DCM中并用NaHCO3洗涤。将有机相分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。所得残留物直接用于下步反应，得0.6g(60％)中间体44。
h)制备醋酸6-(4-溴-2-硝基苯氧基)-1-己酯(中间体44a)在DMA(250ml)中的4-溴-2-硝基苯酚(0.115mol)溶液于40℃下搅拌加热，加入K2CO3(0.115mol)并搅拌该反应混合物15分钟。加入6-溴代乙酸1-己酯(0.115mol)，所得混合物于40℃搅拌过夜。再加入另外的乙酸6-溴代-1-己酯(4g)，所得混合物搅拌2小时，冷却至RT并搅拌过夜。该混合物过滤，将滤液倾入冰水(2000ml)中然后用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发溶剂，得39.6g中间体44a。
i)制备醋酸6-(2-氨基-4-溴苯氧基)-1-己酯(中间体45)在THF(250ml)中的中间体44a(0.105mol)混合物在噻吩溶液(3mol)存在下以Pt/C5％(3g)为催化剂进行氢化。吸收氢(3当量)后，将催化剂滤出并减压蒸发滤液。所得残留物溶解于DIPE中，并在HCl(20ml，6N，在2-丙醇中)中转化为盐酸盐(1∶1)。将所得沉淀滤出、洗涤并干燥，得36.91g(96％)中间体45。
j)制备醋酸4-[[2-[[6-(乙酰氧基)己基]氧基]-5-溴苯基]氨基]-7-(苯基甲氧基)-6-喹唑啉酯(中间体46)在2-丙醇(50ml)中的中间体44(0.0031mol)和中间体45(0.0031mol)的混合物，加热至80℃，将该反应混合物搅拌6小时后使之冷却至RT并搅拌过夜。最后，减压蒸发溶剂，得1.9g中间体46。
k)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-溴-2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-7-(苯基甲氧基)-(中间体47)在甲醇(25ml)中的中间体46(0.0031mol)混合物，加热至60℃，加入在H2O(2.5ml)中的K2CO3(0.0062mol)溶液，然后将该反应混合物搅拌18小时。再加入另外的K2CO3(0.0031mol)并将该混合物于60℃下搅拌3小时。减压蒸发有机溶剂(CH3OH)并用醋酸处理所得水浓缩液。将所得沉淀滤出、洗涤并于60℃干燥(真空)，得1.4g(84％)中间体47。
实施例A11a)制备醋酸4-[[2-[[6-(乙酰氧基)己基]氧基]-5-溴苯基]氨基]-6-喹唑啉酯(中间体48)在2-丙醇(50ml)中的中间体45(0.0045mol)和4-氯-6-喹唑啉醇醋酸酯(0.0045mol)混合物，加热至80℃并搅拌该反应混合物2.5小时。减压蒸发溶剂，所得残留物直接用于下步反应中，得中间体48。
b)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-溴-2-[(6-羟己基)氧基]苯基]氨基]-(中间体49)
在H2O(2.5ml)和甲醇(25ml)中的中间体48(0.0045mol)和K2CO3(0.0135mol)混合物，于60℃下搅拌16小时后将溶剂蒸发，所得含水浓缩物用CH3OH/DCM萃取。将有机层分离出，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发溶剂。残留物于60℃干燥(真空)并直接用于下步反应中，得中间体49。
实施例A12a)制备1-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]氨基]-(中间体50)在乙醇(15ml)中的4-溴-2-硝基-苯甲醛(0.013mol)、5-氨基-1-戊醇(0.013mol)和tetrakis(2-丙氧基)(0.014mol)溶液在RT下搅拌1小时，将反应混合物加热至50℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至RT并滴加NaBH4(0.013mol)。反应混合物搅拌过夜后倾入冰水中(50ml)。所得混合物搅拌20分钟，将所形成的沉淀滤出(得滤液(I))，用H2O洗涤并在DCM中搅拌(溶解产品并将其从钛盐中去除)。混合物过滤后滤液干燥(MgSO4)并过滤，最后蒸发溶剂。滤液(I)蒸发直至EtOH去除，含水浓缩液用DCM萃取2次。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得3.8g(93％)中间体50。
b)制备[(4-溴-2-硝基苯基)甲基](5-羟戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体51)在DMC(20ml)中的中间体50(0.0032mol)在RT下搅拌，并滴加在DMC(5ml)中的二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(0.0032mol)溶液。所得反应混合物在RT下搅拌1小时并且H2O洗涤2次。有机层分出、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得中间体51。
c)制备[5-(乙酰氧基)戊基][(4-溴-2-硝基苯基)甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体52)在醋酸酐(15ml)中的中间体51(0.0032mol)和吡啶(0.032mol)溶液在RT下搅拌16小时后，减压蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。残留物本身用于下步反应步骤，得1.47g(100％)中间体52。
d)制备[5-(乙酰氧基)戊基][(2-氨基-4-溴苯基)甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体53)在THF(50ml)中的中间体52(0.0033mol)混合物在噻吩溶液存在下以Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂进行氢化。吸收氢气(3当量)后，将催化剂滤出并蒸发滤液，得中间体53。
e)制备[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴苯基][5-(乙酰氧基)戊基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体54)在2-丙醇(50ml)中的中间体53(0.0028mol)、4-氯-7-甲氧基-、乙酰基-喹唑啉醇(酯)(0.0028mol)混合物被加热到60℃并将该反应混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，所得残留物本身用于下步反应步骤中，得中间体54。
f)制备[[4-溴-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基](5-羟戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体55)在甲醇(50ml)中的中间体54(0.0028mol)的溶液在RT下搅拌并加入H2O(5ml)中的K2CO3(0.0056mol)，反应混合物加热至60℃并搅拌18小时。去除有机溶剂，含水浓缩物用乙酸酸化。将所得沉淀滤出，溶解在DCM中，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得1.2g中间体55。
实施例A13a)制备6-庚烯酸，7-(4-溴-2-硝基苯基)-，(6E)-(中间体56)将在干燥的DMSO(15ml)中的NaH 60％(0.026mol，无矿物质油)混合物加热至65℃，并搅拌该混合物1.5小时(直到停止产生氢气)，随之将悬浮液(黑绿色)冷却至15℃，并且滴加在DMSO(10ml)中的溴代5-羧基戊基三苯基膦(0.013mol)溶液。所得溶液(红色)在RT下搅拌10分钟，随即快速加入在干燥DMSO(8ml)中的4-溴-2-硝基苯甲醛。所得溶液(黑褐色)搅拌105分钟，并用H2O/Et2O(25/75，100ml)猝灭。去除Et2O层，水层用乙酸乙酯萃取两次，用HCl(37％)酸化(pH1-2)并再次用乙酸乙酯萃取。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得中间体56。
b)制备7-(4-溴-2-硝基苯基)-6-庚烯酸甲酯，(6E)-(中间体57)在浓盐酸(0.20ml)和甲醇(10ml)中的中间体56(0.013mol)溶液在RT下搅拌过夜后减压蒸发溶剂。残留物溶解于DCM中，用NaHCO3溶液洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物经由硅胶过滤(洗脱剂DCM)；收集产品组分并蒸发溶剂，得0.800g中间体57。
c)制备苯2-氨基-4-溴-庚酸甲酯(中间体58)在THF(50ml)中的中间体57(0.0023mol)混合物在噻吩溶液(0.5ml)存在下以5％浓度的Pt/C 5％(0.5g)做为催化剂进行氢化。在吸收氢气(4当量)后，将催化剂滤出并蒸发滤液，得0.72g中间体58。
d)制备苯2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴-庚酸甲酯(中间体59)在2-丙醇(40ml)中的中间体58(0.0023mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0023mol)混合物被加热到80℃并搅拌4小时后，减压蒸发溶剂。所得残留物在CH3OH/DIPE(1/9)中搅拌；滤出所得沉淀，用DIPE洗涤并于60℃干燥(真空)，得0.55g中间体59。
e)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-溴-2-(7-羟庚基)苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体60)在2-丙醇(20ml)中的LAH(0.005mol)混合物在RT下搅拌，滴加2-丙醇(30ml)中的中间体59(0.001mol)溶液，反应混合物随之被搅拌过夜。加入乙酸乙酯(20ml)，并且过量的4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯被10％HCl溶液(5ml)分解。有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。所得残留物本身用于下步反应步骤中，得中间体60。
实施例A14a)制备1-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]甲基胺]-(中间体61)在EtOH(150ml)中的中间体50(0.0047mol)、甲醛(0.025mol)和四(2-丙醇)钛(0.0051mol)，加热至50℃中并搅拌1小时后，于RT下分批加入NaBH4(0.026mol)。反应混合物搅拌过夜后用水(100ml)猝灭。所得混合物搅拌1小时；将所形成的沉淀滤出并洗涤。有机滤液浓缩，随即水性浓缩物用DCM萃取并干燥。蒸发溶剂，残留物在硅胶上过滤(洗脱剂DCM/CH3OH从98/2到95/5)。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.5g中间体61。
b)制备醋酸5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]甲基苯氨酸]-1-戊酯(中间体62)在乙酸酐(8ml)中的中间体61(0.0015mol)和吡啶(0.015mol)在RT下搅拌过夜后，溶剂蒸发并与甲苯共蒸发，得中间体62。
c)制备醋酸5-[[(2-氨基-4-溴苯基)甲基]甲基氨基]-1-戊酯(中间体63)在THF(50ml)中的中间体62(0.0015mol)的混合物，在噻吩溶液(1ml)[H179-034]存在下以Pt/C作为催化剂进行氢化。在H2(3当量)吸收后，催化剂过滤，并蒸发滤液，得0.5g中间体63。
d)制备醋酸4-[[2-[[5-(乙酰氧基)戊基]甲氨基]甲基-5-溴苯基]-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(中间体64)在2-丙醇(30ml)中的中间体63(0.0015mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0015mol)混合物被加热到80℃并且该反应混合物搅拌1天。溶剂减压蒸发，所得残留物本身用于下步反应步骤中，得0.83g中间体64。
e)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-溴-2-[[(5-羟戊基)甲氨基]甲基]苯基]]-7-甲氧基-(中间体65)在甲醇(25ml)中的中间体64(0.0015mol)溶液在RT下搅拌并加入在H2O(2.5ml)中的K2CO3(0.003mol)溶液，随后将反应混合物加热至60℃并搅拌18小时。蒸发溶剂，加入H2O(20ml)，用醋酸中和该混合物，并滤出所形成的沉淀。减压浓缩滤液，浓缩物用DCM萃取、过滤、干燥(MgSO4)并减压浓缩混合物，得0.5g(70％)中间体65。
实施例A15a)制备三氟-甲磺酸2-(4-氯-2-硝基苯基)乙酯(中间体66)在硝基甲烷(30ml)中的2-(4-氯-2-硝基苯基)乙醇(0.01mol)和2，6-二-叔-丁基吡啶(0.012mol)混合物在N2气流下于0℃搅拌，在0℃滴加在硝基甲烷(10ml)中的三氟甲基磺酸酐(0.011mol)混合物，容许反应混合物达RT并搅拌1小时，得中间体66。
b)制备醋酸4-[2-(4-氯-2-硝基苯)乙氧基]-1-丁酯(中间体67)在硝基甲烷(10ml)中的1-乙氧基-4-羟基丁烷(0.01mol)的混合物滴加到中间体66中，随后该该混合物在65℃下搅拌1小时。混合物冷却并加入水。分层，水层用DCM萃取两次。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。所得残留物在硅胶上柱色谱(洗脱剂1DCM；洗脱剂2己烷/EtOAc90/10)纯化两次。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.800g(25％)中间体67。
c)制备醋酸4-[2-(2-氨基-4-氯苯基)乙氧基]-1-丁酯(中间体68)在二氧六环((40ml)中的中间体67在噻吩溶液(0.3ml)存在下以Pt/C(0.300g)作为催化剂在40℃下氢化。在吸收氢气(3当量)后，催化剂滤出，蒸发滤液，得中间体68。
d)制备醋酸4-[[2-[2-[4-(乙酰氧基)丁氧基]乙基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(中间体69)在二氧六环(适量)中的4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.00040mol)和中间体68(0.00035mol)在80℃下搅拌3小时后蒸发溶剂，得中间体69。
e)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[2-(4-羟基丁氧基)乙基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体70)在H2O(25ml)和EtOH(25ml)中的中间体69(残留物)和K2CO3(0.0144mol)混合物在RT下搅拌一周末后，加入H2O(150ml)并且所得反应混合物用DCM萃取3次。有机层分离，干燥(MgSO4)实施例A16a)制备苯甲醛，4-氯-2-硝基-，肟(中间体71)在吡啶(20ml)中的4-氯-2-硝基苯甲醛(0.01077mol)和盐酸羟胺(1∶1)(0.01184mol)的混合物于油浴中在80℃下加热2小时后减压蒸发溶剂。残留物转移至CH3OH/DCM(10/90)中并用1N HCl萃取所得混合物，随后用NaHCO3溶液和水洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过虑并减压蒸发溶剂。残留物在50℃下干燥，得1.75g(81％)中间体71。
b)制备苯甲醛，4-氯-2-硝基-，O-[8-(乙酰氧基)辛基]肟(中间体72)将K2CO3(0.00887mol)加入到剧烈搅拌下的在DMSO(25ml)中的中间体71(0.00887mol)溶液中，随后加入8-溴辛基乙酸酯(0.00887mol)，所得反应混合物在RT下搅拌4小时。混合物于油浴中在50-60下加热1小时后，加入另外的8-溴辛基乙酸酯(0.669g)和K2CO3(0.369g)。反应混合物在50-60下搅拌4小时后冷却。将混合物倾入H2O/NH4Cl中并用EtOAc萃取。EtOAc层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂(真空)。残留油状物(4g)在硅胶上经由柱色谱纯化(洗脱剂DCM/己烷70/30，80/20，100/0)。收集纯的产品组分并减压蒸发溶剂，得1.34g中间体72。
c)制备苯甲醛，2-氨基-4-氯-，O-[8-(乙酰氧基)辛基]肟(中间体73)在THF(100ml)中的中间体72(0.0036mol)在噻吩溶液(1ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂在RT下于氢气中氢化过夜，随即反应混合物在50℃下加热过夜。吸收氢气后，混合物被过滤并蒸发滤液。残留物移至THF(100ml)中并且该反应混合物在噻吩溶液(0.1ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂在50℃下于氢化过夜。在THF(100ml)中的该混合物以Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂在RT下进一步氢化过夜。吸收氢气(3当量)后，催化剂被滤出，滤液被蒸发，得中间体73。
d)制备苯甲醛，2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯-，O-[8-(乙酰氧基)辛基]肟(中间体74)在2-丙醇p.a.(30ml)中的4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0021mol)和中间体73(0.0022mol)，混合物在油浴上于80℃下加热1小时，随即溶剂被蒸发。所得残留物在硅胶上经由柱色谱纯化(洗脱剂DCM/CH3OH 99.5/0.5到与CH3OH的梯度)。收集纯的组分并蒸发溶剂，得0.300g中间体74。
e)制备苯甲醛，4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]-，O-(8-羟辛基)肟(中间体75)在CH3OH(10ml)中的中间体74(0.00026mol)的混合物用在H2O(1ml)中的K2CO3(0.0011mol)混合物处理，随后该反应混合物在RT下搅拌过夜。有机溶剂(CH3OH)蒸发并且所得的含水浓缩物用H2O(30ml)稀释。所得混合物用醋酸酸化直到pH4-5，随后该混合物搅拌1小时并过滤。所得固体用CH3OH(5ml)洗涤并在60℃下真空干燥，得0.199g(78％)中间体75。
实施例A17a)制备醋酸8-(3-硝基苯氧基)-1-辛酯(中间体76)在2-丙醇(20ml)中的3-硝基苯酚(0.0144mol)和K2CO3(0.0144mol)混合物，在RT下搅拌2.5小时，然后加入8-溴代乙酸辛酯(0.0144mol)。反应混合物在RT下搅拌3小时后再搅拌回流18小时。加入另外的8-溴代乙酸辛酯(0.004mol)，然后所得混合物搅拌回流18小时。混合物冷却至RT，过滤并且滤渣用2-丙醇洗涤。滤液合并并减压浓缩。浓缩液随即经由柱色谱纯化(洗脱剂己烷/EtOAc 85/15)。收集产品组分并蒸发溶剂，得中间体76。
b)制备醋酸8-(3-氨基苯氧基)-1-辛酯(中间体77)在THF(50ml)中的中间体76(0.0123mol)混合物在噻吩溶液(1ml)存在下以Pt/C 5％(2g)为催化剂在50℃下氢化。在吸收氢气(3当量)后，滤出催化剂并且蒸发滤液，得3.6g中间体77。
c)制备醋酸4-[[3-[[8-(乙酰氧基)辛基]氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(中间体78)在2-丙醇(50ml)中的中间体77(0.0123mol)和4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0123mol)混合物在85℃下加热直至完全溶解，随后该反应混合物冷却至RT。将所得沉淀滤出，用DIPE洗涤并干燥(真空)，得5.33g(88％)中间体78。
d)制备6-喹唑啉，4-[[3-[(8-羟辛基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体79)在H2O(8ml)和CH3OH(80ml)中的中间体78(0.00404mol)和K2CO3(0.00807mol)混合物，在65℃下加热18小时，然后减压蒸去有机溶剂。残留物用H2O稀释，并且所得混合物用1N HCl酸化至pH4。将沉淀滤出并干燥(真空)，得1.5g(90％)中间体79。
实施例A18a)制备2-丙烯酰胺，3-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(3-羟丙基)-，(中间体80)在RT下将1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.009mol)加入到在THF(100ml)中的4-氯-2-硝基-肉桂酸(0.006mol)的混合物中，所得混合物在RT下搅拌2小时，得混合物(I)。混合物(I)分批加入到在THF(100ml)中的3-氨基-1-丙醇(0.06mol)混合物中，并在RT下搅拌该反应混合物2小时。蒸发溶剂并将残留物转移到水(100ml)中。水层用DCM(100ml3次)萃取，然后合并有机层、干燥并过滤、减压蒸发(要求与甲苯进行几次共蒸发)。残留物在甲苯中于RT搅拌过夜并将所得沉淀滤出，随后通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 100/0至97/3)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得1g(59％)的中间体80。
b)制备2-丙烯酰胺，N-[3-(乙酰氧基)丙基]-3-(4-氯-2-硝基苯基)-(中间体81)于RT下将吡啶(0.035mol)滴加到在醋酸酐(20ml)中的中间体80(0.0035mol)混合物，然后于RT下搅拌该反应混合物。最后，减压蒸发溶剂，得1.1g(100％)的中间体81。
c)制备苯丙酰胺，N-[3-乙酰氧基]丙基]-2-氨基-4-氯-(中间体82)在THF(50ml)中的中间体81(0.0033mol)混合物在噻吩溶液(0.5ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)为催化剂于RT下氢化10天。当吸收氢气(4当量)后，将催化剂滤出并且滤液减压蒸发。所得残留物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM/CHsOH 99.5/0.5 to 95/5)纯化。收集产品组分并减压蒸发溶剂，得0.8g(81％)中间体82。
d)制备苯丙酰胺，2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-N-[3-(乙酰氧基)丙基]-4-氯-(中间体83)在2-丙醇(50ml)中的中间体82(0.0027mol)和4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0027mol)混合物搅拌回流2小时后减压蒸发溶剂。所得残留物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 99/1 to90/10)纯化。收集产品组分并减压蒸发溶剂，得0.91g(65％)中间体83。
e)制备苯丙酰胺，4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]-N-(3-羟丙基)-(中间体84)在甲醇(20ml)和水(2ml)中的中间体83(0.0017mol)和碳酸钾(0.0072mol)混合物在RT下搅拌1小时后减压蒸发溶剂。所得残留物移至水中，并且水层用乙酸酸化。将所得沉淀滤出并干燥，得0.46g(63％)的中间体84。
实施例A19a)制备醋酸4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇酯(中间体85)在亚硫酰氯(500ml)中的6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4(1H)-喹唑酮(0.23mol)和DMF(1.ml)中的混合物，搅拌回流5小时，然后将反应混合物冷却至RT。减压蒸发溶剂然后与甲苯共蒸发。所得残留物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发溶剂。残留物在DIPE中搅拌然后将所析出沉淀过滤，得55.4g(95％)中间体85。
b)制备6-喹唑啉醇，4-[(4-氯-2-羟基苯基)aniinol-7-甲氧基-，6-醋酸酯单盐酸盐(中间体86)在2-丙醇(100ml)中的中间体85(0.00696mol)和2-氨基-5-氯-苯酚(0.00696mol)混合物，在85℃下加热搅拌4小时，然后将反应混合物冷却至RT，将所得沉淀滤出，得中间体86，以单盐酸盐分离。
c)制备6-喹唑啉醇，4-[[4-氯-2-[(6-羟基己基)氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-，6-乙酸酯(中间体87)在DMA(20ml)中的中间体86(0.00076mol)的溶液于RT下搅拌并分批加入氢化钠(0.00091mol)，随后搅拌反应物30分钟，并滴加在DMA(2ml)中的6-溴-1-己醇(0.00091mol)溶液。所得反应混合物在RT下搅拌过夜，随后加入NH4Cl水溶液(1ml)。将所得反应混合物倾入冰水中并蒸发溶剂。所得残留物经由HPLC纯化后收集产品组分并蒸发溶剂，得0.030g的中间体87。
实施例A20制备硼酸，(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-基)-(中间体83)在DMSO(5ml)中的化合物6(0.0006mol)、4，4，4’，4′，5，5，5′，5-八甲基-2，2’-双-1，3，2-二-二氢硼茂(0.00066mol)、二氯[1，1’-双(联苯膦)二茂络铁]钯(0.024g)、醋酸钾(0.00092mol)和[1，1’-联苯]-2-基二环己基-膦(0.024g)的混合物在80℃下搅拌2小时，随后反应混合物倾入冰水中并搅拌1小时。将所得沉淀滤出并用柱色谱纯化(洗脱剂DCM/CH3OH 98/2至90/10)。收集纯组分并蒸发溶剂，得0.080g(33％)中间体88。
实施例A21a)制备1-戊醇，5-[[(4-氯-5-氟-2-硝基丙基)甲基]氨基]-(中间体89)在EtOH(10ml)中的4-氯-5-氟-2-硝基-苯甲醛(0.0098mol)、戊醇胺(0.0098mol)及四(2-丙氧基)钛(0.011mol)溶液在RT下搅拌1小时，并分批加入硼氢化钠(0.015mol)，随后反应混合物于RT下搅拌过夜并加入H2O。所得混合物搅拌15分钟，将沉淀滤出。滤液蒸发，然后将残留物溶解在DCM中并用H2O洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。所得残留物在硅胶上经由柱色谱纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得2.3g(48％)的中间体89。
b)制备氨基甲酸，[5-(乙酰氧基)戊基][(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体90)
在DCM(20ml)中的中间体89(0.0079mol)溶液用在DCM(20ml)中的叔-丁氧基碳酸酐(0.082mol)溶液处理30分钟，随后反应混合物用H2O(2×20ml)洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物溶解在醋酸酐(30ml)中随后该溶液用吡啶(5ml)处理并搅拌一个周末。蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。残留物在硅胶上经由柱色谱纯化(洗脱剂DCM)。收集产品组分并蒸发溶剂，得1.4g(40.9％)的中间体90。
c)制备氨基甲酸，[5-(乙酰氧基)戊基][(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体91)在甲苯(40ml)、CH3OH(40ml)和H2O(20ml)中的中间体90(0.0016mol)、Fe(0.009mol)and NH4Cl(0.016mol)的混合物，搅拌回流2小时后，将反应混合物冷却并在dicalite上过滤。滤液蒸发后所得残留物用DCM(50ml)稀释并用H2O洗涤。有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得0.513g(80％)中间体91。
d)制备氨基甲酸，[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯-5-氟苯基]甲基][5-(乙酰氧基)戊基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体92)在2-丙醇(10ml)中的中间体91(0.000379mol)和4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.000379mol)混合物，在油浴中于80℃下加热3小时后蒸发溶剂。所得残留物在硅胶上经由柱色谱纯化(梯度洗脱剂DCM/CH3OH 100/0到99/1)。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.148g(63％)的中间体92。
e)制备氨基甲酸，[[4-氯-5-氟-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基](5-羟戊基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体93)在CH3OH(10ml)中的中间体92(0.000239mol)的溶液，用在H2O(1ml)中的K2CO2(0.00051mol)溶液处理。所得反应混合物搅拌过夜，随后用乙酸中和该混合物并蒸发溶剂。所得残留物溶解在DCM中并用H2O洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得0.120g(93，7％)的中间体93。
实施例A22a)制备1-丁醇，4-[[2-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]氨基]-(中间体94)在N2中于RT下将1-氨基-4-丁醇(0.0300mol)加入到1-丙醇(30ml)和分子筛(8g)的搅拌过的混悬物中，随后滴加在2-丙醇(10ml)中的4-氯-2-硝基-苯甲醛(0.0100mol)混合物。混合物搅拌90分钟，并滴加三乙酰氧基氢化硼(0.120mol)(产生气体)。将反应混合物搅拌过夜，并且用6N HCl酸化至pH＜2。添加饱和NaHCO3溶液至pH 10，并且所得混合物在dicalite上过滤。残留物以2-丙醇洗涤，并且在热的EtOAc中搅拌，然后此混合物在dicalite上过滤，滤液减压蒸发。残留物在中吸收，并且用1N HCl(250ml)萃取该混合物，分层，得及有机层(1)。
水层(*)分离，用K2CO3中和并用EtOAc萃取。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发溶剂，得中间体94(组分1)。
有机层(1)干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发溶剂。所得残留物在硅胶上的柱色谱纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得中间体94(组分2)。收集产品组分(100％收率)b)制备氨基甲酸，[2-(4-氯-2-硝基苯基)乙基](4-羟丁基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体95)在DCM(10ml)中的中间体94(0.0015mol)混合物，在RT下搅拌并滴加在DCM(5ml)中的二碳酸双(1，1-二甲基乙酯(0.0015mol)溶液，然后反应混合物被搅拌1小时，并加入另外的在DCM(5ml)中的二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.0015mol)溶液。反应混合物搅拌1小时，并且水洗涤2次。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得0.56g的中间体95。
c)制备氨基甲酸，[4-(乙酰氧基)丁基][2-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体96)在醋酸酐(10ml)中的中间体95(0.0015mol)和吡啶(0.015mol)的溶液，在RT下搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。所得残留物在硅胶上(洗脱剂DCM/CH3OH 100/0到98/2)纯化，收集产品组分并蒸发溶剂，得0.2g(33％)中间体96。
d)制备氨基甲酸，[4-(乙酰氧基)丁基][2-(2-氨基-氯苯基)乙基-，1，1-二甲基乙酯(中间体97)在THF(40ml)中的中间体96(0.0005mol)的混合物在噻吩溶液(0.1ml)存在下以Pt/C 5％(0.1g)为催化剂进行氢化。在吸收H2(3equiv.)后，催化剂过滤并蒸发溶剂，得(定量收率)中间体97。
e)制备氨基甲酸，[4-(乙酰氧基)丁基][2-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体98)在2-丙醇(15ml)中的中间体97(0.0005mol)和4-氯-6-乙酰基-7-甲氧基喹唑啉(0.0005mol)溶液，在80℃下搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂。粗品残留物在硅胶上的快速柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH99.8/0.2到96/4)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.150g中间体98。
f)制备氨基甲酸，[2-[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]乙基](4-羟丁基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体99)在甲醇(20ml)和水(2ml)中的中间体98(0.00025mol)和K2CO3(0.0005mol)混合物，在50℃下加热搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂。水层用醋酸中和，并用DCM萃取产物。萃取液用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发滤液，得0.130g中间体99。
实施例A23a)制备苯，4-氯-1-(3-氯丙氧基)-2-硝基-(中间体100)在RT下将碳酸钾(0.15mol)分批加入在2-丙酮(500ml)中的4-氯-2-硝基苯酚(0.1mol)。混合物搅拌回流30分钟，滴加1-溴-3-氯-丙烷(0.11mol)并且所得反应混合物搅拌回流45分钟。加入另外的1-溴-3-氯-丙烷(0.44mol)，再加入碘化钾(1g)，然后该反应混合物搅拌过夜。所得混合物过滤，并且滤渣用2-丙酮洗涤。滤液减压蒸发溶剂，所得残留物在硅胶上经由柱色谱(洗脱剂己烷/EtOAc 80/20)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得17.30g(69％)中间体100。
b)制备乙醇，2-[[3-(4-氯-2-硝基苯氧基)丙基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-(中间体101)在乙腈(150ml)中的2-(2-吗啉乙氨基)-乙醇(0.0083mol)、中间体100(0.0085mol)和碳酸钠(0.016mol)的混合物，于回流温度搅拌92小时，过滤反应混合物。滤液减压蒸发溶剂，残留物在硅胶上(洗脱剂DCM/(CH3OH/NH3)99/1到95/5)纯化。收集产品组分并减压蒸发溶剂，得1.4g(44％)中间体101。
c)制备乙醇，2-[[3-(4-氯-2-硝基苯氧基)丙基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-，醋酸酯(中间体102)于RT下将吡啶(0.036mol)加入到在乙酸酐(25ml)中的中间体101(0.0036mol)的混合物中，然后在RT下搅拌反应混合物1小时。最后，减压蒸去溶剂，得1.6g(100％)中间体102d)制备乙醇，2-[[3-(2-氨基-4-氯苯氧基)丙基][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-，乙酸酯(中间体103)在THF(50ml)中的中间体102(0.0037mol)混合物在噻吩溶液(0.5ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)为催化剂在50℃下氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出并且减压蒸发滤液。残留物在硅胶上经由柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 96/4)纯化。收集产品组分并减压蒸发溶剂，得0.88g(60％)中间体103。
e)制备6-喹唑啉醇，4-[[2-[3-[[2-(乙酰氧基)乙基]][2-(4-吗啉基)乙基]氨基]丙氧基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-，醋酸酯(中间体104)在2-丙醇(100ml)中的中间体103(0.0021mol)和4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0021mol)的混合物，在回流温度搅拌4小时并加入DIPEA(0.3ml)，然后反应混合物搅拌回流2小时。最后，减压蒸发溶剂，得残留物(I)。残留物(I)(最多0.0021mol)、三(α-[(1，2-α4，5-α)-(1E，4E)-1，5-联苯基-1，4-戊二烯-3-酮])二-钯(＝Pd(DBA)3)(0.00013mol)、[1，1’-二萘-2，2’-二基双[二苯基-膦(＝BINAP)(0.00026mol)及氧化钙的混合物在二恶茂(40ml)中在130℃下搅拌16小时，然后该反应混合物在dicalite上过滤。滤液减压蒸发，并且残留物在硅胶上柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 98/2到90/10)纯化。收集产物组分并减压蒸发溶剂，得0.480g(37％)中间体104。
f)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[3-[(2-羟乙基)[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]丙氧基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体105)在甲醇(20ml)和水(2ml)中的中间体104(0.00073mol)和碳酸钾(0.0057mol)的混合物，在RT下搅拌16小时，然后减压蒸发溶剂并将残留物转移至水中。水层用DCM洗涤，用醋酸酸化至pH7并用DCM萃取。有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得0.250g(64％)中间体105。
实施例A24a)制备苯甲酰胺，4-氯-N-(6-羟基己基)-2-硝基-(中间体106)1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.01mol)在RT下分批加入在DCM(40ml)中的4-氯-2-硝基苯甲酸(0.01mol)混合物并且该混合物在RT下搅拌1小时，然后在RT下滴加6-羟基己胺(0.01mol)并且反应混合物在RT下搅拌1小时。混合物以水(40ml)和HCl(1N，40ml)洗涤。有机层分离、干燥、过滤并减压蒸发溶剂，得1.7g(57％)中间体106。
b)制备苯甲酰胺，N-([6-(乙酰氧基)己基]-4-氯-2-硝基-(中间体107)RT下将吡啶(0.057mol)滴加到中间体106(0.0057mol)在醋酐(26.7ml)中的混合物，然后反应混合物在RT下搅拌1小时。减压蒸发溶剂并且所得残留物溶于水中，然后混合物用甲苯萃取。有机层分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得1.8g(92％)中间体107。
c)制备苯甲酰胺，N-([6-(乙酰氧基)己基]-2-氨基-4-氯-(中间体108)中间体107(0.0053mol)在THF(40ml)中的混合物在噻唑溶液(0.5ml)存在下以Pt/C(0.5g)作为催化剂在50℃下氢化。然后反应混合物过滤并且滤液减压蒸发。残留物再次氢化并且在吸收H2(3当量)后，滤出催化剂并且减压蒸发滤液，得1.56g(94％)中间体108d)制备苯甲酰胺，N-[6-(乙酰氧基)己基]-2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯-(中间体109)在2-丙醇(100ml)中的中间体108(0.0042mol)及4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0042mol)的混合物在50℃下搅拌16小时并且然后减压蒸发溶剂。残留物在硅胶上经由柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH从99/1到90/10)纯化。收集纯组分并蒸发溶剂，得1.3g(59％)中间体109。
e)制备苯甲酰胺，4-氯-N-(6-羟己基)-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]-(中间体110)中间体109(0.0023mol)与碳酸钾(0.0046mol)在水(2ml)和甲醇(20ml)中在50℃下搅拌16小时，然后反应混合物被浓缩。残留物用乙酸酸化并且水层用DCM萃取。有机层分离、干燥、过滤并且减压蒸发溶剂，得0.99g(97％)的中间体110。
实施例A25a)制备氨基甲酸，[(4-溴-2-硝基苯基)甲基](5-羟戊基)-，苯基甲酯(中间体111)在RT下，将苯甲基氯甲酸(0.033mol)滴加到中间体50(最多0.022mol)和三乙胺(0.04mol)在DCM(100ml)中的混合物中，并且反应混合物在R征搅拌1小时。加入水(100ml)并且混合物在RT下搅拌30分钟。有机层分离、干燥、过滤并减压蒸发溶剂。残留物经由柱色谱(洗脱剂DCMlCH3OH 99.5/0.5)纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得6.8g(68％)中间体111。
b)制备氨基甲酸，[(2-氨基-4-溴苯基)甲基](5-羟基戊基)-，苯甲酯(中间体112)在EtOAc(200ml)中的中间体111(0.015mol)的混合物在噻吩溶液(3ml)的存在下以Pt/C 5％(2g)为催化剂氢化40小时。在吸收H2(3当量)后，催化剂滤出并且滤液减压蒸发。得6.3g中间体112。
c)制备氨基甲酸，[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴苯基]甲基(5-羟基戊基)-，苯甲酯.HCl(1∶1)(中间体113)在60℃下，将在2-丙醇(适量)中的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.015mol)溶液加入到在2-丙醇(适量)中的中间体112(0.015mol)溶液中，然后该反应混合物在70℃搅拌1小时。溶剂减压蒸发并且所得残留物在己烷中搅拌。所得沉淀滤出并干燥，得9.35g(98％)中间体113，以氢氯酸盐(1∶1)分离。
d)制备氨基甲酸，[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴苯基]甲基(5-氯戊基)-，苯甲酯.HCl(1∶1)(中间体114)在RT下，将甲磺酰氯(0.12mol)加入在1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)中的中间体113(0.0125mol)的溶液中，并且反应混合物在90℃下搅拌1小时。混合物倾入水(300ml)中并且水层以EtOAc(3×100ml)萃取。有机层分离、用水(2×200ml)洗涤、干燥、过滤并且减压蒸发溶剂。所得残留物经由柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 99.5/0.5到94/6)纯化。收集纯的组分并减压蒸发溶剂，得3.9g中间体114。
实施例A26a)制备氨基乙酸，N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙酰基]-，乙酯(中间体115)在DCM(50ml)中的4-氯-2-硝基-苯乙酸(0.0051mol)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.0051mol)浆状物，以1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0051mol)处理，过10分钟后，先以DIPEA(0.0051mol)，接着以氨基乙酸乙酯氢氯酸盐(0.0051mol)处理。反应混合物搅拌2小时并且以水(50ml)、以Na2CO3溶液(30ml)及1N HCl洗涤。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。将DIPE(100ml)加入至所得的残留物中并且在搅拌后收集所得固体，得1.1g中间体115。
b)制备氨基乙酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)乙酰基]-，乙酯(中间体116)在THF(250ml)中的中间体115(0.023mol)的混合物在噻吩溶液(1ml)存在下，以Pt/C(2.0g)作为催化剂氢化。在吸收H2(3当量)后，催化剂过滤并蒸发溶剂。所得残留物悬浮于DIPE中，然后该悬浮液在沸腾温度搅拌、冷却并收集所需产物，得6.2g中间体116。
c)制备氨基乙酸，N-[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基-4-氯苯基]乙酰基]-，乙酯(中间体117)在2-丙酮(5ml)中的中间体85(0.00050mol)和中间体116(0.00050mol)的混合物，在80℃(油浴温度)下于压力管中搅拌16小时，然后反应混合物过滤并且滤渣被空气干燥，得0.165g中间体117。
d)制备氨基乙酸，N-[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]乙酰基]-，乙酯(中间体118)
在NH3/CH3OH(7N)(50ml)及甲醇(100ml)中的中间体117(0.0244mol)的混合物在RT下搅拌过夜并且然后溶剂在RT下减压蒸发。最后，所得残留物在60℃下干燥(真空)过夜，得8.2g(75％)的中间体118。
e)制备氨基乙酸，N-[[4-氯-2-[[6-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]乙酰基]-，乙酯(中间体119)在DMA(20ml)中的中间体118(0.00308mol)及碳酸铯(0.0154mol)的混合物在R征搅拌1小时，然后加入N-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(0.00308mol)并且反应混合物在RT下搅拌1小时。加入另外的N-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(0.00308mol)并且所得混合物搅拌过夜。将混合物过滤并且滤渣用DMA洗涤。合并滤液并且减压浓缩。粗品浓缩物经由柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH.100/0至95/5)纯化。收集纯的产物组分并在减压下蒸发溶剂，得中间体119。
f)制备氨基乙酸，N-[[2-[[6-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙酰基，乙酯(中间体120)在TFA(50ml)及DCM(50ml)中的中间体119(0.003mol)的混合物在RT下搅拌1小时，然后反应混合物在减压下浓缩并且浓缩液如此用于下一步反应步骤中，而无进一步纯化，得中间体120。
g)制备氨基乙酸，N-[[2-[[6-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙酰基，乙酯(中间体121)在乙醇(15ml)及水(1ml)中的中间体120(0.003mol)及LiOH.H2O(0.018mol)的混合物搅拌2小时并且然后该反应混合物如此用于下步反应步骤中，而无进一步纯化，得中间体121。
实施例A27a)制备1-戊醇，5-[[(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)甲基]氨基]-(中间体122)
在N2下反应在1，2-二氯-乙烷(150ml)中的4-溴-5-氟-2-硝基-苯甲醛(0.0379mol)及5-氨基-1-戊醇(0.0379mol；97％)的混合物搅拌20小时。在RT下加入NaBH(OAc)3(0.0417mol)，然后反应混合物在RT下搅拌过夜(2小时后，加入另外的NaBH(OAc)3(适量))。混合物以饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层分离，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物经由柱色谱(洗脱剂DCM/(CH3OH/NH3)90/10)纯化。收集纯的产物组分并蒸发溶剂，得10.5g中间体122。
b)制备氨基甲酸，[(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)甲基](5-羟戊基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体123)在DCM(20ml)中的双(1，1-二甲基乙基)二羟酸酯(0.034mol)的溶液滴加到在DCM(20ml)中的中间体122(0.031mol)的混合物，然后所得的混合物反应4小时。反应混合物以水洗涤并且有机层分离。有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物经由柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 95/5)纯化。收集产物组分，随后蒸发溶剂并且与甲苯共蒸发，得9.8g中间体123。
c)制备氨基甲酸，[(2-氨基-4-溴-5-氟苯基)甲基](5-羟戊基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体124)在EtOAc(100ml)中的中间体123(0.0022mol)的混合物在噻吩溶液(适量)存在下，以Pt/C 5％(0.5g)为催化剂氢化。在吸收H2(3当量)后，反应混合物在dicalite上过滤并且蒸发溶剂。残留物经由柱色谱(梯度洗脱剂DCM到DCM/CH3OH)纯化。收集纯的产物组分并且蒸发溶剂，得0.623g中间体124。
d)制备氨基甲酸，[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-溴-5-氟苯基]甲基(5-羟基戊基)(中间体125)将在乙腈(3ml)中的中间体85(0.00154mol)的混合物温热至60℃，然后在60℃滴加在乙腈(3ml)中的中间体124(0.00154mol)的溶液。该反应混合物在60℃下搅拌30分钟，然后冷却至RT。溶剂被蒸发，然后残留物经由Biotage上的柱色谱(梯度洗脱剂DCM/CH3OH)纯化。收集纯的产物组分并且蒸发溶剂，得0.800g中间体125。
e)制备氨基甲酸，[[4-溴-5-氟-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基](5-羟戊基)-，1，1-二甲基乙酯(中间体126)将在水(5ml)中的碳酯钾(0.00105mol)溶液滴加到在甲醇(50ml)中的中间体125(0.00105mol)的混合物中，然后反应混合物在RT下搅拌1小时。溶剂被蒸发并且残留物用DCM萃取。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并且溶剂被蒸发。残留物经由Biotage上的柱色谱(梯度洗脱剂DCM/I/CH3OH)纯化，收集纯的产物组分并且蒸发溶剂，得0.590g中间体126。
f)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13(8H)-羧酸，1-二甲基乙酯(中间体127)在干燥THF(70ml)中的ADDP(0.00166mol)混合物在N2下用冰浴冷却至5℃，然后加入三丁基膦(0.00166mol)并且所得混合物在5℃搅拌5分钟。在5℃下，将干燥THF(10ml)中的中间体126(0.00055mol)的溶液缓慢地滴加到该反应混合物中并搅拌20分钟，然后使之冷却至RT。该混合物在RT下搅拌3小时并蒸发溶剂。残留物经由柱色谱纯化(梯度洗脱剂DCM/CH3OH)。收集纯的产物组分并蒸发溶剂，得中间体127。
实施例A28a)制备氨基乙酸，N-[[2-[[6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯代苯基]乙酰基]-，乙酯(中间体128)在DMF(120ml)中的中间体118(0.0138mol)及碳酸铯(0.0690mol)的混合物在RT下搅拌30分钟，然后加入1，2-二溴-乙烷(0.117mol)并且该反应混合物在RT下搅拌过夜。减压蒸发溶剂并且残留物与甲苯共蒸发。所得残留物在DIPE中搅拌并且滤出所需产物，得6.93g(91％)中间体128。
b)制备氨基乙酸，N-[[4-氯-2-[[7-甲氧基-6-[2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]乙氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]乙酰基]-，乙酯(中间体129)在乙醇(20ml)中的中间体128(0.00181mol)及4-吗啉基乙胺(0.00907mol)的混合物在微波炉中在100℃加热90分钟，然后反应混合物经由RP高效液相色谱纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.39g(36％)中间体129。
c)制备氨基乙酸，N-[[4-氯-2-[[7-甲氧基-6-[2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]乙氧基]-4-喹唑啉基]氨基]苯基]乙酰基]-(中间体130)在乙醇(20ml)和水(2ml)中的中间体129(0.00065mol)及LiOH.H2O(0.0032mol)的混合物在RT下搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂，得中间体130(无进一步纯化直接如此用于下一步反应步骤中)。
实施例A29a)制备苯甲酸，4-氟-，5-[4-氟苯甲酰]胺]-2-硝基苯基酯(中间体131)在DCM(100ml)中的5-氨基-2-硝基苯酚(0.032mol)及三乙胺(0.065mol)的溶液在RT下搅拌，然后滴加在DCM(10ml)中的4-氟-苯甲酰氯(0.065mol)溶液，该反应混合物在RT下搅拌1天。混合物以1N HCl洗涤2次并且水洗涤1次。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。所得残留物在乙醇/己烷(50/50)中搅拌、过滤并干燥，得5.25g中间体131。
b)制备苯甲酰胺，4-氟-N-(3-羟基-4-硝基苯基)-(中间体132)在甲醇(80ml)中的中间体131(0.0132mol)的混合物在RT下搅拌，然后加入在甲醇(10ml)中的NaOCH330％甲醇溶液(0.0132mol)。反应混合物搅拌30分钟并且减压蒸发有机溶剂。所得浓缩物在1NHCl中搅拌，然后将所得沉淀过滤、用水洗涤并在60℃下干燥(真空)，得3.3g中间体132。
c)制备苯甲酰胺，N-[3-[[6-(乙酰氧基)己基]氧基]-4-硝基苯基]-4-氟-(中间体133)在DMA(100ml)中的中间体132(0.011mol)和碳酸钾(0.012mol)的混合物在60℃下搅拌1小时，然后加入6-溴己基乙酸酯(0.012mol)，所得反应混合物在60℃下搅拌18小时。加入另外的6-溴己基乙酰酯(0.300g)并且该混合物再多搅拌5小时。所得混合物倾入冰水中并以EtOAc萃取。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得4.6g中间体133。
d)制备苯甲酰胺，N-[3-[[6-(乙酰氧基)己基]氧基]-4-氨基苯基]-4-氟-(中间体134)在甲醇(75ml)中的中间体133(0.0024mol)的混合物，在一密闭容器中、噻吩溶液(1ml)存在下、以Pd/C 10％(1g)为催化剂在50℃进行氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出，得滤液(I)。在THF(75ml)中的中间体133(0.0024mol)的混合物，在一密闭容器中、噻吩溶液(1ml)存在下、以Pd/C 10％(1g)为催化剂在50℃进行氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出，得滤液(II)。将滤液(I)和滤液(II)合并并减压蒸发，得1.85g中间体134。
e)制备苯甲酰胺，N-[3-[[6-(乙酰氧基)己基]氧基]-4-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-4-氟-(中间体135)在2-丙醇(80ml)中的中间体85(0.0048mol)及中间体134(0.0048mol)的混合物在80℃搅拌1小时，然后所得混合物被过滤、洗涤并干燥，得1.15g中间体135。
f)制备苯甲酰胺，4-氟-N-[3-[(6-羟己基)氧基]-4-[(6-羟基-7-，甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]-(中间体136)在水(4ml)和甲醇(40ml)中的中间体135(0.0019mol)和碳酸钾(0.0038mol)的溶液在50℃下搅拌1小时，然后加入在水(2ml)中的碳酸钾(0.26g)的混合物，并且该混合物搅拌4小时。溶剂减压蒸发并且所得残留物溶解在乙酸(100％)中。在搅拌30分钟后，溶剂蒸发并且粗品残留物在DCM中搅拌。所形成的沉淀被过滤、洗涤然后在水中搅拌。将所得沉淀过滤、洗涤并在60℃下干燥(真空)，得0.650g(66％)中间体136。
实施例A30a)制备丙氨酸，N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙酰氧基]-2-甲基-，乙酯(中间体137)在DCM(20ml)中的4-氯-2-硝基-苯乙酸(0.00456mol)、1-羟基-177-苯并三唑(0.00456mol)、1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.00456mol)和DIPEA(0.00456mol)的混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入2-甲基-丙氨酸乙酯(0.00456mol)并且该反应混合物在RT下搅拌一个周末。该混合物以饱和碳酸钾溶液洗涤2次、以1N HCl洗涤2次并以水洗涤1次。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得中间体137。
b)制备丙氨酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)乙酰氧基]-2-甲基-，乙酯(中间体138)在乙醇(25mol)和THF(25ml)中的中间体137(0.00456mol)的混合物在噻吩溶液(0.3ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)作为催化剂在50℃氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出并蒸发滤液，得0.65g中间体138。
c)制备丙氨酸，N-[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙酰氧基]-2-甲基-，乙酯(中间体139)在乙腈(25ml)中的中间体138(0.0022mol)及中间体85(0.0022mol)的混合物在80℃下加热搅拌2小时。溶剂蒸发并且残留物经由快速柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 100/0，95/5)纯化，然后收集产物组分并蒸发溶剂，得0.68g中间体139。
d)制备丙氨酸，N-[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]乙酰基]-2-甲基-，乙酯(中间体140)在CH3OH/NH3(7N)(10ml)和甲醇(10ml)中的中间体139(0.0013mol)的混合物在RT下搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂，得0.600g中间体140。
e)制备丙氨酸，N-[[4-氯-2-[[6-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]乙酰基]-2-甲基-，乙酯(中间体141)在DMA(20ml)中的中间体140(0.0013mol)及碳酸铯(0.0063mol)的混合物在RT下搅拌45分钟，然后加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0014mol)并且搅拌该混合物4小时。加入另外的(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0014mol)并且反应混合物在RT下搅拌过夜。将所得沉淀滤出并且蒸发滤液，得中间体141(定量收率，如此直接用于下步反应步骤中)。
f)制备丙氨酸，N-[[24[6-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙酰基]-2-甲基-，乙酯(中间体142)在TFA(15ml)和DCM(15ml)中的中间体141(0.0013mol)的溶液在RT下搅拌1小时然后蒸发溶剂，得0.670g中间体142。
g)制备丙氨酸，N-[[2-[[6-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]乙酰基]-2-甲基-(中间体143)在乙醇(20ml)及水(1ml)中的中间体142(0.0013mol)和LiOH.H2O(0.0039mol)的混合物在40℃加热搅拌1小时，然后加入另外的LiOH.H2O(0.01192mol)并且反应混合物搅拌3小时。再次加入LiOH.H2O(0.00477mol)并且所得混合物在40℃搅拌1小时。最后，溶剂减压蒸发，得中间体143(定量收率)实施例A31a)制备β-丙氨酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]-，甲酯(中间体144)在甲醇(100ml)中的β-丙氨酸甲酯氢氯酸盐(0.020mol)、4-氯2-硝基-苯甲醛(0.010mol)和氟化钾(0.019mol)的混合物在噻吩溶液(1ml，4％在2-丙醇中)存在下以Pt/C(1g，slurry in THF)为催化剂在50℃下把化24小时。吸收H2(4当量)后，将反应混合物在dicalite上过滤，然后滤渣以DCM洗涤，蒸发溶剂。所得残留物溶解在甲醇中并如此用于下步反应步骤中，得中间体144。
b)制备β-丙氨酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-，甲酯(中间体145)将叔-丁基二碳酸酯(0.060mol)加入中间体144(0.020mol)中并且反应混合物搅拌1小时，然后加入NH3/CH3OH并且该混合物搅拌1小时。溶剂蒸发并且干的残留物在硅胶上过滤以DCM为洗脱剂。滤渣经由RP高效液相色谱纯化，然后收集产物组分并蒸发溶剂，得1.206g(36％)中间体145。
c)制备β-丙氨酸，N-[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉氨基]-4-氯苯基]甲基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-，甲酯(中间体146)在乙腈(40ml)中的中间体145(0.0035mol)的溶液加热至80℃，然后加入中间体85(0.0035mol)并且反应混合物在80℃下搅拌4小时。最后，溶剂蒸发至干，得中间体146(如此用于下步反应步骤中)。d)制备β-丙氨酸，N-[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基]-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-，甲酯(中间体147)将NH3/CH3OH(7N)(0.035mol)加入在甲醇(5ml)中的中间体146(0.0035mol)的溶液中，并且反应混合物在RT搅拌30分钟。溶剂蒸发并将所得残留物溶解在甲醇中。加入DIPE并将所得沉淀滤出并干燥，得0.9125g.第二次析晶可以通过加入庚烷至滤液中得到，得0.8794g(总收率93％)中间体147。
e)制备β-丙氨酸，N-[[4-氯-2-[[6-[3-[[1，1-二甲基乙氧基]羰基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]甲基]-N-[(1，l-二甲基乙氧基)羰基]-，甲酯(中间体148)将碳酸铯(0.00775mol)加入在干燥DMF(15ml)中的中间体147(0.00155mol)的溶液中并且该混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入(3-溴丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00155mol)并且反应混合物在RT下搅拌过夜。溶剂蒸发并且残留物溶解在DCM中。将该溶液缓慢过滤并且滤渣以DCM洗涤，得中间体148(如此直接用于下步反应步骤中)。
f)制备β-丙氨酸，N-[[2-[[6-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基甲基]-羟基，氢氯酸盐(1∶1)(中间体149)将水(4ml)加入在二氧六环(10ml)中的中间体148(0.00155mol)的溶液中，然后加入氢氯酸(4ml，36-38％)并且搅拌反应物直至停止产生气泡。加入另外的氢氯酸(2ml，36-38％)并且反应混合物在密闭小瓶中搅拌8小时。最后，蒸发溶剂，得中间体149(如此直接用于下步反应步骤中)
实施例A32a)制备(R)脯氨酸，1-[(4-氯-2-硝基苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体150)将四(2-丙氧基)钛(0.010mol)加入到在DCM(30ml)中的D-脯氨酸，1，1-二甲基乙酯，氢氯酸盐(0.010mol)和4-氯-2-硝基苯甲醛(0.010mol)，然后混合物在RT下搅拌1小时并加入NaBH(OAc)3(0.011mol)。该反应混合物在RT下搅拌2小时然后加入水。混合物在P2玻璃过滤器上过滤并以DCM洗涤，然后有机层被分离并且水层以DCM萃取2次。合并有机层、干燥、过滤并蒸发溶剂，得中间体150(如此直接用于下步反应步骤中)b)制备(R)脯氨酸，1-[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体151)在乙醇(100ml)和THF(50ml)中的中间体150(0.01mol)混合物在噻吩溶液(1ml4％在DIPE中)存在下以Pt/C 5％(1g)为催化剂氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出并且蒸发滤液。残留物经由RP高效液相色谱纯化，然后收集产物组分并且蒸发有机溶剂。所得浓缩物过滤然后滤渣以水洗涤并且在炉中干燥，得1.0453g(34％)中间体151。以DCM洗涤滤渣并且水层以DCM萃取。有机层在碳酸钾上干燥并过滤，得0.0480g中间体151。
c)制备(R)脯氨酸，1-[[2-[[6-乙酰氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体152)将中间体85(0.001mol)加入在2-丙醇(适量)中的中间体151(0.001mol)的溶液中，并且随后反应混合物搅拌2小时并蒸发溶剂。将另外的中间体85(0.0185g)加入先前所制得的反应混合物中，然后该混合物搅拌多1个小时并蒸发溶剂，得中间体152。
d)制备(R)脯氨酸，1-[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体153)将NH3/CH3OH(10ml)加入中间体152(0.001mol)中并且该反应混合物振荡1小时，然后蒸发溶剂，得中间体153(如此直接用于下步反应步骤中)e)制备(R)脯氨酸，1-[[4-氯-2-[[6-(3-氰基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体154)中间体153(0.0005mol)、4-溴-丁腈(0.04ml)和碳酸铯(0.815g)的混合物在RT下搅拌过夜，然后反应混合物在50℃下搅拌30分钟。加入另外的4-溴-丁腈(0.009ml)并且该混合物在RT下搅拌4小时后再在50℃下搅拌15分钟。溶剂蒸发并将残留物溶解在DCM中。该溶液在dicalite上过滤并且滤液蒸发，得中间体154。
f)制备(R)脯氨酸，1-[[2-[[6-(4-氨基丁氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体155)在CH3OH/NH3(40ml)中的中间体154(0.0005mol)混合物在14℃下、以raney镍(催化量)为催化剂、在噻吩溶液(0.1ml)存在下氢化。在吸收H2(2当量)后，将催化剂滤出并蒸发溶剂，得中间体155。
g)制备(R)脯氨酸，1-[[2-[[6-(4-氨基丁氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基甲基]-.TFA(1∶1)(中间体156)在TFA/1DCM/TIS(90/8/2)(5ml)中的中间体155(残留物)的溶液搅拌7-8小时，然后溶剂蒸发并且所得残留物在烘箱中干燥过夜，得中间体156，以三氟醋酸盐分离。
实施例A33a)制备(S)脯氨酸，1-[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]-，1，1-，二甲基乙酯(中间体157)在DCM(30ml)中的L-脯氨酸、1，1-二甲基乙酯(0.010mol)和4-氯-5-氟-2-硝基-苯甲醛(0.010mol)的溶液被冷却至0℃并且加入四(2-丙氧基)钛(0.010mol)，然后该混合物在RT下搅拌1小时并加入NaBH(Oac)3(0.011mol)。所得混合物在RT下搅拌6小时。加入水并且将混合物过滤。有机层被分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得中间体157(如此直接用于下步反应步骤中)。
b)制备(S)脯氨酸，1-[(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体158)在EtOAc(150ml)中的中间体157(0.009mol)的混合物在噻吩溶液(1ml4％在DIPE中)存在下以Pt/C 5％(1g)为催化剂进行氢化。当吸收了H2(3当量)后，将催化剂滤出并且蒸发溶剂。残留物经由RP高效液相色谱纯化，然后收集产物组分并且将有机溶剂蒸发。所得沉淀过滤、以水洗涤并干燥，得1.1286g(34％)中间体158。
c)制备(S)脯氨酸，1-[[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体159)将中间体85(0.001mol)加入在2-丙醇(适量)中的中间体158(0.001mol)的溶液中，然后反应混合物搅拌2小时并且蒸发溶剂，得中间体159(如此用于下步反应步骤中)d)制备(S)脯氨酸，1-[[4-氯-5-氟-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体160)将NH3/CH3OH(10ml)加入中间体159(0.001mol)中并且反应混合物振荡1小时，然后将溶剂蒸发，得中间体160(如此用于下步反应步骤中)
e)制备(S)脯氨酸，1-[[4-氯-2-[[6-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体161)中间体160(0.0005mol)、(3-溴丙基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(0.12326ml)及碳酯铯(0.815g)的混合物在RT下搅拌过夜，然后反应混合物在50℃下搅拌30分钟。加入另外的(3-溴丙基)-氨基甲酸(0.013g)，在RT下搅拌该混合物4小时并且在50℃下搅拌15分钟。蒸发溶剂并且将残留物溶解在DCM中。此溶液在dicalite上过滤并蒸发溶剂，得中间体161。
f)制备(S)脯氨酸，1-[[2-[[6-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯-5-氟苯基]甲基]-.TFA盐(中间体162)在TFA/DCM/TIS(90/8/2)(25ml)中的中间体161(残留物)的溶液搅拌过夜，然后蒸发溶剂并且所得残留物在80℃下干燥过夜，得中间体162，以三氟乙酸盐分离。
实施例A34a)制备5-己烯酰胺，N-[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]-(中间体163)在DCM(100ml)中的5-己烯酸(0.0075mol)和PL-DCC树脂(0.015mol；Polymer Laboratories3417)的混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入2-氨基-4-氯-苯甲胺(0.01125mol)并且所得混合物搅拌3小时。添加完苯乙烯甲基异氰酸酯(0.01125mol；Novabiochem01-64-0169)后，反应混合物搅拌4小时，过滤并蒸发溶剂，得1.43g(76％)中间体163。
b)制备5-己烯酰胺，N-[(4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基)甲基]-(中间体164)在2-丙醇(20ml)中的中间体163(0.0057mol)和中间体85(0.0052mol)的溶液在60℃下搅拌5小时，然后将混合物冷却。加入在甲醇(20ml)中的7N NH3，并且反应混合物在RT下搅拌2小时。最后，溶剂蒸发，得1.5g中间体164。
c)制备5-己烯酰胺，N-[(4-氯-2-[(7-甲氧基-6-(4-戊烯氧基)-4-喹唑啉基)氨基]苯基)甲基]-(中间体165)在DMF(20ml)中的中间体164(0.0018mol)和碳酸铯(0.0090mol)的混合物搅拌15分钟，然后加入5-溴-1-戊烯(0.0021mol)并且混合物在RT下搅拌过夜。加入水和DCM并且分层。有机层以10％柠檬酸溶液洗涤后以食盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物(0.694g)随后经由RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.270g中间体165。
实施例A35a)制备(S)氨基甲酸，[1-[[[(4-氯-2-硝基苯基)甲基]氨基]羰基]-3-丁烯基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体166)将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓，六氟代磷酸酯(1-)，3-氧化物(0.0056mol)缓慢地加入在DMF(25ml)中的2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-戊烯酸(0.0046mol)、4-氯-2-硝基-苯甲胺(0.0056mol)、1-羟基-1H-苯并三唑(0.0056mol)和DIPEA(0.93ml)的溶液中，然后该反应混合物在RT下搅拌3小时。该混合物以EtOAc(200ml)稀释，然后以10％aq.柠檬酸溶液(50ml)、水(50ml)、NaHCO3水溶液(50ml)和食盐水(50ml)洗涤。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得2.00g(100％)中间体166。
b)制备(S)氨基甲酸，[1-[[[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]氨基]羰基]-3-丁烯基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体167)在乙醇(50ml)中的中间体166(0.003mol)和二水氯化锡(II)(0.015mol)的混合物在60℃下搅拌90分钟，然后将反应混合物倾入水中并用甲苯萃取3次。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂(真空)，得中间体167。
c)制备(S)氨基甲酸，[1-[[[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯甲基]氨基]羰基]-3-丁烯基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体168)在2-丙醇(150ml)中的中间体167(0.003mol)和中间体85(0.0025mol)溶液在55℃下搅拌过夜后将混合物冷却。加入在甲醇50ml)中的7N NH3并且反应混合物在RT下搅拌2小时。最后，蒸发溶剂，得2.17g中间体168。
d)制备(S)氨基甲酸，[1-[[[[4-氯-2-[[7-甲氧基-6-(4-戊烯氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]甲基]氨基]羰基]-3-丁烯基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体169)在DMF(30ml)中的中间体168(0.0015mol)和碳酸铯(0.0075mol)的溶液在RT下搅拌15分钟，然后加入5-溴-1-戊烯(0.0018mol)并且反应混合物在RT下搅拌24小时。加入水及DCM并且分层。有机层以10％的柠檬酸溶液、食盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得中间体169。
实施例A36a)制备1-戊醇，5-[2-(2-氨基-4-氯苯基)乙氧基]-，乙酯(中间体170)反应(I)在1，20二氯乙烷(30ml)中的2，6-双(1，1-二甲基乙基)-吡啶(0.012mol)及4-氯-2-硝基-苯乙醇(0.01mol)在N2下于0℃搅拌，然后在0℃下滴加三氟乙酸酐(0.011mol)的混合物，并且反应混合物在RT下搅拌1小时，得混合物(I)。
反应(II)在1，2-二氯-乙烷(10ml)中的1，5-戊二醇，单乙酸酯(0.011mol)溶液滴加到混合物(I)中，并且所得混合物在65℃搅拌1小时。冷却后，加入水并且混合物在乙醇/DCM中分配。有机层被分离、干燥、过滤并且蒸发溶剂。所得残留物以由快速柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 100/0，98/2)纯化。收集产物组分并且蒸发溶剂，得混合物(II)。在THF(50ml)中的混合物(II)的混合物在噻吩溶液(1ml)存在下以Pt/C(1g)为催化剂在50℃下氢化。当吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出并且蒸发滤液。所得残留物在玻璃漏斗上的硅胶(洗脱剂己烷/EtOAc 80/20，70/30)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得1.5g中间体170。
b)制备6-喹唑啉醇，4-[[2-[2-[[5-(乙酰氧基)戊基]氧基]乙基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-，乙酸酯(中间体171)。
在二氧六环(20ml)中的中间体170(0.005mol)和中间体85(0.005mol)的混合物在80℃反应16小时，然后蒸发溶剂，得中间体171。
c)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[2-[(5-羟戊基)氧基]乙基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体172)在水(50ml)和甲醇(50ml)中的中间体1(残留物)和碳酸钾(5g)的混合物在RT下搅拌过夜，然后加入水并且混合物以DCM萃取。有机层以水洗涤2次，然后干燥、过滤并蒸发溶剂。加入甲苯并再次蒸发溶剂，得2g的中间体172。
实施例A37a)制备氨基甲酸，[3-(4-氯-2-硝基苯基)-2-丙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体173)在三乙胺(300ml)中的1-溴-4-氯-2-硝基苯基(0.15mol)、二氯二(三苯基膦)化钯(0.0075mol)及碘化铜(I)(0.0075mol)的混合物在50℃下搅拌，并分批加入2-丙炔基-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(0.375mol)，然后反应混合物在50℃下搅拌2小时并蒸发溶剂。残留物溶在水中并且该混合物以EtOAc萃取。有机层被分离、干燥、过滤并且蒸发溶剂。残留物经由柱色谱(洗脱剂己烷/EtOAc 80/20)纯化2次。收集产品组分并蒸发溶剂。所得残留物(31.8g)在己烷中搅拌然后将所得沉淀滤出并干燥，得31.5g(67.6％)中间体173。
b)制备氨基甲酸，[3-(2-氨基-4-氯苯基)丙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体174)在THF(200ml)中的中间体173(0.04mol)的混合物在噻吩溶液(1ml)存在下，以Pt/C(3g)为催化剂在50℃下把化(期间，催化剂更换2次)。在吸收H2(6当量)后，将催化剂滤出并蒸发溶剂，得(66％)中间体174。
c)制备氨基甲酸，[3-[2-[[6-(乙酰氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]氨基]-4-氯苯基]丙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体175)。
在乙腈(100ml)中的中间体174(0.04mol)和中间体85(0.035mol)的混合物在75℃下反应3小时，然后将反应混合物冷却。所得沉淀滤出并干燥，得12.2g(69.6％)中间体175。
d)制备丁酸，4-[[4-[[5-氯-2-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)碳基]氨基]丙基]苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-，乙酯(中间体176)在水(1ml)和甲醇(1ml)中的中间体175(0.00020mol)和碳酸钾(0.00072mol)的混合物在RT下搅拌16小时，然后蒸发溶剂。残留物溶解于水中，然后混合物以NaOAc中和并且以DCM萃取。有机层被分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.850g中间体176。
e)制备丁酸，4-[[4-[[2-(3-氨基丙基)-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-(中间体177)在THF(10ml)/HCl36％(2ml)/水(3ml)中的中间体176(0.00035mol)的混合物在RT下搅拌16小时然后蒸发溶剂。所得残留物在乙腈中搅拌，然后将所得沉淀滤出并干燥，得0.200g中间体177。
实施例A38a)制备氨基甲酸，[3-[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]丙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体178)在水(250ml)和甲醇(200ml)中的中间体175(0.056mol)氢氯酸盐和碳酸钾(25g)的混合物在RT下搅拌6小时并然后蒸发溶剂。残留物溶于少量的水中，然后加入NaOAc(25g)并且混合物以DCM/CH3OH萃取。有机层被分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得23.5g(91.5％)中间体178。
b)制备6-喹唑啉醇，4-[[2-(3-氨基丙基)-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-.HCl(1∶1)(中间体179)在甲醇(50ml)和HCl/2-丙醇(10ml)中的中间体178(0.015mol)的混合物在RT下搅拌16小时然后蒸发溶剂。所得残留物在DIPE中干燥，在过滤后，滤渣干燥，得6.1g(94.6％)中间体179，以氢氯酸盐分离。
c)制备乙酰胺，N-[3-[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]丙基]-2-[(2-羟乙基)氨基]-(中间体180)中间体179(0.02mol)、DMF(100ml)和DIPEA(0.1mol)在1-10℃下搅拌，然后滴加在DCM(10ml)中的溴乙酰氯(0.05mol)的混合物，并且反应混合物在RT下搅拌2小时，得混合物(I)。将在DMF(20ml)中的2-氨基-乙醇(0.2mol)的混合物滴加到混合物(I)中，并且该反应混合物在60℃下搅拌5小时。蒸发溶剂并且所得残留物经由RP高效液相色谱法纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得10.7g中间体180。
d)制备氨基甲酸，[2-[[3-[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]丙基]氨基-2-氧乙基](2-羟乙基)]-，1，1-二甲基乙酯(中间体181)将在DCM(50ml)和THF(50ml)中的中间体180(0.0043mol)的混合物搅拌，加入双(1，1-二甲基乙基)酯(0.0046mol)，然后反应混合物搅拌2小时并且蒸发溶剂。残留物溶于少量水中并且该混合物以DCM萃取。有机层被分离并蒸发溶剂。所得残留物溶于甲醇中然后加入CH3OH/NH3。所得混合物搅拌2小时并蒸发溶剂。残留物在玻璃过滤器(洗脱剂DCM/CHsOH 90/10)上纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.500g中间体181。
实施例A39制备(中间体182) 在DMF(80ml)中的中间体179(0.016mol)的混合物，搅拌并加入DIPEA(0.040mol)，得溶液(*)。预先以DCM洗涤过的2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(0.00528mol，Novabiochem01-64-0261)，在DCM(120ml)中搅拌，然后加入四(2-丙氧基)钛(0.016mol)并且搅拌该混合物。加入溶液(*)并且所得混合物搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3(0.016mol)后，反应浊合物搅拌16小时并过滤。滤渣以DCM(100ml)/THF(100ml)洗涤2次、以DCM(200ml)和甲醇(200ml)连续洗3次，最后以DCM(200ml)洗涤3次。洗涤过的残留物在50℃下干燥16小时并收集所需产品，得9.46g(77％)中间体182。
实施例A40a)制备1，3-二氧戊环-2-甲胺，N-[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]-N-甲基-(中间体183)在甲醇(200ml)中的N-甲基-1，3-二氧戊环-2-甲胺(0.020mol)和4-氯-2-硝基-苯甲醛(0.010mol)的溶液在噻吩溶液(适量，4％于THF中)存在下，以Pt/C(催化量，在EtOAc中的浆液)为催化剂在50℃下氢化。在吸收H2(4当量)后，将反应混合物在dicalite上过滤并蒸发溶剂。残留物经由RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发有机组分。将沉淀滤出，得0.7879g(31％)中间体183。
b)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)甲氨基]甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-，乙酸酯(中间体184)在乙腈(15ml)中的中间体85(0.00156mol)和中间体183(0.00156mol)溶液在80℃下搅拌3小时，然后反应混合物允许冷却过夜。该混合物在80℃下另外再搅拌1小时，然后加入3滴冰乙酸。所得混合物在80℃下搅拌并再次加入冰乙酸(1ml)。在80℃下搅拌过夜后，将该混合物冷却至RT并将所得沉淀过滤。滤液蒸发并且残留物在烘箱中干燥，得中间体184(如此用于下一步反应步骤中)。
c)制备6-喹唑啉基，4-[[5-氯-2-[[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)甲基氨基]甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体185)在NH3/CH3OH(适量)中的中间体184(0.00156mol)的溶液在RT下搅拌1小时，然后将反应混合物过滤得滤渣和滤液。滤液以乙腈研磨，然后收集所得产品，得0.1350g中间体185。
d)制备氨基甲酸，[3-[[4-[[5-氯-2-[[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)甲基氨基]甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]丙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体186)将碳酸铯(0.00464mol)加入在DMF(9ml)中的中间体185(0.00093mol)的溶液中，并且混合物在RT下搅拌1小时。加入(3-溴丙基)-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(0.00093mol)并且反应混合物在RT下搅拌过夜，然后蒸发溶剂并且残留物溶解在DCM中。该溶液在dicalite上过滤并且滤液蒸发至干，得中间体186(如此在下步反应步骤中使用)
实施例A41a)制备苯甲胺，4-氯-N-甲基-2-硝基-N-2-丙烯基-(中间体187)在DCM(适量)中的4-氯-2-硝基-苯甲醛(0.010mol)和N-甲基-2-丙烯基-1-胺(0.010mol)在RT下搅拌15小时，然后加入NaBH(OAc)3(0.011mol)并且反应混合物在RT下搅拌3.5小时。加入另外的NaBH(OAc)3(0.002mol)并且混合物在硅胶(洗脱剂DCM)上过滤。第二次的组分在硅胶上经由柱色谱再次纯化并与第一次所得的组分合并，然后蒸发溶剂，得2.0689g(86％)中间体187。
b)制备苯甲胺，2-氨基-4-氯-N-甲基-N-2-丙基-(中间体188)将二水氯化锡(II)(0.043mol)加入在乙醇(40ml)中的中间体187(0.0086mol)的溶液中，在搅拌后，该反应混合物在50℃下加热90分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液，随后再加入DCM，然后分离层并且所分离的有机层过滤。水层以DCM萃取3次并且分离的有机层再次过滤。滤渣以DCM洗涤3次并且滤液的有机层被分离，然后干燥、过滤并蒸发溶剂，得1.3772g(76％)中间体188。
c)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(甲基-2-丙烯基氨基)甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-，乙酸酯(中间体189)将中间体85(0.0016mol)加入在2-丙醇(20ml)中的中间体188(0.0016mol)的溶液中，然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时，收集所需产物，得中间体189。
d)制备6-喹唑啉醇，4-[[5-氯-2-[(甲基-2-丙烯基氨基)甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-(中间体190)在NH3/CH3OH(10ml)中的中间体189(0.0016mol)的溶液振荡1小时，然后蒸发溶剂至干，得中间体190。
e)制备4-喹唑啉胺，6-(3-丁氧基)-N-[5-氯-2-[(甲基-2-丙烯氨基)甲基]苯基]-7-甲氧基-(中间体191)在DMF(适量)中的中间体190(0.00042mol)、4-溴-1-丁烯(0.0005mol)和碳酸铯(适量)的混合物在RT下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。干的残留物溶解在DCM中并且所得溶液在dicalite上过滤，然后收集所需的产物，得中间体191。
实施例A42a)制备1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-[2-(4-氯-2-硝基苯基)乙基]-(中间体192)在DMF(1000ml)中的4-氯-1-(2-氯乙基)-2-硝基-苯(0.37mol)和1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，碳酸钾(0.55mol)的混合物在90℃反应2小时，然后将反应混合物冷却并倾入冰-水中。所得混合物在RT下搅拌30分钟，将沉淀滤出。滤渣溶解在带MgSO4的DCM中，过滤后滤液蒸发。得118g(96％)中间体192。
b)制备苯乙胺，4-氯-2-硝基-(中间体193)将水合肼(2.0mol)缓慢滴加到在甲醇(1000ml)中的中间体192(0.37mol)的混合物中，然后反应混合物在55℃下反应6小时。过滤后，滤液蒸并加入水至所得残留物中。该混合物以甲苯萃取3次，然后有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得61.5g中间体193。
c)制备苯苯乙胺，2-氨基-4-氯-(中间体194)在THF(500ml)中的中间体193(0.225mol)的混合物在噻吩溶液(5ml)存在下，以Pt/C 5％(5g)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(3当量)后，催化剂被滤出并且溶剂被蒸发。所得残留物在60℃下搅拌1小时并且冷却后，加入氢氧化钠直至pH9。有机层被分离并且水层以甲苯萃取2次。有机层被合并、干燥(MgSO4)、过滤并且溶剂蒸发，得30g中间体194。
d)制备(S)氨基甲酸，[2-[[2-(2-氨基-4-氯苯基)乙基]氨基-1-甲基-2-氧乙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体195)在DCM(20ml)中的N[(1，1-二甲基乙基)羰基]-L-丙氨酸(0.0015mol)及PL-DCC树脂(0.0030mol；Polymer Laboratories，Part No 3417)的混合物在RT下搅拌30分钟。加入在少量DMF(5ml)中的1-[双(二甲胺)亚甲基]-1H-苯三唑盐，六氟化膦(1-)，3-氧化物(0.0015mol)的混合物。加入在DCM(2ml)中的中间体194(0.00225mol)的混合物并且反应混合物搅拌5小时，然后加入甲基异氰酸聚苯乙烯(0.00225mol；NovaBiochem，No 01-64-0169)，[此外，二碳酸(聚苯乙烯甲基)三甲基铵(0.00450mol；NovaBiochem，No 01-64-0419)也被加入。15小时后，反应混合物被过滤并且溶剂蒸发，得中间体195。
e)制备(S)氨基甲酸，[2-[[2-[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基乙基]氨基-1-甲基-2-氧乙基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体196)在2-丙醇(20ml)中的中间体195(0.00110mol)和中间体85(0.00100mol)的溶液在50℃下搅拌5小时，然后将混合物冷却并加入在甲醇(10ml)中的7N NH3。反应混合物在RT搅拌2小时并蒸发溶剂，得中间体196。
f)制备(S)乙酸，[[4-[[2-[2-[(2-氨基-1-氧代丙基)氨基]乙基]-5-氯苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-HCl(1∶1)(中间体197)步骤I“以氯乙酸酯进行烷基化”在干乙腈(20ml)中的中间体196(0.001mol)、氯-乙酸，甲酯(0.002mol)及碳酸钾(0.003mol)的溶液在75℃下搅拌3小时，然后加入水(2ml)和DCM(10ml)，反应混合物在RT下搅拌5分钟。该混合物经由Isolute HM-N过滤，随后以DCM洗脱，然后蒸发溶剂，得残留物(I)。步骤II“脱保护”在浓HCl(2.5ml)、水(2.5ml)及二氧六环(5.0ml)中的残留物(I)的溶液在60℃下搅拌24小时，然后溶剂蒸发，得中间体197，以氢氯酸盐(1∶1)分离实施例A43a)制备氨基甲酸，[4-[[(4-氯-2-硝基苯基)甲基]氨基]-4-氧化丁基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体198)将N’-(乙基碳亚胺酰)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺(0.0049mol)分批加入在DMF(30ml)中的4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-丁酸(0.0049rnol)、4-氯-2-硝基苯甲烷胺(0.0041mol)及DIPEA(0.0049mol)的混合物，并且反应混合物在RT下搅拌3小时。混合物以EtOAc(150ml)稀释，以10％的柠檬酸溶液、水、NaHCO3水溶液及食盐水洗涤。有机层被分离、干燥、过滤并蒸发溶剂，得1.225g中间体198。
b)制备氨基甲酸，[4-[[(2-氨基-4-氯苯基)甲基]氨基-4-氧代丁基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体199)在THF(25ml)和甲醇(25ml)中的中间体198(0.003mol)的混合物在噻吩溶液(0.5ml)存在下以Pt/C 5％(0.5g)为催化剂在50℃下氢化。在吸收H2(3当量)后，将催化剂滤出并蒸发溶剂，得中间体199。
c)制备氨基甲酸，[4-[[[4-氯-2-[(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基]苯基]甲基]氨基]-4-氧代丁基]-，1，1-二甲基乙酯(中间体120)在2-丙醇(100ml)中的中间体199(0.0033mol)和中间体85(0.00275mol)的溶液在50℃下搅拌3小时并且在冷却后加入在甲醇(50ml)中的NH3，7N。反应混合物搅拌2小时后蒸发溶剂，得中间体120。
d)制备乙酸，[[4-[[5-氯-2-[[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧化丁基]氨基]甲基]苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-，甲酯(中间体121)在乙腈(10ml)中的中间体120(0.001mol)、碳酸钾(0.003mol)和氯乙酸甲酯(0.003mol)的混合物在75℃下搅拌3小时，然后反应混合物在硅胶上过滤并且残留物以2-丙酮洗涤。最后，滤液在减压下蒸发过夜，得中间体121。
e)制备乙酸，[[4-[[2-[[(4-氨基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-氯代苯基]氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-(中间体122)在浓HCl(3ml)、THF(6ml)和水(3ml)中的中间体121(0.001mol)的溶液在60℃下搅拌24小时，然后蒸发溶剂，得中间体122。
B.化合物的制备实施例B1制备4，6-联二亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-8(9H)-酮，10，11，12，13-四氢-20-甲氧基-15-甲基-(化合物1)中间体5(0.00008mol)、N’-(乙基碳亚胺酰)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺(0.00024mol)和DMC(5ml)的溶液在RT下搅拌，然后加入N’-(乙基碳亚胺酰)-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺单氢氯酸盐(0.00008mol)。反应混合物在RT下搅拌一个周末。反应完全，混合物以H2O洗涤2次。有机层被分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物经由在RP-18上的高效液相色谱(正相)纯化。收集产品组分，蒸发溶剂并且残留物在65℃下干燥(真空)，得0.009g化合物1。
实施例B2制备4，6-联二亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-，15-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物2)在干THF(100ml)中的中间体9(0.0024mol)和三苯基膦(0.0036mol)的溶液在RT下搅拌，然后滴加在THF(10ml)中的偶氮二甲酸双(1-甲基乙基)酯(0.0036mol)的溶液。反应混合物搅拌6小时并且加入另外的在THF(10ml)中的偶氮二甲酸双(1-甲基乙基)酯(0.35ml)。混合物搅拌过夜并浓缩。残留物经由在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH/THF 90/5/5)纯化。收集产品组分并进一步由RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并浓缩。水浓缩物过滤，并且所保留固体被洗涤并在65℃下干燥(真空)，得0.065g化合物2，熔点155.5-260.2℃.
实施例B3制备4，6-联二亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-，17-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物3)在THF(干)(50ml)中的中间体13(0.0012mol)和三丁基膦(0.0018mol)的溶液在N2条件下在RT下搅拌，然后滴加在THF(干)(10ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0018mol)的混合物。反应混合物搅拌过夜并加入另外的三丁基膦(0.30ml)。混合物再搅拌另外4小时并蒸发溶剂。残留物经由RP高效液相色谱纯化，收集产物组分并浓缩，水浓缩物过滤，所保留固体被洗涤、在65℃下干燥(真空)，得0.040g化合物3，熔点241.5-242.7。
实施例B4制备4，6-联亚甲基-8H，18H-嘧啶并[4，5-b][6，12，1]苯并二氧杂氮杂环十四因(cyclotetradecine)，16-氯-9，10，11，12-四氢-19-甲氧基-(化合物4)在THF(40ml)中的中间体17(0.001mol)和三丁基膦(0.0012mol)溶液于N2下在RT搅拌，然后滴加THF(10ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0012mol)溶液。反应混合物搅拌4小时后加再入另外量的三丁基膦(1ml)和，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(1g)。所得沸合物搅拌过夜并减压浓缩溶剂。残留物经由RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发有机溶剂。将所得沉淀过滤、洗涤并于65℃下干燥(真空)，得0.0065g化合物4，熔点213.5-221.2℃.
实施例B5制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物5)在THF(50ml)中的中间体21(0.0013mol)和三丁基膦(0.002mol)溶液，在RT下搅拌，然后加入THF(5ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.002mol)溶液。搅拌反应混合物6小时并反应完全。蒸发溶剂并且残留物通过RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发有机溶剂。水浓缩物过滤，残留固体洗涤并在65℃下干燥(真空)，得0.100g化合物5，熔点243.3-251.2℃.
实施例B6制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物6)在干燥的THF(50ml)中的中间体25(0.00079mol)和三丁基膦(0.00316mol)在N2-气流下于RT下搅拌，然后加入加入THF(10ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.00316mol)溶液。反应混合物在N2-气流于RT下搅拌12小时。蒸发溶剂，残留物在DIPE中搅拌并且过滤混合物。滤液和残留物合并，并通过RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并浓缩，得0.180g(51％)化合物6，熔点228.6-234.8℃.
实施例B7制备4，6-联亚甲基-8H，20H-嘧啶并[4，5-b][6，14，1]苯并二氧杂氮杂环-十六因，18-氯-9，10，11，12，13，14-六氢-21-甲氧基-(化合物7)在THF(50ml)中的中间体21(0.0013mol)和三丁基膦(0.002mol)溶液，在RT下搅拌，然后加入THF(5ml)中的1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.002mol)溶液。搅拌反应混合物6小时并反应完全。蒸发溶剂并且残留物通过RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发有机溶剂。水浓缩物过滤，残留固体洗涤并在65℃下干燥(真空)，得0.100g化合物5，熔点243.3-251.2℃.
实施例B8
制备4，6-联亚甲基-21H-嘧啶并[4，5-b][6，15，1]苯并二氧杂氮杂环十七因，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，15-八氢-22-甲氧基-(化合物8)在THF(200ml)中的中间体33(0.0045mol)的溶液在RT下搅拌，三丁基膦(0.0047mol)，其次1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0047mol)先后被添加。反应混合物搅拌4小时，并且蒸发溶剂直至达2/3的最初体积。混合物过滤，残留物用小量的THF洗涤。滤液浓缩并且残留物悬浮在H2O中并搅拌。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并用沸腾2-丙醇处理。混合物冷却并过滤，所保留固体用2-丙醇和DIPE洗涤并在60℃下干燥(真空)，得1.4g(74％)的化合物8，熔点147.7-151.1℃。
实施例B9制备4，6-联亚甲基-8H，22H-嘧啶并[4，5-b][6，16，1]苯并二氧杂氮杂环-十八因，20-氯-9，10，11，12，13，14，15，16-八氢-23-甲氧基-(化合物8)在THF(100ml)中的中间体37(0.0022mol)的溶液在RT下搅拌，三丁基膦(0.0023mol)，其次1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0023mol)先后被添加。反应混合物搅拌4小时，并且蒸发溶剂直至达2/3的最初体积。混合物过滤，残留物用小量的THF洗涤。滤液浓缩并且残留物悬浮在H2O中并搅拌。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并用沸腾2-丙醇处理。混合物冷却并过滤，所保留固体用2-丙醇和DIPE洗涤并在60℃下干燥(真空)，得0.6g(63％)的化合物9，熔点177.4-183.8℃.
实施例B10a)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-羧酸，8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-，甲酯(化合物10)化合物6(0.0005mol)、Pd(OAC)2(0.022g)、1，3-丙烷二基双[二苯基-膦](0.088g)及醋酸钾(0.100g)的混合物，在125℃下、CO-气体(30atm)中反应。溶剂被蒸发。残留物带入水中并用DCM萃取此混合物。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂。残留物以在X-Terra上的HPLC(用洗脱液梯度洗脱CH3CN/CH3OH/NH4OAc)纯化。收集产物组分并蒸发溶剂。残留物带入水中，用K2CO3碱化，然后用DCM萃取。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.057g化合物10。
b)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-羧酸，8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物11)在THF(3ml)、甲醇(3ml)、NaOH 1N(1ml)及H2O(2ml)中的化合物10的混合物于50℃下搅拌3小时。蒸发溶剂。加入水(2ml)。加入HCl(1N，1ml)并且混合物被搅拌一会儿。将沉淀滤出，用水洗涤，然后再次过滤并在THF中搅拌，然后过滤并干燥，得0.036g化合物11。
实施例B11制备吡咯烷，1-[(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-基)羰基]吡咯烷(化合物12)在THF(适量、干燥)中的化合物6(0.0004mol)、Pd(OAC)2(0.011g)、1，3-丙烷二基双[二苯基-膦](0.044g)及吡咯烷(0.100g)的混合物，在125℃下、CO-气体(30atm)中反应16小时。溶剂被蒸发。残留物带入水中并用DCM萃取此混合物。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂。残留物以在X-Terra上的HPLC(用洗脱液梯度洗脱CH3CN/CH3OH/NH4OAc)纯化。收集产物组分并蒸发溶剂。残留物带入水中，用K2CO3碱化，然后用DCM萃取。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.057g化合物12。
实施例B124，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-腈，8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物13)在(2-氧代-1-吡咯烷基)-甲基(2ml)中的化合物6(0.0002mol)、三[μ-[(1，2-，η4，5-η)-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二-钯，(0.011g)、1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁(0.013g)、锌(0.005g)和Zn(CN)2(0.045g)的混合物在(2-氧代-1-吡咯烷基)-甲基(2ml)中于微波中于150℃反应30分钟。加入水(4ml)并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。合并有机层并且水(2x)洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。残留物通过在X-Terra上的反相HPLC(用洗脱剂梯度洗脱CH3CN/CH3OH/NH4OAc)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂。残留物于水中吸收，然后用K2CO3碱化。该混合物用DCM萃取。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.063g(81％)化合物13。
实施例B13制备吗啉，4-[(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-基)羰基]-(化合物14)在THF(适量，干燥)中的化合物6(0.0002mol)、Pd(OAc)2(0.022g)、1，3-丙烷二基双[二苯基膦](0.088g)和吗啉(0.200g)在CO-气体(30atm)下于125℃下反应24小时。溶剂蒸发。残留物在水中吸收并且该混合物用DCM萃取。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂。残留物在X-Terra上的HPLC(用洗脱剂梯度洗脱CH3CN/CH3OH/NH4OAc)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂。残留物于水中吸收，然后用K2CO3碱化。该混合物用DCM萃取。分离的有机层干燥、过滤并蒸发溶剂，得0.005g化合物14。
实施例B14a)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13-六氢-20-苯甲氧基-(化合物15)在THF(140ml)中的中间体47(0.0026mol)溶液在RT下搅拌，加入三丁基膦(0.0035mol)并随后加入ADDP(0.0035mol)。反应混合物搅拌6小时并加入另外的ADDP(0.0035mol)和三丁基膦(0.0035mol)。所得混合物搅拌12小时。所形成的沉淀移除并减压蒸发溶剂。残留物溶解于带分子筛的THF(100ml)中。
另外的ADDP(0.0035mol)和三丁基膦(0.0035mol)被加入并且该混合物搅拌2小时。所得沉淀过滤并减压蒸发溶剂。残留物在硅胶上过滤(洗脱剂DCM/CH3OH 98/2)。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.600g化合物15。
b)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-20-醇，17-溴-8，9，10，11，12，13-六氢-(化合物16)在三氟醋酸(6ml)中的化合物15(0.0006mol)及(硫代甲基)-苯(0.006mol)的溶液在RT下搅拌3天并且随后蒸发溶剂。残留物用H2O猝灭后水层用DCM萃取。在两层之间的沉淀过滤、洗涤并于60℃下干燥(真空)，得化合物16。
实施例B15制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13-六氢-20-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-乙酸(化合物17)在DMA(2ml)中的化合物16(0.000065mol)及K2CO3(0.00013mol)混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入4-(3-氯-丙基)-吗啉(0.000065mol)，并且反应混合物在60℃下搅拌1天。另外的4-(3-氯-丙基)-吗啉(0.000065mol)被加入并该混合物1天。
在起始原料被消耗尽后，混合物经由RP高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发有机溶剂。水浓缩物用DCM/CH3OH(98/2)萃取并且有机层干燥(MgSO4)、过滤、溶剂蒸发，得0.004g化合物17。
实施例B16a)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13-六氢-(化合物17)
在THF(50ml)中的中间体49(0.0012mol)的溶液在RT下、N2下搅拌并加入三丁基膦(0.0017mol)，然后加入1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0017mol)并且该反应混合物搅拌1小时。溶剂蒸发至原始体积的1/3并且将所形成的沉淀滤出，然后洗涤。滤液蒸发并且所得残留物用H2O猝灭。混合物用HCl(IN)酸化并用DCM/CH3OH(99/1)萃取。有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。残留物通过快速柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 99/1)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂。残留物在沸腾的2-丙醇中搅拌，然后所得沉淀过滤、用2-丙醇和DIPE洗涤并于60℃干燥(真空)，得0.111g化合物18。
实施例B17a)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13(8H)-羧酸，17-溴-9，10，11，12，14，19-六氢-20-甲氧基-，1，1-二甲基乙酯(化合物19)在THF(干燥)(120ml)中的中间体55(0.0021mol)溶液在RT下搅拌，并加入三丁基膦(0.0032mol)，然后再加入1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0032mol)，该反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂至初始体积的1/3。将所得沉淀滤出并洗涤。滤液蒸发前直接应用于下步反应步骤。残留物的一部分(0.200g)经由RP-高效液相色谱纯化。收集产物组分并蒸发有机溶剂。水浓缩物用DCM萃取并且有机层干燥(MgSO4)、过滤，然后溶剂蒸发，得0.005g化合物19。
b)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13(8H)-羧酸，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-(化合物20)在单(三氟乙酸酯)(20ml)中的化合物19溶液(0.00092mol)在RT下搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。残留物在沸腾2-丙醇中搅拌，然后所得沉淀过滤、洗涤并干燥。滤液蒸发并且残留物经由RP-高效液相色谱纯化。收集产物组分并蒸发溶剂。水浓缩物过滤、洗涤并在70℃下干燥(真空)，得0.040g(5％)化合物20实施例B18制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1]苯并氧杂氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-(化合物20)在干燥的THF(50ml)中的中间体60(0.0011mol)在RT下搅拌并加入三丁基膦(0.0016mol)，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0016mol)，该反应混合物搅拌4小时。溶剂蒸发直至原始体积的1/3。所得沉淀滤出并洗涤。滤液蒸发并且残留物经由RP高效液相色谱纯化。收集产物组分并蒸发有机溶剂。有浓缩物过滤、用H2O洗涤并在65℃下干燥(真空)，得0.037g(7.5％)化合物21。
实施例B19a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-(化合物22)在THF(50ml)中的中间体65(0.0011mol)的溶液在RT下搅拌并添加三丁基膦(0.0016mol)，然后加入1，1’-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0016mol)，该反应混合物搅拌2小时。溶剂蒸发直至原始体积的1/3。所得沉淀滤出并洗涤。滤液蒸发并且残留物经由RP高效液相色谱纯化。收集产物组分并蒸发有机溶剂。水浓缩物用DCM萃取2次并且有机层干燥(MgSO4)，然后过滤。溶剂蒸发并且所得残留物在50℃下干燥(真空)，得0.004g(0.8％)化合物22。
实施例B20制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，11，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，14，19-六氢-20-甲氧基-(化合物23)在THF(50ml)中的中间体70(0.0007mol)的混合物搅拌直至完全溶解并加入三丁基膦(0.0014mol)，然后该混合物搅拌并加入ADDP(0.0014mol)。反应混合物在RT下搅拌然后加入ADDP(适量)和三丁基膦(适量)。所得混合物在60℃下搅拌10小时并再次加入另外的ADDP(适量)及三丁基膦(适量)。混合物在100℃下搅拌16小时。溶剂蒸发并且残留物用HPLC纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.017g化合物23。
实施例B21制备4，6-联亚甲基-23H-嘧啶并[4，5-b][6，15，1，16]苯并二氧杂二氮杂环-十九因，21-氯-8，9，10，11，12，13，14，15-八氢-24-甲氧基-(化合物24)经分子筛(5ml)干燥的在THF(20ml)和DMF p.a.中的中间体75(0.000355mol)和三丁基膦(0.000356mol)的溶液，用ADDP(0.000353mol)处理并且反应混合物在RT下搅拌，然后再加入另外的ADDP(适量)及三丁基膦(适量)并且在RT下搅拌该反应混合物。溶剂蒸发并且残留物用HPLC纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.0274g(17％)化合物24，熔点127.2-132.2℃。
实施例B22制备22H-4，6-联亚甲基-21，17-亚甲基(metheno)嘧啶并[5，4-d][1，12，6]二氧杂氮杂环二十因，8，9，10，11，12，13，14，15-八氢-24-甲氧基-(化合物25)在THF(75ml)中的中间体79(0.0012mol)的溶液在RT下搅拌然后加入ADDP(0.0018mol)及三丁基膦(0.0018mol)。反应混合物搅拌3小时并加入另外的ADDP(0.0018mol)及三丁基膦(0.0018mol)。所得混合物搅拌2小时并减压蒸发溶剂。残留物在2-丙醇中搅拌并过滤，然后滤液蒸发并且残留物用HPLC纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.0027g(72％)化合物25。
实施例B23a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10]苯并氧杂二氮杂环十五因-12(3H)-酮，17-氯-8，9，10，11，14，19-六氢-20-甲氧基-(化合物25)在RT下，将ADDP(0.00034mol)加入在THF(20ml)和DMF(20ml)中的中间体84(0.00023mo1)及三丁基膦(O.00042mo1)的溶液中并且反应混合物在RT下搅拌1小时。在RT下再加入另外的ADDP和三丁基膦然后所得混合物在R征搅拌1小时。溶剂蒸发并再次加入另外的ADDP和三丁基膦。混合物温热至100℃并在100℃下搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂并且残留物经由HPLC纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.0094g(10％)化合物26。
b)制备4，6-联亚甲基-23H-嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并二氧杂氮杂环十五因-14(19H)-酮，17-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-(化合物27)化合物27以化合物26的类似方法合成。
实施例B24制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-(2-甲氧基乙氧基)-(化合物28)在DMA(10ml)中的化合物16(0.00023mol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.0046mol)及K2CO3(0.00046mol)的混合物在60℃搅拌18小时并且随后该反应混合物用冰-水猝灭。沉淀过滤、洗涤并在沸腾的2-丙醇中搅拌。所得沉淀滤出、洗涤并在53℃下干燥(真空)，得0.030g(74％)化合物28。
实施例B25a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13(8H)-羧酸，17-氯-16-氟-9，10，11，12，14，19-六氢-20-甲氧基-，1，1-二甲基乙酯(化合物29)将三丁基膦(0.00044mol)加入在THF(30ml)中的中间体93(0.00022mol)及ADDP(0.00044mol)的溶液。反应混合物搅拌并且搅拌过一个周末并蒸发溶剂。加入CH3OH(5ml)，所得反应混合物搅拌，然后过滤并蒸发滤液。残留物经由反相HPLC纯化，收集产物组分并蒸发溶剂，得0.04g(35.2％)化合物29。
b)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-氯-16-氟-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-，(化合物30)在CH3OH(5ml)中的化合物29(0.000077mol)的溶液用HCl/2-丙醇(6N)(1ml)处理然后反应混合物在RT下搅拌过夜。溶剂蒸发并且残留物用DCM/NaHCO3稀释。搅拌该混合物1小时后，有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，得0.0089g(27.7％)化合物30，熔点265.9-261.3℃。
实施例B26a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11]苯并氧杂二氮杂环十五因-12(13H)-羧酸，17-氯-8，9，10，11，14，19-六氢-20-甲氧基-，1，1-二甲基乙酯(化合物31)在THF(20ml)中的中间体99(0.00025mol)、ADDP(0.000375mol)及三丁基膦(0.000375mol)溶液在RT下搅拌4小时然后蒸发溶剂至为1/3原始体积。所得沉淀滤出并洗涤，然后滤液蒸发并且残留物经由反相HPLC纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.02g化合物31。
b)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11]苯并二氧杂氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-(化合物32)在TFA(5ml)中的化合物31(0.00004mol)溶液在RT下搅拌4小时，然后在N2下于40℃除去溶剂。残留物经由HPLC纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.0037g(69％)化合物32。
实施例B27制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[5，4-k][1，8，5，13]苯并二氧杂二氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-10-[2-(4-吗啉基)乙基]-(化合物33)在RT下，将ADDP(0.00068mol)和三丁基膦(0.00085mol)加入在THF(30ml)中的中间体105(0.00047mol)的溶液中，并且反应混合物在RT下搅拌2小时。减压蒸发溶剂并且残留物在硅胶上经由柱色谱(洗脱剂DCM/(CH3OH/NH3)99/1到80/20)纯化。纯组分被收集减压蒸发溶剂。残留物(0.032g)随后由HPLC纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.0055g化合物33。
实施例B28a)制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-17-苯基-(化合物34)在DMSO(2ml)中的中间体88(0.0001mol)、碘苯(0.0002mol)、二氯[1，1’-双(联苯膦)二茂铁]钯(催化量，5％)、2M碳酸钠水溶液(0.0003mol)的混合物在80℃下搅拌3小时，然后反应混合物倾入冰-水中并且水层用DCM萃取。有机层分离、干燥、过滤并减压蒸发溶剂。残留物经由在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 98/2)纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得.016g(36％)化合物34。
b)制备苯甲腈，3-(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-17-基)-(化合物35)化合物35按化合物34的相同方式制备实施例B29制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，13]苯并氧杂二氮杂环十六因-15(20H)-酮，18-氯-9，10，11，12，13，14-六氢-21-甲氧基-(化合物36)将ADDP(0.0016mol)加入在THF(50ml)中的中间体110(0.0011mol)及三丁基膦(0.0020mol)的混合物中并且该反应混合物在RT下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，然后残留物在甲醇(80ml)中搅拌回流1小时。所得沉淀滤出并溶解在DMF(50ml)中。溶液再次减压浓缩并且所得残留物在甲醇中搅拌。最后，所得沉淀滤出并干燥，得0.242g(52％)化合物36。
实施例B30
制备4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因，16-氯-8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基(化合物37)在THF(3ml)中的中间体87(0.00007mol)溶液在RT下搅拌然后加入ADDP(0.0001mol)及三丁基膦(0.0001mol)。反应混合物搅拌18小时并加入另外的ADDP(0.0001mol)及三丁基膦(0.0001mol)。所得混合物搅拌18小时并蒸发溶剂。残留物经由HPLC纯化并收集产物组分，然后蒸发溶剂并在50℃下干燥所得残留物(真空)，得0.002g化合物37实施例B31制备4，6-联亚甲基-8H，14H-嘧啶并[4，5-b][6，12，1]苯并二氧杂氮杂环十六因，18-氯-9，10，11，12，15，20-六氢-21-甲氧基(化合物38)在THF(400ml)中的中间体172(0.0046mol)的混合物在RT下搅拌，然后加入三丁基膦(0.0092mol)，随后加入ADDP(0.0092mol)并且该反应混合物搅拌2小时。溶剂蒸发并且残留物经由反相高效液相色谱(Hypersil)(洗脱剂(0.5％NH4Oac在水中)/CH3CN 90/10)纯化。
收集产物组分并蒸发溶剂。所得残留物在水中吸收然后该混合物用K2CO3碱化并且DCM萃取。有机层分离、干燥、过滤并且蒸发溶剂。所得残留物(1.1g)在DIPE中搅拌并且沉淀滤出然后干燥，得0.976g化合物38。
化合物39按化合物38的相同方法制备。
4，6-联亚甲基-14H-嘧啶并[4，5-b][6，9，12，1]苯并三氧杂氮杂环十六因，18-氯-8，9，11，12，15，20-六氢-21-甲氧基(化合物39)实施例B32制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，11]苯并二氧杂氮杂环十六因-11(12H)-酮，18-氯-9，10，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基(化合物40)中间体177(0.00045mol)、PyBOP(0.00135mol)及三乙胺(0.00135mol)的混合物在60℃反应3小时并且蒸发溶剂。所得残留物经由RP高效液相色谱纯化，然后收集产物组分并蒸发溶剂，得0.008g化合物40。
实施例B33a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-10(11H)-羧酸，19-氯-8，9，12，13，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-12-氧代-，1，1-二甲基乙酯(化合物41)THF p.a.(150ml)及三丁基膦(0.003mol)在N2、50℃下搅拌并加入ADDP(0.003mol)，然后在THF p.a.(15ml)中的中间体181(0.0009mol)的混合物被加入并且所得反应混合物在60℃下搅拌2小时。加入另外的三丁基膦(0.003mol)和ADDP(0.003mol)并且所得混合物在60℃搅拌2小时。最后，溶剂蒸发，得化合物41(直接以此用于下步反应步骤中)b)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基(化合物42)在甲醇(50ml)及2-丙醇/HCl(5ml)中的化合物41的混合物在RT下搅拌72小时，然后溶剂蒸发。所得残留物在水中吸收并用DCM洗涤3次。水层用K2CO3碱化并且DCM萃取。所得粗品混合物随后经由一玻璃过滤器(洗脱剂DCM(CH3OH/NH3)90/10)纯化。收集产物组分并蒸发溶剂，得0.322g化合物42。
c)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-10-[[(2-羟乙基)甲基胺]乙酰基]-22-甲氧基(化合物43)化合物42(0.0.000045mol)、DMA(2ml)及DIPEA(0.00013mol)的混合物搅拌并滴加溴代-乙酰氯(0.00011mol)，然后回升主2-(甲胺)-乙醇(0.00044mol)并且所得反应混合物在60℃下搅拌16小时，得0.013g化合物43。
下列化合物相应被制备
实施例B34制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-10-甲基-(化合物52)4-步反应过程步骤(I)振荡中间体182(0.0002mol)、DIPEA(0.0008mol)和DCM(7ml)并加入溴乙酰氯(0.0008mol)，所得反应混合物搅拌3小时后用DCM洗涤3次，得树脂(I)。步骤(II)树脂(I)、2-(甲基氨基)乙醇(0.0020mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)于60℃振荡6小时，所得反应混合物用DMF洗涤3次，用DCM洗涤3次，得树脂4-(II)。步骤-(III)将树脂(II)、三异丙基硅烷(0.0020mol)、ADDP(0.0020mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(8ml)于60℃振荡6小时，然后所得混合物用DMF和DCM分别洗涤3次，得树脂(III)。步骤(IV)将树脂(III)和DCMITEA/三异丙基硅烷(7ml)振摇16小时并过滤，洗涤滤渣并蒸发溶剂。所得残留物经由反相高效液相色谱纯化。收集所需产品组分并蒸发溶剂，得0.001g化合物52。
下列化合物按化合物52相同的制备方式相应被制备
实施例B35制备4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因-13-(8H)-羧酸，17-溴-9，10，11，12，14，19-六氢-20-甲氧基，苯甲酯(化合物59)中间体114(0.005mol)和K2CO3(0.025mol)于DMA(25ml)中的混合物在微波条件下于150℃搅拌30分钟后减压蒸发溶剂。所得残留物在EtOAc中搅拌并滤出析晶。滤液减压蒸发，所得残留物经柱色谱(洗脱剂DCM/CH3OH 98/2 to 96/4)纯化。收集产品组分并蒸发溶剂。所得残留物(1.1g-38％)从CH3CN中结晶。滤出所得沉淀并干燥。一部分该组分另外干燥，得化合物59。
实施例B36制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因-12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-(化合物60)将中间体121(0.00308mol)在DMF(300ml)中的混合物滴加到PyBOP(0.00616mol)和DIPEA(0.0154mol)的DMF(300ml)混合物中过夜，再加入另外的PyBOP(0.00616mol)和DIPEA(0.0154mol)，所得反应混合物搅拌一个周末。减压蒸去溶剂，所得残留物溶解于10％DCM甲醇溶液中然后用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发溶剂。剩余残留物用反相高效液相色谱法纯化。收集纯的产物组分并浓缩直至有固体析出，得化合物60。
实施例B37制备4，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-16-氟-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-(化合物61)将TFA(2ml)加入到中间体127(0.00055mol)于DCM(10ml)的混合物中，然后所得反应混合物于RT搅拌3小时并用NaOH溶液中和。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出并蒸发溶剂。残留物通过柱色谱(梯度洗脱液DCM/CH3OH)纯化。收集纯的产物组分并蒸发溶剂，得0.042g化合物61。
实施例B38制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-10-[2-(4-吗啉基)乙基]-(化合物62)将HBTU(0.00195mol)于室温下加入到搅拌的中间体130(0.00069mol)和DIPEA(0.00324mol)的DMA(250ml)溶液中，反应混合物搅拌3小时，在减压下将溶剂与甲苯共蒸发。所得残留物通过反相液相色谱法纯化(洗脱剂1NH4Oac；洗脱剂2NH4HCO3)。收集所得纯产物组分并减压蒸发溶剂。所得残留物(0.030g)从2-丙醇中结晶，滤出所得沉淀并干燥(真空)，得0.0165g化合物62。
下列化合物63相应被制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-10-(2-甲氧基乙基)-(化合物63)实施例B39制备苯甲酰胺，4-氟-N-(8，9，10，11，12，13-六氢-20-甲氧基-4，6-联亚甲基-19H-嘧啶并[4，5-b][6，13，1]苯并二氧杂氮杂环十五因-16-基)-(化合物64)中间体136(0.0002mol)的THF(20ml)溶液于RT搅拌然后加入ADDP(0.0003mol)和三丁基膦(0.0003mol)。所得反应混合物于RT搅拌6小时后再加入另外的ADDP(0.0003mol)和三丁基膦(0.0003mol)。所得的混合物搅拌1小时，减压蒸发溶剂。所得残留物于甲醇中搅拌并过滤。该滤渣于沸腾的2-丙醇中搅拌，所得沉淀滤出并在CH3OHHCl(1N)/H2O混合物中搅拌。过滤后，所得滤渣在CH3OH/NH3溶液中搅拌，所析出固体滤出并于60℃干燥(真空)，得0.015g化合物64。
实施例B40制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-11，14-二酮，18-氯-9，10，12，13，15，20-六氢-21-甲氧基-12，12-二甲基-(化合物65)PyBOP(0.0013mol)和DIPEA(0.0065mol)的DMA(70ml)溶液于RT搅拌并滴加中间体143(0.0013mol)的DMA(70ml)溶液。该反应混合物于RT搅拌18小时，减压蒸发溶剂.所得残留物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次并且用水洗涤2次。分出有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。所得干燥残留物于沸腾2-丙醇中搅拌，随后所形成的沉淀过滤，洗涤并于60℃干燥(真空)，得0.133g化合物65，熔点285℃。
下列化合物根据化合物65的合成制备
实施例B41制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-12(13H)-酮，19-氯-8，9，10，11，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-(化合物70)将DIPEA(0.00930mol)加入到中间体149(0.00155mol)的干燥DMF(10ml)的溶液中，所得混合物搅拌15分钟。随后此溶液慢慢插套入HBTU(0.00465mol)的DMF(40ml)溶液中，该反应混合物搅拌30分钟。蒸发所得溶液。所得残留物通过反相高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸发溶剂，得0.258g化合物70，熔点236.4-237.3℃。下列化合物被相应制备
实施例B42制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-m][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，21-氯-9，10，11，12，13a，14，15，16，18，23-十氢-24-甲氧基-(化合物100)将中间体156(0.0005mol)和DIPEA(0.003mol)溶液加入到在干燥DMF(125ml)中的HBTU(0.0015mol)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.001mol)溶液中，然后所得反应混合物反应1小时。所得溶剂蒸除，干的残留物用反相高效液相色谱纯化。收集产品组分，加入碳酸钠并蒸除有机溶剂。将DCM加入到含水浓缩液中，所得混合物用DCM萃取3次，干燥和收集所得有机萃取物，得0.0394g(16％)的化合物100，熔点226.3-227.7℃.
下列化合物相应被制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-(化合物101)熔点286.7-287.2℃4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-m][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，21-氯-20-氟-9，10，11，12，13a，14，15，16，18，23-十氢-24-甲氧基-(化合物102)熔点234.7-236.8℃。
实施例B43制备4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，20-氯-19-氟-8，9，10，11，12a，13，14，15，17，22-十氢-23-甲氧基-(化合物103)将中间体162(0.001mol)和DIPEA(1.034mol)的DMT(20ml)溶液加入PyBOP(0.003mol)和1-羟基-1B-苯并三唑(0.001mol)的DMF(200ml)溶液中，然后该反应混合物经由反相高效液相色谱纯化(乙腈/醋酸铵缓冲剂)。收集产品组分，加入碳酸钠，将有机溶剂蒸除(析晶)。含水浓缩物在冰箱中冷却，过滤并且水洗涤，得0.2087g(43％)化合物103，熔点241.6-242.6℃。
下列化合物相应被制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-18-氟-9，10，11a，12，13，14，16，21-十氢-22-甲氧基-(化合物104)，熔点211.3-212.7℃。
实施例B44a)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，13，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-(B)(化合物105)和4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，13，14，15，18，23-八氢-24-甲氧基-(B)中间体165(0.000424mol)和Grubbs II催化剂(0.00042mol)的DCM混合物在N2下于RT搅拌6小时，然后蒸除该溶剂，所得残留物用反相高效液相色谱纯化。收集两种组分并蒸除溶剂，得0.046g(23.3％)化合物106(A)和0.078g(39.5％)化合物105(B)。
b)制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，16]苯并氧杂二氮杂环十九因-16(17H)-酮，21-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，18，23-十氢-24-甲氧基-(化合物107)化合物105(0.000064mol)在THF(15ml)和甲醇(15ml)中的混合物在Pt/C 5％(0.03g)催化剂下氢化3小时。吸氢(1当量)后，滤除催化剂并蒸发该滤液，得化合物107。
下列化合物相应被制备4，6-联亚甲基-8H-吡咯并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，20-氯-9，12，13，14，17，22-六氢-23-甲氧基-(化合物108)。
实施例B45a)氨基甲酸，(20-氯-9，10，13，14，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯(A)(化合物109)的制备以及氨基甲酸，(20-氯-9，10，13，14，15，16，17，22-八氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯(B)(化合物110)的制备中间体169(0.0015mol)和Gmbbs II催化剂(0.0015)的DCM(150ml)溶液于RT搅拌过夜，蒸除溶剂，所得残留物通过反相高效液相色谱纯化。收集两种产品组分并蒸除溶剂，得0.110g化合物109(A)和0.064g化合物110(B)。
b)制备氨基甲酸，(20-氯-9，10，11，12，13，14，15，16，17，22-十氢-23-甲氧基-15-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯(化合物111)化合物109(0.00025mol)在THF(15ml)和甲醇(15ml)中的混合物在Pt/C 5％(0.1g)催化剂下氢化3小时。吸氢(1当量)后，滤除催化剂并蒸干滤液。所得残留经硅胶柱用DCM/CH3OH过滤，所得滤液蒸干，所得残留物在甲醇中结晶，收集所得固体，得化合物111。
下列化合物相应地被制备氨基甲酸，(18-氯-11，12，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-13-氧代-4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，13]苯并氧杂二氮杂环十六因-12-基)-，1，1-二甲基乙酯(化合物165)
c)制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，14-氨基-20-氯-9，10，11，12，13，14，17，22-八氢-23-甲氧基盐酸盐(1∶2)(化合物112)将6N 2-异丙醇盐酸(5ml)加入到化合物111(0.000088)的THF(适量)溶液中，所得混合物于RT中搅拌1小时后蒸除溶剂，得0.050g的化合物112，以盐酸盐分离。
d)制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，15]苯并氧杂二氮杂环十八因-15(16H)-酮，20-氯-14-(二甲基氨基)-9，10，11，12，13，14，17，22-八氢-23-甲氧基-(化合物113)将化合物112(0.000085mol)和甲醛(0.00052g)混合物于甲醇(20ml)中与催化剂Pt/C 5％(0.04g)在噻吩溶液(0.04ml)存在下进行氢化。当吸收了2当量的氢气后，将催化剂滤出并蒸干滤液。所得残留物经由反相高效液相色谱纯化，收集产品组分并蒸除溶剂，得到化合物113。
实施例B46制备4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，18-氯-9，10，11，12，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-(化合物114)将在二氧六环(10ml)，水(5ml)和浓盐酸(5ml)中的中间体186(0.00095)溶液于50℃搅拌27小时，然后所得反应混合物倾入一饱和NaHCO3水溶液中并且DCM萃取。所得有机萃取物干燥后滤出碳酸钾。立即加入NaBH(OAc)3(0.00095mol)。所得反应混合物于RT搅拌1小时。该混合物通过RP高效液相色谱纯化，收集产品部分并蒸除溶剂，得到0.0576g化合物114，熔点202.8-203.6℃。下列化合物相应被制备
实施例B47制备4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-氯-8，9，12，13，14，19-六氢-20-甲氧基-13-甲基-±75％E和±25％2(化合物118)Grubbs II催化剂(共0.0012mol)分几次加入到中间体191(0.0016mol)的DCM(100ml)溶液中，所得反应混合物搅拌回流共4天。所得混合物通过反相高效液相色谱纯化纯化2次。收集产品组分并蒸除溶剂，得0.0116g化合物118。
实施例B484，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十六因-9，12-二酮，18-氯-10，11，13，14，15，20-六氢-21-甲氧基-11-甲基-水合物(1∶1)(化合物119)的制备将中间体197(0.0010mol)和DIPEA(0.0040mol)在干燥DMF(50ml)中的混合物于RT下缓慢加入到1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓、六氟代磷酸盐(1-)，3-氧化物(0.0025mol)的干燥DMF溶液中，随后所得的反应混合物用水(5ml)淬灭并蒸除溶剂。所得残留物通过反相高效液相色谱纯化。收集产品部分并蒸去有机溶剂，得到0.024g化合物119。
下列化合物被相应制备
实施例B494，6-亚乙烯基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-9，14(8H，15H)-二酮，19-氯-1，11，12，13，16，21-六氢-22-甲氧基-(化合物150)的制备将中间体122(0.001mol)和DIPEA(0.004mol)加入到一PyBOP(0.003mol)的DMF(250ml)混合物中，所得反应混合物搅拌2小时后加入水，溶剂蒸干。所得残留物用反相高效液相色谱纯化。收集产品组分并蒸干有机溶剂。含水浓缩液在冰箱中放置过夜沉淀，所得固体滤出，得到0.093g(20％)化合物150。

化合物鉴定所得化合物采用反相HPLC上的梯度洗脱系统通过LC/MS进行鉴定。所得化合物通过它们的特定的保留时间及它们质子化分子离子MH+峰进行鉴定。HPLC梯度由带有柱加热器设定为40℃的WattersAlliance HT2790系统提供。从柱子过来的流分分流至一Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器中和带有阳离子和离子形态操作的电喷雾离子化源的Waters-Micromass ZQ质谱仪中。反相HPLC在一具有流速为1.6ml/min的Xterra MS C8柱(3.5um，4.6×100mm)上进行。采用三种流动相(流动相A95％25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)运行的梯度条件为6.5分钟内从100％A至50％B至50％C，1分钟内至100％B并且用100％A再平衡1.5分钟。注射体积为10μL。
质谱采用存在时间为0.1秒在1秒内从100至1000扫描获得。毛细管探针电压为3kV，源温度维持在140℃。氮气采用雾化气。阳离子模式的锥电压10V，阴离子模式的锥电压为20V。数据获取通过一Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。
表保留时间(RT单位分钟)和以MH+表示的分子量
C.药理学实施例实施例C.1采用闪烁接近测定法体外抑制EGFR在当前的EGFR SPA激酶反应中，由生物素化的聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)组成的激酶底物，与前述所提及的蛋白在(33P)放射性标记的ATP存在下一起孵育。底物的(33P)磷基化随后作为光能发射使用覆有SPA珠的链亲和素(Amersham Pharmacia Biotech)，通过俘获和定量被标记的生物素与放射性底物的结合而测量。
详细描述EGFR SPA激酶反应在96-孔微量滴定板于30℃中进行60分钟。每个被检测化合物都进行了1.10-6M至1.10-10M的全剂量应答。IRESSA_和TarcevaTM(erlotinib)作为参照化合物。100μl反应体积含有54.5mM Tris盐酸盐，pH8.0，10mM MgCl2，100μM Na3VO4，5.0μM未标记的ATP，1mM DTT，0.009％BSA，0.8μCi33P-ATP，0.35μg/孔聚(GT)生物素和0.5μg EGFR-激酶域孔。
通过在每孔中加入100μl的链亲和素珠(10mg/ml PBS+100mMEDTA+100μMATP)停止该反应。所得板在300rpm中振摇30分钟以使得所有的生物素化底物与链亲和素包被珠结合。将所得珠沉降在板的底部30分钟。微量滴定板在800rpm中离心10分钟，磷酰化(33P)的聚(GT)生物素的量通过在微量滴定板闪烁计数器中通过计数(30分钟/孔)确定。
实施例C.2EGFR的体外抑制采用Flash Plate技术或Davies，S.P.等，在Biochem J.(2000)，351；p.95-105中所描述的玻璃纤维过滤器技术对EGFR的体外抑制进行评估。Flash Plate技术通常在B.A.Brown等.在High ThroughputScreening(1997)，p.317-328.Editor(s)Devlin，John P中描述。
Flash Plate EGFR激酶反应分析中，一种由生物素化的聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)组成的激酶底物与前述提及的蛋白质在(33P)放射性标记的ATP存在下孵育。底物的(33P)磷基化随后作为光能发射使用覆有Flash Plate的链亲和素(PerkinElmer Life Science)，通过俘获和定量被标记的生物素与放射性底物的结合而测量。
详细描述EGFR激酶反应是在96-孔微量滴定Flash Plate(PerkinElmer LifeSciences)上于30℃下进行60分钟。对于每一个被检测化合物进行了1.10-6M到1.10-10M的全剂量反应。IRESSA_和TarcevaTM(erlotinib)被作为参考化合物。100μl反应体积中包含54.5mM Tris HCl pH 8.0、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、5.0uM未标记的ATP、1mM DTT、0.009％BSA、0.8μCi AT33P、0.35μg/孔的聚(GT)生物素及0.5μg EGFR-激酶域/孔。
通过将反应混合物吸出并以200μl洗涤/停止缓冲剂(PBS+100mM EDTA)洗涤3次板来停止反应。将最后洗涤步骤中在每孔中加入200μl的洗涤/停止缓冲剂之后，磷酰化(33P)聚(GT)生物素的量，通过计算微量滴定板闪烁计数器确定(30秒/孔)。
在玻璃纤维过滤器技术工艺EGFR激酶反应分析中，一种由聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT))组成的激酶底物，在(33P)放射性标记ATP的存在下与前述蛋白一起孵育。底物的(33P)磷酰化随后作为结合在玻璃纤维滤器上的放射活性被检测。
详细描述EGFR激酶反应是在一个96孔微量滴定板上在25℃下进行10分钟。对于每一个被检测化合物进行了1.10-6M到1.10-10M的全剂量反应。IRESSA_和TarcevaTM(erlotinib)被作为参考化合物。25μl反应体积中包含60mM Tris HCl pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μMNa3VO4、50μg/ml PEG20000、5.0μM未标记的ATP、1mM DTT、0.1μCi AT33P、62.5ng/孔的聚(GT)生物素及每孔0.5μg EGFR-激酶域。
通过加入55Itl的3％磷酸溶液来停止反应。抽取10μl的反应混合物至一Filtermat A过滤器(Wallac)中，并且在干燥及在Typhoon(Amersham)上采用一个LE phosphorage贮存扫描之前，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟并在甲醇中洗涤1次5分钟。
实施例C.3在卵巢癌SKOV3细胞上的无血清增殖试验采用卵巢癌细胞系(SKOV3)进行表皮生长因子刺激细胞增殖试验，以评估化合物对于全细胞中的EGF的抑制作用。
在第一步中，SKOV3细胞在10％FCS血清存在下孵育24小时。在第二步中，上述细胞与最终浓度为100ng/ml的被检测化合物一起孵育72小时(37℃和5％(v/v)CO2)。化合物在EGF上的刺激最终以标准MTT细胞活性分析评估。
或者，SKOV3细胞在10％FCS血清存在下孵育24小时。在第二步中，上述细胞与被检测化合物一起孵育72小时，并且化合物在细胞增殖上的作用最终以标准MTT细胞活性分析评估。
实施例C.4EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR ELISA一般由Yang，E.B.et al.，2001，Biochimica etBiophysica Acta，1550；144中所描述。
为了确定EGFR酪氨酸激酶的活性，被涂覆在一96-孔的微量滴定板上的每个孔上的100μl的在PBS中的0.4μg/ml的聚(谷氨酸、酪氨基)，在37℃下孵育过夜。非特异性的结合位点通过在室温下与每孔200μl的BSA稀释剂(在PBS中10mg/ml)孵育30分钟阻断。以PBS洗涤3次板后，可以立即使用或者在4℃下贮藏。
在确定EGFR酪氨酸激酶的活性之前，所涂履的板以PBS洗涤2次。接着，在每孔中加入88μl的ATP稀释剂(50mM Tris HCl pH 8.0，10mM MgCl2，100FM Na3VO4，1mM DTT，5μM ATP)以及2μl带有各种浓度的被测化合物。EGFR酪氨酸激酶-催化反应通过加入10μl的稀释过的EGFR(稀释→0.05μg每孔酶稀释进50mM TrisHCl pH 8.0+0.1％BSA)开始。
在室温下孵育10分钟后，通过以PBS和0.1％的吐温20洗涤5次停止该反应。随后加入100ml在BSA(10mg/ml在PBS)中的重组抗-磷酰化激酶辣根过氧化物缀合物(1∶2500)。在室温下孵育1小时后，微板以PBS/吐温20洗涤5次。当微板与100μl的TMB-ELISA(1-step Ultra TMB-ELISA，Pierce)孵育直至显色后，加入100μl的0.5M H2SO4以使反应停止，并且它在微板读器上于450-655nm波长处读板。
实施例C.5鳞状癌细胞系A431细胞上的增殖试验在细胞增殖试验中采用鳞状癌细胞系(A431)，以评估化合物在全细胞中的抑制作用。
在第一步中，A431细胞在10％FCS血清存在下孵育24小时。在第二步中，上述细胞与最终浓度为100ng/ml的被检测化合物一起孵育72小时。化合物对细胞增殖的作用最终以标准MTT细胞活力分析评估。
下表提供了采用上述的激酶试验所得的本发明化合物IC50值。
D.组合物实例下列制剂例证了根据本发明的适于系统性给予动物或人受试者的典型药用组合物。
贯穿在这些例子中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐。
实施例D.1薄膜衣片剂制备片芯将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物混合均匀，然后以十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛、干燥并再次过筛。然后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。将上述所有物料混合均匀并压片，得10,000片，每片含10mg活性成分。
包膜向变性乙醇(75ml)的甲基纤维素(10g)溶液中加入乙基纤维素(5g)的DCM(150ml)溶液。然后加入DCM(75ml)及1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔融并溶解在二氯甲烷(75ml)中。将后者溶液加至前者中然后加入硬脂酸镁(2.5g)、聚乙烯基-吡咯烷酮(5g)和浓缩着色混悬液(30ml)并使全部均相化。在包衣仪器中用所得混合物对片芯包衣。
权利要求
1.一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式 其中，Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7炔基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能两个或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能两个或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基，或R12代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一或可能的两或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R20及R22各自独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代的单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4或Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-、多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其中Z代表O、NH或S；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R16-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的C1-4烷基；R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任选被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-、羟基、卤素、Het2、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14和R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4或Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；并且Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2代表连接键、-C1-2烷基-、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或-NR12-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素或羟基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；R3代表氢；R4代表氢、羟基、C1-4烷氧基-；或R4代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；R12代表氢、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13代表氢或Het14-C1-4烷基-；R14及R15代表氢；R16代表氢或被羟基取代的C1-4烷基；R17代表氢或C1-4烷基，特别是氢或甲基；R18代表氢或任选被羟基或苯基取代的C1-4烷基，；R19代表氢或C1-4烷基；R20代表氢或C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；R22代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基；Het20代表吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选为吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het21代表吡咯烷基或羟基-吡咯烷基；Het22代表吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
4.权利要求1或2的化合物，其中Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或-C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或-NR12-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或HetU；R3代表氢；R4代表羟基、C1-4烷氧基或R4代表C1-4烷氧基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2的取代基取代；R12代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13代表Het14-C1-4烷基；Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基。
5.权利要求1的化合物，其中，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-CO-C1-7烷基-或-C1-7烷基-CO-；X1代表NR11、-O-或-O-CH2-；X2代表连接键、O、-O-CH2-；R1代表卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基或C2-6炔基-；R3代表氢；R4代表任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基-或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基；R12代表C1-4烷基或R12代表C1-4烷基-氧基-羰基-；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基或哌啶基，任选被C1-4烷基-取代；Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-或C1-4烷基-的取代基取代；Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NH14-CO-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O或-O-C1-2烷基-；X2代表连接键、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢或卤素；R2代表氢或卤素；R3代表氢；R4代表氢或C1-4烷氧基；R12代表氢或C1-4烷基；R13代表氢或C1-4烷基；R14代表氢；R15代表氢；R16及R17各自独立代表氢或C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基或羟基取代的C1-4烷基；R20及R21各自独立代表氢或任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，任选被羟基取代。
7.一种式(I)的化合物，其中所述的化合物选自1)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-，2)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-，3)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因-12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-，4)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十七因-12，15-二酮，19-氯-8，9，10，11，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-，5)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b]吡咯并[2，1-k][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因-11(8H)-酮，19-氯-18-氟-9，10，11a，12，13，14，16，21-八氢-22-甲氧基-，6)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，18-氯-9，10，11，12，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-14-甲基-，7)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，16，21-十氢-22-甲氧基-15-甲基-，8)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，9，12]苯并氧杂三氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11，12，13，14，19-八氢-20-甲氧基-13-甲基-，9)12H-4，6-联亚甲基-13，17-亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，10，16]苯并氧杂三氮杂环十九因-12-酮，21-氯-8，9，10，11，13，14，15，16，18，23-十氢-25-甲氧基-，10)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b][6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-酮，18-氯-8，9，10，11，13，14，15，20-八氢-21-甲氧基-13，14-二甲基-，11)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-15-乙基-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-，12)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13(8H)-酮，19-氯-9，10，11，12，14，15，16，21-八氢-22-甲氧基-14，15-二甲基-。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中X2取代基在式(I)结构上的2′位，R1取代基在4′位，R2取代基在5′位，R3取代基在3位并且R4取代基在7位。
9.一种式(I)的激酶抑制剂。
10.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，所述化合物用作药物。
11.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物在制备治疗细胞增殖疾病如动脉粥样硬化、再狭窄及癌症的药物上的用途。
12.一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体以及有效激酶抑制量的权利要求1-7中任一项所述的作为活性成分的化合物。
13.一种制备权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物的方法，包括a)使式(II)的6-乙酰氧基-喹唑啉与适当取代的式(III)苯胺偶联以获得式(IV)的中间体，并将式(IV)的中间体脱保护随后在适宜条件下环合； b)将式(IVb)的中间体脱保护后，通过采用合适的氨化醇在标准条件下形成相应的醚得到式(XXVIII)的中间体；下一步，脱保护然后环闭合得到式(I′b)的目标化合物； V＝保护基，如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基，或在固相化学情况下V代表与所述分子其余部分相连的树脂；R17代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R16代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10和Het3如对式(I)的化合物所定义；Y1和Y2各自独立代表C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R16-NH-。
14.一种式(III)的中间体及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式 其中，V代表氢或保护基团，优选选自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的-C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-CO-Het20-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或R12代表任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R13代表氢、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R14及R15各自独立选自氢、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R20及R22各自独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代；Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
15.式(III)的中间体在合成式(I)的化合物中的用途。
16.一种式(XXX)的中间体及其药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式， 其中，Y1及Y2各自独立代表C1-5烷基、C1-6烷基、CO-C1-6烷基、CO-C1-5烷基、Het22-CH2-CO、CO-CR16R17-NH-、Het20、CR18R19-CO-、CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-或CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、-NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基-磺酰基-或苯基-的取代基取代的C1-4烷基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R7及R8各自独立选自氢、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基羰基-C1-4烷基-、C3-6环烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羟基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9及R10各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、Het4、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11代表氢、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17-、Het18-C1-4烷基-、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R21代表氢、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代；R23代表Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任选被Het12取代的C2-6烯基，或R17代表被一个或可能二或多个选自C1-4烷氧基、羟基、卤素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二可多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4或Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基-、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9及Het10各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Het10为任选取代的C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het20、Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自羟基、C1-4烷基-、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Het23代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
17.一种式(XXX)的中间体，所述中间体用作药物。
18.式(XXX)的中间体在生产用于治疗细胞增殖疾病如动脉粥样硬化、再狭窄及癌症的药物上的用途。
19.式(XXX)的中间体在合成式(I)的化合物中的应用。
20.一种式(XXXIII)的中间体及其药学上可接受的加成盐及立体化学异构形式， 其中，m代表1、2、3或4；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；Y3代表C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CR16R17-NH-或C1-5烷基-CO-，任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基取代；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、-C2-6炔基-、C3-6环烷基-、C3-6环烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羟基硼烷、被卤素取代的C1-6烷氧基-、被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或可能二或多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3代表氢、C1-4烷基或被一或多个选自卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基-磺酰基-或苯基-的取代基取代的C1-4烷基；R5及R6各自独立选自氢或C1-4烷基；R12代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-Het17、任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基；R16及R17各自独立代表氢或任选被苯基、吲哚基、甲硫基、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C1-4烷基、C3-6环烷基-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羟基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羟基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代。
21.一种式(XXXIII)的中间体，所述中间体用作药物。
22.式(XXXIII)的中间体在生产用于治疗细胞增殖疾病如动脉粥样硬化、再狭窄及癌症的药物中的用途。
23.式(XXXIII)的中间体在合成式(I)的化合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式，其中，Z代表O、CH
文档编号A61P35/00GK1794996SQ200480014512
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月25日 优先权日2003年5月27日
发明者E·J·E·弗雷纳, T·P·S·佩雷拉, P·J·J·A·布伊恩斯特斯, M·威廉斯, G·S·M·迪尔斯, W·C·J·埃穆布雷希茨, P·滕霍尔特, F·J·R·罗姆布茨, C·舒尔茨-法德姆雷希特 申请人:詹森药业有限公司