专利名称：苯并咪唑衍生物的钡盐的制作方法
技术领域：
提供了奥美拉唑S-对映体的钡盐，即(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。并且，提供了制备其盐、包含该盐的药物组合物的方法以及包括给予所述盐的治疗或预防胃肠道溃疡的方法。
背景技术：
奥美拉唑是胃酸分泌抑制剂，用作抗溃疡药。美国专利5,714,504描述了(S)-奥美拉唑的碱金属盐，如钠、镁、锂、钾、钙或四烷基铵盐。然而，该专利中，除了(S)-奥美拉唑游离碱外，只例证了(S)-奥美拉唑的钠盐和镁盐的制备。(S)-奥美拉唑的钾盐公开于WO 98/54171和WO00/44744中。市售(S)-奥美拉唑的镁盐用于治疗和预防消化性溃疡、胃食管返流疾病(GERD或胃灼热)、腐蚀性食管炎、其它涉及胃酸产生过多的病症，并且，用于治疗幽门螺旋杆菌引起的细菌感染。
发明概述本发明提供了(S)-奥美拉唑的钡盐，即(S)-奥美拉唑钡。另一方面涉及结晶形式的(S)-奥美拉唑钡。还有另一方面涉及无定形形式的(S)-奥美拉唑钡。
另一方面，提供了制备(S)-奥美拉唑钡的方法，其包括(S)-奥美拉唑游离碱或其钠/钾盐与酸的钡盐在合适的溶剂中接触，形成(S)-奥美拉唑钡，其中，当使用(S)-奥美拉唑游离碱时，在碱的存在下进行反应。
可选地，可通过以下方法制备(S)-奥美拉唑钡，该方法包括(S)-奥美拉唑游离碱与氢氧化钡在合适的溶剂中接触。并且，提供了制备无定形形式的(S)-奥美拉唑钡的方法，其包括将含有(S)-奥美拉唑钡的溶液浓缩至干或喷雾干燥该溶液。
其它方面还包括治疗或预防胃肠道溃疡的方法，其包括给予(S)-奥美拉唑钡，或含有(S)-奥美拉唑钡和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文所用术语“(S)-奥美拉唑钡”是指包含(S)-奥美拉唑阴离子和钡阳离子的任何盐。例如，包括固体和溶解形式，以及结晶形式和无定形形式。(S)-奥美拉唑钡可以无水的和/或不含溶剂的形式存在，或作为水合物和/或溶剂化物存在。
本文所用短语“(S)-奥美拉唑”是指基本上不含奥美拉唑的R-对映体的含奥美拉唑物质，例如，对映体过量为80％，或例如对映体过量为90％。在一些具体的实施例中，S-奥美拉唑的对映体过量至少约为95％，或至少约98％，或至少约99.5％，或至少约99.8％。
并且，本文所用术语“(S)-奥美拉唑钡”包括化学计量和非化学计量比例的(S)-奥美拉唑阴离子和钡阳离子。要称为(S)-奥美拉唑钡，(S)-奥美拉唑与钡的比例不一定是1∶1。在一个具体的实施例中，即使是在盐的形成中使用了过量的(S)-奥美拉唑或过量的酸的钡盐时，形成了(S)-奥美拉唑阴离子和钡阳离子的摩尔比为2∶1的(S)-奥美拉唑钡的钡盐。
结晶和无定形形式的(S)-奥美拉唑钡都是非吸湿性的。与结晶形式相比，无定形形式较佳，因为可得到具有较佳溶解性的细粉形式。
在用(S)-奥美拉唑游离碱制备(S)-奥美拉唑钡的方法中可使用的碱的例子包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，以及氢氧化铵。
在该制备方法中使用的酸的钡盐可是任何无机或有机酸的盐。这些盐的例子包括氯化钡、硝酸钡、硫酸钡、磷酸钡、碳酸钡、草酸钡、醋酸钡、乳酸钡、琥珀酸钡、柠檬酸钡和酒石酸钡。
进行形成盐的过程的合适的溶剂的例子包括水，酮如丙酮和甲基异丁基酮、醇如甲醇、乙醇和异丙醇，酯如乙酸乙酯和乙酸异丙酯，氯化烃如二氯甲烷和二氯乙烷，环状醚如二噁烷和四氢呋喃，腈如乙腈，偶极非质子溶剂如二甲亚砜和二甲基甲酰胺，以及它们的混合物。
在水和甲醇中，反应物比产物(S)-奥美拉唑钡的溶解性好。这样，盐形成反应伴随着产生的钡盐从溶液中自发沉淀出来。甲醇中的这种沉淀产生结晶(S)-奥美拉唑钡，而水中是无定形形式。
可选地，可通过减少溶液的体积和/或通过加入抗溶剂，即(S)-奥美拉唑钡不溶或微溶的溶剂，以促进沉淀反应。也可通过降低溶剂的温度，尤其是当接触时的起始温度被提高时，诱导沉淀反应。
可加入以使(S)-奥美拉唑钡沉淀出来的抗溶剂的例子包括脂族烃如己烷、庚烷和辛烷；芳族烃如二甲苯和甲苯；低级烷基醚如二乙醚和二异丙基醚；以及它们的混合物。
在该制备方法中使用的(S)-奥美拉唑游离碱或其钠/钾盐可通过本领域已知方法，包括美国专利5,714,504、5,948,789和US 6,162,816，和国际专利申请WO 00/44744、WO 98/54171和W092/08716中所述的方法得到。从形成S-奥美拉唑的反应可直接得到溶液形式的起始(S)-奥美拉唑游离碱或其钠/钾盐，且以该形式使用。
通过常规方法如过滤或离心，任选再洗涤和/或干燥，分离固体状态的沉淀的钡盐。
通过浓缩(S)-奥美拉唑钡溶液至干或通过喷雾干燥该溶液，也可得到无定形形式的(S)-奥美拉唑钡。可从在合适的溶剂中的盐形成反应或通过使结晶(S)-奥美拉唑溶解于合适的溶剂中，得到(S)-奥美拉唑钡溶液。
(S)-奥美拉唑钡是有用的质子泵抑制剂和抗菌剂，因此可用于治疗可通过给予胃酸分泌抑制剂改善的任何疾病。具体地说，(S)-奥美拉唑钡可用于治疗或预防哺乳动物和人中的胃酸相关疾病和胃肠道炎症疾病，如腐蚀性和溃疡性胃食管返流疾病(GERD)、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃炎。而且，其可用于治疗需要抑制胃分泌作用的其它胃肠道疾病，例如，进行NSAID治疗的患者，胃泌素瘤患者和急性上胃肠道出血的患者。其也可用于重症监护状态的患者，以及术前和术后防止酸误吸和应激性溃疡。而且，(S)-奥美拉唑钡在治疗杆菌属感染和相关疾病的治疗中有用。
可以药物组合物的一种组分的形式给予所述的盐。因此，另一方面，本发明提供了含有(S)-奥美拉唑钡和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和任选其它治疗成分的药物组合物。所述的盐可方便地制成片剂、胶囊、混悬剂、分散剂、注射剂和其它药物制剂。可采用任何合适的给药途径，如口服或胃肠外给药(parental)。
在以下的部分中，优选实施例是以例子的方式阐述本发明方法。然而，这不是以任何方式限制本发明的范围。这些实施例的各种变化对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例通用的实验细节-粉末XRD用Rigaku Coorperation生产的衍射计，尤其是型号RU-H3R，得到X-射线衍射(XRD)花样图。测角计是CN2155A3，X射线管装有Cu靶阳极。发散狭缝的设置为10，接收狭缝为0.15mm，散射狭缝为10。运作动力为40KV，100mA，扫描速率为2度/分钟每步0.02度，波长为1.5406A。
通用实验细节-FT-红外根据USP25，通用试验方法，第1920页，采用Perkin Elmer，16PC，扫描参数为16扫描，4.0cm-1，进行红外光谱检测。通过溴化钾压片法得到红外吸收光谱。
通用实验细节-差示扫描量热法使用Mettler Toledo生产的DSC821e型仪器，样品重量3-5毫克，样品温度范围25-100℃，加热速率1℃/分钟，氮气流速80.0毫升/分钟，坩锅有一个洞，进行差示扫描量热法。
实施例首次制备结晶形式的(S)-奥美拉唑钡将(S)-奥美拉唑游离碱(5克)加入到甲醇(25毫升)中，25-30℃下搅拌。25-30℃下，10分钟内，将氢氧化钡(4.6克)的甲醇溶液(40毫升)缓慢加入到上述溶液中。继续搅拌反应混合液1-2小时，过滤所得固体，用甲醇洗涤。产物在40-45℃下空气干燥8-10小时，得到(S)-奥美拉唑钡(5.2克)。
HPLC纯度＝98.56％，HPLC的手性纯度＝99.89％。KF的MC％w/w＝4.12％。XRD、IR光谱分别如图I和II所示，如附图
所示。
实施例2(S)-奥美拉唑的钾盐(10.0克)在水(80毫升)和二氯甲烷(80毫升)中搅拌。将混悬液冷却至10-15℃，加入稀盐酸调节pH至7.0-8.5。将反应混合液搅拌5分钟。分离有机层，用水洗。30-35℃下减压回收溶剂，得到油状残留物。加入甲醇(40毫升)，将该混合液搅拌10-15分钟。25-30℃下，10分钟内将氢氧化钡(9.0克)的甲醇溶液(90毫升)缓慢加入到上述溶液中。继续搅拌反应混合液1-2小时。过滤所得固体，用甲醇洗涤，40-45℃下空气干燥8-10小时，得到(S)-奥美拉唑钡(8.1克)。
HPLC纯度＝97.98％，HPLC的手性纯度＝100％。KF的MC％w/w＝7.46％。IR光谱如图III所示，如附图所示。XRD光谱类似于实施例I的图II。
实施例3制备无定形形式的(S)-奥美拉唑钡将(S)-奥美拉唑游离碱(5克)加入到丙酮(60毫升)中，25-30℃下搅拌。然后，25-30℃下，将氢氧化钡八水合物(4.6)和水(15毫升)加入到上述混合液中。继续搅拌反应混合液4-5小时，然后过滤除去悬浮的固体物质。减压回收溶剂，得到泡沫形式的产物。40-45℃下，减压干燥该产物2-3小时，得到(S)-奥美拉唑钡(4.2克)。
HPLC纯度＝99.43％，HPLC的手性纯度＝99.99％，KF的MC％w/w＝2.66％。XRD、IR光谱分别如图IV和V所示，如附图所示。
实施例425-30℃下，将(S)-奥美拉唑的钾盐(5克)溶解于水(60毫升)中，得到澄清溶液。25-30℃下，10分钟内将氯化钡二水合物(3.2克)的水溶液(10毫升)缓慢加入到上述溶液中。继续搅拌该反应混合液1-2小时，过滤所得固体，用水洗涤。40-45℃下空气干燥该产物8-10小时，得到(S)-奥美拉唑钡(3.4克)，KF的MC％w/w＝0.10％.。
XRD、IR光谱分别如图VI和VII所示，如附图所示。
实施例5将结晶(S)-奥美拉唑钡(3克)加入到丙酮(60毫升)中，25-30℃下搅拌。然后过滤该溶液，以除去任何悬浮固体物质。40-45℃下减压回收溶剂，得到泡沫形式的产物。40-45℃下减压干燥该产物2-3小时，得到(S)-奥美拉唑钡(2.5克)。HPLC纯度＝99.27％，KF的MC％w/w＝2.10％。
XRD、IR光谱分别类似于实施例3的图IV和V。
实施例6将结晶(S)-奥美拉唑钡(5.0克)加入到丙酮(100毫升)中，25-30℃下搅拌。然后过滤该溶液，以除去任何悬浮固体物质，并在氮气下进行喷雾干燥(进气温度50-60℃，出气温度40-45℃)。40-45℃下减压干燥所得产物2-3小时，得到(S)-奥美拉唑钡(3.0克)。KF的MC％w/w＝1.2％。
XRD、IR光谱分别类似于实施例3的图IV和V。
虽然以具体实施例的方式描述了本发明，但是某些改进和等价物对本领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明范围内。
权利要求
1.(S)-奥美拉唑的钡盐。
2.结晶形式的如权利要求1所述的盐。
3.无定形形式的如权利要求1所述的盐。
4.一种制备(S)-奥美拉唑钡的方法，所述方法包括使(S)-奥美拉唑游离碱，或其钠或钾盐，与酸的钡盐接触，形成(S)-奥美拉唑钡，其中，当使用(S)-奥美拉唑游离碱时，所述方法在碱的存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，使用无机酸的钡盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述钡盐选自下组氯化钡、硝酸钡、磷酸钡、碳酸钡和硫酸钡。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，使用有机酸的钡盐。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述钡盐选自下组草酸钡、醋酸钡、乳酸钡、琥珀酸钡、柠檬酸钡和酒石酸钡。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱选自下组碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和氢氧化铵。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的碱选自下组氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。
11.一种制备(S)-奥美拉唑钡的方法，所述方法包括在合适的溶剂中使(S)-奥美拉唑游离碱与氢氧化钡接触。
12.如权利要求4或11所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自下组水、酮、醇、酯、环状醚、氯化烃、腈、偶极非质子溶剂和它们的混合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自下组水、丙酮、甲醇和它们的混合物。
14.如权利要求4或11所述的方法，其特征在于，(S)-奥美拉唑钡自发地从溶剂中沉淀。
15.如权利要求4或11所述的方法，其特征在于，得到结晶形式的(S)-奥美拉唑钡。
16.如权利要求4或11所述的方法，其特征在于，得到无定形形式的(S)-奥美拉唑钡。
17.一种制备无定形形式的(S)-奥美拉唑钡的方法，所述方法包括浓缩含(S)-奥美拉唑钡的溶液至干，或喷雾干燥所述溶液。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，通过溶解结晶(S)-奥美拉唑钡得到所述溶液。
19.一种治疗或预防胃肠道炎症疾病的方法，所述方法包括给予有效量的(S)-奥美拉唑钡。
20.一种抑制胃酸分泌的方法，所述方法包括给予(S)-奥美拉唑钡。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，(S)-奥美拉唑钡用于治疗或预防选自下组的胃酸分泌相关疾病和胃肠道炎症疾病腐蚀性或溃疡性胃食管返流疾病(GERD)、胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃炎。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其特征在于，使用结晶形式的(S)-奥美拉唑钡。
23.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其特征在于，使用无定形形式的(S)-奥美拉唑钡。
24.一种包含(S)-奥美拉唑钡和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，使用结晶形式的(S)-奥美拉唑钡。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，使用无定形形式的(S)-奥美拉唑钡。
全文摘要
提供了奥美拉唑S－对映体的钡盐，即(S)－5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)－甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑。并且，提供了制备该钡盐、含有该盐的药物组合物的方法以及包括给予所述盐的治疗或预防胃肠道溃疡的方法。
文档编号A61K31/4439GK1842525SQ200480016257
公开日2006年10月4日 申请日期2004年5月3日 优先权日2003年5月5日
发明者Y·库马尔, M·S·康纳, M·普拉萨德 申请人:兰贝克赛实验室有限公司