专利名称：酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用作药物的新型酰胺衍生物，尤其用于预防和治疗涉及疱疹病毒的疾病。
背景技术：
疱疹病毒科的病毒在人和动物中可引起各种各样的感染疾病。例如，众所周知，水痘带状疱疹病毒(VZV)可能引起水痘、带状疱疹，1型和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)可能分别引起口唇疱疹、生殖器疱疹等感染症。另外，近年来还搞清楚了巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、人疱疹病毒6、7、8等疱疹病毒造成的感染症。
现在，使用核酸类药物如阿昔洛韦(ACV)及其前药伐昔洛韦(VCV)和泛昔洛韦(FCV)等作为抗疱疹病毒如VZV和HSV的药物。这些核酸类药物是被VZV和HSV编码的病毒胸苷激酶单磷酸化成核苷单磷酸之后，通过细胞的酶转化成三磷酸酯(triphosphate)。最后，三磷酸化的核苷类似物在疱疹病毒DNA聚合酶催化的病毒基因组的复制中被掺入，结果抑制了病毒DNA链的延长反应。由于现有的抗疱疹病毒剂的作用机理建立在对脱氧核苷三磷酸的“竞争性抑制”效应上，如上所述，所以为了发挥抗病毒效应，就必需使用高浓度的药剂。实际情况是，这些核酸类抗疱疹病毒剂的临床给药量是高达每天数百毫克到数克的高用量。此外，因为这些核酸类药剂可通过宿主的DNA聚合酶掺入宿主的基因组DNA，所以其诱变性仍令人担心。
另一方面，最近报道了几个非核酸类的药剂显示抗疱疹病毒活性。例如，揭示了通过抑制HSV解旋酶-引发酶复合物而具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(G)所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代(专利参考文献1)。但是，对这些化合物的抗VZV活性并未予以具体揭示。
(式中，R为氢、低级烷基、氨基、低级烷基氨基等；R2为氢或低级烷基；Q不存在或为亚甲基；R3为氢、低级烷基等；R4为未取代的或取代的苯基(低级)烷基、1-茚满基、2-茚满基、(低级环烷基)-(低级烷基)、(杂环基)-(低级烷基)等；R5为苯磺酰基、1-或2-萘磺酰基、(杂环基)-磺酰基、(未取代或取代苯基)-Y-(CH2)nC(O)、(杂环基)-(CH2)nC(O)等，其中Y为O或S，n为0，1，2；详见该专利公开。)并且，揭示了具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(H)中所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代(专利参考文献2)。但是，对这些化合物的抗VZV活性并未予以具体揭示。
(式中，R1为NH2；R2为H；R3为H；R4为CH2Ph、CH2-(4-吡啶基)、CH2-环己基等；R5为CO-(取代苯基)、CO-(未取代或取代的杂环)等。详见该专利公开公开。)本发明者们过去已发现了具有良好抗VZV活性的被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺化合物，如下式所示，其中酰胺基团的氮原子直接被芳族芳基或杂芳基取代，或是它们的盐。这样，本发明者们提交了专利申请(专利参考文献3) (式中，R1和R2为-H、-低级烷基、-NRaRb等；A为可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基等；R3为可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环等；X为CO或SO2；详见该专利公开公开。)[专利参考文献1]国际公开出版WO 97/24343小册子[专利参考文献2]国际公开出版WO 00/29399小册子[专利参考文献3]国际公开出版WO 02/38554小册子迄今为止，人们迫切需要创制具有满意的抗疱疹病毒活性的非核酸类抗疱疹病毒剂，低剂量时安全性高且适用于口服。
发明内容
本发明者们对具有抗疱疹病毒作用的化合物进行了深入研究。结果，本发明者发现如以下通式(I)所示的新型酰胺衍生物意外地具有优良的抗疱疹病毒活性，其中，1，2，4-噁二唑-3-基、4-噁唑基，1，2，3-三唑-2-基或2-吡啶基作为Z引入环状结构替代常规氨基取代的噻唑环。这样，实现了本发明。与常规抗疱疹病毒药物相比，口服甚至是低剂量的本发明化合物时，它在生物有机体中具有良好的药物动力学并显示优异的抗病毒活性。此外，本发明化合物不同于核酸类药物，其致突变作用小且安全性高。
换言之，本发明涉及一种如以下通式(I)所示的新型酰胺衍生物或其盐。
(式中，符号所表示的意义如下Z1，2，4-噁二唑-3-基、4-噁唑基，1，2，3-三唑-2-基或2-吡啶基；A可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的饱和烃环稠合的芳基或可具有取代基的饱和杂环稠合的芳基，前提是饱和烃环稠合的芳基或饱和杂环稠合的芳基通过芳香环的碳原子与氮原子结合；XCO或SO2；R3-可具有取代基的烷基、-可具有取代基的烯基、-可具有取代基的炔基、-可具有取代基的环烷基、-可具有取代基的环烯基、-可具有取代基的芳基、-可具有取代基的杂环基团或-NRaRb；Ra和Rb可相同或不同，为-H、-低级烷基、-低级烯基、-低级炔基、-环烷基、-环烯基、-芳基、具有1-4个选自N、S和O杂原子的5或6元单环杂芳基或低级亚烷基芳基；下同。)并且，本发明涉及一种含有通式(I)所示酰胺衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物，尤其涉及抗疱疹病毒药物，以及治疗疱疹病毒相关疾病的治疗方法。
最佳实施方式以下对本发明通式(I)的酰胺衍生物进行说明。
本说明书中的术语“低级”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烃链。“低级烷基”的例子优选包括具有1～4个碳原子的烷基，尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基。“低级烯基”的例子优选包括具有2～5个碳原子的烯基，尤其优选乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。“低级炔基”的例子优选包括具有2～5个碳原子的炔基，尤其优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基。此外，“低级亚烷基”的例子优选包括具有1～3个碳原子的亚烷基，尤其优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基以及二甲基亚甲基。
“烷基”的例子优选包括具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、2，2-二乙基丙基、正辛基以及正癸基。“烯基”和“炔基”的例子优选包括具有2～10个碳原子的直链或支链基团。
“芳基”表示芳族烃环基团，优选具有6～14个碳原子的芳基，尤其优选苯基和萘基。“环烷基”的例子包括具有3～10个碳原子的环烷基可以交联，尤其优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。“环烯基”的例子优选包括具有3～10个碳原子的环烯基，尤其优选环戊烯基和环己烯基。“饱和烃环稠合的芳基”的例子优选包括由苯环或萘环和C5-6饱和烃环稠合而成的稠合环基，优选茚满基和四氢萘基。
“杂环基”的例子包括具有1～4个选自N、S和O的杂原子的饱和或不饱和5～8元杂环基，其可以是单环、或可与杂环或烃环稠合形成双环或三环稠合环。优选是“杂芳基”、“5～8元饱和杂环基”和“饱和杂环稠合的芳基”。
“杂芳基”优选包括具有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环杂芳基，以及单环杂芳基与苯或杂芳环形成的双环或三环杂芳基。单环杂芳基的例子优选包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，双环或三环杂芳基的例子优选包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氧杂环戊烯基、咪唑并吡啶基、吲哚烷基(indolidinyl)、咔唑基、二苯并呋喃基和二苯并噻吩基。
“5～8元饱和杂环基”是具有1～4个选自N、S、O的杂原子且可交联的5～8元饱和杂环基。它的例子优选包括四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、硫杂环辛烷基(thiocanyl)、噻二环[3.1.0]己烷基、全氢-1，3-噻嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基。更优选5～7元杂环基。另外，“含氮饱和杂环基”是上述“5～8元饱和杂环基”中具有至少一个环上氮原子的基团。优选哌啶基、吗啉代基、1-哌嗪基和1-吡咯烷基。
“饱和杂环稠合的芳基”的例子包括上述5～8元饱和杂环与苯环或萘环稠合而成的稠合环基团。优选的例子包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基、3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。
环A是“饱和烃环稠合的芳基”或“饱和杂环稠合的芳基”时，环A通过芳香环上的碳原子与酰胺基上的N原子结合。
根据本发明，“卤素”原子的例子包括F、Cl、Br和I原子。“卤代低级烷基”是被一个或多个卤原子取代的上述低级烷基，优选是CF3。
“可具有取代基的烷基”、“可具有取代基的烯基”和“可具有取代基的炔基”的取代基优选是1～4个选自以下C组的取代基。
C组环烷基、环烯基、芳基、NRaRb、NRc-NRaRb、(可具有选自低级烷基、低级亚烷基COORa和NRaRb取代基的含氮饱和杂环)、NRc-(可具有选自低级烷基、低级亚烷基COORa和NRaRb取代基的含氮饱和杂环)、NRc-低级亚烷基-ORa、NRc-低级亚烷基-NRaRb、NRc-低级亚烷基-(可具有选自低级烷基、低级亚烷基-COORa和NRaRb的取代基的含氧饱和杂环基)、O-低级亚烷基-NRaRb、O-低级亚烷基-(可具有选自低级烷基、低级亚烷基-COORa和-NRaRb取代基的含氮饱和杂环)、O-低级亚烷基-ORa、O-低级烷基-COORa、COORa、卤原子、CORa、NO2、CN、ORa、O-(卤代低级烷基)、SRa、SORa、SO2Ra、CO-NRaRb、CO-(可具有选自低级烷基、低级亚烷基-COORa和NRaRb取代基的含氮饱和杂环)、NRa-CORb、SO2NRaRb以及＝O(氧代，oxo)基团(其中Ra和Rb如前所述，Rc是H或低级烷基)。
“可具有取代基的环烷基”、“可具有取代基的环烯基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的杂芳基”、“可具有取代基的饱和烃环稠合的芳基”、“可具有取代基的饱和杂环稠合的芳基”和“可具有取代基的杂环基”优选是1～5个选自以下D组的取代基。
D组[可具有1-3个选自ORa、SRa、CN、COORa、CONRa、NRaRb和(可具有选自低级烷基、低级亚烷基-COORa和NRaRb取代基的含氮饱和杂环)取代基的低级烷基]、低级烯基、低级炔基、卤代低级烷基、5或6元单环杂芳基和上述C组所述的取代基。
更优选上述取代基是1～5个选自以下D1组的基团。
D1组低级烷基、苯基、卤代低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CO-低级烷基、卤原子、NO2、CN、OH、低级亚烷基-OH、低级亚烷基-O-低级烷基、O-低级烷基、O-卤代低级烷基、O-低级亚烷基-OH、O-低级亚烷基-O-低级烷基、O-低级亚烷基-COOH、O-低级亚烷基-COO-低级烷基、O-低级亚烷基-NH2、O-低级亚烷基-NH-低级烷基、O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、O-苯基、O-低级亚烷基-苯基、NH2、NH-低级烷基、NH-低级亚烷基-OH、NH-低级亚烷基-O低级烷基、NH-低级亚烷基-NH2、NH-低级亚烷基-NH-低级烷基、NH-低级亚烷基-N(低级烷基)2、NH-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、N(低级烷基)2、(可具有选自低级烷基和低级亚烷基-COORa取代基的含氮饱和杂环基)、NHCO-低级烷基、N(低级烷基)CO-低级烷基、CONH2、CONH-低级烷基、CON(低级烷基)2、＝O(氧代)、SH、S-低级烷基、SO-低级烷基和-SO2-低级烷基。
在包含含S原子的饱和杂环基的化合物中，环上硫原子可形成氧化物(SO)或二氧化物(SO2)。
优选属于本发明化合物(I)的化合物如下所述。
(1)化合物，其中A是可具有1～5个选自D组的取代基的芳基、可具有1～5个选自D组的取代基的杂芳基、可具有1～5个选自D组的取代基的饱和烃环稠合的芳基或可具有1～5个选自D组的取代基的饱和杂环稠合的芳基；R3是可具有1～5个选自D组的取代基的环烷基、可具有1～5个选自D组的取代基的环烯基、可具有1～5个选自D组的取代基的芳基、可具有1～5个选自D组的取代基的饱和杂环稠合的芳基、可具有1～5个选自D组的取代基的杂芳基、或可具有1～5个选自D组的取代基的5～8元单环饱和杂环基。
(2)化合物，其中X是CO。
(3)化合物，其中，A是芳基，选自苯基和萘基；杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基和吲哚烷基；饱和烃环稠合的芳基，选自4-茚满基、5-茚满基、5，6，7，8-四氢萘-1-基和5，6，7，8-四氢萘-2-基；或饱和杂环稠合的芳基，选自3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基、3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基；各自可具有1～5个选自D1组取代基的芳基、杂芳基、饱和烃环稠合的芳基和饱和杂环稠合的芳基；R3是环烷基，选自环戊基、环己基和环庚基；环烯基，选自环戊烯基和环己烯基；芳基，选自苯基和萘基；饱和杂环稠合的芳基，选自1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己基3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基和3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃基；杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基和吲哚烷基；或5～8元饱和杂环基，选自四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基，硫杂环辛烷基(thiocanyl)、噻二环[3.1.0]己烷基、全氢-1，3-噻嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基；环烷基、环烯基、芳基、饱和杂环稠合的芳基、杂芳基和5～8元饱和杂环基，各自可具有1～5个选自D1组的取代基且环上硫原子可形成氧化物或二氧化物。
(4)化合物，其中A选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、5-茚满基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和二氢吲哚基，都可具有1～3个选自以下的取代基低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、CF3、卤原子、CO-低级烷基、OH、O-低级烷基、CN、OCF3、O-低级亚烷基-OH、O-低级亚烷基-O-低级烷基、NH2、NH-低级烷基、N(低级烷基)2、NH-低级亚烷基-OH、NH-低级亚烷基-O-低级烷基和O-低级亚烷基-苯基；R3选自环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、噻二环[3.1.0]己烷基、四氢-2H-吡喃基、硫代吗啉基、四氢-2H-噻喃基和全氢-1，3-噻嗪基，它们都可具有1或2个选自卤原子、CN、＝O、OH、O-低级烷基、低级亚烷基-OH和CONH2的取代基，且环上硫原子可形成氧化物或二氧化物。
(5)化合物，其中A选自苯基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、5-茚满基、和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，它们都可据1～3个选自低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、CF3、卤原子、O-低级烷基、CN、O-CF3，O-低级亚烷基-OH、O-低级亚烷基-O-低级烷基、NH2，NH-低级亚烷基-OH和NH-低级亚烷基-O-低级烷基的取代基。
(6)R3选自环己基、苯基、萘基、苯并噁二唑基、噻二环[3.1.0]己烷基、四氢-2H-吡喃基、硫代吗啉基、四氢-2H-噻喃基和全氢-1，3-噻嗪基，它们可具有1或2个选自卤原子、CN、＝O、OH和O-低级烷基的取代基，且环上硫原子可形成氧化物或二氧化物；(6)化合物，其中Z是1，2，3-三唑-2-基。
(7)化合物，其中Z是1，2，4-噁二唑-3-基。
(8)化合物，其中Z是4-噁唑基。
(9)化合物，其中A选自苯基和5-茚满基，它们都可具有1～5个选自低级烷基、O-低级烷基和卤原子的取代基；X是CO；R3是1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基。
(10)化合物，其中A是苯基，其可以被甲基取代，并且还可具有1或2个选自甲基或卤原子的取代基。
(11)化合物，其中A是5-茚满基。
(12)化合物，选自N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3，5-二氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；和N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物。
因取代基的种类不同，本发明化合物可形成盐。本发明化合物的盐是药学上可接受的盐。作为酸加成盐，具体例子包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的加成盐。另外，也可与碱形成盐，例子包括与含有钾、钠、镁、钙、铝等金属的无机碱或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐和铵盐等。
本发明的化合物因取代基的种类不同可包括多种异构体。例如，如果存在诸如顺反等几何异构体和酮-烯醇等的互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或混合物。并且，本发明化合物有时具有手性碳原子，并可以存在基于手性碳原子的异构体。本发明包括这些异构体的分离体或混合物。另外，因取代基的种类不同，本发明化合物可形成N-氧化物。这些N-氧化物也包括在本发明之内。此外，还包括本发明化合物的各种水合物、溶剂合物和多晶型物质。在本发明化合物还包括所有在机体内代谢后转变为本发明化合物或其盐的化合物，即所谓前药。可形成本发明前药的基团的例子包括Prog.Med.52157-2161(1985)中记载的基团和广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷“药物设计”163-198所记载的基团。
现对本发明化合物的典型制造方法说明如下。
在以下的制造方法中，因官能团的种类不同，在原料或中间体阶段，根据制造技术有时可预先用适当的保护基，即能容易转换成官能团的基团取代某一官能团。然后，根据需要除去保护基，得到所需化合物。这种官能团的例子包括氨基、羟基、羧基等。它们的保护基可以举出诸如Protective Groups in Organic Synthesis第3版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHN WILLY & SONS，INC发行)中记载的保护基。根据反应条件适当应用。保护基的导入以及脱保护，可以适时应用该参考书记载的方法。
第一种制备方法 通过对羧酸化合物(III)和苯胺衍生物(II)进行酰胺化反应可以很容易制得化合物(I)。
酰胺化反应可以按常法进行。例如，采用日本化学会编“实验化学讲座”第4版(Maruzen)22卷p137～173记载的方法。优选地，通过将羧酸化合物(III)转化为反应性衍生物如酰卤化合物(酰氯等)或者酸酐后，使所得反应性衍生物与苯胺衍生物(II)反应，完成反应。在使用羧酸的反应性衍生物的情况下，最好添加碱(碳酸钾、氢氧化钠等无机碱，或三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱)。此外，也可以在缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、1，1′-羰基双-1H-咪唑(CDI)等)存在下，与羧酸进行酰胺化反应。此时，可加入1-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂。反应温度可以根据原料化合物适当选择。可使用的溶剂包括反应惰性溶剂，例如苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。溶剂根据原料化合物的种类等适当选择，可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。
第二种制备方法 通过用通式(IV)表示的胺化合物和羧酸或磺酸化合物(V)进行酰胺化或者磺酰胺化反应，得到本发明化合物(I)。
酰胺化可与第一种制备方法同样进行。
可以根据常法，使胺化合物(IV)与化合物(V)的磺酸反应性衍生物反应，进行磺酰胺化反应。磺酸的反应性衍生物的例子包括酰卤化物(酰氯、酰溴等)、酸酐(由2分子的磺酸制备的磺酸酐)、酰叠氮化物等。根据通常使用的方法，这种磺酸的反应性衍生物可容易地从对应的磺酸得到。如果使用酰卤化物作为反应性衍生物，反应优选在碱(氢氧化钠、氢化钠等无机碱，或吡啶、TEA、二异丙基乙胺等有机碱)的存在下进行。如果使用这种反应性衍生物如酸酐、酰叠氮等，反应可在不存在碱的情况下反应。在某些情况下，反应也可以在氢化钠等无机碱、或TEA、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱的存在下进行。反应温度根据磺酸反应性衍生物的种类等作适当的选择。溶剂可以使用反应惰性溶剂例如上述第一种制备方法的酰胺化反应中所列举的溶剂。
另外，根据取代基的种类的不同，通过本领域技术人员熟知的取代基修饰反应，也可以制得所需化合物(I)。例如，可以适当运用上述的酰胺化和磺酰胺化反应以及日本化学会编的“实验化学讲座”(Maruzen)中记载的N-烷基化等公知的反应。也可根据目标化合物和采用的反应种类，适当改变反应顺序。
使用公知的反应，例如使用日本化学会编的“实验化学讲座”(Maruzen)、国际出版WO 02/38554小册子等中记载的反应，可以容易地制得上述各原料化合物。
典型的制备方法如下所述。
化合物(III)的制备方法 化合物(IV)的制备方法 (式中，R表示能形成如低级烷基、芳烷基等酯基的基团；P表示芴基甲氧羰基(Fmoc)等的氨基的保护基。)在上述反应路线中，可以与上述第一种制备方法相同的方式进行酰胺化反应，以与上述第二种制备方法相同的方式方法进行磺酰胺化反应。
可使用卤烷化合物(VII)，按照常法，例如按上述“实验化学讲座”第4版(Maruzen)20卷p279～318中记载的方法进行化合物(VI)的N-烷基化反应。反应温度可以在冷却至加热的条件下进行。溶剂的例子包括反应惰性溶剂，例如上述第一种制备方法的酰胺化反应中列举的溶剂等。反应最好在碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱的存在下进行。在这里，可先进行酰胺化反应，然后进行N-烷基化反应。
根据酯的类型的不同，适当应用常法进行脱保护反应，以得到羧酸化合物(III)。在乙基酯等烷基酯的情况下，最好通过用氢氧化钠水溶液等进行碱处理，在苯甲酯等芳烷基酯的情况下，最好在氢气环境下，通过用钯-碳(Pa-C)还原的方法进行脱保护反应。反应可以依照上述“有机合成中的保护基团”(ProtectiveGroups in Organic Sythesis)第3版中记载的方法进行。
根据保护基类型的不同，适当应用常法进行脱保护反应，以得到胺化合物(IV)。例如，可应用上述“有机合成中的保护基团”，第3版p503-572中记载的方法。
另外，还可以依照取代基的种类，进行本领域技术人员熟知的取代基修饰反应，制得所需原料化合物。
可根据常法，利用异构体间物理化学性质的差别分离各种异构体。例如，可按照一般光学拆分法[例如形成与一般的光学活性酸(酒石酸等)的非对映异构体盐，并进行光学拆分的方法等]，由外消旋化合物得到立体化学纯的异构体。并且，例如，可以采用部分结晶或色谱分离等方法分离非对映异构体混合物，使用合适的光学活性原料化合物也可制备光学活性化合物。
这样制得的本发明化合物，可保持游离状态或用常法进行成盐处理，以其盐的形式进行分离和纯化。可通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱分离等常用化学方法进行分离和纯化。
根据本领域常用方法，使用本领域常用的药物载体、赋形剂等，制备含有1种或2种或更多种本发明化合物作为有效成分的本发明药物组合物。可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液剂等口服给药形式，也可以采用静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼膏、吸入剂等非口服给药形式。
作为本发明口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂和颗粒剂等。在这种固体组合物中，将一种或多种活性物质，与至少一种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。按常法，组合物可含有惰性添加剂，例如，润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如羧甲基淀粉钠；助溶剂。也可用糖衣或胃溶性或肠溶性包衣包裹片剂或丸剂。
口服给药的液体组合物，包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，其中，保护常用惰性溶剂如纯化水、乙醇等。除惰性溶剂外，组合物还可包含增溶剂、湿润剂和助悬剂等辅料；甜味剂；矫味剂；芳香剂和防腐剂。
非口服给药的注射剂的例子包括无菌水性溶液剂或非水溶液剂、混悬剂和乳剂。水性溶液剂包含，例如，注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶液剂包含，例如，丙二醇；聚乙二醇；植物油，如橄榄油；醇，如乙醇；聚山梨酯80(商品名)等。这种组合物还可含有渗透压调节剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。通过截留细菌的滤器过滤、加入杀菌剂或通过辐射，对这些组合物进行灭菌。或者，它们还可以制备成无菌固体组合物，使用前溶解或悬浮在无菌水或无菌注射用溶剂中使用。
外用制剂的例子包括软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、凝胶剂、泥敷剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。外用制剂包括常用软膏剂基质、洗剂基质、水性溶液剂或非水溶液剂、混悬剂、乳剂等。对于软膏剂或洗剂基质，提及的例子有聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯硬质蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、倍半油酸山梨坦。
通常，对于口服给药，本发明化合物合适的每日剂量约为0.001～50mg/kg体重，优选为0.01～30mg/kg体重。对于静脉内给药，每日剂量约为0.0001～10mg/kg体重。每日剂量可分1次或多次给予，根据症状、年龄、性别等因素区别对待，适当确定。当本发明化合物用作外用制剂时，制剂宜含有本发明化合物的量为0.0001～20％，优选0.01～10％。根据症状，每天局部一次或多次给予该外用制剂。
本发明化合物可合适地与其它药剂组合使用。可组合使用的药剂的例子包括其它抗疱疹病毒试剂，如ACV、VCV、FCV、泛昔洛韦(pencyclovir)(PCV)、阿糖腺苷(ara-A)、BVDU(溴乙烯去氧尿昔)、膦甲酸(PFA)、更昔洛韦(GCV)等；水痘带状疱疹后的神经痛镇痛药，如阿米替林(三环抗抑郁剂)、加巴喷丁(抗焦虑药)、利多卡因和美西律(抗心律失常药)、辣椒素等；和解热镇痛药，如吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔等。
本发明化合物的作用由以下药理学试验证明〕试验实施例1抗-VZV活性试验根据Shigeta S.(The Journal of Infectious Diseases，147，3，576-584(1983)所述方法，进行试验。具体地说，将10000个人胚胎成纤维细胞(HEF)接种于96孔培养板上，使用生长培养基[Eagle MEM(Nissui)，补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS；Sigma)]，在37℃、5％CO2下，培养4天直到形成单层。用保藏培养基洗涤细胞后，将用保藏培养基稀释到20～30pfu/100μL的VZV(CaQu株)以每孔100μL接种细胞。将培养板在2000rpm下室温离心20分钟后，在37℃、5％CO2下，孵育3小时，使VZV感染。用100μL/孔保藏培养基洗3次后，将用保藏培养基稀释至适当浓度的试验药剂以100μL添加到各孔中。将细胞于37℃、5％CO2下培养3～4天后，每孔加入100μL 10％的福尔马林/PBS，固定细胞2～3小时。弃去固定液和培养上清液，水洗培养板，每孔加入染色液(0.025％结晶紫)50μL，染色2～3分钟后，培养板用水洗，37℃下干燥。感染VZV的HEF细胞发生死亡，使得在HEF细胞单层中形成由死细胞构成的噬菌斑。用显微镜计算噬菌斑数，算出试验药剂的EC50值，即抑制50％噬菌斑时的浓度。
与阿昔洛韦的EC50值3.4μM相比，本发明实施例1、11、13、27、37、39、98和125的EC50值依次为0.075、0.060、0.033、0.10、0.095、0.082、0.14和0.19μM。证实这些实施例的化合物具有高效抗-VZV活性。
试验实施例2抗-HSV-1活性试验将10000个MRC-5细胞接种于96孔培养板上，使用生长培养基[EagleMEM(Nissui)，补充有10％(v/v)FBS]，在37℃、5％CO2下，培养4～5天直到形成单层。用保藏培养基[Eagle MEM(Nissui)，补充有2％(v/v)FBS]洗涤细胞后，每孔中加入100μL溶解在保藏培养基中的试验药物。加入试验药物后，立即以50 TCID50(50％组织感染剂量)/100μl接种HSV-1(KOS株)溶液。
在5％CO2、37℃下培养细胞5天后，每孔中加入20μl MTT溶液[溴化3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑盐；Sigma](用PBS稀释至7.5mg/ml)，再培养24小时。弃取培养基后，每孔中加入100μl溶剂(异丙醇中加入10％ Triton X 100(v/v)和0.4％盐酸制备得到)，溶解产生的甲。微板记数仪测定540nm或690nm处的吸光度。基于对HSV-1复制导致的MRC-5细胞死亡的抑制率(％)，计算试验药物的EC50值。
与阿昔洛韦的EC50值0.48μM相比，本发明实施例1、11、13、27、37、39、98和125 EC50值依次为0.075、0.040、0.0060、0.060、0.026、0.029、0.042和0.028μM。证实这些实施例的化合物具有高效抗-HSV活性。
试验实施例3采用根据H.Machida等(Antiviral Res.199217133-143)所述方法制备的HSV-1表皮感染小鼠模型，试验本发明化合物的体内活性。乙醚麻醉，用针头纵横擦过每只HR-1无毛小鼠的皮肤数次，滴加病毒悬浮液(HSV-1 WT-51株1.5×104PFU)以使该区域感染。
除标有星号溶解于20％聚氧乙烯蓖麻油(Nakarai Tesuku)/20％聚乙二醇(PEG)400/60％ H2O溶液的以外，感染后3小时开始以甲基纤维素悬浮液口服给予本发明化合物，然后以剂量10mg/kg，每天2次，给予5天。对因HSV-1感染造成的皮肤病变部位的症状进行分级，分7级计分，评价17天0分无感染症状1分局部，几乎不能察觉的小疱2分轻微小疱蔓延3分形成大的疱斑4分带状疱疹样的小疱5分形成大的溃疡斑6分伴有严重溃疡的带状疱疹7分下肢麻痹或死亡。
由每组的平均疾病分值计算AUC值，用AUC计算给予每种试验化合物与给予安慰剂组的疾病抑制率。结果如下表所示。
表1
对比化合物A实施例49的化合物，参考文献3
对比化合物B实施例85的化合物，参考文献3
对比化合物C实施例87的化合物，参考文献3 对比化合物D实施例119的化合物，参考文献3 在给予本发明化合物的组中，损伤的抑制率高，证实本发明化合物比参考文献3中所述的代表性化合物对损伤加重具有更高的抑制活性。
由上述显然可证实，在动物模型组的体内试验中，口服给予本发明化合物在低剂量下具有优异的抗疱疹病毒活性。
此外，本发明化合物中对CYP酶具有弱抑制活性的化合物几乎可以不考虑其与其它药物的药物-药物相互作用。
实施例本发明化合物的制备在以下实施例中叙述。其中，在以下反应中使用的许多粗原料化合物参见国际出版物WO 02/38554小册子等，因而可根据这些参考文献中所述方法容易地得到。粗原料中新型化合物例子的制备在以下对比实施例中叙述。
对比实施例1将碳酸钠水溶液和四三苯膦钯加入到3-溴代噻吩和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的DME溶液中，氩气下加热回流该混合液6小时。冷却至室温后，反应混合液中加入乙酸乙酯和水以分离有机层，然后洗涤并干燥有机层。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗品，得到4-(3-噻吩基)苯胺(淡黄色固体)。电子轰击-MS(M)+175。
对比实施例2将氰基甲酸乙酯加入到5-(4-硝基苯基)-1，3，4-噁噻唑-2-酮的十二烷悬浮液中，加热回流该混合液3小时。将反应混合液冷却至室温后，过滤分离沉淀，用己烷洗。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗品，得到3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-羧酸乙酯(淡黄色固体)。该粗品的乙醇悬浮液中加入水和氢氧化钠，边搅拌边在85℃下加热40分钟。冷却至室温后，混合液中加入1M盐酸酸化。边在95℃下油浴上搅拌边加热所得混合液1小时。然后，将反应液冷却至室温，加入氯仿和碳酸氢钠水溶液以分离有机层，然后洗涤并干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑(淡黄色固体)。该产物的乙醇悬浮液中加入水和1M盐酸，加热至80℃并加入还原铁。边搅拌边在80℃下将该反应混合液再加热50分钟，然后过滤通过硅藻土滤器。减压蒸发所得滤液中的乙醇后，残留物中加入氯仿和碳酸氢钠水溶液，以分离有机层，然后洗涤并干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到4-(1，2，4-噻二唑-3-基)苯胺(淡黄色固体)。电子轰击-MS(M)+177。
对比实施例3在3-(4-硝基苯基)异噁唑的乙醇悬浮液中，加入水和1M盐酸。将该混合液加热至80℃并加入铁。80℃下，边搅拌边加热该混合液40分钟后，过滤通过硅藻土滤器，减压蒸发滤液中的乙醇。所得残留物中加入氯仿和碳酸氢钠水溶液以分离有机层，洗涤并干燥有机层。减压蒸发溶剂，得到4-异噁唑-3-基苯胺(黄色油状产物)。FAB-MS[(M+H)+]161。
对比实施例4将5％钯-碳粉末加入到4-(4-硝基苯基)-1，3-噁唑的乙醇-四氢呋喃混合悬浮液中，氢气环境中，室温下搅拌12小时。使该反应混合液过滤通过硅藻土滤器，减压蒸发滤液。采用硅胶柱色谱法纯化所得粗品，得到[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]胺(淡黄色固体)。电子轰击-MS(M)+160。
对比实施例5将羧酸钾和溴乙酸乙酯加入到4-甲基苯胺的DMF溶液中，边搅拌边加热。在该反应混合液中加入水和乙酸乙酯。分离有机层后，洗涤并干燥，减压蒸发溶剂，得到粗品。将粗品溶解在二氯甲烷中，所得溶液中加入吡啶、四氢-2H-噻喃-4-羰基氯1，1-二氧化物并搅拌。浓缩反应液后，加入1M盐酸和氯仿。将分离的有机层洗涤并干燥，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗品，得到{[(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)羰基](4-甲基苯基)氨基}乙酸乙酯(无色油状产物)。FAB-MS[(M+H)+]354。
对比实施例6-30以与对比实施例5相同的方式，得到对比实施例6-30的化合物，如下表2和3所示。
实施例1在{(2，6-二甲基苯基)[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯(735mg)的乙醇(10ml)溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(2.3mL)。室温下搅拌该混合液5小时。在该反应混合液中加入1M盐酸酸化后，加入水和氯仿以分离有机层。然后，有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤，减压蒸发溶剂。将所得粗羧酸产物溶解于氯仿(15ml)中后，所得溶液中依次加入WSC·HCl(422mg)和[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]胺(320mg)，室温下搅拌4小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿后分离有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将所得粗品溶解于己烷-乙酸乙酯(＝3/2)中，再从乙醇中重结晶，得到N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物(无色晶体)，产量为610mg。
实施例2-125以与实施例1相同的方式，得到实施例2-125的化合物，如下表4-24所示。
对比实施例的化合物的物理化学性质如表2和3所示，而表4-24显示了实施例化合物的结构和物理化学性质。
表25-26显示了包括在本发明范围内的其它化合物的具体实施例。可根据上述实施例或制备方法，或通过对制备方法进行本领域技术人员熟知的微小改变，容易地制备这些化合物。
表中缩写具有如下含义Ref对比例；Ex实施例；Co化合物编号；Str结构式；Dat物理化学性状；{F+FAB-MS[(M+H)+]；F-
FAB-MS[(M-H)-]}；ESI+ESI(电喷射电离)-MS[(M+H)+]；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS内标)中特征峰的δppm；Ph苯基；Me甲基；Et乙基；Pr丙基和Bn苄基。在这里，取代基前的数字，表示取代位置。例如3，4-(Cl)2-5-F-Ph表示3，4-二氯-5-氟-苯基。
工业上的可利用性与常用抗疱疹病毒药物相比，甚至是在低剂量口服后，本发明化合物具有良好的抗疱疹病毒活性并显示优异的抗病毒活性，因而它可用作药物，尤其用于预防或治疗各种涉及疱疹病毒科病毒感染的疾病，特别是各种疱疹病毒感染，例如水痘带状疱疹病毒引发的水痘(水痘)、潜伏性水痘-带状疱疹病毒多次感染引发的水痘带状疱疹、HSV-1感染引发的唇疱疹和疱疹脑炎及HSV-2感染引发的生殖器疱疹，作为安全性高的抗疱疹病毒药物。
表2 表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表2权利要求
1.一种用以下通式(I)表示的酰胺衍生物或其盐 (式中，符号代表以下含义Z1，2，4-噁二唑-3-基、4-噁唑基、1，2，3-三唑-2-基或2-吡啶基；A可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的饱和烃环稠合的芳基或可具有取代基的饱和杂环稠合的芳基，前提是所述饱和烃环稠合的芳基或饱和杂环稠合的芳基通过芳香环中的碳原子结合到氮原子；XCO或SO2；R3可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基团或NRaRb；Ra和Rb可相同或不同，为H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、具有1-4个选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基或低级亚烷基芳基。
2.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其中，X为CO。
3.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其中，A是芳基，选自苯基和萘基；杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基和吲哚烷基；饱和烃环稠合的芳基，选自4-茚满基、5-茚满基、5，6，7，8-四氢萘-1-基和5，6，7，8-四氢萘-2-基；或饱和杂环稠合的芳基，选自3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基、3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基；所述芳基、杂芳基、饱和烃环稠合的芳基和饱和杂环稠合的芳基各自可具有1-5个选自D1组的取代基；R3是环烷基，选自环戊基、环己基和环庚基；环烯基，选自环戊烯基和环己烯基；芳基，选自苯基和萘基；饱和杂环稠合的芳基，选自1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并氧杂环己烯基3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃基和3，4-二氢-1H-2-苯并噻喃基；杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基和吲哚烷基；或5-8元饱和杂环基，选自四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基，硫杂环辛烷基、噻二环[3.1.0]己烷基、全氢-1，3-噻嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基；所述环烷基、环烯基、芳基、饱和杂环稠合的芳基、杂芳基和5-8元饱和杂环基各自可具有1-5个选自D1组的取代基，且环上硫原子可形成氧化物或二氧化物；和D1组低级烷基、苯基、卤代低级烷基、COOH、COO-低级烷基、CO-低级烷基、卤原子、NO2、CN、OH、低级亚烷基-OH、低级亚烷基-O-低级烷基、O-低级烷基、O-卤代低级烷基、O-低级亚烷基-OH、O-低级亚烷基-O-低级烷基、O-低级亚烷基-COOH、O-低级亚烷基-COO-低级烷基、O-低级亚烷基-NH2、O-低级亚烷基-NH-低级烷基、O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、O-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环)、O-苯基、O-低级亚烷基-苯基、NH2、NH-低级烷基、NH-低级亚烷基-OH、NH-低级亚烷基-O低级烷基、NH-低级亚烷基-NH2、NH-低级亚烷基-NH-低级烷基、NH-低级亚烷基-N(低级烷基)2、NH-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、N(低级烷基)2、(可具有选自低级烷基和低级亚烷基-COORa的取代基的含氮饱和杂环基)、NHCO-低级烷基、N(低级烷基)CO-低级烷基、CONH2、CONH-低级烷基、CON(低级烷基)2、＝O(氧代)、SH、S-低级烷基、SO-低级烷基和SO2-低级烷基。
4.如权利要求3所述的酰胺衍生物或其盐，其中，A选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、5-茚满基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和二氢吲哚基，所述基团都可具有1-3个选自以下的取代基低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、CF3、卤原子、CO-低级烷基、OH、O-低级烷基、CN、OCF3、O-低级亚烷基-OH、O-低级亚烷基-O-低级烷基、NH2、NH-低级烷基、N(低级烷基)2、NH-低级亚烷基-OH、NH-低级亚烷基-O-低级烷基和O-低级亚烷基-苯基；和R3选自环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、噻二环[3.1.0]己烷基、四氢-2H-吡喃基、硫代吗啉基、四氢-2H-噻喃基和全氢-1，3-噻嗪基，它们都可具有1或2个选自卤原子、CN、＝O、OH、O-低级烷基、低级亚烷基-OH和CONH2的取代基，且环上硫原子可形成氧化物或二氧化物。
5.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其中，Z是1，2，4-噁二唑-3-基。
6.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其中，Z是4-噁唑基。
7.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，其中，A选自苯基和5-茚满基，它们都可具有1-4个选自低级烷基、O-低级烷基和卤原子的取代基；X是CO；R3是1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基。
8.如权利要求7所述的酰胺衍生物或其盐，其中，A是苯基，其可以被甲基取代，还可具有1或2个选自甲基或卤原子的取代基。
9.如权利要求7所述的酰胺衍生物或其盐，其中，A是5-茚满基。
10.如权利要求1所述的酰胺衍生物，其选自N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3，5-二氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物；和N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-氨甲酰1，1-二氧化物。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐，及药学上可接受的载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是抗疱疹病毒药物。
13.一种治疗疱疹病毒有关疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效治疗剂量的如权利要求1所述的酰胺衍生物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种药物，具体地说，提供一种用于预防或治疗各种涉及疱疹病毒科病毒感染疾病的新型化合物，特别是各种疱疹病毒引起的感染，例如水痘带状疱疹病毒引发的水痘(水痘)、潜伏性水痘带状疱疹病毒多次感染引发的水痘带状疱疹、HSV－1感染引发的唇疱疹和疱疹脑炎及HSV－2感染引发的生殖器疱疹。本发明提供N－{2－[(4－取代的苯基)氨基]－2－氧代乙基}四氢－2H－噻喃－4－氨甲酰衍生物及其盐，其中，苯基在4位被具体的5－或6－元杂芳基取代，它具有有效抗病毒活性，低剂量口服给予可以治疗上述疾病。
文档编号A61K31/4245GK1832930SQ200480022258
公开日2006年9月13日 申请日期2004年8月5日 优先权日2003年8月8日
发明者绀谷徹, 宫田淳司, 濵口涉, 河野友昭, 神川晃雄, 鈴木弘, 周藤健治 申请人:安斯泰来制药有限公司, 株式会社创药技术研究所