用于治疗帕金森氏症的含有活性物质组合的经皮药物制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗帕金森氏症的含有活性物质组合的经皮药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于帕金森氏综合症的经皮给药的药物制剂，该制剂含有至少两种适合用于治疗帕金森氏综合症的活性物质的组合。本发明进一步涉及这种活性物质组合在制备用于治疗帕金森氏症的经皮给予的药物中的应用，以及涉及通过经皮给予所述的药物制剂中之一治疗帕金森氏患者。
背景技术：
：下面组中的活性物质目前被用于帕金森氏症的药物治疗具有多巴胺能作用的抗帕金森药，特别是L-多巴和多巴胺受体拮抗剂；中枢活性的抗胆碱能药(蕈毒碱受体拮抗剂)；单胺氧化酶抑制剂；NMDA拮抗剂；β-交感神经阻滞剂。除上述活性物质外，由于在长期使用L-多巴后，在一些患有运动障碍的患者身上1已经观察到症状的改善，所以给予选自苯乙胺衍生物(如Ecstasy＝MDMA)的组的拟交感神经药正在被考虑。最有效的和最重要的帕金森药物为L-多巴(左旋多巴)，其几乎全部为口服给药，优选与脱羧酶抑制药(如苄丝肼、卡比多巴)或儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(如恩他卡朋)结合。但是，长期使用L-多巴引起运动障碍、活性物质波动和作用消失的出现。由于这个原因，致力于保持L-多巴的剂量尽可能低，或者在治疗的开始时保持L-多巴的剂量尽可能低，从而无需完全使用L-多巴。例如，通过服用单胺氧化酶抑制剂L-丙炔苯丙胺(＝司来吉兰)可以延迟必须开始服用L-多巴的时间。同样地，与司来吉兰结合治疗可以使L-多巴的剂量可能降低25～30％。而且，通过早期服用司来吉兰，已经观察到，特别地对于年轻帕金森患者，可能抑制令人感觉烦恼的运动障碍的出现。除了L-多巴，多巴胺激动活性物质，例如，麦角乙脲(Iisuride)、溴隐亭(bromocriptine)、普拉克索(pramipexol)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、特麦角脲(terguride)、卡麦角林(cabergoline)、阿朴吗啡(apomorphine)、吡贝地尔(piribedile)、PHNO(4-丙基-9-羟基吩噁嗪)被用于帕金森氏症的治疗。递质多巴胺可以很大程度地被这些多巴胺能活性物质代替。使用抗胆碱能活性物质(蕈毒碱受体拮抗剂)的治疗在帕金森氏症的伴随治疗中发挥重要的作用，其特别地能够抑制震颤。例如，这个组中的重要治疗物质为比哌立登(bipreriden)、苯海索(trihexyphenidyl)、丙环定(procyclidine)、波那普令(bornaprine)、美噻吨(metixene)、邻甲苯海拉明、东莨菪碱、阿托品和其它颠茄(belladonna)碱、苯阿托品和尼古丁。为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂的另外的活性物质的组也适合于帕金森治疗；这些物质包括，例如，美金刚(memantine)和金刚烷胺(amantadine)。这些物质与L-多巴胺协同作用，并且在联合治疗的情况下，能够减小L-多巴的剂量。特别地，帕金森患者的运动不能症可以通过另外给予NMDA受体拮抗剂而被有利地影响。通常已经建立了帕金森氏综合征的联合治疗，而且已经知道所得的有益效果(例如，E.Schneider，″KombinierteTherapien″；in″Neuro-Psychopharmaka″，vol.5ParkinsonmittelundNootropika，pp.131-144；ed.P.Riedereretal.；SpringerVerlag，Vienna，1992)。然而原则上，由于如果有影响，那么在随时间的某一点得到的效果也是取决于在单剂量口服吸收后的活性物质的无规的固有动力学，所以口服药物的组合是不利的。由于包含在活性物质组合中的各个活性物质在其半衰期和口服给药间隔方面不同，所以没有导致患者均匀暴露于不同的活性物质，反而根据在一天的过程中活性物质水平出现的变化，在各活性物质成分的相对效果上有剧烈的波动。由于这些已知的药代动力学特性，在口服给药剂型(例如含有组合的活性物质的片剂)中“固定的”活性物质组合被药物批准当局认为是非常有问题的、并且只在例外的情况下才被批准。所以，联合治疗通常通过单独给予两个或多个单物质制剂来进行。但是，这需要正确地适合这些单独物质的各自的半衰期的给药间隔。然而，在这种情况下各个活性物质的各自的活性物质、特别是相对于彼此的浓度发生剧烈的波动是不可避免的。此外，不是总能保证患者或医护人员能严格遵守给药间隔。不依从给药计划将可能导致联合治疗的有益效果明显下降。口服联合治疗的另一个缺点为同时给予不同的活性物质增加了不需要的副作用的危险。这些副作用通常是由口服后不久暂时出现的血浆峰值产生的。除了口服帕金森药物，经皮给予活性物质制剂也是已知的，例如对于L-多巴(Sudoetal.TransdermalabsorptionofL-dopafromhydrogelinrats；Eur.J.Pharm.Sci.7(1998)，67-71)、罗替戈汀(EP-A-1256339)和丙炔苯丙胺＝司来吉兰(EP-B-0404807)。
发明内容本发明的目的是提供一种药物制剂，使用该药物制剂可以以简单和安全的方式实现用于帕金森治疗的联合疗法，并且该药物制剂能够避免或减轻上面提到的缺点。本发明的进一步的目的是指出用于帕金森氏症的药物联合治疗的方法。已经令人惊讶地发现，通过根据主权利要求的经皮药物制剂、通过根据权利要求16使用用于制备经皮药物的活性物质组合、和通过根据权利要求18的用于帕金森氏症的治疗处理的方法、以及通过附属权利要求中描述的优选实施例，解决了前述的目的。根据主权利要求，本发明的经皮药物制剂含有选自下面活性物质的组的至少两种活性物质的组合a)多巴胺激动剂和L-多巴，b)单胺氧化酶抑制剂，c)抗胆碱能药，d)NMDA-受体拮抗剂，e)拟交感神经药至少两种所述的活性物质为不同的活性物质组的成员。“活性物质”理解为如所指的各个活性物质化合物(如游离活性物质碱)和其药剂学上可接受的盐和加成盐(如酸加成盐)。另外，当应用时，术语“活性物质”指药理学上有活性的、或更有效的对映体，也指相应的消旋混合物。与其中组合成分的相对活性由于其不同的半衰期而引起波动的活性物质组合的口服给药相反，经皮给药能够维持类定向的血浆水平的升高和下降。由于使用经皮给药，很大程度上避免了血浆峰值的出现，并且血浆浓度的时间过程通常更恒定，因此减少了出现副作用的危险。由于更稳定的动力学，从而特别是在经皮治疗系统被用于活性物质组合的控制给药的情况，活性物质联合给药的有益效果比口服给药更可靠地被实现。特别地，在使用经皮治疗系统的情况下，使依从规定的给药计划变得容易且更安全。已经令人惊讶地发现，组合选自两个或多个基于不同作用机理的所述活性物质组的活性物质，有助于效果的超加性结合，并且发现这些有益的效果可以通过联合的经皮给药实现。这样，得到了各个活性物质成分的彼此一致的、且适合的活性物质水平，从而保证了复合治疗的安全性。此外，令人惊讶地，使用两种活性物质的任何可调整的组合是可能的(根据主权利要求中提到的条件)，从而，对于某组帕金森患者，根据例如疾病的阶段或症状的类型和严重程度，可以使适当的药物治疗成为可能。特别地，多巴胺激动剂的组包括活性物质麦角乙脲、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、特麦角脲、卡麦角林、阿朴吗啡、吡贝地尔、培高利特、和4-丙基-9-羟基吩噁嗪(PHNO)。单胺氧化酶抑制剂的组优选包括单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂，司来吉兰(＝L-丙炔苯丙胺)为特别优选。司来吉兰优选以其酸加成盐的形式使用，与氢卤酸的盐(如盐酸司来吉兰)或与有机酸的盐(如柠檬酸司来吉兰)被特别考虑。由于司来吉兰不仅为非常有效的、选择性的和不可逆的MAO-B抑制剂，而且还抑制多巴胺在儿茶酚胺能中枢神经元中的再吸收，并且对6-OH-多巴胺的神经毒作用具有一定的保护作用，因此，司来吉兰为特别适合的。由于首过代谢被绕过，从而与相应的口服剂量相比，可能得到显著地更高的血浆水平，同时被认为有问题的代谢物(特别是L-苯丙胺、甲基苯丙胺)的血浆浓度被明显降低，所以经皮给药是特别有利的。从抗胆碱能药(蕈毒碱受体拮抗剂)的组中，以下的活性物质优选被考虑比哌立登(bipreriden)、苯海索(trihexyphenidyl)、丙环定(procyclidine)、波那普令(bornaprine)、美噻吨(metixene)、邻甲苯海拉明、东莨菪碱、阿托品和其它颠茄生物碱、苯阿托品，和尼古丁。从NMDA受体拮抗剂的组中，美金刚和金刚烷胺优选被考虑。拟交感神经药的组特别地包括选自苯乙胺衍生物的组的活性物质，3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(＝MDMA＝“Ecstacy”)为特别优选。根据一个优选实施方案，根据本发明的药物制剂含有a)选自单胺氧化酶B抑制剂的组的至少一种活性物质、优选司来吉兰与选自多巴胺激动剂的组的至少一种活性物质的组合；或b)选自单胺氧化酶B抑制剂的组的至少一种活性物质、优选司来吉兰与L-多巴的组合；c)选自单胺氧化酶B抑制剂的组的至少一种活性物质、优选司来吉兰选自多巴胺激动剂的组的至少一种活性物质和L-多巴的组合。根据另一个优选实施方案，提供了本发明的含有两种活性物质组合的经皮药物制剂，即优选地a)多巴胺激动剂和单胺氧化酶B抑制剂、特别是司来吉兰的组合；或b)L-多巴和单胺氧化酶B抑制剂、特别是司来吉兰的组合；或c)多巴胺激动剂和抗胆碱能活性物质的组合；或d)L-多巴和抗胆碱能活性物质的组合；或e)多巴胺激动剂和NMDA受体拮抗剂的组合；或f)L-多巴和NMDA受体拮抗剂的组合。根据本发明的进一步优选实施方案，该药物制剂可以含有三种活性物质的组合，优选地a)多巴胺激动剂或L-多巴、抗胆碱能活性物质、和NMDA受体拮抗剂的组合；或b)多巴胺激动剂或L-多巴、抗胆碱能活性物质和特别是司来吉兰的单胺氧化酶B抑制剂的组合。在这种三种活性物质的组合中，多巴胺激动剂负责帕金森氏症的基本治疗，而抗胆碱能物质对震颤可以具有有利的影响，且用NMDA受体拮抗剂可以实现运动不能的额外的改善。同时，()给予司来吉兰(另外给药)对疾病发展的预防具有积极的效果，并且此外，减少了所需的多巴胺激动剂的剂量。根据进一步的优选实施方案，本发明的药物制剂含有司来吉兰与选自包括罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀的组的多巴胺激动剂的组合。司来吉兰与罗替戈汀的组合为特别优选。如果上述的药物制剂之一，特别是含有L-多巴的组合，另外还含有选自包括儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂和脱羧酶抑制剂的组的至少一种另外的活性物质，恩他卡朋(entacapone)、苄丝肼(benserazide)和卡比多巴(carbidopa)为特别优选，则该药物制剂是更有优势的。特别地用于帕金森引起的震颤的治疗，对于根据本发明的药物制剂另外含有选自β阻滞剂的组，优选地选自包括普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)和阿替洛尔(atenolol)的组的至少一种活性物质可能是有利的。根据本发明的经皮药物制剂可以以对熟练的技术人员已知的、能够经皮给予系统活性物质的不同的剂型来制备，例如软膏剂或凝胶剂。优选地，该药物制剂被制为经皮治疗系统(TTS)；这种系统的结构和适于此目的的处方辅料以及其它材料对于熟练的技术人员是已知的。经皮治疗系统能够在特定的一段时间内、以预定的释放速率控制释放活性物质到皮肤上。已表明，由于各个活性物质成分的血浆水平的时间过程比口服给药明显更稳定，并且由于这个原因而引起较低的副作用，所以TTS由于其特殊的性能而特别适于在帕金森患者的治疗中给予活性物质组合。而且，一方面因为可能通过使用单一的TTS而同时给予两种或多种活性物质，另一方面因为TTS在约6～48小时的使用期间内能典型地保留在患者的皮肤上，因此，通过使用活性物质组合TTS，显著减少了对给药间隔的依从问题。例如，可以通过每天一次或每隔一天换用活性物质组合TTS进行治疗。这与使用单物质制剂的口服联合治疗相比，明显使应用变得容易。根据本发明的TTS优选制成通过短暂施加的压力粘附到皮肤上的活性物质膏剂；活性物质组合可能与另外的辅料一起被包含在基质型或具有袋形的活性物质贮库中。TTS的结构另外包括活性物质不可渗透的背衬层，以及也同样为活性物质不可渗透的、可剥离的保护膜。前述的袋形贮库填充有液态的、高粘度的、半固体或触变的基质；更特别地其可以被制成凝胶。所述袋的远离皮肤的后面在这种情况下必须为活性物质不可渗透的，而面对皮肤的那面必须是活性物质可渗透的。任选地，活性物质可渗透膜(控制膜)可以具有控制活性物质释放的功能。适于此目的的材料和辅料对于本领域的普通技术人员是已知的。特别优选在固体基质中含有活性物质组合的TTS。在最简单的情况下，可以通过将上述的活性物质组合之一粗糙地(即微粒地)、胶体地或分子地分散或溶解于基质原料聚合物的溶液中，然后将该混合物涂布到适当的载体上-通常为硅化热塑性膜(稍后作为保护层)，从而得到根据本发明的TTS。溶剂部分干燥或蒸发后，作为压敏粘性活性物质贮库的所得层被稍后作为TTS背衬层的其它膜覆盖。随后，通过冲出扁平形状而可以以该层压材料得到需要的几何形状的TTS。聚酯尤其适合作为背衬层，但几乎任何其它皮肤友好的塑料也可以作为背衬层，例如，聚氯乙烯、乙酸乙烯基乙烯酯、乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、纤维素衍生物、和许多其它物质。在个别情况下，例如，通过金属或其它扩散阻滞添加剂，如二氧化硅、氧化铝或熟练的技术人员已知的类似物质的蒸汽淀积，背衬层可以具有附加层。与用于背衬层相同的材料可以被用于可剥离的保护膜，如果所述的膜已通过如硅化的适当的表面处理而被赋予可剥离性。尤其适于制备基质层的原料聚合物为基于丙烯酸及其酯的聚合物、聚丙烯酸酯、异丁烯、乙酸乙烯基乙烯酯、橡胶、橡胶和树脂的混合物、特别是甲基纤维素和乙基纤维素的纤维素衍生物、苯乙烯-双烯共聚物、合成橡胶、压敏硅酮胶或热熔粘合剂。为了使优点突出也可以使用规定的聚合物的适当混合物。术语“热熔粘合剂”包括不通过溶剂、而是在如60～200℃的范围内的升高温下通过熔化被液化的任何粘合剂。例如，氢化松香酯与纤维素衍生物的混合物适合作为热熔粘合剂。根据本发明的TTS可以任意地含有另外的辅剂，尤其是选自皮肤渗透促进剂、增塑剂、增粘剂、pH调节剂、和抗氧化剂的组。首先，适合作为渗透促进物质的为选自脂肪醇、脂肪酸、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯、和脂肪酸酯的组的物质，特别是脱水山梨醇单月桂酸酯、或长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、或脂肪醇与乙酸或乳酸的酯。如油酸二乙醇胺的物质也被考虑。在各相对于活性物质基质的总重的情况下，这些物质的组成量为0.1～25％-wt.、优选1～10％-wt.。含有包括活性物质司来吉兰的优选活性物质组合的TTS的制备可以根据US专利5,462,746和5,902,601中所述的方法进行。司来吉兰碱为液体且在室温下易挥发，这使TTS的制备更困难。非挥发的盐酸司来吉兰由于其较差的皮肤渗透性而更不适合。根据US5,462,746，将盐酸司来吉兰与基质原料聚合物(如压敏粘性聚合物)的溶液混合，然后将该混合物涂布到支持材料上。干燥层用能够从活性物质盐释放游离碱的含有碱基的第二基质层覆盖。根据US5,902,601(或DE-A4332094)，将基质原料聚合物溶于液体、易挥发的活性物质或辅剂中，然后涂布到支持材料上。在该层上层压一层或多层不含有这种易挥发物质的另外的基质层。由于活性物质或辅剂迁移至另外的基质层中，从而得到整个说来剪切稳定(shear-stable)的活性物质基质。这样本发明还包括通过层压至少两层各含有至少一种活性物质的层而制备的TTS，其中为了制备第一层，易挥发的活性物质或辅剂(如司来吉兰碱)被用作基质基础材料的溶剂，并且其中该层被层压到没有使用易挥发的活性物质或辅剂而制备的第二层上，且其中由于易挥发的活性物质或辅剂扩散迁移到所述的第二层中，从而得到了剪切稳定的复合材料和单一外观的基质。所述的活性物质组合中的至少两种活性物质可以被包含在活性物质贮库的相同基质层中。根据优选实施方案，提供了该组合的各个活性物质、并且至少该组合的两种活性物质包含在TTS的不同层或部分中。根据本发明的TTS优选具有5～50cm2范围的表面积；相对于含有活性物质的贮库，总活性物质含量优选为0.1～50％-wt.，更优选1～10％-wt.。活性物质释放速率优选为至少0.1mg/cm2d；相对于活性物质组合，释放的日剂量在约0.1mg～50mg的范围内。根据想要的治疗效果，可以调整释放速率和日剂量，以使对于各组分是不同的。根据本发明的TTS能够在一段时间内、优选在0.5～7天的范围内、特别优选在1～3天内控制活性物质组合恒定的释放。本发明另外包括至少两种如上所确定的抗帕金森活性物质的组合用于制备适合于治疗帕金森氏症的经皮给予药物、特别是TTS的应用。而且，本发明还指出了帕金森氏患者的治疗方法；这些方法是基于通过经皮途径给予患有所述疾病的患者如上所确定的活性物质组合。该活性物质组合优选以一定的时间间隔(如一天两次、每天、每隔一天等)被换用的TTS的形式给予。根据另外的实施方案，提供了活性物质组合的各活性物质成分通过两个或多个TTS被给予，这些TTS被单独地应用于正在被治疗的患者的皮肤上，并且每个TTS含有该活性物质组合的至少一种活性物质。本发明使帕金森氏综合征的联合治疗变得更容易、且更安全，而且开发了额外的和更多样的应用可能。权利要求1.用于治疗帕金森氏症的经皮药物制剂，其特征在于，该药物制剂含有选自以下的活性物质组的至少两种活性物质的组合a)多巴胺激动剂和L-多巴，b)单胺氧化酶抑制剂，c)抗胆碱能药，d)NMDA受体拮抗剂，e)拟交感神经药，至少两种所述的活性物质为不同的活性物质组的成员。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，多巴胺激动剂组包括麦角乙脲、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、特麦角脲、卡麦角林、阿朴吗啡、吡贝地尔、培高利特、和4-丙基-9-羟基吩噁嗪(PHNO)。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂组包括单胺氧化酶B选择性抑制剂，特别优选为司来吉兰。4.根据权利要求1～3所述的药物制剂，其特征在于，抗胆碱能药组包括以下的活性物质比哌立登、苯海索、丙环定、波那普令、美噻吨、邻甲苯海拉明、东莨菪碱、阿托品和其它颠茄碱、苯扎托品、和尼古丁。5.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，NMDA受体拮抗剂组包括美金刚和金刚烷胺。6.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，拟交感神经药组包括选自苯乙胺衍生物的组的活性物质，特别优选为3，4-亚甲二氧基-甲基苯丙胺。7.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂任一地含有a)与至少一种选自多巴胺激动剂组的活性物质组合的至少一种选自单胺氧化酶B抑制剂的组的活性物质、优选司来吉兰；或b)与L-多巴组合的至少一种选自单胺氧化酶B抑制剂的组的活性物质、优选司来吉兰；或c)与至少一种选自多巴胺激动剂组的活性物质组合、并与L-多巴组合的至少一种选自单胺氧化酶B抑制剂组的活性物质、优选司来吉兰。8.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括两种活性物质的组合，优选地a)多巴胺激动剂和单胺氧化酶B抑制剂、特别是司来吉兰的组合；或b)L-多巴和单胺氧化酶B抑制剂、特别是司来吉兰的组合；或c)多巴胺激动剂和抗胆碱能活性物质的组合；或d)L-多巴和抗胆碱能活性物质的组合；或e)多巴胺激动剂和NMDA受体拮抗剂的组合；或f)L-多巴和NMDA受体拮抗剂的组合。9.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括三种活性物质的组合，优选地a)多巴胺激动剂或L-多巴、抗胆碱能活性物质、和NMDA受体拮抗剂的组合；或b)多巴胺激动剂或L-多巴、抗胆碱能活性物质、和单胺氧化酶B抑制剂、特别是司来吉兰的组合。10.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂含有司来吉兰与选自包括罗匹尼罗、普拉克索和罗替戈汀的组的多巴胺激动剂的组合，特别优选为司来吉兰与罗替戈汀的组合。11.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂另外包含选自包括儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂和脱羧酶抑制剂的组的至少一种另外的活性物质，特别优选为恩他卡朋、苄丝肼和卡比多巴。12.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂另外包含选自3阻滞剂的组、优选地选自包括普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔和阿替洛尔的组的至少一种活性物质。13.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂作为经皮治疗系统、优选以粘附到皮肤的活性物质贴剂的形式存在。14.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述的至少两种活性物质包含在经皮治疗系统的不同的层或部分中。15.根据前述权利要求中的任意一项所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂通过层压至少两层而制备，各层含有至少一种活性物质，其中，为了制备第一层，易挥发的活性物质或易挥发的辅剂被用作基质材料的溶剂，并且其中该层被层压到没有使用易挥发的活性物质或易挥发的辅剂而制备的第二层上，且其中由于易挥发的活性物质或易挥发的辅剂扩散迁移到所述的第二层中，从而得到了剪切稳定的复合物和外观一致的基质。16.权利要求1～12中所限定的活性物质组合用于制备治疗帕金森氏症的经皮给予的药物的应用。17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的药物被制成经皮治疗系统。18.一种治疗患有帕金森氏症的患者的方法，其中，通过经皮途径将如权利要求1～12中所限定的活性物质组合施用于所述患者。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，通过包含所述组合的经皮治疗系统实现活性物质组合的施用。20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，通过两个或多个经皮治疗系统实现活性物质组合的给予，各经皮治疗系统含有至少一种该活性物质组合的活性物质。全文摘要本发明提供了一种用于治疗帕金森氏症的经皮药物制剂，该经皮药物制剂含有选自以下活性物质组的至少两种活性物质的组合多巴胺激动剂和L－多巴、单胺氧化酶抑制剂、抗胆碱能药、NMDA受体拮抗剂、拟交感神经药；所述的活性物质中的至少两种为不同的活性物质组的成员。文档编号A61K31/13GK1832732SQ200480022549公开日2006年9月13日申请日期2004年8月14日优先权日2003年8月20日发明者米迦勒·霍斯特曼,弗兰克·提奥巴尔德申请人:Lts罗曼治疗方法有限公司