专利名称：用于口服传递胰高血糖素样肽(glp)－1化合物或黑色素皮质激素4受体(mc4)激动剂肽的 ...的制作方法
背景技术：
传递活性药物的常规方法经常受到生物、化学和物理障碍的限制。通常而言，这些障碍是由传递环境、靶环境或靶本身产生的。生物或化学活性药物特别容易受到这些障碍的影响。在将具有生物活性或化学活性的药理和治疗药物传递至动物的过程中，物理和化学障碍是由动物本身产生的。物理障碍的示例包括皮肤和各种器官膜，活性药物必须穿过这些物理障碍才能到达靶。化学障碍的示例则包括(但不限于)pH的改变、脂质双层和降解酶的存在。
这些障碍在口服给药体系中显得极为重要。如果不是存在这些生物、化学和物理障碍(如肠胃(GI)道中的pH发生改变、强效的消化酶以及活性药物不能透过的肠胃膜)的话，那么口服给药将是给予动物多种生物或化学活性药物的途径。在大量的一般不能通过口服给药的药物中，包括生物或化学活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括(但不限于)肝素；类肝素；抗生素；以及其它有机物质。这些药物在胃肠道内经酸水解、酶等迅速失效或被破坏。
早期的口服给予易受影响的药物的方法依赖于联合给予赋形剂或增强剂(如间苯二酚和非离子表面活性剂，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)，从而人工地增加肠壁的通透性，或者联合给予酶抑制剂(如胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟代磷酸酯)，以抑制酶对活性药物的降解。
也有人将脂质体作为胰岛素和肝素的药物传递系统。参见，例如U.S.专利号4,239,754；Patel等(1976)，FEBS Letters，62卷，第60页，以及Hashimoto等(1970)，Endocrinology Japan，26卷，第337页。
然而，这些药物传递系统的广泛应用却不可行，这是因为(1)该系统需要使用毒性量的赋形剂、增强剂或抑制剂；(2)不能获得适当的低分子量的“载荷(cargo)”，即活性药物；(3)它们具有较差的稳定性并且保存期短；(4)该系统很难生产；(5)该系统无法保护活性药物(“载荷”)；(6)该系统对活性药物产生不利影响；或者(7)该系统无法使活性药物吸收或者不能促进活性药物的吸收。
最近，人们报道采用混合氨基酸的人造聚合物(类蛋白)的微球来传递药物。例如，在U.S.专利号4,925,673中介绍了包含药物的类蛋白微球载体以及它们的制备方法和用途。这些类蛋白微球可用于传递多种活性药物。
在下列文献中也描述了药物分子的传递方法U.S.专利号.5,541,155；5,693,338；5,976,569；5,643,957；5,955,503；6,100,298；5,650,386；5,866,536；5,965,121；5,989,539；6,001,347；6,071,510；5,820,881；和6,242,495；也参见WO 02/02509；WO 01/51454；WO 01/44199；WO01/32130；WO 00/59863；WO 00/50386；WO 00/47188；和WO 00/40203。
发明概述本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2独立为H、OH、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；R3为H、C1-C6烷基；X为任选被C1-C4烷基取代的5元芳族杂环；其中所述杂环包含至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，其中至少一个杂原子必须为N；Y为S、CR5＝N或N＝CR5；n为2、3、4、5、6或7；R4为H、COR6、SO2R7或C1-C6烷基；R4′为H或C1-C6烷基；
R5为H或与X形成一个键；R6为H或C1-C6烷基且R7为H或C1-C6烷基。
本发明进一步涉及式I化合物，其中R3为H。在下文中，该化合物被称为式II化合物。
本发明也涉及包含式II化合物或其药学上可接受的盐以及药用载体的药用组合物。
本发明也涉及包含式II化合物或其药学上可接受的盐以及GLP-1化合物的药用组合物。
本发明也涉及包含式II化合物或其药学上可接受的盐和MC4激动剂肽的药用组合物。
发明详述下文中提到“式I化合物”或“式II化合物”时，均包括它们的药学上可接受的盐。
在此公开并要求保护的本发明中，下列术语具有如下定义。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。术语“C1-C6烷基”代表具有1-6个碳原子的直链、支链或环烃部分，如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基等。基团如环丁基亚甲基也包含于C1-C6烷基基团范围内。术语“C1-C4烷基”意指特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。“C1-C6烷氧基”基团是通过氧连接的C1-C6烷基部分。
此处使用的术语“药学上可接受的”作为形容词使用时，意指对被治疗患者是无害的。
术语“患者”包括人类和非人类动物，如伴侣动物(狗、猫、马等)。优选的治疗患者为人类。
此处使用的术语“GLP-1化合物”意指一个或多个天然存在的GLP-1多肽(GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2)、GLP-1片段、GLP-1类似物、天然存在的GLP-l多肽、GLP-1片段或GLP-l类似物的GLP-1衍生物，以及具有与GLP-1受体结合的能力并激发产生促胰岛活性的信号传导途径的促胰岛素分泌肽(Exendin)-3和胰岛素分泌肽-4，参见PCT公开号WO03/072195(专利申请号PCT/US03/03111)，在此引入该文献作参考。
此处使用的术语“MC4激动剂肽”意指公开于于2004年6月17日提交的PCT专利申请号PCT/US04/16625的药学上可接受的肽(文中公开的式I、II和III肽)。
当所述化合物与活性药物混合形成联合组合物时，式II化合物可以用于增加活性药物即，GLP-1化合物或MC4激动剂肽的口服生物利用度。所述联合为本发明的一个实施方案。本发明组合物包含式II化合物，也就是，传递剂(式II化合物)，和GLP-1化合物或MC4激动剂肽。
本发明特别优选用于传递GLP-1化合物或MC4激动剂肽(活性药物)，如果不采用本发明的方案的话，这些活性药物在达到其靶位置(即传递组合物的活性药物被释放的位置)之前以及在给药的动物体内，可能已被所面临的条件所破坏或使其有效性显著降低。而包含一种或多种式II化合物(优选的并最常用的)和一种活性药物的组合物具有这样的用途，即对选择的生物系统传递所述活性药物并且提高或增强所述活性药物的生物利用度(与没有传递剂而进行给药的情况下相比)。可以通过在一定时间段内传递更多的活性药物或者在特定的时间内(如为了起效快或延迟传递)或在一定时间段内(如延缓传递)传递活性药物来提高传递。
本发明优选化合物(实施方案)本发明的某些化合物特别重要并优选。下文列举了优选的化合物的基团。可以理解，所列出的每一种基团均可以与其它列举的基团结合从而得到另外的优选化合物的基团。
n为2、3、4或5；R1和R2独立为H、OH、OCH3CH3、CF3、Cl或Br，R1和R2独立为H、OH、OCH3CH3或CF3；
R1和R2独立为H、OH、OCH3或NH2；R1为H且R2为OH；R1和R2均为H；R3为H；R4为H；R4为COR6且R6为CH3；R4为SO2R7且R7为CH3；R4′为H；R7为C1-C6烷基；X为 芳基(吡啶或噻吩)取代基在4位碳原子处连接，并且链烷酸链在2位碳原子处连接；X为 芳基取代基在3位碳原子连接，并且链烷酸在5位碳原子连接。
制备和实施例除非特别指出，所有非水反应均可以在干燥氮气氛下进行。商业级别的试剂和无水溶剂可以以直接自供应商获得的状态下使用，而无需将这些成分进行进一步纯化或干燥。采用Teflon衬的KNF真空泵以及Buchi旋转蒸发仪，于约28mm Hg压力下，减压除去溶剂。采带有荧光指示剂的用1”×3”Analtech No.02521，Whatman No.MK6F或EM Science(Merck)No.5719-2硅胶板进行薄层层析。可以通过短波UV光、采用10％磷钼酸的乙醇溶液或碘气使TLC板可视化从而进行观察。快速柱层析可以采用Kieselgel硅胶60进行。采用Bruker AC 300MHz核磁共振分光计得到质子NMR谱，以ppm值表示，用四甲基硅烷作为内标。用电热熔点设备获得熔点并且是未经校正的。CI质谱分析可以在Shimadzu QP-5000GC/Mass分光计(甲烷)上通过直接注射进行。API质谱分析可以在Finnegan LCQ Duo Ion Trap或PESciex API 150EX质谱分光计上，采用电喷雾离子化(ESI)或大气压化学离子化(APCI)进行。HPLC分析可以采用Waters Symmetry C18，5um，WAT046980，3.9×150mm柱进行。用90∶10(0.1％TFA的H2O溶液)/(0.1％TFA的CH3CN溶液)至10∶90(0.1％TFA的H2O溶液)/(0.1％TFA的CH3CN溶液)进行梯度洗脱20分钟，随后用10∶90(0.1％TFA的H2O溶液)/(0.1％TFA的CH3CN溶液)等度洗脱10分钟，然后再用90∶10(0.1％TFA的H2O溶液)/(0.1％TFA的CH3CN溶液)等度洗脱10分钟。流速为1mL/分钟。UV监测在214和254nm处进行。
制备16-氧代-6-[N′-(吡啶-2-羰基)肼基]己酸甲酯 于室温、氮气氛下，搅拌2-皮考啉基酰肼(8.05g，58.8mmol)和己二酸单甲基氯化物(10.5g，58.8mmol)的DMF(117mL)溶液12小时。减压除去溶剂。用乙醚(300mL)研磨残留物，过滤收集固体，溶于水(200mL)，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。用饱和的NaHCO3溶液调节pH至8，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物并减压除去溶剂，得到6-氧代-6-[N′-(吡啶-2-羰基)肼基]己酸甲酯(3.85g，59％)。
实施例15-(5-吡啶-2-基[1，3，4]噁二唑-2-基)戊酸甲酯
于室温、氮气氛下，将三乙胺(14.4mL，104mmol)加至6-氧代-6-[N′-(吡啶-2-羰基)肼基]己酸甲酯(9.63g，34mmol)、四氯化碳(26.6g，172mmol)和三苯膦(20.3g，78mmol)的乙腈(35mL)的混合物中，并搅拌30分钟。过滤除去固体，然后减压除去过滤溶剂。用水(500mL)稀释残留物并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。用乙酸乙酯研磨残留物，过滤收集固体，得到5-(5-吡啶-2-基[1，3，4]噁二唑-2-基)戊酸甲酯(8.15g，91％)。
实施例25-(5-吡啶-2-基[1，3，4]噁二唑-2-基)戊酸于室温、氮气氛下，将2N氢氧化钠(20mL)加至5-(5-吡啶-2-基[1，3，4]噁二唑-2-基)戊酸甲酯(8.16g，31mmol)的THF(60mL)和甲醇(20mL)溶液中，于回流下，加热混合物12小时。减压除去溶剂，用水(500mL)稀释残留物，并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。用浓HCl调节水层的pH至pH3，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到5-(5-吡啶-2-基[1，3，4]噁二唑-2-基)戊酸(2.05g，27％)。APCI质谱m/z 246[C12H13N3O3+H]+。
实施例38-(3-吡啶-2-基[1，2，4]噁二唑-5-基)辛酸 于室温、氮气氛下，将2N氢氧化钠(20mL)加至8-(3-吡啶-2-基[1，2，4]噁二唑-5-基)辛酸乙酯的甲醇(100mL)溶液中，并搅拌混合物3小时。减压除去溶剂，用水稀释残留物并用乙醚洗涤。用2N HCl调节水层至pH1，并真空过滤收集固体，得到目标化合物。APCI质谱m/z 288[C15H19N3O3-H]-。
制备22-氧代-2-噻吩-3-基己二酸甲酯 于室温下，将碳酸氢钠的水溶液加至辛二酸单甲酯的甲醇(50mL)溶液中，并搅拌混合物30分钟。减压除去溶剂，并于室温、氮气氛下，将残留物加至2-溴代-1-噻吩-3-基乙酮的丙酮溶液中。于回流下，加热混合物10小时，然后减压除去溶剂。用乙醚稀释残留物，搅拌20分钟，经短硅胶柱过滤，并用乙醚洗涤两次。减压除去溶剂，得到目标化合物。
实施例45-(4-噻吩-3-基噁唑-2-基)戊酸甲酯 于135-140℃、氮气氛下，将2-氧代-2-噻吩-3-基己二酸甲酯、乙酰胺和三氟化硼乙醚合物的混合物加热4小时。冷却混合物，用饱和的NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠(盐水)水溶液洗涤有机萃取物并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并经硅胶快速柱层析纯化残留物，洗脱液为己烷/乙酸乙酯，得到目标化合物。APCI质谱m/z 266[C13H15NO3S+ H]+。
实施例55-(4-噻吩-3-基-噁唑-2-基)戊酸
于室温下，将氢氧化钠的水溶液加至5-(4-噻吩-3-基噁唑-2-基)戊酸甲酯的甲醇溶液中，并于40℃加热混合物2小时。用1N HCl调节混合物pH至2，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物三次，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯研磨残留物，并过滤收集固体，得到目标化合物APCI质谱m/z 252[C12H13NO3S+H]+。
实施例6-11，如下表1所示式II(a)化合物，可以采用与制备实施例6化合物相同的方法进行。
表1式II(a)化合物
制备32-溴代-1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮
将氢化钠(5.91g，147.8mmol)加至快速搅拌的2-溴代-3-吡啶醇的DMF(无水，200mL)溶液中。30分钟后，加入碘甲烷(9.2mL，147.8mmol)，并于N2中搅拌2.5小时。用水淬灭并浓缩。残留物分配在Et2O和水之间，分离各层。用Et2O(×2)自水层萃取，经MgSO4干燥合并的层并浓缩。经硅胶快速层析纯化残留物，洗脱液为0-25％EtOAc/己烷，得到2-溴代-3-甲氧基-吡啶(21.0g，83％)。
将碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)加至在密封试管中的2-溴代-3-甲氧基-吡啶(188mg，1.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.68mL，2.0mmol)和DMF(无水，4mL)的混合物中。充入N2，密封，于80℃加热3h。经硅胶快速层析纯化混合物，洗脱液为0-30％EtOAc/己烷，得到2-(1-乙氧基-乙烯基)-3-甲氧基-吡啶(151mg，84％)。
将N-溴代-琥珀酰亚胺(306mg，1.7mmol)加至搅拌的2-(1-乙氧基-乙烯基)-3-甲氧基-吡啶(305mg，1.7mg)的THF(30mL)和水(2mL)溶液中。于室温、N2中搅拌15分钟。经SiO2吸附并经硅胶快速层析，洗脱液为0-40％EtOAc/己烷，得到目标化合物(211mg，54％)。
实施例125-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-2-基]-戊酸甲酯 将三氟化硼醚合物(0.30mL，1.00mmol)加至含有2-溴代-1-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(231mg，1.00mmol)、5-氨基甲酰-戊酸甲酯(222mg，1.39mmol)和THF(无水，3mL)的密封试管中。充入N2，密封，于80℃加热过夜。分配于饱和的NaHCO3水溶液和20％i-PrOH/CHCl3之间，分离各层。用20％i-PrOH/CHCl3(×3)萃取水层，经MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。用SiO2吸附并经硅胶快速层析纯化，洗脱液为1-3％甲醇/CHCl3，得到目标化合物(97mg，33％)。MS(IS)291(M+1)+。
实施例135-[4-(3-羟基-吡啶-2-基)-噁唑-2-基]-戊酸先用三溴化硼、然后再经标准水解处理5-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-2-基]-戊酸甲酯，得到目标化合物。
制剂由于式II化合物可能含有碱性和/或酸性部分(即，氨基和/或羧酸)，所以所述化合物可以形成药学上可接受的盐，如钠盐或盐酸盐或“药学上可接受的盐手册性质、选择及应用(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection and Use)”，Weinheim，纽约VHCA；Wiley-VCH，2002所述的盐。优选将式II化合物配制为剂量单位形式，即，在给予患者前为单一剂量形式，例如片剂或胶囊。因此，本发明的另一个实施方案为含有式II化合物或其药学上可接受的盐、活性药物和药用载体的药用组合物。
可以根据已知的方法采用熟知的和容易获得的成分制备本发明的药物组合物。在制备本发明制剂的过程中，可以将传递剂(式II化合物)与活性药物混合，并且通常与载体混合，或用载体稀释，或被载体包裹，所述载体可以为胶囊、小袋、纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，可以为作为活性药物溶媒、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。
生物试验传递剂制剂的开发就口服给药的GLP-1化合物而言，每种制剂的pH范围通常为7.4-8.4，但对于MC4激动剂肽，则试剂的pH范围通常为6.8-7.2(最通常为7.0)。而两种情况下靶传递剂浓度通常均为150mg/mL。最初的可行性研究用于确定最终载体制剂。
简言之，将200mg传递剂置入I型玻璃小瓶中，向瓶中加入1mL的MilliQ水。目测各混合物的溶解性，随后加入NaOH以增加溶解性或者加入HCl降低pH至口服范围。然后用MilliQ水将制剂稀释至150mg/mL。采用这种方法，通常可将制剂分成三类水溶的、接近全溶的(如，残留的不溶性颗粒极少，形成非常均匀的水悬浮液或雾悬浮液)以及不溶于水的(如，浓厚的悬浮液)。需要时，可将不溶于水的传递剂用4％w/v(水溶液)羟丙基纤维素(KlucelLF，Hercules，Wilmington，DE)配制。在此情况下，将50-100mg试剂悬浮于I型玻璃小瓶中的KlucelLF中，得到的溶液的浓度为200mg/mL。对于浓厚水溶液和KlucelLF悬浮液，将其于冰上冷却3分钟，然后采用Misonix SonicatorUltrasonic Processor XL(3/16thinchmicrotip)在冰上进行探头超声处理30分钟，以便减小微粒大小。然后用NaOH或HCl调节pH，再用MilliQ水或KlucelLF将制剂稀释至150mg/mL。
活性药物储备溶液的制备此处所使用的GLP-1化合物(如Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH和Val8-Glu22-I33-GLP-1(7-37)OH)和MC4激动剂肽(如Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2；和N-环己烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2)分别在PCT公开号WO 03/072195和6月17日提交的PCT专利申请号PCT/US04/16625中有述及。
可以采用下述方法制备GLP-1化合物活性药物的储备溶液。简言之，将已知量的冻干活性药物置入I型玻璃小瓶中。然后加入MilliQ水得到初浓度约7-10mg/mL的溶液。可以通过用1N NaOH和5N NaOH缓慢提高介质的pH至10.5使肽完全溶解，然后于室温下温育30分钟。加入1M的Tris缓冲液(pH8.0)，得到最终的Tris缓冲液浓度为20mM，用1N HCl和5N HCl将pH调节至pH7.8。然后用低蛋白结合0.22μM针头式过滤器(Millex GV，Millipore)将溶液过滤。肽滤液的浓度经UV分光光度计(λmax＝280nm)测定。然后用20mM Tris缓冲液(pH7.8)将该溶液稀释为浓度约5.0mg/mL的储备液。将活性药物溶液以每份1.0mL于-70℃存放待用。
可以采用下述方法制备MC4R激动剂肽储备溶液。简言之，将已知量的冻干MC4R激动剂肽置于I型玻璃小瓶中。然后加入MilliQ水，得到初浓度约19-21mg/mL的溶液。用1N NaOH和5N NaOH将pH调至6.0，然后于室温下温育30分钟。肽溶液的浓度经UV分光光度计(max＝280nm；于250nm-410nm进行光发散校正)测定。然后将溶液作为储备液存放，浓度约20.0mg/mL。将肽溶液于4-8℃冷藏待用。
大鼠口服传递方法在这些研究中，使用重250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(将导管插入股骨动脉，Charles River，Wilmington，MA)。将动物单独置于不锈钢笼中，并根据Eli Lilly and Company的动物护理及使用策略和方法中所述方法进行护理。于给药前将动物禁食至少12小时(可以进水)。将大鼠以每组4只进行试验(传递剂+活性药物)。在体内给药前约5-10分钟，新鲜制备每种传递剂的终制剂。
具体而言，将传递剂制剂(～165mg/mL储备液)和GLP-1化合物活性药物溶液(～5.0mg/mL储备液)混合，得到传递剂+活性药物的混合物。它们的终浓度分别为150mg/mL和0.5mg/mL。制剂经口管饲法(PO)给药，终剂量为300mg/kg传递剂和1.0mg/kg活性药物。于5、10和20分钟时，经系统(股骨动脉)插管自各动物收集1mL血样于含有EDTA的试管中(样本/时间点)。收集后迅速将试管在冰上冷冻并于约5℃/3,000rpm/15分钟离心。分离血浆，转移至12×75mm压盖(snap cap)聚丙烯样本试管中，并迅速于-70℃存放至进行放射性免疫测定分析。
如果是MC4激动剂肽活性药物，则将传递剂制剂(～165mg/mL储备液)和肽溶液(～20.0mg/mL储备液)混合，得到传递剂+活性药物的混合物。它们的终浓度分别为150mg/mL和5.0mg/mL。制剂经口管饲法(PO)给药，终剂量为300mg/kg传递剂和10.0mg/kg活性药物。于5、15、30、60、90和120分钟时，经系统(股骨动脉)插管自每只动物收集0.40mL血样于含有肝素的试管中(样本/时间点)。收集后迅速将试管在冰上冷冻并于约5℃/3,000rpm/15分钟离心。分离血浆，转移至96孔板中，并迅速于-70℃存放至进行LC/MS/MS分析。
放射免疫分析和药物代谢动力学分析经非特异性检测天然肽和代谢产物的放射免疫分析测定大鼠血浆中的免疫反应活性药物的浓度。随后采用这些浓度测定药物代谢动力学参数。将血浆样品与放射性标记的活性药物和兔多克隆抗血清混合，然后于～4℃下温育过夜。结合和游离形式的免疫反应活性药物通过采用聚乙二醇协助的次级抗体沉淀法使结合部分沉淀进行分离。离心收集结合的部分，放射活性经γ计数器测定。经加权4/5参数对数进行数据分析。对于GLP-1化合物而言，标准曲线范围为9.8pg/mL-10000pg/mL，上下定量限分别为150pg/mL和4000pg/mL。而对于MC4激动剂肽而言，标准曲线范围则为5.0ng/mL-5000ng/mL，上下定量限分别为10ng/mL和5000ng/mL。药物代谢动力学分析采用WinNonlinTMVersion 3.0(Pharsight Corporation，Mountain View，CA)进行。血浆浓度时间数据以平均值±标准差(SD)表示。传递剂的效能以在每种传递剂存在下0-20分钟内活性药物血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)来表示。在大鼠口服传递试验中，对典型的式II化合物(传递剂)和活性药物进行测试，发现存在传递剂时的活性药物的AUC显著高于不存在传递剂时的活性药物的AUC。
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2独立为H、OH、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′；R3为H、C1-C6烷基；X为任选被C1-C4烷基取代的5元芳族杂环；其中所述杂环包含至少两个或三个选自N、S和O的杂原子，其中至少一个杂原子必须为N；Y为S、CR5＝N或N＝CR5；n为2、3、4、5、6或7；R4为H、COR6、SO2R7或C1-C6烷基；R4′为H或C1-C6烷基；R5为H或与X形成一个键；R6为H或C1-C6烷基；且R7为H或C1-C6烷基；其中所述式I化合物不为
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立为H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、卤素或NR4R4′，其中X不被C1-C4烷基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3为H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为 R3为H且(CH2)nCO2R3部分连接于2位。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为 R3为H且(CH2)nCO2R3部分连接于5位。
6.下式的化合物或其药学上可接受的盐
7.下式的化合物或其药学上可接受的盐
8.下式的化合物或其药学上可接受的盐
9.下式的化合物或其药学上可接受的盐
10.下式的化合物或其药学上可接受的盐
11.下式的化合物或其药学上可接受的盐
12.包含下列成分的药用组合物a)权利要求3-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及b)GLP-1化合物。
13.权利要求14的组合物，其中所述GLP-1化合物为Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH。
14.包含下列成分的药用组合物a)权利要求3-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及b)MC4激动剂肽。
15.权利要求16的组合物，其中所述MC4激动剂肽选自下列化合物Ac-Arg-环[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2；Ac-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2；以及N-环己烷羰基-环[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-青霉胺]-NH2。
全文摘要
本发明涉及用于口服传递GLP－1化合物或MC4激动剂肽的新化合物、方法和制剂。
文档编号A61K47/22GK1832944SQ200480022791
公开日2006年9月13日 申请日期2004年8月18日 优先权日2003年8月20日
发明者L·N·容海姆, J·M·麦吉尔, K·J·思拉舍, R·J·赫尔, V·米拉里克里希纳 申请人:伊莱利利公司