生物素或生物素衍生物用于皮肤增白和治疗衰老性着色斑的用途的制作方法

专利名称：生物素或生物素衍生物用于皮肤增白和治疗衰老性着色斑的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及单独使用生物素(biotin)或生物素衍生物，优选与维生素C或维生素C衍生物同时使用来制备药物组合物或化妆品组合物的用途，所述组合物用于治疗衰老性着色斑(senile lentigos)、平滑肤色的不均匀和/或增白天然肤色。
衰老性着色斑是由于皮肤老化而形成的皮肤黑斑。它们是各种老化过程的结果，这些过程被入射光辐射所加速。因此皮肤的颜色出现不均匀。
变成黄褐色(tanning)是皮肤的天然防护功能，在不同种族中有不同程度的差别。在许多文化圈中，浅色皮肤色调被认为是有魅力的，这使得产生了对增白天然肤色的需求。
用于皮肤增白目的的组合物是已知的，例如氢醌、曲酸、熊果苷、维生素C以及各种植物提取物。然而，许多组合物存在的问题是除了增白皮肤或消除老年性斑点(褐黄斑、衰老性着色斑)外，还有副作用，例如可能刺激皮肤。那些导致较少皮肤刺激的植物提取物通常不够有效。
存在着对其它组合物，特别是化妆品组合物的需求，该组合物能很好地被皮肤耐受，但对于皮肤增白、治疗衰老性着色斑和平滑肤色不均匀仍是有效的。与熟悉的皮肤增白组合物相比，该组合物应至少是同样有效或更为有效。
生物素是一种已知的活性成分，存在于许多的化妆品配方和药物组合物中。生物素是下式所示的化合物 其可能存在八种不同的立体异构形态。生物素特别是D-(+)-生物素，即下式所示的化合物(3aS，4S，6aR)-2-氧代六氢噻吩并[3，4-d]-咪唑-4-戊酸
到目前为止，生物素在皮肤增白用途上的使用效果还是未知的。
按照本发明，令人吃惊地发现生物素显示了皮肤增白效果，因而能被用于治疗衰老性着色斑、平滑肤色的不均匀以及增白天然肤色。
因此本发明利用有效的生物素来制备用于增白天然肤色、平滑肤色不均匀和/或治疗衰老性着色斑的组合物。
本发明中的术语“生物素”涉及下式所示的八种立体异构体 它们或者呈立体化学纯的形态或者是两种或更多种立体异构体的任意混合物。本发明中特别优选的是下式所示的D-(+)-生物素 生物素衍生物对专业人员来说是已知的。它们是在体外，但尤其是在体内转变为生物素的化合物。亲脂性生物素衍生物通常比生物素本身更易穿透皮肤，但可达到与生物素相同的效果，它们是特别优选的。按照本发明，除了生物素外还特别优选生物素酯，其在穿过角质层后通过皮肤自身的酶系统释放出生物素。本发明中特别优选的是式I和II的生物素酯，它们源自以下的生物素
其中R1为H、C1-C20-烷基、C5-C7-环烷基、芳基；R2和R3各自独立地为H、C1-C5-烷氧羰基；和R4＝H、C1-C20-烷基、C1-C5-烷氧羰基。
C1-C20-烷基优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
C5-C7环烷基优选为环己基。
芳基优选为C5-C10芳基，特别是苯基。
C1-C5-烷氧羰基优选为C1-C3-烷氧羰基。
基团R1优选为氢原子或C1-C6-烷基。
优选地，基团R2或R3中至少一个为氢原子，更优选R2和R3均为氢原子。基团R4优选为氢原子或C1-C6-烷基，更优选为氢原子。
基团R2、R3和R4特别优选均为氢原子，基团R1为以上定义的C1-C6烷基。
按照本发明，在生物素衍生物中，所有的立体异构形态和盐的单一物质或任意混合物均被包括在内。
按照本发明，生物素及其衍生物可单独使用，但也可以使用生物素与它的一种或多种衍生物的混合物，例如生物素与以上定义的一种或多种生物素酯的混合物。同样，也可以对各种生物素衍生物进行相互混合而使用。
生物素衍生物的制备对专业人员来说是已知的，对此可以使用常规的标准有机化学方法，例如生物素与所需醇，如甲醇或乙醇的脱水酯化作用。
生物素及生物素衍生物同样能够以盐的形态使用。适宜的生物素盐没有特别地限制，在这里可以列举与碱金属、碱土金属及其它适宜金属形成的盐，以及与铵及有机碱形成的盐，尤其是与钠、钾、钙及镁形成的盐。由于含有氮原子，生物素，尤其是生物素衍生物也可能以酸加成盐(acidaddition salt)的形态存在，所述酸加成盐是通过其与适宜的酸，例如无机酸或有机酸，尤其是无机酸(如，HCl)进行反应而形成的。盐酸盐是特别优选的。该盐的制备按惯用的方式进行，例如通过生物素或其衍生物与相应碱(如，NaOH或KOH)或相应酸(如，HCl)进行反应。
在本说明书中，“组合物”无需进行更详细地说明，其应被理解为化妆品组合物和药物组合物。有关化妆品组合物和药物组合物的区别，请参考，例如Rmpp，Chemical Encyclopedia第10版和其中引用的参考文献。根据本发明，生物素优选被用来生产化妆品组合物，其中生物素和可与化妆品相容的添加剂进行配合。但是，根据本发明也可以使用生物素来生产药物组合物，其中生物素和可与药物相容的添加剂进行配合。在本申请的范围内，如果没有其它说明，则所提到的添加剂为可与化妆品相容的添加剂及可与药物相容的添加剂。
根据本发明，配制有生物素的组合物优选为局部用组合物，例如水包液态或固态油乳液(liquid or solid oil-in-water emulsion)、油包水乳液、复合型乳液、微乳液、PIT乳液、Bickering乳液、水凝胶、醇凝胶(alcoholic gel)、脂肪凝胶、单相或多相溶液、泡沫、软膏剂、硬膏剂、悬浮液、粉末、乳膏、清洁剂、肥皂及其它常规组合物，可通过粘附、遮盖或作为喷剂的方法施用。
局部用组合物优选含有一种或多种添加剂，例如可与化妆品和/或药物组合物相容的载体和/或助剂，与它们通常在此类制剂中使用的方式一样。例如，这里可以列举脂肪、油类、蜡、硅树脂、乳化剂、醇、多元醇、增稠剂、增湿和/或保湿物质、表面活性剂、软化剂、消泡剂、阴离子性、阳离子性、非离子性或两性聚合物、烷化或酸化剂、软水剂、吸附剂、防晒剂、电解质、螯合剂、水、有机溶剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧剂、维生素、香剂(scent)、香料(aromas)、甜味剂、着色剂和颜料。
本发明的局部用组合物优选含有一种或多种常规的脂质作为添加剂，例如植物油、液体石蜡油、异链烷烃油、合成烃、二正烷基酯、脂肪酸、脂肪醇、酯油、羟基羧酸酯、二羧酸酯、二醇酯、对称、不对称或环状酯或与脂肪醇形成的碳酸酯、与甘油形成的单、二和三脂肪酸酯、蜡和硅化合物。
脂质在局部用组合物中的存在量通常为0.1-50％重量，优选为0.1-20％重量，特别是0.1-15％重量(分别相对于全部组合物)。
局部用组合物可以含有其它的添加剂，例如一种或多种表面活性物质作为乳化或分散剂。这种乳化或分散剂的适宜例子是已知的。
乳化剂在局部用组合物中的存在量基于份为例如0.1-25％重量，优选为0.5-15％重量，相对于全部组合物。
局部用组合物同样可含有常规的防晒剂作为添加剂，例如常规的UV-A和/或UV-B滤光材料。还可用于本发明组合物中的常规UV-A和UV-B滤光材料的概况可以在，例如EP-A1 081 140中找到。当然，根据本发明，在本文件中首次公开的新型防日晒的滤光材料也可用于本发明的组合物。
适宜的有机、无机或改性的无机防晒滤光材料还公开于WO01/64177中，也在此将其作为参考。
如果需要，本发明的组合物也可以含有蛋白质水解产物或其衍生物，以及适宜的单-、寡-或多糖类或其衍生物作为添加剂，就象其在WO01/64177中被披露的那样。其它的适宜添加剂和助剂，例如维生素、维生素源和维生素前体、尿囊素、没药醇、抗氧剂、神经酰胺和假神经酰胺、三萜烯、单体儿茶素、增稠剂、植物糖苷、结构提供物质(构造剂)、二甲基异山梨醇、溶剂、溶胀和渗透助剂、芳香油、用于对该组合物进行染色的颜料和着色剂、用于调节pH值的物质、络合剂、遮光剂、珠光物质、膨胀剂、成膜、乳液稳定、增稠或粘结剂聚合物，尤其是阳离子性、阴离子性及非离子性聚合物同样在WO01/64177中得到了公开，在此将其有关内容引入作为参考。
优选配制本组合物，使得其适合于局部施用。局部施用优选为至少一天一次，例如一天两或三次。治疗时间通常持续至少两天，直到获得预期效果。治疗时间也可能需要数星期或数月。
将施用的组合物量取决于本组合物中活性成分的浓度及所治疗疾病的严重性和/或预期的化妆效果。在药物用途的情况下，每次用药时所使用的活性成分量通常高于化妆品用途的情况。用药的有效量取决于皮肤条件、治疗对象、所治疗的皮肤变色的种类和严重性及其它因素，这对主治医师或化妆师是已知的。例如，用药可以是将乳膏涂抹在皮肤上。乳膏通常是按2mg乳膏/cm2皮肤的适宜量进行施用。但是施用量并不是严格的，如果施用某种量的活性成分不能获得任何治疗效果，则当然可以增加施用量，例如通过使用更高浓度的局部制剂。
根据本发明，活性成分可以如此配制或另外以微囊形态，例如以脂质体形态配入。脂质体是在添加或不添加甾醇或植物甾醇的情况下由卵磷脂有利地形成。活性成分的胶囊化可以单独进行或与其它活性成分一起进行。
本发明的组合物含有0.0001％重量至约50％重量的适宜量的生物素，相对于组合物的总重量。更优选的是生物素的存在量为0.01％重量至约20％重量的适宜量，更优选为0.01％重量至约1％重量的适宜量，特别是约0.1％重量的适宜量，相对于组合物的总重量。
关于局部用组合物的类型和剂型以及典型添加剂的公开，我们意欲参考相应的文献，例如NOWAK G.A.，Cosmetic Preparations-Volume 2，CosmeticPreparations-Recipes，Starting Substances，Scientific Basis(Verlag für chem.Industrie H.Ziolkowsky KG，Augsburg，Germany)。
同样也可以将生物素配制成口服组合物，例如形成丸剂、片剂、胶囊剂的形态，其中例如含有颗粒或小药丸，用作液体口服制剂或作为食品添加剂，这对于专业技术人员来说是已知的。根据本发明，用于制造该口服用药组合物的适宜方法和添加剂公开于，例如标准著作“RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy”，Williams and Wilking(Publisher)2000，在此将其引入作为参考。
传统的赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钠或二钾、磷酸钠或钾、甘氨酸、诸如淀粉或藻酸之类的促破碎剂、粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶或阿拉伯树胶、滑爽添加剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或滑石可被用于药片生产，作为口服组合物，尤其是药片用常规添加剂。如果将该组合物充填入凝胶胶囊，则用于生产颗粒的常规助剂是乳糖以及具有高分子量的聚乙二醇。更多的用于其它口服制剂，特别是用于食品添加剂制剂的添加剂对专业人员来说是已知的，我们参考有关文献，例如“Principles of Food Engineering”(Grundz üge derLebensmitteltechnik)，Horst-Dieter Tscheuschner(出版商)，2nd，newly revisedEdition HamburgBehr′s 1996。
在口服组合物的情况下，组合物中的活性成分含量通常为1％至90％，优选为10％至80％，例如50％或以上。给药的实施要使得可达到预期效果且取决于病人的条件、皮肤变色的类型和严重性等，这可以由专业人员确定。活性成分的一般日剂量为0.1μg/天至50mg/天，例如20μg/天至2mg/天。
根据本发明，还令人惊奇地发现除了其自身的皮肤增白效果外，生物素在与维生素C或维生素C的衍生物同时给药时也表现出了惊人的高度皮肤增白效果。
维生素C的衍生物是已知的，在本发明中它们被解释为在体内或体外释放维生素C的所有化合物，以及其溶剂化物、水合物和盐。作为维生素C的衍生物例子，可以列举，例如抗坏血酸的糖苷和抗坏血酸的磷酸盐，特别是抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸钙、抗坏血酸磷酸钾和混合盐，例如抗坏血酸磷酸钠镁或抗坏血酸磷酸钠钙。特别地，磷酸盐常以水合物形式存在，其中二水合物形式是最常见的。根据本发明，特别优选生物素与抗坏血酸磷酸钠一起使用，最优选与其二水合物形式一起使用，这种形式可从例如Roche Vitamins AG获得，产品名称为STAY-C 50。
维生素C显示皮肤增白效果是已知的，但生物素与维生素C和/或维生素C的衍生物的组合具有皮肤增白效果是未知的，这种效果比单独的维生素C的皮肤增白效果要明显的多。
根据本发明，可以在存在有生物素的相同组合物中引入维生素C和/或其衍生物。维生素C和/或其衍生物在局部用组合物中的使用量为0.001％重量至约50％重量，相对于组合物的总重量。更优选的是维生素C和/或其衍生物在局部用组合物中的使用量为0.01％重量至约20％重量，更优选为0.1％重量至约15％重量，例如1至约5％重量，如3％重量，相对于组合物的总重量。关于维生素C和/或其衍生物在口服组合物中的用量，我们意欲参照上述有关生物素的说明，其也适用于维生素C和/或其衍生物的用量和剂量。
根据本发明，术语“组合物”还包括以下实施方案其中组合物具有两个分离的部分，一个部分含有活性成分生物素，另一个部分含有活性成分维生素C或其衍生物。组合物的两个分离的部分可以各自局部施用或口服摄取，但也可以是组合物的一个分离部分被局部施用，组合物的另一分离部分经口服给药，这使得在本发明的组合物中，例如一个分离部分含有活性成分生物素并进行局部施用，而另一个分离部分含有活性成分维生素C和/或其衍生物并进行口服给药，或其中含有活性成分生物素的组合物分离部分进行口服给药，而含有活性成分维生素C和/或其衍生物的组合物分离部分进行局部施用。
对于组合物的各分离部分的制备、分离部分中所含有的添加剂、活性成分和各添加剂及活性成分的量，可以参照上述有关生物素的局部和口服制剂的例子，其也适合于本发明实施方案，其中组合物存在于两个分离的部分中，每个部分含有一种活性物质。对于维生素C和/或其衍生物在单个分离部分中的量，可以参照上述实施方案，其中组合物不是以两个分离部分的形式存在，而是两种活性成分存在于单一的组合物中。
当组合物同时含有生物素和维生素C和/或其衍生物时，维生素C和/或其衍生物与生物素的重量比优选为500∶1至1∶500，更优选为100∶1至1∶100，特别是30∶1至1∶30。另外还优选维生素C和/或其衍生物在组合物中的量高于生物素的量。以上信息同时适用于以下实施方案其中生物素和维生素C和/或其衍生物以混合物形式存在的实施方案，和其中组合物由两个分离的部分组成，且一个部分含有活性成分生物素而另一部分含有活性成分维生素C和/或其衍生物的实施方案。
如果此处所述的活性成分可作为水合物或溶剂化物存在，则该水合物和溶剂化物也包括在本发明之内。
根据本发明，以混合物的形式同时含有两种活性成分的组合物是优选的，特别优选的是局部给药组合物。
下列实施例用于对本发明的工艺作进一步地说明。
1、制剂实施例通过惯用方式由下列组分制造乳膏成分 INCI说明 ％w/wA) Brij 721 硬脂醇醚214.00Brij 72硬脂醇醚2 2.00Lanette O 鲸蜡醇2.00肉豆蔻酸甘油酯 肉豆蔻酸甘油酯3.00油酸 油酸 6.00Tegosoft M 肉豆蔻酸异丙酯3.00Estol 1517 棕榈酸异丙酯 3.00Transcutol CG 乙氧基二甘醇 5.00Phenonip 苯氧乙醇和对羟基苯甲酸甲酯和对羟 0.80基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯Dow Corning 200，350cs 二甲基硅油0.50BHT丁基化羟基甲苯0.05B) 去离子水 水加至100丙二醇 丙二醇5.00Edeta BD 乙二胺四乙酸二钠 0.10Keltrol T 黄原胶0.20Carbopol ETD 2001 卡波姆0.30C) TEA 99％ 三乙醇胺 适量pH7生物素 生物素0.10去离子水 水10.00D) 去离子水 水6.00STAY-C 50 抗坏血酸磷酸钠3.00在相互分离的情况下，将A)部分和B)部分分别加热到75℃，同时进行搅拌。一旦A)部分和B)部分成为均相，就在搅拌的同时将B)部分添加到A)部分中。在11,000RPM下将混合物均化30秒。将C)部分预热到65℃并添加到均化的A)与B)的混合物中。将A)、B)和C)的混合物冷却到40℃，添加D)部分。在进行搅拌的情况下将混合物冷却到室温(25℃)。
所得到的乳膏的pH值为7.0，粘度(Brookfield RVT，25℃，Spindle 5，10RPM)约为20,000cP。
除了本发明的乳膏，还制造了一种对应的安慰剂，其中即不含抗坏血酸磷酸钠也不含生物素，以及制造了一种仅使用0.1％生物素的乳膏和一种仅使用3％抗坏血酸磷酸钠的乳膏。
2、测试实施例将39名受试者分成三组，每组13人。按每天两次对受试者施用测试制剂，在其左半边脸及左手背使用一种测试制剂，在其右半边脸及右手背使用另一种测试制剂，持续三个月。对测试制剂进行编码，并分别对应于一种安慰剂制剂和一种含有预定测试物质的制剂。从而使三个组测试以上制备的乳膏，即含有3％抗坏血酸磷酸钠(STAY-C 50)的乳膏、0.1％生物素的乳膏和含有3％抗坏血酸磷酸钠及0.1％生物素的混合物的乳膏。
用CR 300比色计测定减轻衰老性着色斑的作用。将所获得的值作为ITA°值。ITA°描述了皮肤和/或衰老性着色斑的着色度。以下所示结果对应于与测试前基线的ITA°之差。值越高，皮肤的增白作用越大。ITA°值在29天、57天和85天后测定，即，在大约一个月、大约两个月和大约三个月后测定。结果示于下表。
测试在冬季月份进行，此时皮肤会自然增白。这解释了为什么安慰剂制剂导致了轻微的增白。但安慰剂制剂的皮肤增白效果是小的。
令人吃惊的是，生物素在0.1％的浓度下已经有皮肤增白效果，该效果在一个月和三个月后更大，大约高达与已知的皮肤增白组合物维生素C在两个月后的相同效果。3％抗坏血酸磷酸钠与0.1％生物素的混合物有极高皮肤增白效果尤其令人吃惊。
测试结果示于

图1至3中。
权利要求
1.生物素、生物素衍生物或其盐在制备增白皮肤、平滑肤色的不均匀和/或治疗衰老性着色斑用组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中生物素盐是碱盐、碱土金属盐、铵盐、或生物素或生物素衍生物的盐酸化物。
3.权利要求1或2的用途，其中生物素衍生物是式I或式II的化合物 其中R1为H、C1-C20-烷基、C5-C7-环烷基、或芳基；R2和R3各自独立地为H或C1-C5-烷氧羰基；和R4为H、C1-C20-烷基或C1-C5-烷氧羰基。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中组合物用于局部给药。
5.权利要求1至3中任一项的用途，其中组合物用于口服给药。
6.权利要求1至5中任一项的用途，其中组合物是化妆品组合物。
7.权利要求1至5中任一项的用途，其中组合物是药物组合物。
8.权利要求1至7中任一项的用途，其中生物素、生物素衍生物或其盐以相对于组合物重量的0.001-50％重量的浓度存在。
9.权利要求8的用途，其中生物素、生物素衍生物或其盐以相对于组合物重量的0.01-1％重量的浓度存在。
10.权利要求1至9中任一项的用途，其中生物素、生物素衍生物或其盐与维生素C或维生素C衍生物一起使用。
11.权利要求10的用途，其中生物素、生物素衍生物或其盐与抗坏血酸磷酸钠、或其水合物，特别是其二水合物一起使用。
12.权利要求10或11的用途，其中维生素C或维生素C衍生物以相对于组合物重量的0.001-50％重量的浓度存在。
13.权利要求12的用途，其中维生素C或维生素C衍生物以相对于组合物重量的0.1-15％重量的浓度存在。
14.权利要求9至13中任一项的用途，其中维生素C或维生素C衍生物生物素、生物素衍生物或其盐的重量比相应地为500∶1至1∶500。
15.权利要求14的用途，其中维生素C或维生素C衍生物与生物素、生物素衍生物或其盐的重量比相应地为30∶1至1∶30。
16.权利要求9至15中任一项的用途，其中组合物的设置方式使得生物素、生物素衍生物或其盐与维生素C或维生素C衍生物分别是物理分离的。
17.权利要求16的用途，其中一种活性成分被配制成用于口服给药，另一种活性成分被配制成用于局部给药。
全文摘要
本发明涉及单独使用生物素，但优选与维生素C或其衍生物同时使用生物素制备组合物的用途，所述组合物是化妆品组合物或用于增白皮肤、消除肤色不均匀性及治疗衰老性着色斑的药物组合物。
文档编号A61P17/00GK1842318SQ200480024360
公开日2006年10月4日 申请日期2004年8月12日 优先权日2003年8月26日
发明者罗兰·杰曼, 赫尔穆特·卢瑟 申请人:Dsm Ip资产公司