专利名称：含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗疼痛的α-2-δ配体和二元5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRI)或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)中的两者之一或两者的协同组合物。还涉及通过使用有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个的协同组合物来治疗疼痛的方法。
背景技术：
α-2-δ受体配体是能与人钙通道α-2-δ亚单位的任何亚型结合的任何分子。钙通道α-2-δ亚单位含有许多受体亚型，这在文献中已有记载例如N.S.Gee，J.P.Brown，V.U.Dissanayake，J.Offord，R.Thurlow，and G.N.Woodruff，J-Biol-Chem 271(10)5768-76，1996，(1型)；Gong，J.Hang，W.Kohler，Z.Li，and T-Z.Su，J.Membr.Biol.184(1)35-43，2001，(2和3型)；E.Marais，N.Klugbauer，and F.Hofmann，Mol.Pharmacol.59(5)1243-1248，2001.(2和3型)；以及N.Qin，S.Yagel，M.L.Momplaisir，E.E.Codd，and M.R.D′Andrea.Mol.Pharmacol.62(3)485-496，2002，(4型)。它们也是已知的GABA类似物。
已有许多文献记载了α-2-δ配体。最公知的α-2-δ配体，加巴喷丁(Neurontin)，1-(氨基甲基)-环己基醋酸，首次记载于包括US 4024175在内的同族专利专利文献中。该化合物被证实能用于治疗癫痫和神经性疼痛。
第二个α-2-δ配体，普加巴林，(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，记载于欧洲专利申请公开号EP641330中，作为用于治疗癫痫的抗惊厥治疗以及在EP 0934061中用于治疗疼痛。
此外，国际专利申请公开号WO 0128978记载了一系列新的下式所示的二环氨基酸，其药学上可接受的盐及其前药 其中n是1到4的整数，当有立构中心时，每个中心都可以是彼此独立的R或S，优选的化合物是其中n是2到4的整数的以上式I-IV化合物。
更近的，国际专利申请公开号WO 02/85839记载了具有以下结构式的α-2-δ配体
其中R1和R2彼此独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，附加条件是，除式(XVII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢；与选择性5-羟色胺重摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林，混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂如米那普仑、文拉法辛和度洛西汀，以及选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂如瑞波西汀一起联合，用于治疗包括疼痛在内的许多适应症。
国际专利申请号PCT/IB03/00976，未在本申请的申请日公开，记载了下式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是氢或任选被一到五个氟原子取代的(C1-C6)烷基；R2是氢或任选被一到五个氟原子取代的(C1-C6)烷基R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成三到六元环烷基环；R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-或吡啶基-N(H)-，其中上述每个烷基部分都能任选被一到五个氟原子，优选零到三个氟原子取代，其中所述的苯基和所述的吡啶基以及所述苯基-(C1-C3)烷基和所述吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基和吡啶基部分，都分别能任选被一到三个取代基，优选零到二个取代基取代，取代基独立地选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基氨基、任选被一到三个氟原子取代的(C1-C3)烷基和任选被一到三个氟原子取代的(C1-C3)烷氧基。
R4是氢或任选被一到五个氟原子取代的(C1-C6)烷基；R5是氢或任选被一到五个氟原子取代的(C1-C6)烷基；
R4是氢或(C1-C6)烷基。
许多类型的神经学疾病都源于使用某种单胺神经递质传输信号的脑电路紊乱。单胺神经递质包括，例如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和多巴胺。这些神经递质从神经元末端移动到小的缝隙中(例如突触间隙)并结合到第二个神经元的表面受体分子上。这个结合引起了细胞内变化，即触发或激活突触后神经元的应答或变化。失活主要由神经递质被运回(即重摄取)到突触前神经元而发生。
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)通过抑制传入神经元重摄取5-羟色胺来发挥作用。SSRI’s是本领域已知的，其包括但不限于舍曲林(左洛复)、舍曲林代谢物去甲基舍曲林，氟西汀(百解忧)、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明(兰释)、帕罗西汀(赛乐特，Paxil)及其其它形式、Paxil-CR、西酞普兰(Celexa)、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、依他普仑(Lexapro)、d，1-芬氟拉明(Pondimin)、非莫西汀、依福西汀、氰基二苯噻庚英(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮(Serxone)、西文氯胺和曲唑酮(Desyrel)。
选择性去甲肾上腺素(或降肾上腺素)摄取抑制剂(SNRIs)通过提高去甲肾上腺素的水平来发挥作用。SNRI’s是本领域已知的，其包括但不限于，瑞波西汀(Edronax)和瑞波西汀的所有对映体，即(R/R，S/S，R/S，S/R)、地昔帕明(Norpramin)、马普替林(路滴美)、洛非帕明(Gamanil)、mirtazepine(瑞美隆)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林(Bolvidon)、buproprion(Wellbutrin)、buproprion代谢物羟基buproprion、诺米芬辛(Merital)和维洛沙秦(Vivalan)。
二元5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRIs)，其抑制了5-羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，包括文拉法辛(郁复伸)、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明(安拿芬尼)、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀(Cymbalta)、米那普仑和丙咪嗪(Tofranil或Janimine)。
在此将本申请引用的所有专利和公开文献的内容并入本文作为参考。
发明概述目前已经发现，α-2-δ配体和二元5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRI)或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)中的一种或两种的联合治疗能改善头痛的治疗。此外，当同时、相继或分别给予时，α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一种或两种可以以协同的方式相互作用来控制疼痛。这个协同作用能降低每个化合物的所需剂量，因此能降低副作用并增强化合物的临床效力。
因此，本发明提供了，作为第一个方面，一种组合产品，其含有α-2-δ配体和二元5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRI)或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)中的一种或两种，或其药学上可接受的盐，附加条件是，排除与5-羟色胺重摄取抑制剂，尤其是氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林，混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是米那普仑、文拉法辛和度洛西汀，以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是瑞波西汀结合的WO 02/85839化合物(i)-(xxv)。
作为另一个或其它方面，本发明提供了一种协同组合物产品，其含有α-2-δ配体和DANRI或SSRI和SNRI中的一种或两种，或其药学上可接受的盐。
本发明可用的环状α-2-δ配体通过下式(I)来说明 其中X是羧酸或羧酸生物等排体；n是0、1或2；和
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基，或者R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，其任选被选自C1-C6烷基的一个或两个取代基取代，或其药学上可接受的盐。
在式(I)中，适宜的是，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3独立地选自H和甲基，或者R1a、R2a、R3a和R4a是H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，其任选被一个或两个甲基取代基取代。适宜的羧酸生物等排体选自四唑基和二唑酮基(oxadiazolonyl)。X优选是羧酸。
在式(I)中，优选的是，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3独立地选自H和甲基，或者R1a、R2a、R3a和R4a是H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环，当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3形成环戊基环，或者，当n为1时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3都是甲基或者R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3形成环丁基环，或者，当n为2时，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a是H，或者，n为0，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a是H且R2和R3形成环戊基环。
本发明可用的环状α-2-δ配体通过下式(II)来说明 其中n是0或1，R1是氢或(C1-C6)烷基；R2是氢或(C1-C6)烷基；R3是氢或(C1-C6)烷基；R4是氢或(C1-C6)烷基；R5是氢或(C1-C6)烷基，R2是氢或(C1-C6)烷基，或其药学上可接受的盐。
根据式(II)，适宜的是，R1是C1-C6烷基，R2是甲基，R3-R6是氢且n是0或1。更适宜的是，R1是甲基、乙基、n-丙基或n-丁基，R2是甲基，R3-R6是氢且n是0或1。当R2是甲基时，R3-R6是氢且n是0，R1适宜为乙基、n-丙基或n-丁基。当R2是甲基时，R3-R6是氢且n是1，R1适宜为甲基或n-丙基。式(II)化合物适宜为3S，5R构型。
本发明所用α-2-δ配体的实例是以下文献中一般或具体记载的那些化合物US 4024175，尤其是加巴喷丁、EP 641330，尤其是普加巴林、US 5563175、WO 9733858、WO 9733859、WO 9931057、WO 9931074、WO 9729101、WO 02085839、尤其是[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸、WO 9931075，尤其是3-(1-氨甲基)-环己基甲基-4H-[1，2，4]二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、WO9921824，尤其是(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、WO 0190052、WO 0128978、尤其是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、EP 0641330、WO 9817627、WO 0076958，尤其是(3S，5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、PCT/IB03/00976、尤其是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、EP 1178034、EP 1201240、WO 9931074、WO 03000642、WO 0222568、WO 0230871、WO 0230881、WO 02100392、WO 02100347、WO 0242414、WO 0232736和WO 0228881或其药学上可接受的盐，所有这些都并入作为参考。
本发明优选的α-2-δ配体包括加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、(3S，5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸，或其药学上可接受的盐。本发明特别优选的α-2-δ配体选自加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，或其药学上可接受的盐。
根据本发明可用的SSRIs包括含于US 4536518公开中的那些物质，即式(III)的顺式-异构体化合物
其中，R1选自氢和1到3个碳原子的常规烷基组成的组，R2是1到3个碳原子的常规烷基，Z是 X和Y各选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷氧基和氰基组成的组，X和Y中的至少一个不是氢，W选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基和1到3个碳原子的烷氧基组成的组，其中术语“顺式-异构体”指的是环己烯环上NR1R2和Z部分的相对方位，所述化合物可以是(1S)-对映体或是(1S)-对映体和相应(1R)-对映体的消旋混合物或其前药或其药学上可接受的盐或所述的前药。特别优选的式(III)化合物是舍曲林。
本发明中使用的SSRIs实例是以下文献中一般和具体公开的化合物U.S.4,536,518，尤其是舍曲林，U.S.4,943,590[RE 34,712]，U.S.4,650,884，尤其是西酞普兰，U.S.3,198,834，尤其是d，1-芬氟拉明、U.S.3,912,743，4,571,424，尤其是非莫西汀，U.S.4,314,081，4,626,549，尤其是氟西汀，U.S.4,085,225，尤其是氟西汀，U.S.3,912,743，4,007,196，尤其是帕罗西汀、伊福西汀、氰基二苯噻庚英和利托西汀，或其药学上可接受的盐，所有这些都并入本文作为参考。
本发明使用的适宜SSRIs包括舍曲林，舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀和其其它形式、Paxil-CR、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、依他普仑、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基二苯噻庚英、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮，或其药学上可接受的盐。优选的SSRI是舍曲林，或其药学上可接受的盐。
根据本发明可用的SNRI’s包括US 4229449公开的化合物，即相应于式(IV)化合物的消旋化合物和旋光异构体 优选相应于式IV的取代丙醇胺和吗啉衍生物，其中n和n1独立地为1、2或3；R和R1，其可以相同或不同，各为氢、卤素、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的芳基-C1-C6烷基、任选被取代的芳基-C1-C6烷氧基、-NO2； 其中R5和R6独立地为氢或(C1-C6)烷基，或是两个相邻的R基团或是两个相邻的R1基团，一起形成-O-CH2-O-基；R2是氢、任选被取代的C1-C12烷基或芳基-C1-C6烷基；R3和R4，其可以相同或不同，各为氢、任选被取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、任选被取代的芳基-C2-C4烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、或者R3和R4与它们所结合的氮原子形成五元或六元饱和或不饱和、任选被取代的、任选包含其它杂原子O、S和N的杂单环基团，或者R2和R4一起形成-CH2-CH2-基团。优选的式(IV)化合物以瑞波西汀为代表。
本发明使用的SNRIs实例是以下文献中一般和具体公开的化合物U.S.4,229,449，5,068,433，5,391,735，尤其是瑞波西汀，BP908,788，980,231，U.S.3,454,554，尤其是地昔帕明，U.S.3,399,201，尤其是马普替林，BP 1,177,525，U.S.3,637,660，尤其是洛非帕明，Neth.Pat.Appl.6,603,256，U.S.3,534,041，尤其是米安色林，U.S.4,062,843，尤其是mirtazepine，U.S.4,314,081，4,018,895，4,194,009，尤其是托莫西汀，U.S.4,535,186，4,611,078，尤其是文拉法辛，以及U.S.3,819,706，3,885,046，尤其是buproprion，和羟丙替林以及非唑拉明，或其药学上可接受的盐，所有这些都并入本文作为参考。
根据本发明SNRIs的具体实例包括瑞波西汀和瑞波西汀的所有对映体，即(R/R，S/S，R/S，S/R)，地昔帕明、马普替林、洛非帕明、mirtazepine、文拉法辛(记载于美国专利4,761,501中)、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林和buproprion、buproprion代谢物羟基buproprion、诺米芬辛或维洛沙秦，或其药学上可接受的盐。优选的是，SNRI选自马普替林、地昔帕明、安非他酮、瑞波西汀和S，S-瑞波西汀，或其药学上可接受的盐。
根据本发明可用的DSNRIs可以通过式(V)化合物来说明 其中苯环A和苯环B能彼此独立地被萘基取代，其中当苯环A被萘基取代时，结构式I的含醚氧和与R3、R4和NR1R2相连的碳原子，与和相邻萘基的环碳原子相连，所述相邻的环碳原子也均不与所述萘基的稠环碳原子相邻；n和m独立地选自一、二和三；R1和R2独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基和(C2-C4)炔基，或者R1和R2与和之相连的氮原子一起形成四到八元包含一或二个杂原子的饱和环，杂原子包括与R1和R2相连的氮，其中第二个杂原子，当存在时，选自氧、氮和硫，附加条件是，所述环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中所述的环可以任选在能有效结合的位置被一到三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和(C1-C6)烷基；R3和R4独立地选自氢和任选被一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷基，或者R3和R4与和它们相连的碳一起形成四到八元饱和碳环，其中所述的环可任选在能有效结合的位置被一到三个取代基取代，其中取代基独立地选自羟基和(C1-C6)烷基；或者R2和R3与和R2相连的氮以及和R3相连的碳，一起形成四到八元包含一或两个杂原子的饱和环，其中杂原子包括与R2相连的氮，其中第二个杂原子，当存在时，选自氧、氮和硫，附加条件是，所述环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中所述的环可以任选在能有效结合的位置上被一到三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和(C1-C6)烷基；每个X均独立地选自氢、卤素(即氯、氟、溴或碘)、任选被一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷基，任选被一到三个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、NR5(C＝O)(C1-C4)烷基、SO2NR5R6和SOp(C1-C6)烷基，其中R5和R6独立地选自氢和(C1-C6)烷基，p为零、一或二；以及每个Y均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和卤素；附加条件是(a)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中仅有一个能形成环；以及(b)至少一个X必须不是氢，当(i)R3和R4都是氢，(ii)R1和R2独立地选自氢和(C1-C4)烷基，以及(iii)环B分别被一或两个卤素基团单或二取代时；及其药学上可接受的盐。根据式V的化合物记载于WO 00/50380中。
根据本发明适宜的DSNRIs选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪，或其药学上可接受的盐。根据本发明优选的DSNRIs选自米那普仑、度洛西汀和文拉法辛，或其药学上可接受的盐。
任何特别的DSNRIs、SSRIs或SNRIs的适宜性都能通过使用文献记载的方法来评价其效力和选择性，然后按照标准的药学准则评价其毒性、吸收、代谢、药代动力学等来很容易地确定。
作为本发明的再一个或另一个方面，在此提供了一种组合物，其含有加巴喷丁或其药学上可接受的盐，以及DSNRI，其选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪，或SSRI和SNRI中的一个或两个，其中SSRI选自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、曲唑酮、西文氯胺、伊福西汀、氰基二苯噻庚英和利托西汀，或其药学上可接受的盐，SNRI选自瑞波西汀、S，S-瑞波西汀、地昔帕明、马普替林、洛非帕明、米安色林、mirtazepine、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或buproprion，或其药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的盐。特别优选的组合物含有加巴喷丁和以下物质中的一个舍曲林、米那普仑、度洛西汀、venalfaxine、马普替林、地昔帕明、buproprion、瑞波西汀或S，S-瑞波西汀，及其药学上可接受的盐。
作为本发明的再一个或另一个方面，在此提供了一种组合物，其含有普加巴林和选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪的DSNRI，或与SSRI和SNRI中的一个或两个组合，其中SSRI选自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、曲唑酮、西文氯胺、伊福西汀、氰基二苯噻庚英和利托西汀，或其药学上可接受的盐，SNRI选自瑞波西汀、S，S-瑞波西汀、地昔帕明、马普替林、洛非帕明、米安色林、mirtazepine、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或buproprion，或其药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的盐。特别优选的组合物含有普加巴林和以下物质中的一个舍曲林、米那普仑、度洛西汀、venalfaxine、马普替林、地昔帕明、buproprion、瑞波西汀或S，S-瑞波西汀，其药学上可接受的盐。
作为本发明的再一个或另一个方面，在此提供了一种组合物，其含有(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸或其药学上可接受的盐，以及DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个。适宜的是，在此提供的组合物含有(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸或其药学上可接受的盐，以及选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪的DSNRI，或SSRI和SNRI中的一个或两个，其中SSRI选自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、曲唑酮、西文氯胺、伊福西汀、氰基二苯噻庚英和利托西汀，或其药学上可接受的盐，SNRI选自瑞波西汀、S，S-瑞波西汀、地昔帕明、马普替林、洛非帕明、米安色林、mirtazepine、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀或buproprion，或其药学上可接受的盐，以及它们的药学上可接受的盐。特别优选的组合物含有(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和以下物质中的一个舍曲林、米那普仑、度洛西汀、venalfaxine、马普替林、地昔帕明、buproprion、瑞波西汀或S，S-瑞波西汀，及其药学上可接受的盐。
作为本发明的再一个方面，组合物选自加巴喷丁和舍曲林；加巴喷丁和米那普仑；加巴喷丁和度洛西汀；加巴喷丁和文拉法辛；加巴喷丁和马普替林；加巴喷丁和地昔帕明；加巴喷丁和安非他酮；加巴喷丁和瑞波西汀；加巴喷丁和S，S-瑞波西汀；普加巴林和舍曲林；普加巴林和米那普仑；普加巴林和度洛西汀；普加巴林和文拉法辛；普加巴林和马普替林；普加巴林和地昔帕明；普加巴林和安非他酮；
普加巴林和瑞波西汀；普加巴林和S，S-瑞波西汀；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和舍曲林；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和米那普仑；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和度洛西汀；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和文拉法辛；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和马普替林；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和地昔帕明；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和安非他酮；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和瑞波西汀；[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸和S，S-瑞波西汀；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和舍曲林；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和米那普仑；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和度洛西汀；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和文拉法辛；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和马普替林；
(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和地昔帕明；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和安非他酮；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和瑞波西汀；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸和S，S-瑞波西汀；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和舍曲林；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和米那普仑；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和度洛西汀；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和文拉法辛；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和马普替林；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和地昔帕明；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和安非他酮；(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和瑞波西汀；以及(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸和S，S-瑞波西汀；或其药学上可接受的盐。
单剂量形式中本发明的组合物适于给予任何哺乳动物受治者，优选人。给药可以是每日一次(o.d.)、两次或(b.i.d.)三次(t.i.d.)，适宜的是b.i.d.或t.i.d.，更适宜的是b.i.d，最适宜的是o.d.。
这样，作为本发明的再一个方面，在此提供了α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个的组合物，尤其是协同组合物，在生产每日给药一次、两次或三次，适宜两次或三次，更适宜两次，最适宜一次，用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛的药物中的用途。
另外，在此提供了在哺乳动物受治者中用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛的方法，其包含每日给予一次、两次或三次，适宜两次或三次，更适宜两次，最适宜给予一次有效的、尤其是协同的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个的组合物。
可以通过给予需要治疗的患者不同w/w比例范围和剂量的成分，来明确地确定一个或多个成分间的协同相互作用，此效果的最适范围和用于此效果的每个成分的绝对剂量。对人类来说，其复杂性和对患者进行临床研究的花费都表明，使用作为用作协同主要模型的这个测试形式是不切合实际的。然而，在一个物种中对协同进行观察能够预测在其它物种中的效果，并且存在用于测定协同效果的动物模型，如本文所述，这种研究的结果也能通过使用药代动力学/药效学方法来用于预测其它物种所需的有效剂量和血药浓度比率范围和绝对剂量以及血药浓度。在动物模型和在人中观察到的效果之间所建立的相互关系表明，在啮齿类动物中使用静态和动态异常性疼痛测定法(进行了手术(如慢性缩窄性损伤)或化学(例如链佐星)处理来诱导异常性疼痛)的动物协同性就是最好的证明。由于这种模型的平等曲线效应，因此其数值在协同作用方面被进行了最好的评定，这样，神经性疼痛患者将能转向较少剂量的优势。其它模型，其中所存在的用于治疗神经性疼痛的试剂仅有部分反应，更适于预测组合物在协同作用方面的潜能，以提高这两个成分在最大耐受量下的最大效力。
这样，作为本发明的另一个方面，在此提供了一种给予人类的协同组合物，其含有α-2-δ配体和DSNRI、SSRI或SNRI，或其药学上可接受的盐中的一个，w/w组合范围相当于在非人动物模型中观察到的绝对范围，其模型优选大鼠模型，其主要用于确定协同相互作用。适宜的是，相应于非人的范围的人的比率范围选自1∶50到50∶1重量份，1∶50到20∶1、1∶50到10∶1、1∶50到1∶1、1∶20到50∶1、1∶20到20∶1、1∶20到10∶1、1∶20到1∶1、1∶10到50∶1、1∶10到20∶1、1∶10到10∶1、1∶10到1∶1、1∶1到50∶1、1∶1到20∶1和1∶1到10∶1。更适宜的是，人的范围相当于非人的范围1∶10到20∶1重量份。优选的是，人的范围相当于协同的非人范围1∶1到10∶1重量份。
对人来说，有一些实验疼痛模型可以用在人中以说明在动物中被证实是协同的试剂在人中也有能与那种协同相比拟的效果。适于这个目的的人类模型实例包括热/辣椒素模型(Petersen，K.L.&Rowbotham，M.C.(1999)NeuroReport 10，1511-1516)，i.d辣椒素模型(Andersen，O.L.，Felsby，S.，Nicolaisen，L.，Bjerring，P.，Jsesn，T.S. & Arendt-Nielsen，L.(1996)Pain 66，51-62)，包括使用重复的辣椒素损伤(Witting，N.，Svesson，P.，Arendt-Nielsen，L. & Jensen，T.S.(2000)SomatosensoryMotor Res.17，5-12)，和总和或结束反应(summation or wind-upresponses)(Curatolo，M.et al.(2000)Anesthesiology 93，1517-1530)。有了这些模型，就可以用疼痛强度或痛觉增敏面积的主观评定作为端点，或是可以使用更多的目标端点(objectiveendpoints)，依靠电生理学或影像技术(例如磁共振机能成像)(Bornhovd，K.，Quante，M.，Glauche，V.，Bromm，B.，Weiller，C. & Buchel，C.(2002)Brain 125，1326-1336)。所有的这些模型在其能被断定为它们在人中提供了支持组合物协同作用(在动物研究中已经观察到的作用)的证据前，都需要客观确定的证据。
对本发明来说，在人类中，α-2-δ配体DSNRI、SSRI或SNRI的适宜比例范围选自1∶50到50∶1重量份、1∶50到20∶1、1∶50到10∶1、1∶50到1∶1、1∶20到50∶1、1∶20到20∶1、1∶20到10∶1、1∶20到1∶1、1∶10到50∶1、1∶10到20∶1、1∶10到10∶1、1∶10到1∶1、1∶1到50∶1、1∶1到20∶1和1∶1到10∶1，更适宜的是1∶10到20∶1，优选1∶1到10∶1。
协同的每个成分的最佳剂量都能根据动物模型中公开的步骤确定。然而，在人中(甚至在疼痛的实验模型中)，用于研究以确定组合物每个成分在所有治疗相关剂量下的全部暴露-响应(exposure-response)关系的费用都非常高。可能需要的是，至少在最初是，评估在与从动物中得到的最佳协同外推出的剂量下，能否观察到一致协同的效果。在从动物到人的换算剂量下，需要考虑些因素，例如相对体重/身体表面积、每个成分的相对吸收、分布、代谢和排泄以及相对血浆蛋白结合，出于这些原因，所预测的人(也用于患者)的最佳比例是不太可能与动物的最佳剂量比例相同的。然而，这两者之间的关系是能够被了解的并且能通过动物和人药代动力学领域中的技术人员计算出。在动物和人的效果中建立桥梁的关键是从动物研究中使用的每个成分得到的血药浓度，它们涉及预期在人中能提供效力的每个成分的血药浓度。药代动力学/药效学建模(包括方法例如等效线图解法、相互作用指数和响应表面建模(response surfacemodelling))和模拟也可以帮助预测在人中的协同剂量比，特别的是，这些成分中的一个或两个已经在人中进行过研究。
重要的是确定在动物或人中观察到的任何推断协同是否仅仅是因为药代动力学相互作用。例如，一个化合物的代谢被另一个所抑制就可能得出错误的药代动力学协同效果。
这样，根据本发明的再一个方面，在此提供了一种给予人的协同组合物，其含有α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，或其药学上可接受的盐，其中每个成分的剂量范围都等于在非人动物模型优选大鼠模型(主要用于确定协同作用)中观察到的绝对范围。
适宜的是，用于人的α-2-δ配体的剂量选自以下范围1-1200mg、1-500mg、1-100mg、1-50mg、1-25mg、500-1200mg、100-1200mg、100-500mg、50-1200mg、50-500mg或50-100mg，适宜的是50-100mg、b.i.d.或t.i.d.，适宜的是t.i.d.，SSRI和/或SNRI的剂量选自以下范围1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-25mg、10-100mg、10-50mg或10-25mg，适宜的是10-100mg，b.i.d或t.i.d，适宜的是t.i.d.。
对技术人员来说显而易见的是，能提供治疗效果的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个的本发明组合物的血药浓度范围取决于受治的物种和所用的成分。例如在大鼠中，加巴喷丁的Cmax值为0.520μg/ml到10.5μg/ml。
能使用标准PK/PD和异速生长方法外推在动物模型中观察到的血药浓度值，以预测在不同物种中的数值，尤其是人。
这样，作为本发明的再一个方面，在此提供了一种给予人的协同组合物，其含有α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，其中每个活性成分的浓度范围都相应于在主要用于确定协同相互作用的非人动物实验优选大鼠实验中观察到的绝对范围。适宜的是，在人中的血药浓度范围相应于大鼠模型中α-2-δ配体的范围0.05μg/ml到10.5μg/ml。
特别优选的本发明组合物包括那些其中组合物的每个变量都选自每个变量的适宜参数的组合物。甚至更优选的本发明组合物包括那些其中组合物的每个变量选自每个变量的更适宜、最适宜、优选或更优选参数的组合物。
发明详述本发明的组合物通过本领域技术人员公知的方法制备。具体为，上述的专利、专利申请和公开文件，它们均被并入本文作为参考，例证了能用在根据本发明的组合物、药物组合物、方法和药盒中的化合物，并指出了制备这些化合物的方法。
本组合发明的化合物能以非溶剂化的形式以及包括水合物形式在内溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式，包括水合物形式，其可以包含同位素替代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)，等同于非溶剂化形式，并包含于本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，每个中心都可以存在R或S构型。本发明包括所有的对映体和差向异构体形式及其适当的混合物。非对映异构体或顺和反式异构体的拆分可以通过常规方法来实现，例如本发明化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构体混合物的分级结晶、色谱或H.P.L.C。
本发明的许多α-2-δ配体都是氨基酸。由于氨基酸是两性的，所以药学上相容的盐可以是适宜非毒性无机或有机酸或碱的盐。适宜的酸加成盐有醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙基磺酸盐、D-和L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、palmoate、磷酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸酯硫酸盐、D-和L-酒石酸盐和甲苯磺酸盐。适宜的碱盐是由碱形成的，其形成了非毒性盐，实例有钠、钾、铝、钙、镁、锌、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、精氨酸、甘氨酸、氨丁三醇、苄星青霉素(benzathine)、赖氨酸、葡甲胺和二乙胺盐。也能制成具有季铵离子的盐，例如用四甲基铵离子。本发明的化合物也能形成两性离子的形式。
本发明氨基酸化合物的适宜盐是盐酸盐。适宜盐的综述参见Stahl and Wermuth，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
在本发明范围内的还有包合物、药物-宿主(drug-host)配合物，其中，与上述溶剂化物相反，药物和宿主以非化学计量存在。这种络合物的综述参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
下文中所有涉及本发明的化合物都包括涉及其盐和本发明化合物的溶剂化物和包合物及其盐。
包括在本发明化合物范围内的还有其多晶型物。
以上本发明化合物的前药包括在本发明的范围内。化学修饰药物，或前药，应该具有与母体不同的药动学曲线，其能够易于通过粘膜上皮细胞被吸收，更好的盐形式和/或溶解性，改进的全身稳定性(例如提高血浆半衰期)。这些化学修饰可以是(1)酯或酰胺衍生物，其可以被例如酯酶或脂肪酶切割。对于酯衍生物，酯通过已知方法源于药物分子的羧酸部分。对于酰胺衍生物，酰胺可以通过已知方法源自药物分子的羧酸部分或胺部分。
(2)肽，其可以通过特异或非特异蛋白酶识别。肽可以通过已知的方法，通过与药物分子的胺或羧酸部分形成酰胺键与药物分子偶联。
(3)衍生物，其通过前药形式或修饰的前药形式在作用部位聚集。
(4)1到3的任意组合。
氨酰基-乙交酯和-乳酸酯是已知的氨基酸前药(Wermuth C.G.，Chemistry and Industry，1980433-435)。氨基酸的羰基能通过已知方法酯化。前药和软药是本领域已知的(Palomino E.，Drugs ofthe Future，1990；15(4)361-368)。将后两个引用并入本文作为参考。
本发明的组合物用于疼痛的一般治疗，特别是神经性疼痛。生理学疼痛是重要的保护性机制，用于来自外环境潜在损伤刺激的危险警告。该系统通过一套具体的主要感觉神经元发挥作用，并通过外周转导机制的伤害性刺激被专有地激活(Millan 1999 Prog.Neurobio.571-164 for an integrative Review))。这些感觉纤维已知为伤害感受器，其特征是具有较慢传导速率的直径较小的轴突。伤害感受器编码伤害性刺激的强度、持续时间和性质，并依靠其局部解剖结构的投射至脊髓，定位刺激。伤害感受器见于感受伤害的神经纤维，其有两个的主要类型，A-δ纤维(有髓鞘)和C纤维(没有髓鞘)。通过伤害感受器输入产生的活性在经过背角的复杂过程(complexprocessing)后被转移，直接或通过脑干中继核转移到腹侧基底丘脑，然后到皮层，在那产生痛觉。
剧烈的急性疼痛和慢性疼痛可以包括受病理生理学过程驱使的同样途径，照这样便停止提供保护性机制，并且代替它的是促成了与广泛的疾病状态有关的虚弱症状。疼痛是许多外伤和疾病状况的特征。当一种实质性损伤，通过疾病或创伤，到达人体组织时，出现的伤害感受器活化特征被改变了。损伤的外周和其周围的局部以及伤害感受器终止的中心有敏化作用。这会导致损伤部位和邻近正常组织的超敏反应。在急性疼痛中能使用这些机制，并能发生修复过程，一旦损伤痊愈超敏反应便回到正常的状态。然而，在许多慢性疼痛状况中，超敏反应比愈合过程时间长，这通常归咎于神经系统损伤。这种损伤经常会导致传入纤维的适应失调(Woolf & Salter 2000 Science 2881765-1768)。当不适和异常敏感特征存在于患者的症状中时，便出现了临床疼痛。患者趋向完全的异质并且可以存在各种疼痛症状。有许多的典型疼痛亚型1)自发性疼痛，其可以是迟钝、烧灼性或刺痛的；2)响应于伤害性刺激的疼痛是夸张的(痛觉增敏)；3)通过正常的无害刺激产生的疼痛(异常型疼痛)(Meyer等，1994 Textbook of Pain13-44)。尽管有背痛、关节炎痛、CNS损伤或神经性疼痛的患者可能有类似的症状，但是其潜在的机制是不同的，因此，可能需要不同的治疗策略。所以，鉴于不同的病理生理学，疼痛能被分为许多不同的方面，包括感受伤害疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛等。应当指出，一些类型的疼痛具有多重病因，因此其就能被分为多于一个方面，例如背痛。癌痛具有感受伤害和神经性成分。
伤害性疼痛由组织损伤或由电位的强烈刺激引起的损伤而诱导。疼痛的传入通过损伤部位伤害感受器的刺激转导而被激活并在其终点水平上敏化了脊髓。然后从脊髓束传到感知疼痛的脑部(Meyer等，1994 Textbook of Pain 13-44)。伤害感受器的激活活化了两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维迅速传输并且是造成锐痛和刺痛感觉的原因，同时无髓鞘的C纤维以较低的速度传输并传达钝痛或酸痛。中度到重度的急性伤害性疼痛是以下疼痛的显著特征，但并不限于此来自劳损/扭伤的疼痛、术后痛(任何类型手术操作后的疼痛)、外伤后疼痛、烧伤、心肌梗塞、急性胰腺炎和肾绞痛。涉及急性疼痛症状的癌症一般也是源于治疗的相互作用，例如化疗的毒性、免疫疗法、激素疗法和放射疗法。中度至重度急性伤害感受性疼痛是以下疼痛的显著特征，但并不限于此可以是与疼痛有关肿瘤的癌痛(例如骨痛、头痛和面痛、内脏痛)，或与癌症治疗有关的癌痛(例如化疗后综合征(postchemotherapy syndromes)、慢性术后疼痛综合征、放射后综合征)、可以是由于突出或破裂的椎间盘或腰(lumber)关节面、骶髂关节、脊旁柱肌肉或后纵韧带的异常状况导致的背痛。
神经性疼痛被定义为由神经系统的原发损伤或功能紊乱而启动或引起的疼痛(IASP定义)。神经损伤能够由外伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括具有不同病因的许多疾病。这些包括但不限于糖尿病性神经病变、后疱疹神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、假型肢痛、腕管综合征、慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、三叉神经痛、尿毒症或维生素缺乏症。神经性疼痛是病理性疼痛，因为其没有保护作用。其通常会在最初的起因已经消散后出现，一般会持续一些年，这严重降低了患者的生活质量(Woolf and Mannion 1999Lancet 3531959-1964)。神经性疼痛的症状是难以治疗的，因为它们经常是各异的甚至在患同样疾病的患者间也是各异的(Woolf &Decosterd 1999 Pain Supp.6S141-S147；Woolf and Mannion 1999Lancet 3531959-1964)。它们包括自发性疼痛，其能是持续的或阵发和异常诱发的疼痛，例如痛觉增敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
炎症过程是一系列复杂的生化和细胞活动，其由对组织损伤的响应或异物的存在而被激活，这会导致肿胀和疼痛(Levine and Taiwo1994Textbook of Pain 45-56)。关节炎痛占炎性疼痛总数的大部分。类风湿病是发达国家慢性炎症疾病中最常见的一种，类风湿性关节炎是致残的一个普遍原因。RA的准确病因是未知的，但是目前的假设表明，遗传和微生物学因素可能是关键(Grennan & Jayson 1994Textbook of Pain 397-407)。据估计有几乎一千六百万名美国人都具有有症状的骨关节炎(OA)或变性关节病，他们中的大部分都在60岁以上，预计随着人口年龄的增长会增加到4千万，这便成为了巨大数量的公共健康问题(Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother.36679-686；McCarthy et al.，1994 Textbook of Pain 387-395)。多数患有OA的患者都由于疼痛而寻求医学关怀。关节炎已经显著影响了社会心理和身体功能而且已知会引起后半生残疾。其它类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠疾病(IBD)。
其它类型的疼痛包括但不限于-肌肉-骨骼疾病，其包括但不限于肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非-类风湿性)关节病、非关节性风湿病、dystrophinopathy、糖原分解、多肌炎、脓性肌炎。
-中枢性疼痛或“丘脑疼痛”，其被定义为由神经系统损伤或功能紊乱引起的疼痛，包括但不限于中枢中风后疼痛、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森病和癫痫。
-心脏和血管疼痛，其包括但不限于心绞痛、myocardical梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、石细胞(scleredoma)、石细胞、骨胳肌缺血。
-内脏痛和胃肠道疾病。内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾和部分消化系统。与内脏有关的疼痛分为消化内脏痛和非-消化内脏痛。通常遇到的胃肠(GI)疾病包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠疾病(IBD)。这些GI疾病包括目前仅被适度控制的很多疾病状况，其包括对FBD来说胃食管反流、消化不良、应激性肠综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)以及对于IBD来说克隆氏病、回肠炎和溃疡性结肠炎，它们都是有规律产生的内脏痛。其它类型的内脏痛包括与痛经、骨盆痛、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛。
-头痛，其包括但不限于偏头痛、偏头痛伴先兆、偏头痛不伴先兆、丛集性头痛、紧张型头痛。
-口面疼痛，其包括但不限于牙痛、颞下颌肌筋膜痛。
本发明的组合物也用于治疗尿失禁，例如真性压迫性尿失禁(GSI)、压迫性尿失禁(SUI)或老年人尿失禁；活动过度性膀胱(OAB)，包括特发性逼尿肌不稳定、继发于神经疾病(例如帕金森病、多发性硬化、脊髓损伤和中风)的逼尿肌过度活动以及继发于膀胱流出道梗阻(例如良性前列腺增生(BPH)、尿道狭窄或狭窄)的逼尿肌过度活动；夜间遗尿症；由以上疾病的组合(例如与过度活动的膀胱有关的真性压迫性尿失禁)产生的尿失禁；泌尿症状，例如尿频和尿急。
该组合物也能用于治疗排便失禁。
作为另一个方面，在此提供了α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个在制备用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛，尤其是神经性疼痛的药物中的用途，附加条件是WO 02/85839的化合物(i)-(xxv)与5-羟色胺重摄取抑制剂，尤其是氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林，混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是米那普仑、文拉法辛和度洛西汀，以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是瑞波西汀的组合被排除在外。
作为再一个特征，本发明提供了协同有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个在制备用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛，尤其是神经性疼痛的药物中的用途。
作为再一个方面，在此提供了一种治疗性、预防性或姑息治疗疼痛，尤其是神经性疼痛的方法，其包括同时、连续或分别给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，附加条件是WO 02/85839中记载的组合物，即式(i)-(xxv)化合物与以下物质的组合物被排除在外5-羟色胺重摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林，混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如米那普仑、文拉法辛和度洛西汀，或去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如瑞波西汀。
作为再一个方面，在此提供了一种治疗性、预防性或姑息治疗疼痛，尤其是神经性疼痛的方法，其包括同时、连续或分别给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个。
本发明α-2-δ配体的生物活性可以在放射配体结合实验中进行测定，该实验使用了[3H]加巴喷丁和来自猪脑组织的α2δ亚单元(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，Woodruff G.N.，J.Biol.Chez.，1996；2715879-5776)。结果可以按照μM或nMα2δ结合亲合力表示。
本发明化合物作为选择性重摄取抑制剂的能力能在体内根据已建立的方法来测定，例如根据US 4536518的实施例68来测定。
本发明化合物作为二元5-羟色胺-去甲肾上腺素或选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂的能力能根据已建立的方法来测定，尤其是上文提及文献中的方法。
本发明组合物的成分可以分别、同时或连续给予来治疗疼痛。该组合物也可以任选与一或多种其它的药学上的活性剂一起给予。适宜的可选试剂包括(i)阿片样镇痛剂，例如吗啡、海洛因、羟吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧酚、纳美芬、烯丙吗啡、纳络酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛；(ii)非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如阿斯匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、丙嗪、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、佐美酸，以及它们在药学上可接受的盐；(iii)巴比妥酸盐镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、butabital、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal、硫喷妥以及它们在药学上可接受的盐；(iv)具有镇静作用的苯二氮类，例如氯氮、氯酸钾、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑以及它们在药学上可接受的盐，(v)具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉敏、异丙嗪、氯苯那敏、氯环利嗪以及它们在药学上可接受的盐；(vi)混杂的镇静药，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮、氯醛比林(dichloralphenazone)以及它们在药学上可接受的盐；(vii)肌松药，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、orphrenadine以及它们在药学上可接受的盐，(viii)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)及其代谢物右啡烷(dextrorphan)((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚(memantine)、吡咯并喹啉醌和顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸以及它们在药学上可接受的盐；(ix)α-肾上腺素活性化合物，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶)喹唑啉；(x)三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙咪嗪、amytriptiline和去甲替林；(xi)抗惊厥剂，例如卡马西平和丙戊酸盐；(xii)速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2和NK-1，例如，拮抗剂，(αR，9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并(diazocino)[2，1-g][1，7]naphthridine-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S)(xiii)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、tropsium chloride和达非那新；(xiv)COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔和伐地考昔；(xv)非选择性COX抑制剂(优选具有GI保护)，例如硝基氰吡洛芬(HCT-1026)；(xvi)煤焦油镇痛药，尤其是对乙酰氨基酚；(xvii)安定药，例如氟哌利多；(xviii)vanilloid受体激动剂，例如resinferatoxin(xix)β-肾上腺素能化合物，例如普萘洛尔；(xx)局麻药，例如美西律；(xxi)皮质类固醇，例如地塞米松；(xxii)5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；(xxiii)胆碱能(烟碱)镇痛药；(xxiv)混杂的试剂，例如曲马多；(xxv)PDEV抑制剂，例如西地那非、伐地那非或taladafil。
本发明延及到一种产品，其含有α-2-δ配体、DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，以及一个或多个其它治疗剂，例如以上列出的试剂，用来同时、分别或连续用于治疗性、预防性治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。
本发明的组合物能单独给予，但其中的一种或两种成分将通常以和适宜的药学赋形剂、稀释剂或载体的混合物来给予，其中赋形剂、稀释剂或载体根据给药途径和标准的制药规范进行选择。如果适宜的话，可以加入辅剂。辅剂有防腐剂、抗氧剂、矫味剂和着色剂。本发明的化合物可以是直接、延迟、限制、持续、脉冲或控制释放的类型。
本发明组合物的成分能通过例如以下途径给予，但并不限于此以片剂、胶囊、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、薄膜(incl.粘膜粘附剂)、粉末、小丸(ovules)、酏剂、锭剂(incl.填充液体的)、咀嚼剂、溶液、混悬液和糖浆的形式经口服、颊或舌下给予。本发明的化合物也能以渗透剂型，或以高能分散的形式或以包衣颗粒或快速溶解、快速分散的剂型给予，如Ashley Publications，2001 by Liang and Chen所记载的那样。本发明的化合物可以以结晶或无定形产品、冻干或喷雾干燥的产品给予。本发明化合物的适宜制剂可以在亲水或疏水基质、离子交换树脂络合物、包衣或未包衣形式和其它形式中，如US6,106,864的记载所期望的那样。这种药物组合物，例如片剂，可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、甘露醇，崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素(HPMC)、甘油三酯、羟丙纤维素(HPC)、膨润土蔗糖、山梨糖醇、明胶和阿拉伯胶。此外，可以将润滑剂加入到固体组合物中，例如有硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、PEG和滑石粉，或润湿剂例如月桂硫酸钠。此外，可以包括聚合物例如碳水化合物、磷脂(phospoholipids)和蛋白质。
快速分散或溶解的剂量制剂(FDDFs)可以包含以下成分阿斯巴坦、乙酰氨基磺酸钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、二抗坏血酸(diascorbic acid)、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基异丁烯酸酯、薄荷调味剂、聚乙二醇、热解法二氧化硅、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇或木糖醇。在此使用的描述FDDFs的术语分散和溶解取决于所用药物的溶解度，即当药物不溶时，就能制备快速分散的剂型，当药物能溶时，就制备快速溶解的剂型。
固体剂型，例如片剂，通过标准过程来制备，例如直接压片或湿法、干法或熔融制粒、熔融凝结和挤压法。片芯，其可以是单层或多层，可以被适宜的本领域已知的外包衣包裹。
相似类型的固态组合物也可以被用作胶囊中的填充剂，例如明胶、淀粉或HPMC胶囊。在这其中优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。液态组合物也可以用作软或硬胶囊例如明胶胶囊中的填充剂。对于水性和油性混悬液、溶液、糖浆和/或酏剂，本发明的化合物可以和各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料结合，与乳化剂和/或混悬剂结合以及与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素、海藻酸或海藻酸钠、甘油、油，水胶体试剂和它们的组合物结合。此外，包含这些化合物和赋形剂的制剂可以是干燥的产品，在使用前与水或其它适宜的载体构建。
液态形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水丙二醇溶液。对于胃肠外注射剂，液体制剂能在水性聚乙二醇溶液中配制。适于口服使用的含水溶液能通过将活性成分溶于水和添加的适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂中来制备，如所期望的那样。适于口服使用的水性混悬液能通过将细微分割的活性成分分散到具有粘性物质的水中来制备，粘性物质例如有天然或合成胶、橡胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知的混悬剂。
本发明组合物的成分也能通过注射给予，即经静脉内、肌内、皮内、十二指肠内或腹膜内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、脊柱内或皮下给予，或者它们可以通过输注，无针注射器或植入注射技术给予。对这种非胃肠给药来说，它们最好以无菌水溶液、混悬液或乳液(或以便能包含胶束的系统)的形式使用，其可以包含本领域已知的其它物质，例如充足的盐或碳水化合物例如葡萄糖以使溶液与血液等渗。水溶液应该被适宜地缓冲(优选pH为3到9)，如果需要的话。对于非胃肠给药的一些形式，它们可以以无菌非水系统的形式使用，例如非挥发油，其包括单或二甘油酯，以及脂肪酸，其包括油酸。适宜的非胃肠制剂在无菌条件下例如冷冻干燥下的制备能通过本领域技术人员已知的标准制药技术来容易地完成。另外，活性成分可以是粉末的形式，用于在使用前与适宜的载体(例如无菌、无热原的水)构建。
同样，本发明组合物的成分能经鼻内或吸入给予。它们能以干粉的形式(单独，作为混合物，例如与乳糖干燥混合物，或混合成分的颗粒，例如与磷脂混合)从干粉吸入装置内被方便地给予，或以喷雾剂的形式从加压容器、泵、喷嘴、喷雾器(优选使用了电子流体学以产生细微薄雾的喷雾器)或nebuliser中被方便地给予，其使用或不使用适宜的推进剂，例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氟四氯乙烷，氢氟烷烃例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳、其它的全氟化烃例如潘氟隆(商标)或其它适宜的气体。至于加压气雾剂，剂量单位可以通过能输送计量量的阀来确定。加压容器、泵、喷雾、喷雾器或nebuliser可以包含活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇(可选含水醇)或用于分散、溶解或延长释放的适宜试剂以及作为溶剂的推进剂的混合物，其可以另外包含润滑剂例如脱水山梨醇三油酸酯。可以制成用在吸入器或吹入器中的胶囊、泡眼和药筒(由例如明胶或HPMC制成)，以包含本发明的化合物、适宜的粉末基质例如乳糖或淀粉，以及性能修饰剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
在使用用于吸入的干粉制剂或混悬液制剂前，应将本发明组合物的组份微粉化为适合通过吸入给予的大小(一般认为应小于5微米)。微粉化能通过一些方法来实现，例如螺旋气流动力磨、流化床气流动力磨，使用超临界流体结晶或喷雾干燥。
用在使用了电子流体动力学来产生细微薄雾的喷雾器中的适宜溶液制剂可以包含每揿1μg到10mg的本发明化合物，每揿体积可以为1到100μl。典型的制剂可以含有本发明组合物的成分、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。其它溶剂也可以替代丙二醇，例如甘油或聚乙二醇。
另外，本发明组合物的成分可以局部给予到皮肤、粘膜，在表皮上或经皮，例如以以下形式给予凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、圆片、植入剂、海绵、纤维、绷带、微乳剂及其组合。对于这种应用，本发明的化合物能被混悬或溶解在例如一个或多个以下物质的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡、非挥发油，包括合成的单或二甘油酯，和脂肪酸包括油酸，水、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六醇、2-辛基十二烷醇、苄醇、醇例如乙醇。另外，可以使用渗透促进剂。以下物质也能以纳米颗粒的形式(例如niosomes或脂质体)或混悬或溶解的形式被使用聚合物、碳水化合物、蛋白质、磷脂(phospolipids)。此外，可以使用离子电渗法、电穿孔术、超声透入法和超声促渗对它们进行输送。
另外，本发明组合物的成分能经直肠给予，例如以栓剂或阴道栓的形式给予。它们也可以经阴道途径给予。例如，这些组合物可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，赋形剂例如有可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在室温下是固体，但能液化和/或溶解在腔体内以释放药物。
本发明组合物的成分也可以通过眼睛的途径给予。对眼用来说，化合物能在等渗、调节了pH的无菌盐水中被制成微粒化的混悬液，或者优选在作为溶液的等渗、调节了pH的无菌盐水中。可以加入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸，纤维聚合物(例如羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如琼脂糖)。另外，它们可以被制成软膏例如凡士林或矿物油，加入到生物可降解(例如可被吸收的凝胶海绵、胶原)或非可生物降解(例如硅酮)的植入剂、圆片、滴剂、镜片中或通过微粒或泡状系统例如niosomes或脂质体给予。制剂可以任选与防腐剂例如苯扎氯铵结合。此外，可以使用离子电渗法对它们进行输送。它们也可以在耳内给予，通过使用例如但不限于滴剂来给予。
本发明组合物的成分也可以与环糊精组合使用。环糊精已知能形成具有药物分子的包合和非-包合络合物。药物-环糊精络合物制剂可以修饰药物分子的溶解性、溶解速率、掩盖味道、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精络合物一般用在大多数剂型和给药途径中。除了直接与药物络合外，环糊精还可以作为辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或助溶剂。α-、β-和γ-环糊精是使用最普遍的，适宜的实例记载于WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
术语“给予”包括通过病毒或非病毒技术输送。病毒输送机理包括但不限于腺病毒载体(vectors)、与腺有关的病毒(AAV)载体、疱疹病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒(lentiviral)载体和杆状病毒载体。非病毒输送机理包括脂类介导的转染、脂质体、免疫脂质体、lipofectin、阳离子面两亲物(CFAs)(cationic facialamphiphiles)以及它们的组合。这种输送机制的途径包括但不限于粘膜、鼻、口、胃肠外、胃肠道、局部或舌下途径。
这样，作为本发明的另一个方面，在此提供了一种药物组合物，其含有α-2-δ配体、DSNRI或SSRI和SNRI之一或两种，或其药学上可接受的盐，以及适宜的赋形剂、稀释剂或载体，附加条件是WO02/85839的化合物(i)-(xxv)与5-羟色胺重摄取抑制剂，尤其是氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林，混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是米那普仑、文拉法辛和度洛西汀，以及去甲肾上腺素重摄取抑制剂，尤其是瑞波西汀的组合被排除在外。适宜的是，组合物适于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。
作为本发明的再一个方面，在此提供了一种含有协同组合物的药物组合物，其中组合物含有α-2-δ配体、DSNRI或SSRI和SNRI之一或两种，或其药学上可接受的盐，以及适宜的辅剂、稀释剂或载体。适宜的是，组合物适于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。
对于非人动物的给药，术语“药学上”在此可以被替换为“兽医上”。
药物制剂的成分优选在单位剂型中。在这种形式中，制剂被细分为包含适量活性成分的单位剂型。该单位剂型可以是经包装的制剂，包装含有许多不连续的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。同时，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂，或能是适宜数量的任何这些包装形式。单位剂型中活性成分的量可以根据特别的应用以及活性成分的效力在0.1mg到1g间变化或调节。在医药用途中，药物可以每日给予三次，例如以100或300mg的胶囊给予。在治疗用途中，用在本发明药物方法中的化合物最初给予的剂量为约0.01mg到约100mg/kg每天。优选的日剂量为约0.01mg到约100mg/kg。然而，剂量是可以变化的，这取决于患者的需求、受治疾病的严重程度以及所用的化合物。确定特定状况下的正确剂量是在本领域的技术范围内的。通常，先以较小的剂量进行治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。随后，以较小的增量来提高剂量直至能在所处的环境下得到最佳的效果。为方便起见，可以将每日的总剂量分开并在一天内分部分给予，如果需要的话。
在兽医用途中，根据本发明的组合物或其兽医学上可接受的盐或其溶剂化物，被作为适宜的可接受的制剂根据常规的兽医学实践来给予，兽医将会确定对特定动物来说是最适宜的给药方案和给药途径。
生物学实施例方法动物将获自Charles River，(Margate，Kent，U.K.)的雄性SpragueDawley大鼠(200-250g)分为6组饲养。所有的动物都保持在12小时白天/黑夜的循环下(在上午7时0分给光)，自由摄取食物和水。所有的实验均由不知的药物治疗观察者进行。
大鼠中的CCI手术用异氟烷将动物麻醉。按照Bennett and Xie，1988的在先记载结扎坐骨神经。此过程期间将动物置于恒温毯上。手术后，在大腿中部通过钝器解剖并穿过股二头肌来暴露总(common)坐骨神经。在邻近坐骨三叉的位置除去约7mm神经上的粘附组织并在其周围以约1mm的间距松散地系上4根结扎线(4-0丝线)。层层封闭切口并用局部抗生素处理伤口。
组合物对CCI诱导的静态和动态异常性疼痛维持的作用将响应于(responses to)加巴喷丁、DSNRI、SSRI和SNRI的剂量首先单独用在CCI模型上。在设计好固定比率后对组合物进行测定。给予对组合物的每个固定比率都有所响应的剂量。在实验的每一天，于用药治疗前测定von Frey hairs的基线爪缩回阈值(PWT)(baselinepaw withdrawal thresholds)和棉签刺激的爪缩回潜伏期(PWL)(pawwithdrawal latencies)。
对异常性疼痛的评价静态异常性疼痛使用Semmes-Weinstein von Freyhairs(Stoelting，Illinois，U.S.A.)测定。将动物置于金属网笼底部以能触到其下面的爪。在开始实验前使动物熟悉这个环境。静态异常性疼痛通过用von Frey hairs触摸动物右后爪跖面来测定，其中增加触摸力量(0.7、1.2、1.5、2、3.6、5.5、8.5、11.8、15.1和29g)直至达到6sec。一旦缩回反应被建立，就再次对爪进行测定，开始于下一次减少的von Frey hairs直至没有反应出现。29g的最大力量能把爪提起并且产生反应，这就是截止点。产生反应所需的最小力量被记录为以克表示的PWT。
动态异常性疼痛通过用棉签轻敲后爪的跖面来进行评价。在完全习惯于这个环境且没有活性的大鼠中小心地进行这个过程，以避开记录一般的运动活性。在每个时间点至少进行三次测定，其平均值表示爪缩回的潜伏期(PWL)。如果在15秒内没有出现反应，那么就结束这个操作并将这个时间指定为动物的缩回时间。因此15秒有效地表示了没有缩回。缩回反应通常伴随着反复的爪退缩或舔爪。如果动物在敲击8秒前就对棉花刺激有反应，那么就认为出现了动态异常性疼痛。
组合物的研究剂量响应(dose responses)首先在α-2-δ配体(p o.)、DSNRI或SSRI和/或SNRI上(s.c.或p.o.)单独进行。然后可以检测组合物的一些固定剂量比率。在每个实验中都进行对每个固定剂量比率都响应的剂量响应，其通过每个单独比率的抗异常性疼痛作用的持续时间来确定。可以测定组合物的各种重量固定剂量比率。
本发明适宜的DSNRI或SSRI和/或SNRI化合物可以按照参考文献的记载或是基于这些文献对本领域技术人员来说是显而易见的方法来制备。
本发明适宜的α-2-δ配体化合物可以按照下文的记载或前述专利参考文献的记载制备，通过以下非限制性实施例和中间产品对其进行说明。
化学实施例实施例1(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐(R)-2，6-二甲基-壬-2-烯。在0℃下向位于THF(800mL)中的(S)-香茅基溴化物(50g，0.228mol)中加入LiCl(4.3g)然后加入CuCl2(6.8g)。30分钟后加入甲基氯化镁(152mL，3M的THF溶液，Aldrich)并将溶液暖至室温。10小时后将溶液冷却到0℃，并小心加入氯化铵的饱和水溶液。分离得到的两个层，并用醚提取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到(R)-2，6-二甲基-壬-2-烯。32.6g；93％.不用进一步纯化使用。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ5.1(m，1H)，1.95(m，2H)，1.62(s，3H)，1.6(s，3H)，1.3(m，4H)，1.2(m，2H)，0.8(s，6H)。
(R)-4-甲基-庚酸。向位于丙酮(433mL)中的(R)-2，6-二甲基-壬-2-烯(20g，0.13mol)内加入CrO3(39g，0.39mol)在H2SO4(33mL)/H2O(146mL)中的溶液持续50分钟。6小时后再加入位于H2SO4(22mL)/H2O(100mL)中的CrO3(26g，0.26mol)。12小时后用盐水稀释该溶液并用醚提取。干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。经快速色谱(梯度为6∶1到2∶1己烷/EtOAc)得到油状的(R)-4-甲基-庚酸。12.1g；65％.MS，m/z(相对强度)143[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮。在0℃下向位于THF(500mL)中的(R)-4-甲基-庚酸(19g，0.132mol)和三乙胺(49.9g，0.494mol)内加入三甲基乙酰氯(20g，0.17mol)。1小时后加入LiCl(7.1g，0.17mol)然后加入(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮)3(30g，0.17mol)。将该混合物暖至室温，16小时后经过滤除去滤出液，并在减压下浓缩该溶液。经快速色谱(7∶1己烷/EtOAc)得到油状的(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮。31.5g；79％.[α]D＝+5.5(c1在CHCl3中).MS，m/z(相对强度)304[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯。在-50℃下向位于THF(200ml)中的(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮(12.1g，0.04mol)内加入钠二(三甲基甲硅烷)酰胺(48mL 1M的THF溶液)。30分钟后，加入叔-丁基溴乙酸酯(15.6g，0.08mol)。将该溶液在-50℃下搅拌4小时，然后暖至室温。16小时后加入饱和的氯化铵水溶液并分离这两个层。水相用醚提取，干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。经快速色谱(9∶1己烷/EtOAc)得到白色固体(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯。12g；72％.[α]D＝+30.2(c1在CHCl3中)。13C NMR(100MHz；CDCl3)δ176.47，171.24，152.72，133.63，128.87，125.86，80.85，78.88，55.34，39.98，38.77，38.15，37.58，30.60，28.23，20.38，20.13，14.50，14.28。
(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔-丁酯。在0℃下向位于H2O(73mL)和THF(244mL)中的(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯(10.8g，0.025mol)内加入LiOH(51.2mL 0.8M的溶液)和H2O2(14.6mL 30％的溶液)的预混合溶液。4小时后，再加入12.8mLLiOH(0.8M溶液)和3.65mL H2O2(30％的溶液)。30分钟后加入亚硫酸氢钠(7g)、亚硫酸钠(13g)和水(60mL)再加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分离这两层，水相用醚提取。将合并的有机相浓缩为溶解在庚烷(300mL)中的油。滤除得到的固体，干燥滤出液并浓缩得到(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔-丁酯(6g，93％)，其可立即使用无需进一步纯化。MS m/z(相对强度)257[M+H，100％]。
(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯。用二苯磷酰叠氮化物(5.0mL，23.22mL)处理(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔-丁酯(6.0g，23.22mmol)和三乙胺(3.64mL，26.19mmol)的甲苯(200mL)溶液，并在室温下搅拌0.5小时。反应后将混合物在回流下加热3小时然后简单冷却，加入苄醇(7.2rnL，69.7mmol)，再将溶液加热3小时。反应后冷却混合物，用乙醚(200mL)稀释，合并的有机层用饱和的NaHCO3和盐水连续洗涤，然后干燥(Na2SO4)。浓缩的有机成分通过色谱经8∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱纯化得到(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯(6.4g，75.8％)。MSM+1364.2，308.2。
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸，叔-丁酯。用Pd/C(0.2g)和H2在50psi下处理(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯(2.14g，5.88mmol)的THF(50mL)溶液2小时。然后过滤反应混合物并在真空下浓缩成油状得到定量产量的(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯。MSM+1230.2，174.1。
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐。在回流下加热位于6N HCl(100mL)中的(3S，5R)-氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯(2.59g，11.3mmol)浆液18小时，冷却，并经硅藻土过滤。滤出液在真空下浓缩至25mL，收集得到的晶体并干燥得到(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐，熔点142.5-142.7℃(1.2g，50.56％).第二个收获物(0.91g)来自滤出液。分析计算为C9H19NO2·HClC51.55，H9.61，N6.68，Cl16.91.实测为C51.69，H9.72，N6.56，Cl16.63。
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐。在室温下将包含在30mL甲基叔丁醚内的5.3g 2S-(2R-甲基-戊基)-琥珀酸-4-叔-丁酯与3.5mL三乙胺反应然后再与6.4g二苯基磷酰基叠氮化物反应。在反应放热到45℃并搅拌至少4小时后，将反应混合物冷却到室温，静置分层。弃去底层，用水洗涤上层，然后用稀释的含水HCl洗涤。然后将上层与10mL 6N的含水HCl合并，并在45-65℃下搅拌。真空蒸馏浓缩反应混合物至约10-14mL，在约5℃下冷却时得到结晶。过滤收集的产物后，用甲苯洗涤该产物并在甲苯中重新形成浆液。真空加热干燥该产物得到2.9g(67％)白色晶体产物。产物可以从含水HCl中重结晶。熔点137℃。
实施例2.(3S，5R)-氨基-5-甲基-庚酸甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯基酯。在0℃下向位于CH2Cl2(800mL)中的S-(-)-香茅醇(42.8g，0.274mol)和三乙胺(91mL，0.657mol)内加入位于CH2Cl2(200mL)中的甲磺酰氯(26mL，0.329mol)。2小时后在0℃下用1N HCl洗涤溶液然后用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相得到油状的标题化合物(60.5g，94％)，其无需进一步纯化就可使用。MS，m/z(相对强度)139[100％]，143[100％]。
(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯。在0℃下向位于THF(1L)中的甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯酯(60g，0.256mol)内加入氢化铝锂(3.8g，0.128mol)。7小时后，再加入3.8g氢化铝锂，并将该溶液暖至室温。18小时后，再加入3.8g氢化铝锂。再过21小时后，用1N的柠檬酸小心地终止反应，并用盐水进一步稀释该溶液。分离得到的两个相，干燥(MgSO4)并浓缩有机相得到油状的标题化合物，其无需进一步纯化就可以使用。MS，m/z(相对强度)139[M+H，100％]。
(R)-4-甲基-己酸。应用类似于合成(R)-4-甲基-庚酸的方法得到油状酸(9.3g，56％)MS，m/z(相对强度)129[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-己酰)-5-苯基-唑烷-2-酮。应用类似于合成(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚酰)-5-苯基-唑烷-2-酮的方法得到呈油状的标题化合物(35.7g，95％)。MS，m/z(相对强度)290[M+H，100。
(3S，5R)-5-甲基-3-[1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-基)-甲酰氧]-庚酸叔-丁酯。按照类似于制备(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-辛酸叔-丁酯的方法得到呈油状的标题化合物(7.48g，31％)。MS，m/z(相对强度)178[100％]，169[100％]；[α]D＝+21.6(c1在CHCl3中)。
(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)-琥珀酸4-叔-丁酯。在0℃下向位于H2O(53mL)和THF(176mL)中的(3S，5R)-5-甲基-3-[1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-基)-甲酰氧基]-庚酸叔-丁酯(7.26g，0.018mol)内加入LiOH(37mL 0.8M的溶液)和H2O2(10.57mL 30％的溶液)的预混合溶液，并将溶液暖至室温。2小时后加入亚硫酸氢钠(7g)、亚硫酸钠(13g)和水(60mL)，并分离这两层，水层用醚提取。将合并的有机相浓缩成溶解在庚烷(200mL)中的油。滤除得到的固体物，干燥(MgSO4)并浓缩滤出液得到呈油状的标题化合物(4.4g)，其无需进一步纯化就可以使用。MS，m/z(相对强度)243[100％].
(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-庚酸，叔-丁酯。按照以上记载来制备这个化合物，由(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)琥珀酸4-叔-丁酯开始得到呈油状的(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-庚酸叔-丁酯(产率73.3％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝7.33Hz)，0.89(d，3H，J＝6.60Hz)，1.12-1.38(m，4H)，1.41(s，9H)，1.43-1.59(m，2H)，2.42(m，2H)，4.05(m，1H)，5.07(t，2H J＝12.95Hz)，和7.28-7.34(m，5H)。
(3S，5R)-氨基-5-甲基-庚酸，叔-丁酯。按照以上记载来制备这个化合物，由(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-庚酸叔-丁酯开始，以此代替(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基辛酸叔-丁酯，得到标题化合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.84(t和d重叠，6H)，1.08-1.16(m，2H)，1.27-1.30(m，2H)，1.42(s，9H)，1.62(br s，2H)，2.15(dd，1H，J＝8.54 and 15.62Hz)，2.29(dd，1H，J＝4.15和15.37Hz)，和3.20(br s，2H)。
(3S，5R)-氨基-5-甲基-庚酸盐酸盐-在回流下加热位于3N HCl中的(3S，5R)-氨基-5-甲基-庚酸叔-丁酯(1.44g，6.69mmol)浆液3小时，趁热经硅藻土过滤，并浓缩至干燥。在乙醚中研磨得到的固体物得到(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸盐酸盐，(0.95g，85％)熔点126.3-128.3℃。
实施例3.(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸(R)-4-甲基-辛酸。在室温下将氯化锂(0.39g，9.12mmol)和氯化铜(I)(0.61g，4.56mmol)合并到45ml THF中，并搅拌15分钟，然后冷却到0℃，在此时加入乙基溴化镁(1M的THF溶液，45mL，45mmol)。逐滴加入(S)-香茅基溴化物(5.0g，22.8mmol)，并将溶液缓慢暖至室温搅拌过夜。小心地加入sat.NH4Cl(aq)并与Et2O和sat.NH4Cl(aq)搅拌30分钟以此来终止反应。对相进行分离，干燥(MgSO4)并浓缩有机相。粗产物(R)-2，6-二甲基-癸-2-烯无需纯化就可使用。在0℃下向位于50mL丙酮中的(R)-2，6-二甲基-癸-2-烯(3.8g，22.8mmol)溶液内加入Jones试剂(2.7M，位于H2SO4(aq)中，40mL，108mmol)，缓慢地将溶液暖至室温搅拌过夜。该混合物在Et2O和H2O间分层，对相进行分离，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经快速色谱(8∶1 己烷∶EtOAc)纯化得到2.14g(59％)无色油状标题化合物LRMSm/z 156.9(M+)。Jones试剂被制成2.7M的溶液，通过合并26.7gCrO3、23mLH2SO4，并用H2O稀释到100mL来制备。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮。在0℃下向位于25mLCH2Cl2中的(R)-4-甲基-辛酸(2.14g，13.5mmol)内加入3滴DMF，然后加入草酰氯(1.42mL，16.2mmol)致使放出强有力的气体。直接将溶液暖至室温，搅拌30分钟，并浓缩。同时，在-78℃下向位于40mL THF中的唑烷酮(2.64g，14.9mmol)溶液内逐滴加入n-丁基锂(1.6M的己烷溶液，9.3mL，14.9mmol)。搅拌混合10分钟在此时逐滴加入位于10mL THF中的酰基氯。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后直接暖至室温，并用sat.NH4Cl终止反应。混合物在Et2O和sat.NH4Cl(aq)中分层，对相进行分离，干燥(MgSO4)并浓缩有机相以完成制备，得到3.2g无色油状标题化合物。LRMSm/z318.2(M+)。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-壬酸叔-丁酯。在-78℃下向位于30mL THF中的二异丙胺(1.8mL，12.6mmol)溶液内加入n-丁基锂(1.6M的己烷溶液，7.6mL，12.1mmol)，搅拌混合物10分钟在此时逐滴加入位于10mL THF内的(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮(3.2g，10.1mmol)。搅拌溶液30分钟，在-50℃下快速滴入t-丁基溴乙酸盐(1.8mL，12.1mmol)，经过3小时将混合物缓慢暖至10℃。混合物在Et2O和sat.NH4Cl(aq)间分层，对相进行分离，干燥(MgSO4)并浓缩有机相。剩余物通过快速色谱(16∶1到8∶1 己烷∶EtOAc)纯化得到2.65g(61％)无色结晶固体标题化合物，熔点＝84-86℃，[δ]D23+17.1(c＝1.00，CHCl3)。
(S)-2-((R)-2-甲基-己基)-琥珀酸4-叔-丁酯。在0℃下向位于20mL THF中的(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧-5-苯基-唑烷-3-羰基)-壬酸叔-丁酯(2.65g，6.14mmol)溶液内加入位于10mLH2O中的LiOH一水合物(1.0g，23.8mmol)和过氧化氢(30wt％水溶液，5.0mL)的预冷却(0℃)溶液。强力搅拌混合物90分钟，然后暖至室温并搅拌90分钟。反应通过在0℃加入100mL 10％NaHSO3(aq)来终止，然后用Et2O提取。对相进行分离，有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。标题化合物无需纯化就可以使用。
(3S.SR)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基壬酸，叔-丁酯-按照以上记载来类似地制备这个化合物，由(S)-2-((R)-2-甲基己基)琥珀酸4-叔-丁酯开始，以此替代(S)-2-((R)-2-甲基戊基)琥珀酸4-叔-丁酯，得到呈油状的标题化合物(产率71.6％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.81(t，3H，J＝4.40Hz)，0.85(d，3H，J＝6.55Hz)，1.06-1.20(m，7H)，1.36(s，9H)，1.38-1.50(m，2H)，2.36(m，2H)，3.99(m，1H)，5.02(m+s，3H)，和7.28-7.28(m，5H)。
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸，叔-丁酯-按照以上记载来类似地制备这个化合物，由(3S，5R)-苄氧羰基氨基-5-甲基-壬酸叔-丁酯开始，以此代替(3S，5R)-3-苄氧羰基氨基-5-甲基-辛酸叔-丁酯。产率＝97％。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ0.82(d和t重叠，6H)，1.02-1.08(m，1H)，1.09-1.36(m，6H)，1.39(s，9H)，1.47(br s，1H)，1.80(s，2H)，2.13(dd，1H，J＝8.54和15.61Hz)，和2.27(dd，1H，J＝4.15和15.38Hz)。
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸盐酸盐-在回流下加热位于3N HCl(100mL)中的(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸叔-丁酯(1.50g，6.16mmol)混合物，趁热经硅藻土过滤，并在真空下浓缩至30mL。收集得到的晶体，用另外的3N HCl洗涤并干燥得到标题化合物，熔点142.5-143.3℃。另外的收获物来自滤出液得到1.03g(70.4％)。分析计算为C10H21NO2·HClC53.68，H9.91，N6.26，Cl15.85.实测为C53.89，H10.11，N6.13.MSM+1188.1。
药物组合物实施例在以下的实施例中，术语“活性化合物”或“活性成分”指的是根据本发明的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个和/或药学上可接受的盐的适宜组合或单个成分。
(i)片剂组合物以下组合物A和B能通过将成分(a)到(c)和(a)到(d)与聚维酮的溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压制而制成。
组合物Amg/片 mg/片(a)活性成分 250250(b)乳糖B.P. 21026(c)羟乙酸淀粉钠 20 12(d)聚维酮B.P. 15 9(e)硬脂酸镁 5 3500300组合物Bmg/片 mg/片
(a)活性成分 250250(b)乳糖150150-(c)Avicel PH 101 60 26(d)羟乙酸淀粉钠 20 12(e)聚维酮B.P 15 9(f)硬脂酸镁 5 3500300组合物Cmg/片活性成分100乳糖200淀粉50聚维酮 5硬脂酸镁4359以下的化合物D和E能通过将混合的成分直接压片来制备。制剂E中使用的乳糖是直接压片的类型。
组合物Dmg/片活性成分250硬脂酸镁4预胶化淀粉NF 15 146400组合物Emg/片活性成分250硬脂酸镁5乳糖145Avicel 100500组合物F(控释组合物)mg/片(a)活性成分500(b)羟丙甲纤维素112(Methocel K4M Premium)(c)乳糖B.P.53(d)聚维酮B.P.C 28(e)硬脂酸镁7700所述组合物能通过将成分(a)至(c)与聚维酮溶液湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片来制备。
组合物G(肠溶-包衣片)组合物C的肠溶-包衣片能通过在25mg/片的片剂上包裹肠溶聚合物例如醋酞纤维素、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羟丙甲纤维素-酞酸酯，或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)阴离子聚合物来制备。除了Eudragit L外，这些聚合物也应该包括10％(所用组合物量的重量比)的增塑剂来防止膜在使用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括酞酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精。
组合物H(肠溶-包衣控释片)组合物F的肠溶-包衣片能通过在50mg/片的片剂上包裹肠溶聚合物例如醋酞纤维素、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羟丙甲纤维素-酞酸酯，或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)阴离子聚合物来制备。除了Eudragit L外，这些聚合物也应该包括10％(所用组合物量的重量比)的增塑剂来防止膜在使用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括酞酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精。
(ii)胶囊组合物组合物A胶囊能通过混合上述组合物D的成分并将得到的混合物填充到由两部分组成的硬明胶胶囊中来制备。组合物B(infra)可以用类似的方法制备。
组合物Bmg/胶囊(a)活性成分 250(b)乳糖B.P. 143(c)羟乙酸淀粉钠 25(d)硬脂酸镁 2420组合物Cmg/胶囊(a)活性成分 250(b)Macrogol 4000 BP 350600胶囊能通过熔化Macrogol 4000BP，在熔融物中分散活性成分和填充到由两部分组成的硬明胶胶囊中来制备。
组合物D
mg/胶囊活性成分250卵磷脂 100花生油 100450胶囊能通过将活性成分分散在卵磷脂和花生油中并分散装入软的弹性明胶胶囊中来制备。
组合物E(控释胶囊)mg/胶囊(a)活性成分 250(b)微晶纤维素125(c)乳糖BP125(d)乙基纤维素13513控释胶囊制剂能通过用挤压机挤压混合的成分(a)至(c)，然后滚圆并干燥该挤出物来制备。干燥的小丸被控释膜(d)包裹，并填入由两部分组成的硬明胶胶囊中。
组合物F(肠溶胶囊)mg/胶囊(a)活性成分 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)醋酞纤维素 50(e)酞酸二乙基酯 5
555肠溶胶囊组合物能通过用挤压机挤压混合的成分(a)至(c)，然后滚圆并干燥该挤出物来制备。干燥的小丸被包含增塑剂(e)的控释膜(d)包裹，并填入由两部分组成的硬明胶胶囊中。
组合物G(肠溶-包衣控释胶囊)组合物E的肠溶胶囊能通过在50mg/胶囊的控释小丸上包裹肠溶聚合物例如醋酞纤维素、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羟丙甲纤维素-酞酸酯，或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(Eudragit L)阴离子聚合物来制备。除了Eudragit L外，这些聚合物也应该包括10％(所用组合物量的重量比)的增塑剂来防止膜在使用或贮存期间破裂。适宜的增塑剂包括酞酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精。
(iii)静脉注射组合物活性成分0.200g无菌无热原的磷酸盐缓冲液(pH 9.0)至 10ml在35-40℃下将活性成分溶解在大部分磷酸盐缓冲液中，然后补足体积并经无菌微孔过滤器过滤至无菌10ml的玻璃瓶中(1型)，其用无菌封闭物(closures)和封口物(overseals)密封。
(iv)肌内注射组合物活性成分0.20g苄醇0.10gGlycofurol 1.45g注射用水q.s.至 3.00ml将活性成分溶解在glycofurol中。然后加入苄醇并溶解，加水至3ml。然后将混合物经无菌微孔过滤器过滤并密封在无菌的3ml玻璃瓶中(1型)。
(v)糖浆组合物活性成分 0.25g山梨醇溶液 1.50g甘油 1.00g苯甲酸钠 0.005g矫味剂 0.0125ml纯水q.s.至 5.00ml将苯甲酸钠溶解在部分纯水中并加入山梨醇溶液。加入活性成分并溶解。将得到的溶液与甘油混合然后用纯水补足至所需体积。
(vi)栓剂组合物mg/栓剂活性成分250硬脂，BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)17702020在45℃下将五分之一的Witepsol H15最大限量地熔化在蒸气-加套平锅(steam-jacked pan)中。将活性成分过2001m筛，并在搅拌下加入到熔化的基质中，使用配有切头(cutting head)的Silverson，直至形成光滑的分散。将混合物保持在45℃下，把Witepsol H15加入到混悬液中，对其进行搅拌以确保能均匀混合。然后将全部混悬液通过2501m不锈钢筛，并不断搅拌，冷却到40℃。在38-40℃的温度下，将2.02g的混合物部分填入适宜的塑料模具中并将栓剂冷却到室温。
(vii)阴道栓组合物mg/阴道栓活性成分(631m) 250无水右旋糖 380马铃薯淀粉 363硬脂酸镁71000将以上成分直接混合并对所得混合物进行压制来制备阴道栓剂。
(viii)经皮组合物活性成分 200mg乙醇USP 0.1ml羟乙基纤维素将活性成分和乙醇USP与羟乙基纤维素凝胶化并包装成表面积为10cm2的经皮装置。
权利要求
1.用于治疗疼痛的组合物，其包含协同有效量的α-2-δ配体和二元5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRI)或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)中的一种或两种，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1或2的组合物，其中α-2-δ配体选自加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]醋酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、(3S，5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中α-2-δ配体是加巴喷丁。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中α-2-δ配体是普加巴林。
5.根据权利要求1-4任意之一的组合物，其中α-2-δ配体与SSRI或其药学上可接受的盐组合。
6.根据权利要求1-5任意之一的组合物，其中SSRI选自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、曲唑酮、西文氯胺、伊福西汀、氰基二苯噻庚英和利托西汀，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6任意之一的组合物，其中SSRI是舍曲林。
8.根据权利要求1-4任意之一的组合物，其中α-2-δ配体与SNRI或其药学上可接受的盐组合。
9.根据权利要求1-4和8任意之一的组合物，其中SNRI选自瑞波西汀、S，S-瑞波西汀、地昔帕明、马普替林、洛非帕明、米安色林、mirtazepine、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀和buproprion，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-4和8-9任意之一的组合物，其中所述SNRI选自马普替林、地昔帕明、buproprion、瑞波西汀和S，S-瑞波西汀，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-4和8-10任意之一的组合物，其中所述SNRI是S，S-瑞波西汀，或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-4任意之一的组合物，其中所述α-2-δ配体与DSNRI或其药学上可接受的盐组合。
13.根据权利要求1-4和12任意之一的组合物，其中所述DSNRI选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-4和12-13任意之一的组合物，其中所述DSNRI选自米那普仑、度洛西汀和文拉法辛，或其药学上可接受的盐。
15.用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛的药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-14任意之一的组合物，或其药学上可接受的盐，以及适宜的载体或赋形剂。
16.协同有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中疼痛是神经性疼痛。
18.用于治疗性、预防性或姑息治疗疼痛尤其是神经性疼痛的方法，其包括同时、连续或分别给予需要这种治疗的哺乳动物在治疗上是协同有效量的α-2-δ配体和DSNRI或SSRI和SNRI中的一个或两个，或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的方法，其中疼痛是神经性疼痛。
全文摘要
本发明涉及α－2－δ配体和二元5－羟色胺－去甲肾上腺素重摄取抑制剂(DSNRI)或选择性5－羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)中的一种或两种，或其药学上可接受盐的组合物，尤其是协同组合物，及其药物组合物以及它们在治疗疼痛尤其是神经性疼痛中的用途。
文档编号A61K31/5375GK1849153SQ200480026175
公开日2006年10月18日 申请日期2004年9月6日 优先权日2003年9月12日
发明者D·J·多利, M·J·菲尔德, R·G·威廉姆斯 申请人:辉瑞大药厂