专利名称：作为c－fms激酶抑制剂的喹啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂发挥作用的化合物。更具体地说，本发明涉及新的作为c-fms激酶抑制剂发挥作用的喹啉酮衍生物。
背景技术：
蛋白激酶是作为信号转导途径的关键组分的酶类，即通过催化将ATP的末端磷酸转移到蛋白质中酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基上。因而，蛋白激酶抑制剂和底物是评价蛋白激酶活化作用生理结果的重要工具。哺乳动物中，正常蛋白激酶或突变型蛋白激酶的过量表达或不当表达，被证明在许多疾病(包括癌症和糖尿病)的发展中起着重要作用。
蛋白激酶可分为两类一类优先使酪氨酸残基磷酸化(蛋白酪氨酸激酶)，而另一类则优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶执行从刺激细胞生长和分化到抑制细胞增殖的多种功能。它们也可分为受体蛋白酪氨酸激酶或胞内蛋白酪氨酸激酶。具有胞外配体结合结构域和有内在酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域的受体蛋白酪氨酸激酶分布在20个亚家族中。
包括HER-1受体、HER-2/neu受体和HER-3受体在内的表皮生长因子(“EGF”)家族的受体酪氨酸激酶，包含胞外结合结构域、跨膜结构域和胞内胞质催化结构域。受体结合导致引发多种依赖胞内酪氨酸激酶的磷酸化过程，最终会导致癌基因的转录。乳癌、结肠直肠癌和前列腺癌与该受体家族有关。
胰岛素受体(“IR”)和胰岛素样生长因子I受体(“IGF-1R”)在结构上和功能上有关联，但却发挥不同的生物学作用。IGF-1R过量表达与乳癌有关。
血小板衍生生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移和存活等细胞反应，并包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)以及c-fms。这些受体与动脉粥样硬化、纤维变性和增殖性玻璃体视网膜病等疾病有关。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由4种受体组成，是血管生成、四肢长出和许多细胞类型生长和分化的原因。
血管内皮生长因子(“VEGF”)，是一种有效的内皮细胞促分裂原，在许多肿瘤(包括卵巢癌)中产生的量升高。已知的VEGF受体被称为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。已在血管内皮细胞和造血细胞中鉴定出一组相关的受体tie-1激酶受体和tie-2激酶受体。VEGF受体与血管发生和血管生成有关。
胞内蛋白酪氨酸激酶也被称之为非受体蛋白酪氨酸激酶。已鉴定出的这类激酶超过24种，并被分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同细胞蛋白酪氨酸激酶一样，主要为胞内激酶。
糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症，是与异常蛋白酪氨酸激酶活性有关的病理病症的范例。因此，存在寻找有效的选择性小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。美国专利号6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT国际申请公布号WO 01/47897、WO00/27820和WO 02/068406公开了合成这类抑制剂的最新尝试。
发明概述本发明通过提供有效的c-fms激酶抑制剂，满足有效的选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的现时需求。本发明的一个实施方案涉及新的式I化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，R2为苯基、萘基或联芳基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3R、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或单环杂环或者8-10元双环杂芳环或双环杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-Ch2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc、-N(Ra)CON(Rb)-烷基-Rc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；R3为苯基、萘基、联芳基或环烷基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和Y4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、T2＝T3或T3＝T4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及新的式II化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为
-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R5、R6和R7独立地为-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、间羟基、对羟基、间甲氧基、对甲氧基、-C2-5烷氧基、-CF3、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和T4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、Y2＝Y3或Y3＝Y4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基，前提条件是R2既不是异唑啉环、吡唑啉环，也不是苯并咪唑环，并且前提条件是如果Y2为-C(R4)，则R4不为-C1-杂芳基。
尤其是式I化合物和式II化合物均为有效的c-fms蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还涉及抑制哺乳动物蛋白酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种式I化合物或式II化合物。
发明详述本发明涉及新的式I化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，
R2为苯基、萘基或联芳基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3R、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或单环杂环或者8-10元双环杂芳环或双环杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc、-N(Ra)CON(Rb)-烷基-Rc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；R3为苯基、萘基、联芳基或环烷基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和T4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、Y2＝Y3或Y3＝Y4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及新的式II化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R5、R6和R7独立地为-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、间羟基、对羟基、间甲氧基、对甲氧基、-C2-5烷氧基、-CF3、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和Y4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、Y2＝Y3或Y3＝Y4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基，前提条件是R2既不是异唑啉环、吡唑啉环，也不是苯并咪唑环，并且前提条件是如果Y2为-C(R3)，则R3不为-C1-杂芳基。
优选的式I化合物为那些化合物，其中R1为-H；R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R3为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或苯基或环烷基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O；和Y1、Y2、T3和T4为-C(R4)-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
优选的式II化合物为那些化合物，其中R1为-H；R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O；和Y1、Y2、Y3和Y4为-C(R4)-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，前提条件是R2既不是异唑啉环、吡唑啉环，也不是苯并咪唑环，并且前提条件是如果Y2为-C(R4)，则R4不为-C1-杂芳基。
最优选的式I化合物包括但不限于1)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮；2)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-喹啉-2-酮；3)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮；
4)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮；5)6-氯-4-环庚基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；6)6-氯-4-环己-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；7)6-氯-4-环庚-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；及其药物可接受的盐。
最优选的式II化合物包括但不限于1)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；2)6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；3)6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(2-氟苯基)-1H-喹啉-2-酮；4)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(2-氟苯基)-1H-喹啉-2-酮；5)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(3-羟基苯基)-1H-喹啉-2-酮；6)6-氯-3-(3-乙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；7)6-氯-3-(3-(2-苯基)乙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；8)6-氯-3-(3-异丙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；9)3-(3-叔丁基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；10)6-氯-3-(4-甲基-4，5-二氢-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；11)6-氯-3-(4-异丙基-4，5-二氢-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；12)6-氯-3-(4-异丁基-4，5-二氢-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；13)3-(4-叔丁基-4，5-二氢-唑-2-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；14)6-氯-3-(4-甲基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；15)6-氯-3-(4-乙基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；16)6-氯-3-(4-异丙基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；17)6-氯-3-(4-异丁基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；18)3-(4-叔丁基-唑-2-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；19)6-氯-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；20)6-氯-3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；21)6-氯-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；
22)6-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；23)6-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；24)6-氯-3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；25)6-氯-3-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；26)3-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；27)6-氯-4-苯基-3-吡啶-3-基-1H-喹啉-2-酮；28)6-硝基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；29)3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；30)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲酸；31)6-氯-4-苯基-3-吡啶-4-基-1H-喹啉-2-酮；32)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-乙烯基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；33)4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；34)6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-1H-喹啉-2-酮；35)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；36)3-(3H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；37)6-氯-4-苯基-3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-1H-喹啉-2-酮；及其药物可接受的盐。
本发明还涉及抑制哺乳动物蛋白酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括给予治疗有效量的至少一种式I化合物或式II化合物。优选酪氨酸激酶是c-fms。
本发明被认为包括式I和式II中所有化合物的对映异构体、非对映异构体和互变异构体，以及它们的外消旋混合物。另外，式I和式II所表示的某些化合物可为前药，即与起效药物相比，具有较高释药能力和治疗价值的起效药物的衍生物。前药通过体内酶作用或化学作用转变成为活性药物。
I.定义除非另有说明，否则术语“烷基”是指至多12个碳原子的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个不饱和键的至多12个碳原子的烷基；实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
术语“环烷基”是指由3-8个碳原子组成的饱和环或部分不饱和环。烷基取代基可任选存在于环上。实例包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基和环己烯基。
术语“杂环基”是指由3-7个碳原子和至少一个选N、O或S的杂原子组成的非芳族(即饱和或部分不饱和)环。烷基取代基可任选存在于环上。实例包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。
术语“杂环基烷基”是指含有杂环基取代基的C1-6烷基。实例包括二氢吡喃基乙基和2-吗啉基丙基。
术语“羟烷基”是指至少一个羟基与烷基链上任一碳原子键合。
术语“氨基烷基”是指至少一个伯氨基或仲氨基与烷基链上任一碳原子键合。
术语“烷氧基烷基”是指至少一个烷氧基与烷基链上任一碳原子键合。
术语“聚烷氧基烷基”是指长链烷氧基化合物，包括离散(discreet)或单分散大小的聚乙二醇。
术语“硫代烷基”是指至少一个硫基团与烷基链上任一碳原子键合。硫基团可为任何氧化态并包括亚砜、砜和硫酸酯。
术语“羧基烷基”是指至少一个羧酸酯基团与烷基链上任一碳原子键合。术语“羧酸酯基团”包括羧酸和烷基羧酸酯、环烷基羧酸酯、芳基羧酸酯或芳烷基羧酸酯。
术语“杂芳族基”或“杂芳基”是指5-7元单环芳环系或8-10元双环芳环系，其中任一环可由1-4个选自N、O或S的杂原子组成，其中氮原子和硫原子可以任何所允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂芳烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何所允许的氧化态存在。
除非另有说明，术语“烷氧基”是指与氧原子键合的至多12个碳原子的直链或支链基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“芳基”是指环中含有6-12个碳原子的单环芳环系或双环芳环系。烷基取代基可任选存在于环上。实例包括苯、联苯和萘。
术语“芳烷基”是指含有芳基取代基的C1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
术语“杂芳烷基”是指含有杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。
术语“芳氧基”是指氧原子与芳基取代基键合。实例包括苯氧基和苄氧基。
术语“芳基烷氧基”是指烷氧基与芳基取代基键合。实例包括苯基甲基醚。
术语“酰基”是指-C(O)Ra基团，其中Ra为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“酰化剂”将C(O)Ra基团加入到分子中。
术语“磺酰基”是指-S(O)2Ra基团，其中Ra为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“磺化剂”将-S(O)2Ra基团加入到分子中。
II.治疗用途式I化合物和式II化合物是新的有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制剂，因而可用于预防和治疗因这些激酶作用所导致的疾病。
本发明也提供抑制蛋白酪氨酸激酶方法，该方法包括使所述蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物或式II化合物接触。优选所述酪氨酸激酶为c-fms。在抑制蛋白酪氨酸激酶的一个实施方案中，将至少一种式I化合物或式II化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂联合应用。
在本发明的不同实施方案中，被式I化合物和式II化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物细胞内或体外。就哺乳动物(包括人)而论，给予治疗有效量的药物可接受形式的至少一种式I化合物或式II化合物。
本发明还通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物或式II化合物的药物可接受的组合物，提供治疗哺乳动物(包括人)癌症的方法。典型的癌症包括但不限于乳癌、结肠癌、胃癌、毛细胞白血病和非小细胞性肺癌。在本发明的一个实施方案中，有效量的至少一种式I化合物或式II化合物与有效量的化疗药物联合给予。
本发明还通过给予治疗有效量的药物可接受形式的至少一种式I化合物或式II化合物，提供治疗哺乳动物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法。可被有效治疗疾病的实例包括肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、再狭窄、精神分裂症和早老性痴呆(Alzheimer’s dementia)。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，可在约0.5mg至约10g的剂量范围，优选约0.5mg至约5g，以单次日剂量或分次日剂量给予有效量的本发明化合物。给药剂量将受诸如以下因素的影响给药途径、接受治疗者的健康状况、体重和年龄、治疗频率和存在的同时治疗以及无关联治疗。
式I化合物和式II化合物可制备成包含任何已知药物可接受载体的药物组合物。典型的载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂和等渗剂。也可为制剂组分的典型的赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物和式II化合物的药物可接受的盐包括由无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括季铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐和与氨基酸(例如精氨酸)形成的盐。同样，碱性含氮基团可用例如烷基卤季铵化。
可通过实现其预期目的的任何方法给予本发明的药物组合物。实例包括通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、口腔含化或眼部途径给药。或者可选择口服途径给药，或与口服途径同时给药。用于胃肠外给药的合适制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液剂，例如水溶性盐、酸性溶液剂、碱性溶液剂、右旋糖水溶液剂、等渗碳水化合物溶液剂和复方环糊精包合物。
III.制备方法制备本发明喹啉酮的典型合成路线描述如下。
方案1方案1举例说明式I化合物和式II化合物的制备方法。在喹诺酮形成前，在式1-1化合物的氨基-酮中引入合适的官能团，生成式1-2的氨基-酮。在Z为溴、碘或氯等卤素的情况下，可用钯催化氰化法，或更优选氰化铜，在DMF中，在120-180℃的温度范围内，将其转化为氰基。也可采用标准钯催化偶联方法，将卤素类转化成炔烃或烯烃。
在合适的含有偶联试剂的反应介质中，用羧酸处理式1-2氨基-酮，得到式1-3的酰胺。合适的偶联试剂包括PyBrOP、草酰氯、磷酰氯和EDCI，有或无添加剂，例如HOBt或DMAP等。优选的偶联试剂为EDCI(在DCM中)或PyBrOP。
然后通过式1-3化合物的碱催化的环化反应，得到式1-4的化合物。合适的碱为哌啶、DMAP或NEt3(在反应介质例如DCM、DMF或甲苯中)。优选环化反应是在25℃-110℃的温度范围内，在含有哌啶的甲苯溶液中进行的。
另外，人们知道，式1-4喹诺酮可进一步经改性得到式1-5化合物。实例包括但不限于当式1-4的R4为硝基时，可用标准技术例如H2加上Pd/C，将硝基还原成氨基，然后，使胺与羧酸酐或酰基氯等试剂反应，得到式1-5化合物，其中R4为N-酰基；与磺酰氯反应，得到式1-5化合物，其中R4为N-氨磺酰基；在三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂存在下，与醛和酮反应，得到式1-5化合物，其中R4为N-烷基。当式1-4的R4为溴、碘或氯等卤化物时，反应包括与硼酸进行Suzuki偶联，得到式1-5化合物，其中R4为烷基、芳基或杂芳基；钯催化的氰化反应，得到式1-5化合物，其中R4为氰基；当式1-4的R4为溴或碘，卤素-金属进行交换反应，其中首先用质子惰性碱例如i-PrMgCl对喹诺酮的N-H脱质子化，再用正丁基锂进行锂-溴交换，用各种亲电子试剂例如二甲基二硫醚猝灭，得到式1-5化合物，其中当亲电子试剂为二甲基二硫醚时，R4为S-Me。当式1-4的R4为乙烯基类烯烃时，该烯烃可被氧化成二醇(J.Org.Chem.1992，57，2768)，用高碘酸钠氧化作进一步处理得到醛。在还原条件下，醛可与胺反应得到烷基胺，或用亚氯酸钠氧化成羧酸，或用硼氢化钠还原成醇。
在式1-4的R2为氨基-杂环例如3-氨基-异唑-5-基的情况下，氨基可进行上述当R4为氨基时式1-4化合物的反应，得到式1-5化合物，其中R4为3-氨基-取代的异唑-5-基；另外，可在甲磺酰氯存在下，与甲酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺或酰胺例如N，N-二甲基乙酰胺反应，得到式1-5化合物，其中R4为3-N-脒基取代的异唑-5-基。
在式1-4化合物中的R2为羧酸酯的情况下，该酯可用HCl/二烷水解，得到羧酸衍生物，然后该羧酸衍生物可根据标准方法与乙醇胺反应得到式1-5化合物，其中R2为4-取代唑-2-基衍生物或5-取代唑-2-基衍生物。
方案2 方案2举例说明式I化合物和式II化合物的替代制备方法。
在POCl3存在下，在合适的反应介质中，用羧酸处理式2-1的苯胺，得到式2-2的2-氯喹啉。合适的反应介质为甲苯或DCM，或反应可在无额外溶剂的POCl3中进行。优选在25℃-110℃的温度范围内，在POCl3中进行该反应。
式2-2化合物水解得到式2-4化合物。合适的试剂包括盐酸水溶液，或乙酸和水。优选的反应条件为含有20％水的乙酸溶液，120℃。
式2-2化合物还可经改性得到式2-3化合物。例如，当式2-2的R4为硝基时，可用氯化铁和氯化铵将它还原成氨基。随后可用钯催化的偶联方法，使氨基与芳基碘化物或杂芳基碘化物或者芳基溴化物或杂芳基溴化物反应得到式2-3化合物，其中R4为N-杂芳基或N-芳基。然后，可用式2-2化合物所描述的方法，将化合物2-3水解成化合物2-4。
方案3 方案3举例说明制备邻氨基酮的不同方法，该邻氨基酮为制备式I化合物和式II化合物的原料。某些这类化合物或市面有售，或者通过已知文献中的方法制得，或者用下述方法制得。
在式i中，显示胺3-1具有邻位直接保护基，例如三甲基乙酰基。用n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi等强碱脱质子化，或用合适的有机金属试剂例如BuLi对适当保护的取代或未取代的卤代芳基胺进行金属卤素交换，用R3L例如酰卤、酰胺或酐除去所得的各种有机金属形式引入酰基部分。其中L被认为是离去基团例如氯离子或-NMe(OMe)。随后去保护得到邻氨基酮3-2；优选3-2的实例有一个Y(1-4)为氮。
在式ii中，在碱例如吡啶存在下，化合物3-3与酰基氯例如乙酰氯或苯甲酰氯反应，得到4-嗪酮。随后与格氏试剂(Grignardreagents)反应，再用氢氧化钠水解所得酰胺，得到氨基-酮3-5。
式iii举例说明在合适催化剂例如路易斯酸存在下，用合适的酰化剂R3L例如杂芳基或芳基的氰化物、酐和酰卤，通过芳基胺或者取代或未取代的杂芳基胺的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化，合成邻氨基酮。
方案4 方案4举例说明式I化合物和式II化合物的制备方法，其中R2为1-取代三唑-4-基衍生物(4-2)或3-取代的异唑-5-基衍生物(4-4)。
在合适反应介质中，在抗坏血酸钠和硫酸铜存在下，用叠氮化物处理式4-1化合物，得到式4-2化合物。合适的反应介质为50％叔丁醇水溶液，温度为50-100℃。
0-25℃下，在合适反应介质例如DCM中，在次氯酸钠存在下，用肟处理式4-1化合物，得到式4-3化合物，所述化合物用方案1所描述的方法环化得到式4-4化合物。
方案5 方案5举例说明C-3位置杂环部分的官能化。未掩蔽的羟基官能团可用合适的氧化剂例如戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)、MnO2、PDC、PCC、Swern试剂或CrO3氧化，按所选择的试剂得到醛或羧酸。酸可用本领域技术人员所知试剂活化后，可与含有伯胺或仲胺的化合物反应得到相应的酰胺。醛可在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，与合适的伯胺或仲胺进行还原性胺化，引入取代氨基官能团。
方案6
方案6举例说明4位基团各异的喹诺酮的通用合成方法。在碱例如NaH存在下，在乙腈等有机溶剂中，化合物6-1与2当量烷基卤例如苄基溴反应，得到化合物6-2。在POCl3存在下，化合物6-2中的氨基与酰化剂例如(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸偶联，生成产物6-3。在非质子溶剂例如DMF中，与NaH等碱进行环化反应，再用合适的试剂例如三氟甲磺酸酐或POBr3，使4-羟基转化成三氟甲磺酸酯或溴化物，得到化合物6-4。在钯催化剂例如Pd(PPh3)4和合适的碱例如Na2CO3存在下，与硼酸或硼酸酯例如苯基硼酸或4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈进行Suzuki反应，得到化合物6-5。或者，化合物6-4中的三氟甲磺酰氧基或溴离子基团可被亲核试剂例如氯化二环己基铜酸镁置换，形成化合物6-5。在有机溶剂例如四氢呋喃中，化合物6-4还可与哌啶等胺进行反应，得到化合物6-5。可在强酸条件下，例如使用甲磺酸，除去化合物6-5中的保护基例如苄基，得到化合物6-6。
方案7 方案7举例说明Suzuki反应如何能使4位取代基引入到较弱保护的喹诺酮上。在POCl3等偶联试剂存在下，化合物7-1用酰化剂例如(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸处理，生成产物7-2。在非质子溶剂例如DMSO中与t-BuOK等碱进行环化，再与三氟甲磺酸化试剂(triflatingagent)例如N-苯基二(三氟甲烷磺酰)亚胺反应，得到化合物7-3。在钯催化剂例如Pd(PPh3)4和合适碱例如Na2CO3存在下，与苯基硼酸等硼酸进行Suzuki反应，得到化合物7-4。
实施例1通过环化缩合作用合成喹诺酮和萘啶酮的通用方法向取代的乙酸(1mmol)和氨基酮(1mmol)的混合物中加入POCl3(3ml)。在氮气氛下，所得混合物于70℃加热12小时。除去POCl3，将残余物真空干燥1小时。然后，将残余物溶于HOAc(98％酸，2％水)(2ml)中，加入NH4Ac(77mg，1mmol)，于90℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，除去HOAc。所得残余物用合适的溶剂系统经硅胶纯化。
实施例2通过环化缩合作用合成喹诺酮和萘啶酮的通用方法向2-取代的乙酸(1.5mmol)和氨基酮(1mmol)、DIEA(0.7ml，4mmol)的THF(10ml)的混合物中，加入PyBrop(730mg，1.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。如果反应混合物的LC/MS和/或TLC显示完全形成了所预期的全环化产物，则除去溶剂，产物用合适的溶剂系统通过硅胶色谱法分离。如果发现环化反应不完全，则向反应混合物中加入甲苯(10ml)和哌啶(1ml)，所得混合物于70℃加热，直到由LC/MS观察到完全形成所预期的喹诺酮。然后除去溶剂，产物用常规方法分离。
实施例33-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮
实施例3a(3-氨基-吡啶-2-基)-苯基-甲酮 在氮气氛下，于0℃，向3-氨基-2-溴吡啶(860mg，5mmol)的CH2Cl2(10ml)和Et3N(0.86ml，6.2mmol)溶液中，滴加三甲基乙酰氯(0.67ml，5.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌12小时，倒入水(10ml)中。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经硅胶纯化(20％EtOAc/己烷)。收率88％；1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.72(dd，J1＝8.16，J2＝1.8Hz，1H)，8.1(brs，2H)，7.22(dd，J1＝8.16，J2＝4.6Hz，1H)，1.38(s，9H).
在-78℃下，向上述化合物(2.5g，10mmol)的THF(40ml)溶液中，加入BuLi(10ml，25mmol，2.5M溶液)。所得混合物于-78℃搅拌1小时，滴加N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.47g，15mmol)的THF(10ml)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜，倒入冰水(50ml)中，用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得残余物溶于3N HCl水溶液(20ml)和MeOH(10ml)中。所得混合物于100℃加热16小时，使之冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液中和。沉淀产物通过吸滤法收集，经硅胶纯化(20％EtOAc∶己烷)。收率39％。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.04(dd，J1＝4.16，J2＝1.44Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.3-7.6(m，3H)，7.23(m，1H)，7.17(d，J＝4.1Hz，1H)，6.1(brs，2H)按照通用方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(3-氨基-吡啶-2-基)-苯基-甲酮(实施例3a)制备标题化合物；收率48％。
实施例43-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，6]二氮杂萘-2-酮 实施例4a(4-氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮 按照方法6a，由2，2-二甲基-N-(4-吡啶基)丙酰胺和N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺制备。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.59(s，1H)，8.23(d，J＝5.84Hz，1H)，7.70-7.26(m，5H)，6.4-6.5(brs，2H)，6.61(d，J＝5.84Hz，1H)按照方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(4-氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(实施例4a)制备标题化合物；收率59％实施例56-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮 实施例5a(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮 将锂化的2，2-二甲基-N-(5-氯吡啶-2-基)丙酰胺(如文献所述；J.Org.Chem.，48(20)，3401-8，1983)与N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺反应，随后按前述实施例所述方法，经酸催化脱保护而制得。收率54％。
δ8.20(d，J＝2.44Hz，1H)，7.86(d，J＝2.44Hz，1H)，7.4-7.6(m，5H)，6.80(brs 2H).
按照方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(实施例5a)制备标题化合物；收率56％。
实施例63-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮 实施例6a(2-氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮 在氮气氛下，于-78℃，向2，2-二甲基-N-(2-吡啶基)丙酰胺(1.78g，10.00mmol)溶液中加入BuLi(10.0ml，25mmol，2.5M的己烷溶液)。将所得混合物升温至0℃并搅拌4小时。然后滴加N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.47g，15mmol)的THF(10ml)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜，倒入冰水(50ml)中，用CH2Cl2(3×20ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得残余物溶于3N HCl水溶液(20ml)和MeOH(10ml)中，在100℃加热16小时。所得反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液中和。沉淀产物通过吸滤法收集，经硅胶纯化(20％EtOAc∶己烷)。收率53％。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.26(dd，J1＝4.76，J2＝1.88Hz，1H)，7.79(dd，J1＝7.80，J2＝1.88Hz，1H) 7.78-7.28(m，5H)，6.86(brs，2H)，6.62(dd，J1＝8.24，J2＝4.76Hz，1H)按照方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(2-氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(实施例6a)制备标题化合物；收率67％。
实施例73-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮 实施例7a(3-氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮 按前述实施例所述方法，由2，2-二甲基-N-(3-吡啶基)丙酰胺和N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.29(s，1H)，7.93(d，J＝5.18Hz，1H)，7.40-7.62(m，5H)，7.23(d，J＝5.18Hz，1H)，5.83(brs，2H)按照方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(3-氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮(实施例7a)制备标题化合物；收率66％。
实施例86-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮 实施例8a(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲酮 在氮气氛下，向(2-氨基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(实施例6a)(198.2mg，1mmol)的CH3CN(2ml)溶液中加入NBS(195mg，1.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12小时并浓缩。残余物溶于CH2Cl2中，用水(10ml)、NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液(10ml)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后，残余物经硅胶纯化(20％EtOAc∶己烷)。收率43％1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.27(d，J＝2.44Hz，1H)，7.84(d，J＝2.44Hz，1H)，7.4-7.6(m，5H)，6.87(brs，2H).
按照方法1，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲酮(实施例8a)制备标题化合物。收率29％。
实施例96-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮 实施例9a(5-氨基-2-氯-吡啶-4-基)-苯基-甲酮 通过使锂化的2，2-二甲基-N-(6-氯吡啶-3-基)丙酰胺(按J.Org.Chem.，55(15)，4744，1990中所述方法)与N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺反应，再经酸催化脱保护制备(按前述实施例所述方法)。收率44％。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.08(s，1H)，7.70-7.26(m，5H)，7.29(s，1H)，5.9(brs，2H)按照实施例2，由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸和(5-氨基-2-氯-吡啶-4-基)-苯基-甲酮(实施例9a)制备标题化合物，收率71％。
实施例106-氯-3-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮
按照通用方法2，由苯并[b]噻吩-2-基乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备。收率38％。
实施例116-氯-4-苯基-3-噻吩-2-基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由噻吩-2-基乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备。收率55％。
实施例126-氯-4-苯基-3-(1H-吡咯)-2-基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由吡咯-2-基乙酸(Synthetic Communications，19，(13-14)，2585，1989)和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备。收率12％。
实施例136-氯-4-苯基-3-吡唑-1-基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由2-(1H-吡唑-1-基)乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备。收率49％。
实施例146-氯-3，4-二苯基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由苯乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备。收率53％。
实施例156-氯-3-[(5-吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 实施例15a[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸 将三光气(1.64g，5.5mmol)加入到(1H-吡咯-2-基)-乙酸乙酯(按以下文献所描述的通用方法制备J.Org.Chem.，59(18)，5230-5234，1994)(841.0mg，5.5mmol)的甲苯(50ml)溶液中。所得混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入吗啉(1ml)和Et3N(1ml)。所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。所得残余物用硅胶色谱法纯化(50-100％EtOAc∶己烷)，得到[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸乙酯。收率43％。
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.46(brs，1H)，6.43and 6.08(dd，J1＝3.6，J2＝2.68，1H each)，4.1(q，J＝7.16，2H)，3.85 and 3.73(m，4H each)，3.67(s，2H)，1.25(t，J＝7.16，3H).
将上述化合物(266mg，1mmol)溶于MeOH(5ml)中。向此溶液加入1N NaOH(3ml)。所得混合物在室温下搅拌过夜，真空除去MeOH。然后加入水(10ml)，反应混合物用HOAc酸化。产物用5％MeOH∶CH2Cl2(5×10ml)萃取。合并有机层，经干燥(Na2SO4)并浓缩，得到[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸。收率73％。
δ11.28(brs，1H)，6.42and 5.95(dd，J1＝3.3，J2＝2.48，1H each)，3.69 and 3.61(m， 4H each)，3.60(s，2H).
按照通用方法2，由[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-乙酸(实施例15a)和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制备标题化合物。收率41％。
实施例166-氯-3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由5-甲基-2H-吡唑-3-基-乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮合成。收率23％。
实施例173-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-乙酸(TetrahedronLetters，37(51)，9259，1996)和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮合成。收率43％。
实施例186-氯-3-(5-甲基-异唑-3-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由(5-甲基-异唑-3-基)-乙酸(J.Med.Chem.，34(2)，518，1991)和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮合成。收率69％。
实施例196-氯-4-苯基-3-吡啶-2-基-1H-喹啉-2-酮 按照通用方法2，由(2-吡啶基)-乙酸和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮合成。收率23％。
实施例204-(4-乙基-苯基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照通用方法2，由(2-甲基-噻唑-4-基)-乙酸和4-氨基-3-(4-乙基-苯甲酰基)-苄腈合成。收率27％。
实施例216-氯-3-(3-羟甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 实施例21a[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-异唑-5-基]-乙酸的制备 将3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-5-甲基-异唑(US 5464848)(13g，57mmol)和TMEDA(1.2ml，7.9mmol)的THF(150ml)溶液冷却至-78℃，在5分钟内加入BuLi(25ml，62.6mmol，2.5M溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，向反应混合物中通入CO2(g)，直到橙色消失。反应混合物于-78℃再搅拌30分钟，加入饱和NH4Cl(10ml)，再加入水(25ml)。将反应混合物升温至室温，用CH2Cl2(5×20ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。所得残余物真空干燥，得到[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-异唑-5-基]-乙酸，无需纯化就可直接用于下一步骤。收率68％。δ4.77(s，2H)，3.89(s，2H)，0.92(s，9H)。
实施例21b3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-异唑-5-基]-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 由[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基甲基)-异唑-5-基]-乙酸(实施例21a)和(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮(如上述方法)(在THF(80ml)中)制备。
所得混合物用1N HCl(10ml)处理，随后在室温下搅拌(12小时)并浓缩。按照通用方法2，将所得残余物用乙醚(3×50ml)研磨，真空干燥，得到标题化合物。收率43％。
实施例225-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲酸 向6-氯-3-(3-羟甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例21)(353mg，1mmol)的HOAc(1ml)溶液中，加入CrO3(100mg，1mmol)。所得混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，除去HOAc。将残余物进行反相HPLC，得到标题化合物。收率21％。
实施例236-氯-3-[(3-吗啉-4-羰基)异唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 向5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲酸(实施例22)(36.7mg，0.1mmol)、吗啉(13μl，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液中加入PyBrop(73mg，0.15mmol)和DIEA(70μl)。所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。所得残余物经硅胶纯化(0-5％MeOH∶EtOAc)，得到标题化合物。收率41％。
实施例24引入R2的通用方法向6-氯-3-(3-羟甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(822mg，2.33mmol)的CH3CN(8ml)溶液中，加入戴斯·马丁过碘烷(1.05g，2.47mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。然后加入水(20ml)，产物用(5％MeOH∶CH2Cl23×50ml)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(30-80％EtOAc∶己烷)，得到部分纯的5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛。收率66％1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ13.15(s，1H)，10.09(s，1H)，7.57-7.47(m，8H)，6.97(s，1H)。向上述醛(35.1mg，0.1mmol)和相应胺(0.1mmol)的二氯乙烷(1ml)溶液中加入HOAc(6μl)。所得混合物在室温下搅拌30分钟，加入Na(OAc)3BH(31.6mg，0.15mmol)，在室温下搅拌12小时并浓缩。所得残余物溶于MeOH(0.5ml)中，过滤并用CH2CN∶0.1％TFA/水经反相HPLC纯化，得到预期产物，为其TFA盐。
实施例256-氯-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-异唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和1-甲基-哌嗪制备。收率71％。
实施例266-氯-4-苯基-3-{3-[(2-哌啶-1-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-1H-喹啉-2-酮 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和2-哌啶-1-基-乙胺制备。收率53％。
实施例272-{[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基甲基]-氨基}-丙二酸二甲酯 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和3-氨基-戊二酸二甲酯制备。收率27％。
实施例286-氯-4-苯基-3-{3-[(2-吡咯烷-1-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-1H-喹啉-2-酮 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和2-吡咯烷-1-基-乙胺。收率53％。
实施例296-氯-3-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和2-吗啉-4-基-乙胺制备。收率37％。
实施例306-氯-4-苯基-3-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-异唑-5-基]-1H-喹啉-2-酮 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和1-吡啶-2-基-哌嗪制备。收率32％。
实施例314-({[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺 按照方法24，由5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛和4-氨基甲基苯磺酰胺制备。收率44％。
实施例325-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲腈 向5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲醛的MeOH(20ml)溶液中加入NH2OH水溶液(1mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，再加入水(20ml)。然后通过吸滤法收集所形成的沉淀并真空干燥。将上述肟(365mg，1mmol)溶于吡啶(10ml)，加入乙酸酐(0.3ml，2mmol)。将所得混合物搅拌过夜并浓缩。所得残余物用30％EtOAc∶己烷纯化，得到标题化合物。收率67％。
实施例336-氯-3-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮的制备 将3-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(110mg)的氯甲酸α-氯乙酯(5ml)溶液在100℃加热2小时。蒸发反应物，真空干燥所得残余物。将残余物溶于HOAc(5ml)中，加入NH4Ac(100mg)。将反应混合物在100℃加热12小时。除去溶剂，用反相HPLC分离得到标题化合物。收率66％。
实施例343-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 将2-氨基-5-氯二苯甲酮(230mg，1.00mmol)、5-溴-3-吡啶乙酸(215mg，1.00mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI)盐酸盐(230mg，1.20mmol)的DCM(2.5ml)溶液在室温下搅拌过夜。然后，加入甲苯(2.5ml)和哌啶(0.2ml)，所得溶液加热至约100℃，使DCM从反应混合物中蒸发。2小时后，使反应物冷却至室温，并在室温下连续搅拌过夜。所形成的沉淀经过滤，用甲苯洗涤。将该粗产物溶于氯仿中，用水萃取(4X)，经碳酸钾(K2CO3)干燥并浓缩，得到纯的喹啉酮产物(285mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.4(br.s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.0Hz)，8.21(d，1H，J＝1.3Hz)，7.86(t，1H，J＝1.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44-7.31(m，3H)，7.28-7.21(m，2H)，6.94(d，1H，J＝2.0Hz).MS413.0(M+H).
实施例356-氯-4-(2-氟苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例34所述方法制备，收率40％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.60-7.43(m，5H)，7.38-7.12(m，2H)，6.76(s，1H)，2.28(s，3H).MS355.0(M+H).
实施例366-氯-4-苯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例34所述方法制备，收率53％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br.s，1H)，7.66(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，7.51-7.42(m，4H)，7.31-7.24(m，2H)，6.91(d，1H，J＝2.6Hz)，6.49(s，1H)，2.13(s，3H).MS337.2(M+H).
实施例376-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吡啶-2-基-1H-喹啉-2-酮 实施例37a(2-氨基-5-氯苯基)-吡啶-2-基-甲酮 向2-溴吡啶(1.68ml，17.6mmol)的四氢呋喃(THF)(30ml)的冷溶液(-40℃)中滴加正丁基锂(nBuLi)(9.7ml，19mmol，2M的戊烷溶液)，搅拌所得混合物30分钟。加入2-氨基-5-氯苯甲酸(0.7g，4mmol)，在0℃下持续搅拌。2小时后，混合物用三甲基氯硅烷(TMSCl)(10ml)猝灭，用1N HCl(30ml)水解。水层从有机相分离出来，用3N氢氧化钠水溶液中和，用乙醚(3×100ml)萃取。合并的乙醚萃取液经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并用硅胶快速色谱法纯化[己烷∶乙酸乙酯(7∶3)]，得到(2-氨基-5-氯苯基)-吡啶-2-基-甲酮(0.71g，76％)。
按照实施例34所述方法制备标题化合物，收率40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.87(s，1H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.79(m，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.6Hz，1H) 7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，2.28(s，3H).MS338.0(M+H).
实施例386-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吡啶-3-基-1H-喹啉-2-酮 实施例38a(2-氨基-5-氯苯基)-吡啶-4-基-甲酮 在0℃下，将4-氯苯胺(1.3g，10mmol)的二氯甲烷(DCM)(15ml)溶液滴加至经搅拌的三氯化硼(BCl3)的庚烷(1.0M，15mmol)溶液中，再依次加入4-氰基吡啶(1.2g，12mmol)和三氯化铝(AlCl3)(2.0g，15mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至回流过夜。反应物冷却至室温后，小心地用冷2N HCl(60ml)猝灭，然后在80℃加热30分钟。混合物用DCM(2×50ml)萃取。所分离的水层用3NNaOH中和，用DCM(3×50ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用硅胶快速色谱法纯化[己烷∶乙酸乙酯(7∶3)]，得到(2-氨基-5-氯苯基)-吡啶-4-基-甲酮(1.4g，60％，黄色固体)。
按照实施例34所述方法制备标题化合物，收率40％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.82-776(m，1H)，7.65(dd，J＝3.8，8.7Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，2.15(s，3H).MS338.1(M+H).
实施例396-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例34所述方法制备，收率55％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，7.76(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.38(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，6.48(s，1H)，2.13(s，3H).MS381.0(M+H).
实施例406-氯-4-(3-羟基苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 2-氨基-5-氯-3′-羟基二苯甲酮(0.1g，0.4mmol)、(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰氯(1.18mmol)[由(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸盐酸盐和草酰氯经N，N-二甲基甲酰胺的DCM催化反应合成]、三乙胺(Et3N)(0.20ml)和DCM(10ml)的混合物经加热至回流过夜。然后将该混合物冷却至室温并浓缩，残余物用硅胶快速色谱法纯化(5％甲醇/DCM)，得到6-氯-4-(3-羟基苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮(99mg，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝10.0Hz，1H)，7.25(t，J＝10.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.68-6.59(m，1H)，6.47(s，1H)，2.15(s，3H).MS353.2(M+H).
实施例416-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吡啶-4-基-1H-喹啉-2-酮 将(2-氨基-5-氯苯基)-吡啶-4-基-甲酮(50mg，0.22mmol)和(3-甲基-5-异唑-5-基)-乙酸(30mg，0.22mmol)的溶液溶于POCl3(1ml)中。在约45℃下搅拌所得溶液5小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(EtOAc)(10ml)，过量的POCl3小心地用饱和NaHCO3水溶液猝灭(直到呈碱性)。分离两相后，水相用EtOAc(3×10ml)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将所得的氯喹啉溶于80％乙酸(HOAc)水溶液(2ml)中，放入封闭管中，在微波反应器(Smith Synthesizer)中于140℃加热30分钟。减压浓缩，得到喹啉酮产物，为氢化乙酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.68(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，6.86(d，J＝4.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，2.16(s，3H).MS338.0(M+H).
实施例426-(1，2-二羟基-乙基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(e) (a)向2-氨基-5-溴二苯甲酮(0.69g，2.5mmol)的无水乙醚(25ml)溶液中，加入无水碳酸钠(1.7g，16mmol)。将混合物冷却至0℃，随后分批加入三氟乙酸酐[(CF3CO)2O](1.74ml，12.3mmol)。加完三氟乙酸酐后，将混合物升温至室温，并搅拌1.5小时。然后使混合物在DCM(40ml)和水(40ml)之间进行分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到N-(2-苯甲酰基-4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(a)(0.93g，100％，白色固体)。
(b)在氩气氛下，向N-(2-苯甲酰基-4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(a)(0.37g，1.0mmol)的脱气无水甲苯(10ml)溶液中加入四(三苯基膦)合钯[Pd(PPh3)4]的甲苯(5ml)溶液。混合物加热至回流，并滴加三丁基(乙烯基)锡(0.29ml，1mmol)。回流过夜后，将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，残余物用硅胶快速色谱法纯化[己烷∶乙酸乙酯(9∶1)]，得到N-(2-苯甲酰基-4-乙烯基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(b)(0.22g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.0(s，1H)，8.62(d，J＝10.9Hz，1H)，7.80-7.60(m，5H)，7.60-7.43(m，2H)，6.65(dd，J＝11，19.6Hz，1H)，5.69(d，J＝19.6Hz，1H)，5.29(d，J＝11Hz，1H).MS320.2(M+H).
(c)将N-(2-苯甲酰基-4-乙烯基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(b)(0.32g，1.0mmol)溶于甲醇(38ml)和水(2.3ml)的混合物中，加入碳酸钾(0.7g，5mmol)。室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩。向残余物中加入水(20ml)，混合物用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化[己烷∶乙酸乙酯(9∶1)]，得到2-氨基-5-乙烯基二苯甲酮(c)(0.2g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.60(m，2H)，7.60-7.40(m，5H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.65(dd，J＝11，19.6Hz，1H)，6.16(s，br，2H)，5.56(d，J＝19.6Hz，1H)，5.03(d，J＝11Hz，1H).MS224.2(M+H).
(d)2-氨基-5-乙烯基二苯甲酮(c)(0.1g，0.45mmol)、(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰氯(0.9mmol)[得自实施例4]、三乙胺(0.20ml)和DCM(10ml)的混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，残余物用硅胶快速色谱法纯化(5％甲醇/DCM)，得到3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-乙烯基-1H-喹啉-2-酮(d)(0.12g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.68(s，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.52-7.41(m，4H)，7.30-7.13(m，3H)，6.58(dd，J＝11，19.6Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.62(d，J＝19.6Hz，1H)，5.18(d，J＝11Hz，1H)，2.27(s，3H).MS329.2(M+H).
(e)将AD-mix β溶于50％叔丁醇水溶液(10ml)中，再加入3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-乙烯基-1H-喹啉-2-酮(d)(60mg，0.18mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。加入亚硫酸钠(0.3g)，继续搅拌直到溶液澄清。混合物用乙酸乙酯(1×20ml，2×10ml)萃取，合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(5％甲醇/DCM)，得到6-(1，2-二羟基-乙基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(e)(66mg，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.56(dd，J＝2.6，6.9Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27-7.18(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.41(s，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.65(dd，J＝6.4，7.7Hz，1H)，4.46-4.36(m，1H)，2.12(s，3H).MS363.2(M+H).
实施例433-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢喹啉-6-甲醛(a) 在室温下，将6-(1，2-二羟基-乙基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(40mg，0.11mmol)、高碘酸钠(94mg，0.44mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(0.2ml)和DCM(5ml)的混合物搅拌4小时，然后过滤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，得到3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢喹啉-6-甲醛(a)(31mg，85％，白色固体)。
实施例443-(3-甲基-异唑基-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢喹啉-6-甲酸(b)将3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲醛(a)(16mg，0.05mmol)溶于叔丁醇(2ml)中，再依次加入饱和一代磷酸钠水溶液(0.25ml)、2-甲基-2-丁烯(0.05ml)和亚氯酸钠(NaClO2)(7mg，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌3.5小时并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(15ml)中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到3-(3-甲基异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢喹啉-6-甲酸(b)(17.3mg，100％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.19(dd，J＝6.4，8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝6.4Hz，1H)，7.51-7.43(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，6.33(s，1H)，2.18(s，3H).MS347.2(M+H).
实施例456-羟甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(c)将3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲醛(a)(33mg，0.11mmol)、硼氢化钠(NaBH4)(4mg，0.1mmol)的DCM(1ml)和甲醇(1ml)混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩。向残余物中加入DCM(10ml)和水(1ml)。有机层从水层中分离出来，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，得到6-羟甲基-3-(3-甲基异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(c)(33mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.58(m，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.30-7.20(m，3H)，6.30(s，1H)，4.51(s，2H)，2.17(s，3H).MS333.2(M+H).
实施例46(3-(3-烷基-异唑-5-基)-喹啉酮的通用制备方法)3-(3-叔丁基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(b) (a)向3-丁炔酸(0.421g，5.01mmol)的无水DCM(10ml)溶液中加入草酰氯(0.48ml，5.5mmol)和一滴DMF。搅拌1小时后，在0℃下，将2-氨基-5-氯二苯甲酮(1.16g，5.01mmol)加入到新制得的酰基氯中。25℃下，搅拌反应混合物15分钟，然后回流30分钟。冷却至室温后，使溶剂蒸发，得到黄色油状物，该产物用快速色谱法纯化(硅胶)，得到丁-3-炔酸(2-苯甲酰基-4-氯苯基)酰胺(a)(1.33g，89％，黄色固体)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.72-7.61(m，1H)，7.55-7.26(m，4H)，3.41(d，J＝2.7Hz，2H)，2.60(t，J＝2.7Hz，1H).MS298(M+H).
(b)向丁-3-炔酸(2-苯甲酰基-4-氯苯基)酰胺(a)(0.100g，0.336mmol)的无水DCM(7ml)冰冷却的溶液中加入2，2-二甲基丙醛肟(0.204g，2.02mmol)和次氯酸钠溶液(3.50ml)。0℃下搅拌2小时后，将反应物升温至25℃并搅拌过夜。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-(3-叔丁基-异唑-5-基)-乙酰胺，为黄色油状物。将此酮酰胺溶于无水甲苯(4ml)中，用三乙胺(0.5ml)处理。25℃下搅拌12小时后，将反应混合物蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。用快速色谱法纯化，得到3-(3-叔丁基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(b)(0.10g，收率77％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.83(s，1H)，7.52-7.45(m 4H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，3H)，6.42(s，1H)，1.26(s，9H).MS379(M+H).
实施例476-氯-3-(3-异丙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例46所述方法制备，收率74％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.77(s，1H)，7.52-7.7.41(m，5H)，7.26-7.20(m，3H)，3.00(h，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H).MS365(M+H).
实施例486-氯-3-(3-苯乙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例46所述方法制备，收率75％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.23(s，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32-7.21(m，6H)，7.19-7.15(m，2H)，6.38(s，1H)，2.94(s，4H).MS427(M+H).
实施例49(3-(唑-2-基)-喹啉酮的通用制备方法)6-氯-3-(4-异丁基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(d) (a)将6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(200mg，0.61mmol)、10％HCl(1ml)和二烷(3ml)的混合物加热至回流48小时。冷却后，加入水，经过滤收集所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(a)(143mg，78％)。MS300.5(M+H)。
向6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(a)(600mg，2mmol)的DCM(10ml)悬浮液中加入草酰氯(220μl，2.5mmol)，再加入几滴DMF。在室温下搅拌4小时后，将混合物浓缩至干，由此而得的部分粗酰基氯(IR1780cm-1)可直接用于下一步骤。
(b)向搅拌中的氯化6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(29mg，0.09mmol)的DCM(0.5ml)悬浮液中，加入(S)-(+)-亮氨醇(30μl，0.23mmol)。5分钟内，混合物变均相，根据LCMS测定，反应完全。在该溶液中加入氯仿(2ml)，用1N HCl(4×1ml)和水(2×1ml)萃取。氯仿层直接用快速色谱法纯化，用氯仿，继而用氯仿/甲醇(100∶1)→(50∶1)→(25∶1)洗脱，得到6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(1-羟甲基-3-甲基丁基)酰胺(b)(19mg，52％，白色粉末)。MS399.2(M+H)。
(c)在室温下，向6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-甲酸(1-羟甲基-3-甲基丁基)酰胺(b)(30.0mg，0.075mmol)的DCM(8.0ml)混合物中加入亚硫酰氯(31.0μl，0.40mmol)。将反应物在室温下搅拌0.5小时，冷却至0℃，用冷的NaOH溶液(1N)猝灭，用DCM(3×10ml)萃取。然后真空除去溶剂，得到6-氯-3-(4-异丁基-4，5-二氢-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(c)(25mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ12.60(bs，1H)，7.55-7.35(m，7H)，7.20(d，1H)，4.40(t，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.7(t，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.20-1.00(m，2H)，0.80(dd，6H).MS381.3(M+H).
(d)将装有6-氯-3-(4-异丁基-4，5-二氢-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(c)(10.0mg，0.025mmol)、MnO2(15mg)和CHCl3(1.0ml)的混合物的封闭管，置于微波反应器(Smith Synthesizer)中于125℃加热45分钟。然后，使混合物通过硅藻土小垫过滤，用制备型TLC纯化(5％MeOH/EtOAc)，得到6-氯-3-(4-异丁基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(d)(2mg，20％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ11.20(bs，1H)，7.60-7.20(m，9H)，2.20(d，2H)，1.80-1.65(m，1H)，0.75(d，6H).LCMS379.3(M+H).
实施例50(3-(1，2，3-三唑-4-基)-喹啉酮的通用制备方法)3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 向丁-3-炔酸(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-酰胺(得自实施例7)(0.056g，0.188mmol)的50％叔丁醇水溶液(5ml)溶液中，加入苄基叠氮(0.07ml，0.56mmol)、抗坏血酸钠(0.012g，0.0564mmol)和五水硫酸铜(II)(0.002g，5.64μmol)。在70℃下搅拌15小时后，使反应混合物在乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之间进行分配。水层用乙酸乙酯(2×15ml)进一步萃取，合并的有机层经干燥(MgSO4)并浓缩。残留的黄色油状物用快速色谱法(硅胶)纯化，得到3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(0.064g，收率82％，白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.39-7.32(m，7.5H)，7.29(s，0.5H)，7.18-7.15(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，5.46(s，2H).MS413(M+H).
实施例513-(3-甲基-异唑-5-基)-6-硝基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例41所述方法制备，收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(m，1H)，8.12(d，1H)，7.46(m，4H)，7.20(m，2H)，6.41(s，1H)，2.20(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H13N3O4，计算值347.1，实测值348.1(M+H)。
实施例526-氨基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 在帕尔装置中，将装有3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-硝基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(0.2g，0.58mmol)(实施例51)、50mg 10％Pd/C和10ml甲醇的烧瓶，在15PSI的H2下振荡8小时。溶液经过滤并浓缩，得到0.18g(100％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(m，3H)，7.22(m，3H)，7.04(m，1H)，6.50(m，1H)，6.34(s，1H)，2.20(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H15N3O2，计算值317.1，实测值318.1(M+H)。
实施例53N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-乙酰胺 将装入烧瓶中的6-氨基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(0.027mg，0.085mmol)(实施例52)、乙酸酐(0.01ml，0.100mmol)、NEt3(0.018ml，0.13mmol)和1ml THF于25℃搅拌6小时。用5g SPE与100％EtAc洗脱出标题化合物，得到0.015g的白色固体(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.72(m，1H)，7.36(m，5H)，7.14(m，2H)，6.36(s，1H)，2.22(s，3H)，2.02(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C21H17N3O3，计算值359.1，实测值360.2(M+H)。
实施例54N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-甲磺酰胺 按照实施例53所述方法用甲磺酰氯替换乙酸酐制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，9.66(s，1H)，7.45(m，5H)，7.24(m，2H)，7.02(m，1H)，6.44(s，1H)，2.88(s，3H)，2.12(s，3H)。质谱(ESI，m/z)对于C20H17N3O4S，计算值395.1，实测值396.1(M+H)。
实施例55N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-丙烯酰胺 按照实施例53所述方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.40(m，5H)，7.24(m，2H)，6.32(m，3H)，6.78(m，1H)，2.22(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C22H17N3O3，计算值371.1，实测值372.1(M+H)。
实施例563-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-(吡啶-2-基氨基)-1H-喹啉-2-酮 a)2-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-硝基-4-苯基-喹啉 将装有(2-氨基-5-硝基-苯基)-苯基-甲酮(1.3g，5.4mmol)、(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸(0.74g，5.3mmol)和10ml磷酰氯的烧瓶加热至60℃达6小时。将反应物浓缩，用饱和NaHCO3研磨，得到1.9g的白色固体，其无需进一步纯化就可直接使用。
b)2-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-喹啉-6-基胺 将装有2-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-硝基-4-苯基-喹啉(1.1g，3.0mmol)、NH4Cl(1.6g，30mmol)、铁粉(0.87g，15mmol)、EtOH(20ml)和H2O(10ml)的烧瓶加热至80℃达1小时。反应物经过滤并浓缩，用20g SPE与30％EtAc/己烷洗脱，得到0.8g(80％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.40(m，3H)，7.22(m，3H)，6.62(m，1H)，5.92(s，1H)，3.98m(m，2H)，2.22(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H14ClN3O，计算值335.1，实测值336.1(M+H)。
将装有2-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-喹啉-6-基胺(35mg，0.10mmol)、2-溴吡啶(22mg，0.14mmol)、Xanthphos(7mg，12mol％)、Pd2(dba)3(5mg，5mol％)、叔丁醇钾(13mg，0.11mmol)和二烷(0.5ml)的烧瓶加热至110℃达3小时。产物用5g SPE与30％EtAc/己烷洗脱，然后溶于1.8ml乙酸和0.2ml H2O中，在110℃加热5小时，浓缩溶液，将残余物溶于DCM，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。标题化合物用5g SPE与30％EtAc/己烷洗脱，得到10mg(25％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.98(m，1H)，7.59(m，1H)，7.38(m，4H)，7.14(m，4H)，6.61(m，2H)，6.32(s，1H)，2.14(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C24H18N4O2，计算值394.1，实测值394.1(M+H)。
实施例573-(3H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 a)(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮 将装有(2-氨基-苯基)-苯基-甲酮(5g，25mmol)和DCM(80ml)的烧瓶冷却至-10℃，在30分钟内，通过加料漏斗加入NBS(4.5g，25mmol)。完全反应后，加入NBS，反应物用80ml DCM稀释，用饱和NaHCO3(2×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到7g粗产物，其无需进一步纯化就可直接使用。
b)4-氨基-3-苯甲酰基-苄腈 将装有(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮(93mg，0.33mmol)、氰化铜(50mg，0.56mmol)和2ml DMA的烧瓶在微波反应器中于180℃加热30分钟。标题化合物用5g SPE与20％EtAc/己烷洗脱，得到50mg(71％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.62(m，3H)，7.50(m，3H)，6.78(m，1H)，6.68(m，2H).
按照实施例41的方法由4-氨基-3-苯甲酰基-苄腈和(3H-咪唑-4-基)-乙酸得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.30(br，1H)，12.90(br，1H)，8.92(s，1H)，8.02(m，1H)，7.56(m，4H)，7.32(m，3H)，6.72(s，1H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H12N4O，计算值312.1，实测值313.1(M+H)。
实施例583-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例41的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.92(m，1H)，7.62(m，4H)，7.49(s，1H)，7.38(m，2H)，6.62(s，1H)，3.78(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H14N4O，计算值326.1，实测值327.2(M+H)。
实施例593-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 a)6-氯-4-苯基-3-[3-(三苯甲基-氨基)-异唑-5-基]-1H-喹啉-2-酮 按照实施例3，由[3-(三苯甲基-氨基)-异唑-5-基]-乙酸(美国专利4,394,504)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.20(m，18H)，6.90(d，1H)，6.02(s，1H).
质谱(ESI，m/z)对于C37H26ClN3O2，计算值579.1，实测值580.0(M+H)。
将装入烧瓶中的6-氯-4-苯基-3-[3-(三苯甲基-氨基)-异唑-5-基]-1H-喹啉-2-酮(0.43g，0.74mmol)、DCM(9ml)、MeOH(1ml)和(TFA 1ml)于25℃搅拌1小时，然后浓缩。残余物用EtOAc研磨，经过滤收集标题化合物，得到0.17g(75％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.46(m，4H)，7.28(m，2H)，6.90(d，1H)，5.98(s，1H)，5.42(br s，2H).
质谱(ESI，m/z)对于C18H12ClN3O2，计算值337.1，实测值338.0(M+H)。
实施例60N-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3基]-乙酰胺 将装有3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例59)(22mg，0.063mmol)、乙酸酐(9mg，0.082mmol)、2，6-卢剔啶(11mg，0.10mmol)、DMAP(10mg，0.082mmol)和DMF(0.5ml)的烧瓶在50℃加热2小时。反应物经浓缩，标题化合物经RP-HPLC纯化，即在30分钟内，用40-100％CH3CN/0.1％TFA/H2O洗脱，得到15mg(60％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，10.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.46(m，4H)，7.30(m，2H)，6.96(m，2H)，2.04(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H14ClN3O3，计算值379.1，实测值380.0(M+H)。
实施例61N′-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒 将装入烧瓶中的3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例59)(15mg，0.045mmol)、甲磺酰氯(7.4mg，0.065mmol)、2，6-卢剔啶(7.4mg，0.068mmol)和DMF(0.1ml)于25℃搅拌2小时。浓缩反应物，标题化合物经RP-HPLC纯化，即在20分钟内，用40-70％CH3CN/0.1％TFA/H2O洗脱，得到15mg(68％)标题化合物，为TFA盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，8.52(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.48(m，4H)，7.32(m，2H)，6.96(d，1H)，6.80(s，1H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C21H17ClN4O2，计算值392.1，实测值393.1(M+H)。
实施例62N′-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-乙脒 按照实施例61，用二甲基乙酰胺替换二甲基甲酰胺，于50℃加热8小时制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(dd，1H)，7.52(m，4H)，7.32(m，2H)，7.18(d，1H)，6.60(s，1H)，3.42(s，3H)，3.32(s，3H)，2.36(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C22H19ClN4O2，计算值406.1，实测值407.1(M+H)。
实施例63N′-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-丙脒 按照实施例62，用N，N-二甲基丙酰胺替换N，N-二甲基乙酰胺制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(dd，1H)，7.52(m，4H)，7.32(m，2H)，7.18(d，1H)，6.60(s，1H)，3.44(s，3H)，3.32(s，3H)，2.72(q，2H)，1.14(t，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C23H21ClN4O2，计算值420.1，实测值421.1(M+H)。
实施例64N-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-甲磺酰胺 将装入烧瓶中的3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例59)(17mg，0.050mmol)、甲磺酰氯(7.5mg，0.066mmol)和吡啶(0.2ml)于25℃搅拌3小时。浓缩反应物，通过RP-HPLC纯化，即在10分钟内，用40-70％CH3CN/0.1％TFA/H2O洗脱，得到10mg(50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(dd，1H)，7.46(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(m，2H)，7.12(d，1H)，6.54(s，1H)，3.00(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H14ClN3O4S，计算值415.0，实测值416.0(M+H)。
实施例65[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-氨基甲酸2-甲磺酰基-乙酯
按照实施例64，由3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮和碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯2-甲磺酰基-乙酯制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，10.78(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.48(m，4H)，7.32(m，2H)，6.96(d，1H)，6.89(s，1H)，4.42(t，2H)，3.56(t，2H)，3.12(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C22H18ClN3O6S，计算值487.0，实测值488.0(M+H)。
实施例661-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲 将装入烧瓶中的3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例59)(15mg，0.045mmol)、2，6-卢剔啶(5.5mg，0.052mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(10mg，0.05mmol)和DMA(0.3ml)于25℃搅拌10分钟，然后加入2-吗啉-4-基-乙胺(12mg，0.092mmol)，继续搅拌30分钟。浓缩反应物，标题化合物经RP-HPLC纯化，即在10分钟内，用20-50％CH3CN/0.1％TFA/H2O洗脱，得到6mg(22％)标题化合物，为TFA盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.44(m，2H)，7.30(m，2H)，7.12(d，1H)，6.60(s，1H)，3.72(m，4H)，3.40(m，2H)，2.52(m，6H).
质谱(ESI，m/z)对于C25H24ClN5O4，计算值493.1，实测值494.0(M+H)。
实施例673-(3-甲基-异唑-5-基)-4，6-二苯基-1H-喹啉-2-酮 将装有6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(25mg，0.066mmol)(实施例39)、苯基硼酸(12mg，0.098mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，10mol％)、2M Na2CO3(0.25ml)、EtOH(0.25ml)和甲苯(0.5ml)的烧瓶，在80℃下加热2小时。反应物用EtAc(10ml)稀释，用盐水(2×10ml)洗涤。浓缩有机层，用5g SPE与50％EtAc/己烷洗脱出标题产物(12mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.20(m，12H)，6.52(s，1H)，2.24(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C25H18N2O2，计算值378.1，实测值379.1(M+H)。
实施例683-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例67制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.68(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，8H)，7.32(m，2H)，6.50(s，1H)，2.30(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C26H17F3N2O2，计算值446.1，实测值447.1(M+H)。
实施例696-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例67制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.78(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.44(m，5H)，7.26(m，3H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，6.46(s，1H)，3.86(s，3H)，2.28(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C26H20N2O3，计算值408.1，实测值409.1(M+H)。
实施例703-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 将装有6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(30mg，0.077mmol)(实施例39)、Pd(PPh3)4(5mg，5mol％)、NaCN(8mg，0.16mmol)、CuI(1.5mg，10mol％)和0.7ml CH3CN的烧瓶于封闭管中，放入微波反应器中于100℃加热1小时。用10g SPE与50％EtAc/己烷洗脱出标题化合物，得到13mg(50％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(dd，1H)，7.50(m，5H)，7.28(m，2H)，6.42(s，1H)，2.20(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H13N3O2，计算值327.1，实测值328.1(M+H)。
实施例713-(3-甲基-异唑-5-基)-6-甲硫基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 将装有6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(30mg，0.079mmol)(实施例39)、1ml THF的烧瓶冷却至0℃。加入2M i-PrMgCl的THF(0.39ml，0.077mmol)溶液，在0℃下搅拌反应物5分钟，然后冷却至-78℃，加入2M n-BuLi的己烷(0.06ml，0.12mmol)溶液。搅拌15分钟后，加入二甲基二硫醚(15mg，0.16mmol)，将反应物升温至室温并搅拌30分钟。反应物用EtAc(10ml)稀释，用盐水(2×10ml)洗涤。浓缩有机层，用5g SPE与50％EtOAc/己烷洗脱出标题产物(14mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.48(d，1H)，7.24(m，2H)，7.06(d，1H)，6.36(s，1H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H16N2O2S，计算值348.1，实测值349.1(M+H)。
实施例726-甲磺酰基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4苯基-1H-喹啉-2-酮 将装有3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-甲硫基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(实施例71)(50mg，0.14mmol)、MCPBA(77％，64mg，0.29mmol)和2mlDCM的烧瓶于25℃搅拌30分钟。反应物用10ml DCM稀释，用饱和NaHCO3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。浓缩有机层，用10g SPE与50％EtAc/己烷洗脱出标题化合物，得到43mg(80％)白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.59(d，1H)，7.50(m，3H)，7.32(m，2H)，6.52(s，1H)，3.18(s，3H)，2.18(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H16N2O4S，计算值380.1，实测值381.0(M+H)。
实施例736-氟-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 a)(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮 将装入烧瓶中的(2-氨基-苯基)-苯基-甲酮(0.23g，1.2mmol)、N-氟苯磺酰亚胺(N-fluorobenxenesulfonimide)(0.37g，1.2mmol)和4mlCH3CN在室温下搅拌4天。反应物用20ml EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。浓缩有机层，用20g SPE与5％EtAc/己烷洗脱出标题化合物，得到40mg(15％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，5H)，7.10(m，2H)，6.72(m，1H)，5.1(br s，2H).
按照实施例41的方法，由(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.20(s，1H)，7.48(m，4H)，7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.48(s，1H)，2.30(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H13FN2O2，计算值320.1，实测值321.1(M+H)。
实施例743-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例41，由(2-氨基-苯基)-苯基-甲酮制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，7.60(t，1H)，7.42(m，4H)，7.28(m，2H)，7.18(t，1H)，7.04(d，1H)，6.42(s，1H)，2.16(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H14N2O2，计算值302.1，实测值303.1(M+H)。
实施例756-氟-7-甲氧基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 a)(2-氨基-5-氟-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮 0℃下，向6，7-二氟-2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(WO 0050427A1)(0.3g，1.2mmol)的4ml THF溶液中加入苯基溴化镁(1.2ml，1.2mmol)的1M THF溶液，将溶液在0℃下搅拌30分钟。反应物用20ml EtAc稀释，用饱和NaHCO3(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，浓缩有机层。将残余物溶于MeOH(10ml)中，加入6N NaOH(0.6ml，3.5mmol)，将反应物于90℃加热1小时。浓缩反应物，然后用EtOAc(20ml)稀释，用盐水(2×20ml)洗涤。用10g SPE与30％EtOAc/己烷洗脱出标题化合物，得到34mg(12％)的白色固体。质谱(ESI，m/z)对于C14H12FNO2，计算值245.1，实测值246.1(M+H)。
按照实施例41得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.90(s，1H)，7.46(m，3H)，7.22(m，2H)，7.04(d，1H)，6.94(d，1H)，6.30(s，1H)，4.02(s，3H)，2.26(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H15FN2O3，计算值350.1，实测值351.1(M+H)。
实施例765，6-二氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例5，由(6-氨基-2，3-二氯-苯基)-苯基-甲酮(J.Chem.Soc.Sec.C.，1968，(19)，2452-4)制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.58(d，1H)，7.24(m，4H)，7.04(m，1H)，5.84(s，1H)，2.22(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H12Cl2N2O2，计算值370.1，实测值371.1(M+H)。
实施例776-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-1H-喹啉-2-酮
a)(2-氨基-5-氯-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮 按照实施例75a的方法，由6-氯-2-苯基-苯并[d][1，3]嗪-4-酮和4-乙基苯基溴化镁制备标题化合物，收率60％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.42(d，1H)，7.30(m，4H)，6.72(d，1H)，6.01(br s，2H)，2.78(q，2H)，1.30(t，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C15H14ClNO，计算值259.1，实测值260.1(M+H)。
按照实施例5制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.22(m，2H)，7.12(d，1H)，6.42(s，1H)，2.82(q，3H)，1.36(t，3H)。质谱(ESI，m/z)对于C20H16ClN3O，计算值349.1，实测值350.1(M+H)。
实施例786-溴-4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例41制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，6.48(s，1H)，2.82(q，2H)，1.36(t，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H16BrN3O，计算值393.1，实测值394.1(M+H)。
实施例794-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 a)4-氨基-3-(4-乙基-苯甲酰基)-苄腈 将装有(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-乙基-苯基)-甲酮(0.10g，0.32mmol)、氰化铜(0.0347g，0.41mmol)和1ml DMF的烧瓶在微波反应器中，于180℃加热1小时。用5g SPE与100％DCM洗脱出标题化合物，得到0.07g(81％)的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.58(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.36(d，2H)，6.78(d，1H) 6.60(br s，2H)，2.78(q，2H)，1.30(t，3H).
按照实施例41制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.50(m，4H)，7.22(d，2H)，6.48(s，1H)，2.82(q，2H)，1.36(t，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C21H16N4O，计算值340.1，实测值341.1(M+H)。
实施例806-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 a.2-苄基氨基-5-氯-苯甲酸苄酯 在氩气氛、室温下，向5-氯靛红酸酐(5.00g，25.3mmol)和苄基溴(78.83g，50.6mmol)的50ml CH3CN混合物中加入7.57ml DBU(50.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用100ml EtOAc处理，所得混合物用H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(10％DCM/己烷→5％EtOAc/己烷)，得到产物6.50g(73％，褐色油状物)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.17(t，1H，J＝5.2Hz)，7.92(d，1H，J＝2.8Hz)，7.19-7.48(m，11H)，6.56(d，1H，J＝9.2Hz)，5.31(s，2H)，4.43(d，2H，J＝5.2Hz).
质谱(ESI，m/z)对于C21H18ClNO2，计算值352.1(M+H)，实测值352.0。
b.2-{苄基-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰基]-氨基}-5-氯-苯甲酸苄酯 将2-苄基氨基-5-氯-苯甲酸苄酯(3.30g，9.38mmol)和(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸(1.39g，9.85mmol)的15ml POCl3溶液于80℃加热3小时，然后冷却至室温。用50ml EtOAc处理，所得混合物用H2O(5×20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法纯化(10-40％EtOAc/己烷)，得到产物3.60g(81％，褐色油状物)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.92(d，1H，J＝2.5Hz)，7.34-7.43(m，6H)，7.22-7.26(m，3H)，7.08-7.14(m，2H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.01(s，1H)，5.10-5.20(m，3H)，4.32(d，1H，J＝14.2Hz)，3.44(d，2H，J＝1.9Hz)，2.25(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C27H23ClN2O4，计算值475.1(M+H)，实测值475.1。
c.1-苄基-6-氯-4-羟基-3-(3-甲基-异唑-5-基-1H-喹啉-2-酮 0℃下，向2-{苄基-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰基]-氨基}-5-氯-苯甲酸苄酯(3.30g，7.58mmol)的25ml DMF混合物中加入NaH(340mg)。在氩气氛、室温下搅拌混合物1小时。用200ml EtOAc处理，所得混合物用H2O(4×50ml)萃取。合并的水层用1N HCl中和至pH＝6，用EtOAc(4×50ml)萃取。合并的有机层用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到产物2.35g(92％，白色固体)1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.21(d，1H，J＝2.6Hz)，7.48(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.17-7.36(m，7H)，5.60(s，2H)，2.43(s，3H)，2.54(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C20H15ClN2O3，计算值367.1(M+H)，实测值367.0。
d.三氟-甲磺酸1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯 在氩气氛下，于-78℃，向1-苄基-6-氯-4-羟基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮(1.00g，2.73mmol)和Et3N(0.57ml，4.10mmol)的20ml DCM溶液中缓慢加入Tf2O(0.50ml，3.0mmol)。使混合物升温至室温。用150ml EtOAc处理，混合物用H2O(4×50ml)、盐水(40ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到产物1.35g(99％，浅黄色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.95(d，1H，J＝2.3Hz)，7.55(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，7.27-7.37(m，4H)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，7.17(s，1H)，5.60(s，2H)，2.42(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C21H14ClF3N2O5S，计算值499.0(M+H)，实测值499.0。
e.1-苄基-6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
将三氟-甲磺酸1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯(40mg，0.080mmol)、4-乙基苯硼酸(14.4mg，0.096mmol)、Pd(PPh3)4(9.2mg，0.0080mmol)和Na2CO3(80μl，0.16mmol，2.0M)的1ml 1，4-二烷混合物于100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。用40ml EtOAc处理，混合物用H2O(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，得到29.5mg(81％)产物，为白色固体1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.41(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，7.24-7.38(m，8H)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，6.48(s，1H)，5.64(s，2H)，3.71(s，1H)，2.74(q，2H，J＝7.6Hz)，2.23(s，3H)，1.31(t，2H，J＝7.6Hz)，.
质谱(ESI，m/z)对于C28H23ClN2O2，计算值455.1(M+H)，实测值455.1。
f.6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 将1-苄基-6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮(29mg，0.064mmol)的1ml CH3SO3H溶液于100℃搅拌16小时，然后冷却至室温。用20ml H2O处理，用2N NaOH溶液将混合物中和至pH＝7，用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(40％EtOAc/DCM)，得到产物14mg(60％，黄色固体)
1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ12.0(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25-7.30(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.2Hz)，6.40(s，1H)，2.74(q，2H，J＝7.6Hz)，2.27(s，3H)，1.31(t，2H，J＝7.6Hz)，.
质谱(ESI，m/z)对于C21H17ClN2O2，计算值365.1(M+H)，实测值365.1。
实施例816-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮 a.1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮 向三氟-甲磺酸1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯(25mg，0.050mmol)的1ml THF溶液中加入哌啶(17mg，0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(20％EtOAc/己烷)，得到产物21.0mg(97％，黄绿色油状物)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，7.18-7.33(m，6H)，6.56(s，1H)，5.50(s，2H)，2.99(m，4H)，2.40(s，3H)，1.64-1.76(m，6H).
质谱(ESI，m/z)对于C25H24ClN3O2计算值434.2(M+H)，实测值434.1。
b.6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮 将1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮(21mg，0.048mmol)的1ml CH3SO3H溶液于110℃搅拌8小时，然后冷却至室温。用20ml H2O处理，用2N NaOH溶液将混合物中和至pH＝7，用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(20-40％EtOAc/DCM)，得到产物4.5mg(27％，黄色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ10.9(s，1H)，7.83(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.6Hz)，6.50(s，1H)，3.00(brs，4H)，2.42(s，3H)，1.62-1.78(m，6H).
质谱(ESI，m/z)对于C18H18ClN3O2，计算值344.1(M+H)，实测值344.1。
实施例826-氯-4-环己基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 a.1-苄基-6-氯-4-环己基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 在氮气氛下，于-78℃，向环己基镁化氯(250μl，0.50mmol，2M的THF溶液)溶液中加入溴化铜(I)-二甲硫(51mg，0.25mmol)的2ml THF悬浮液。将混合物升温至室温，直到观察到深色均匀的溶液(约15分钟)，然后再冷却至-78℃。向混合物中加入三氟-甲磺酸1-苄基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯(80mg，0.16mmol)的2ml THF溶液。将所得混合物于-78℃搅拌2小时，升温至室温。用2ml饱和NH4Cl处理，再用20ml H2O处理，混合物EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(20-30％EtOAc/己烷)，得到产物61mg(88％，白色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ8.08(br s，1H)，7.40(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，7.20-7.34(m，6H)，6.42(s，1H)，5.53(s，2H) 2.98(br s，1H)，2.41(s，3H)，1.67-1.93(m，7H)，1.22-1.40(m，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C26H25ClN2O2，计算值433.2(M+H)，实测值433.1。
b.6-氯-4-环己基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 将1-苄基-6-氯-4-环己基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮的1ml CH3SO3H溶液于110℃搅拌4小时，然后冷却至室温。用20ml H2O处理，用2N NaOH溶液将混合物中和至pH＝7，用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(20-40％EtOAc/DCM)，得到产物25mg(61％，白色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ12.5(s，1H)，8.04(br s，1H)，7.47(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，7.28(d，1H，J＝8.8Hz)，6.38(s，1H)，2.94(br s，1H)，2.45(s，3H)，1.71-1.97(m，7H)，1.11-1.40(m，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H19ClN2O2，计算值343.1(M+H)，实测值343.1。
实施例834-环庚-1-烯基-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 a.2-氨基-5-氰基-苯甲酸甲酯 将2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(5.00g，21.7mmol)和CuCN(2.34g，26.1mmol，2.0M)的25ml NMP混合物在回流下搅拌5小时，然后冷却至室温。将混合物倒入水合FeCl3(15g FeCl3.6H2O)和浓HCl(2.2ml)的15ml H2O溶液中。所得混合物于60℃搅拌1小时，冷却至室温。用200ml EtOAc处理，混合物用H2O(40ml)、1N NaOH(3×30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到浅黑色固体。将固体在己烷/DCM/EtOAc中重结晶，得到产物3.25g(85％，黄色固体)1H-HMR(CDCl3；400MHz)δ8.20(d，1H，J＝1.9Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.9，1.9Hz)，6.67(d，1H，J＝8.9Hz)，6.29(br s，2H)，3.90(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C9H8N2O2，计算值177.1(M+H)，实测值177.2。
b.5-氰基-2-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸甲酯 将2-氨基-5-氰基-苯甲酸甲酯(1.50g，8.51mmol)和(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸(1.32g，9.36mmol)的40ml POCl3溶液于80℃加热2小时，然后冷却至室温。用50ml EtOAc处理，混合物用H2O(3×40ml)、饱和NaHCO3(40ml)、盐水(40ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到产物2.31g(91％，浅黄色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ11.49(s，1H)，8.85(d，1H，J＝8.8Hz)，8.35(d，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.20(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，2H)，2.33(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C15H13N3O4，计算值300.1(M+H)，实测值299.9。
c.三氟-甲磺酸6-氰基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯 室温下，向5-氰基-2-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰基氨基]-苯甲酸甲酯(1.00g，3.34mmol)的30ml DMSO混合物中加入KOtBu(809mg，6.85mmol)。在氩气氛、室温下搅拌混合物15分钟，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sufonimide)(2.53g，7.02mmol)。室温下搅拌混合物1小时。用150ml EtOAc处理，混合物用H2O(2×50ml)洗涤。合并的水层用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(10-25％EtOAc/DCM)，得到产物670mg(50％，白色固体)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.20(d，1H，J＝1.7Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.56(d，1H，J＝8.6Hz)，7.17(s，1H)，2.40(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C15H8F3N3O5S，计算值400.0(M+H)，实测值399.9。
d.4-环庚-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 将三氟-甲磺酸6-氰基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基酯(30mg，0.075mmol)、环庚烯-1-基硼酸(12.6mg，0.090mmol)、Pd(PPh3)4(8.7mg，0.0075mmol)和Na2CO3(375μl，0.75mmol，2.0M)的1ml 1，4-二烷混合物于80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。用20ml H2O处理，用1N HCl将混合物酸化至PH＝7，然后用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用H2O(20ml)、盐水(15ml)处理并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物随后用硅胶快速色谱法纯化(10-20％EtOAc/DCM)，得到产物15.1mg(58％，白色固体)1H-NMR(CDCl3；400MHz)δ12.3(s，1H)，8.08(d，1H，J＝1.7Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.43(d，1H，J＝8.6Hz)，6.70(s，1H)，5.79(t，1H，J＝6.1Hz)，2.44(s，3H)，2.26-2.52(m，4H)，1.62-1.94(m，6H).
质谱(ESI，m/z)对于C21H19N3O2，计算值346.2(M+H)，实测值346.1。
实施例846-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-间甲苯基-1H-喹啉-2-酮
按照实施例80所述方法制备。
实施例856-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-对甲苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例866-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-邻甲苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例876-氯-4-(2-氯-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例886-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
按照实施例80所述方法制备。
实施例894-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例904-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例916-氯-4-(4-羟基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例924-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例934-(5-乙酰基-2-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例946-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例956-氯-4-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例966-氯-4-(2-羟基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例976-氯-4-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例986-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例996-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-萘-2-基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1006-氯-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1014-联苯-4-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
按照实施例80所述方法制备。
实施例1026-氯-4-环己-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1036-氯-4-呋喃-2-基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1046-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-噻吩-2-基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1054-苯并呋喃-2-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1063-[6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基]-苯甲酸 按照实施例80所述方法制备。
实施例1076-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吗啉-4-基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1086-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹啉-2-酮
按照实施例81所述方法制备。
实施例1096-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1106-氯-4-咪唑-1-基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1114-苯并[b]噻吩-2-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮
按照实施例81所述方法制备。
实施例1126-氯-4-环庚-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1136-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-丙基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1146-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1156-氯-4-环庚基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1166-氯-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例81所述方法制备。
实施例1174-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1186-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-丙基-苯基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1196-氯-4-(4-异丙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例80所述方法制备。
实施例1206-溴-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮 按照实施例41所述方法制备。
实施例1214-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83和实施例79所述方法制备。
实施例1224-(4-叔丁基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1233-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1244-(4-异丙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1253-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1264-(4-乙酰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1273-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1283-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-乙烯基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1294-(4-乙基-苯基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1303-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈
按照实施例83所述方法制备。
实施例1314-(4-氰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1324-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈 按照实施例83所述方法制备。
实施例1336-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-硫酮 将装有(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮(0.69g，2.5mmol)、(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸(0.35g，2.5mmol)和5ml磷酰氯的烧瓶加热至80℃达6小时。反应物经浓缩并用和饱和NaHCO3研磨，得到0.6g 6-溴-2-氯-3-(5-甲基-异唑-3-基)-4-苯基-喹啉。将以上化合物的20ml乙醇溶液用硫脲(0.12g，1.6mmol)处理，所得溶液加热至80℃达3小时。溶液经浓缩，用快速色谱法纯化，得到标题化合物0.06g(50％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.92(s，1H)；7.72(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.42(m，4H)，7.20(m，2H)，6.00(s，1H)，2.24(s，3H).
质谱(ESI，m/z)对于C19H13BrN2OS，计算值396.0，实测值397.0(M+H)。
实施例1346-溴-3-(3H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 按照实施例41所述方法制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(m，5H)，7.38(d，1H)，7.28(m，2H)，7.18(m，1H)，5.90(br s，1H).
质谱(ESI，m/z)对于C18H12BrN3O，计算值365.1，实测值366.2(M+H)。
实施例1356-溴-3-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮 将装入烧瓶中的6-溴-3-(3H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮(23mg，0.063mmol)(实施例134)、K2CO3(30mg，0.22mmol)、甲基碘(4μl，0.063mmol)和0.1ml DMF于25℃搅拌3小时。化合物用RP-HPLC纯化，即在20分钟内，用30-70％CH3CN/0.1％TFA/H2O洗脱，得到13mg(42％)标题化合物，为TFA盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.62(m，3H)，7.34(m，3H)，6.60(s，1H)，3.92(s，3H).
DiffNoe，在3.92ppm(N-CH3)辐照提高7.70ppm(d，1H，H-8)。质谱(ESI，m/z)对于C19H1BrN3O2，计算值379.0，实测值380.0(M+H)。
表1列出本发明所选化合物的LC和质谱数据
IV.结果自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫测定用于测定所选式I化合物和式II化合物所表现的c-fms抑制功效。在黑色96孔微量培养板(LJL BioSystems)中进行该试验。所用试验缓冲液为100mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、0.01％(体积/体积)吐温-20(Tween-20)。临试验前，将化合物用含有4％DMSO的试验缓冲液进行稀释。向各孔中加入5μl化合物，再加入3μl含有33nM c-fms(3DP)和16.7mM MgCl2(Sigma)的试验缓冲液的混合物。加入2μl 5mM ATP(Sigma)的试验缓冲液后，开始激酶反应。试验中的终浓度为10nM c-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板中进行以下对照反应在阳性对照孔和阴性对照孔，用试验缓冲液(用4％DMSO制备)替换化合物；另外，阳性对照孔中加入1.2μl 50mM EDTA。
各板于室温下孵育45分钟。孵育结束时，反应物用1.2μl 50mMEDTA(此时，阳性控制孔中不加EDTA；见上)猝灭。孵育5分钟后，分别向各孔加入10μl的抗磷酸酪氨酸抗体、10X PTK绿色示踪物、10X(涡旋)FP稀释缓冲液(皆来自PanVera，产品目录号P2837)的1∶1∶3混合物。将板盖上盖子，于室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。该仪器配置为485nm激发光滤光器；530nm发射光滤光器；Z高度孔的中间；G因数0.93。在这些条件下，阳性对照和阴性对照的荧光偏振值分别约为300和150，用于定义c-fms反应的100％抑制和0％抑制。所报告的IC50值为三次独立测量的平均值。
表2列出本发明有代表性的式I化合物和式II化合物。
表2
A＜0.5μMB＞0.5μM但＜1μMC＞1μM但＜10μMD＞10μM。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，R2为苯基、萘基或联芳基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3R、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或单环杂环或者8-10元双环杂芳环或双环杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc、-N(Ra)CON(Rb)-烷基-Rc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；R3为苯基、萘基、联芳基或环烷基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和Y4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、Y2＝Y3或Y3＝Y4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-H；R2为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或单环杂环或者8-10元双环杂芳环或双环杂环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-N＝C(Ra)-NRbRc、-CH2NRaRb、-CH2NRaRbNRcRd、-NRaSO2Rb、-NRaCONRbRc、-N(Ra)CON(Rb)-烷基-Rc或-CH2N(CH2CH2)2NRa；R3为苯基、萘基或环烷基，所述各基团可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-7元单环杂芳环或8-10元双环杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O；和Y1、Y2、Y3和Y4为-C(R4)-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
3.一种下式(II)的化合物或其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐 其中R1为-H、-C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb或-SO2Ra，R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；R5、R6和R7独立地为-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、间羟基、对羟基、间甲氧基、对甲氧基、-C2-5烷氧基、-CF3、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SRa、-SO2Ra、-NRaSO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O、S、N(Ra)N(Ra)(Rb)、N(Ra)N(Rb)CORc；和Y1、Y2、Y3和Y4独立地为-C(R4)-或-N-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中两个独立的R4取代基与Y1＝Y2、Y2＝Y3或Y3＝Y4结合在一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元环、杂环、芳环或杂芳环，其可任选被以下取代基取代-H、-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO3Ra或-SO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基，前提条件是R2既不是异唑啉环、吡唑啉环，也不是苯并咪唑环，并且前提条件是如果Y2为-C(R4)，则R4不为-C1-杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为-H；R2为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元杂环或杂芳环，其可任选被一个或多个以下取代基取代-C1-6烷基、氨基、氨基烷基、杂芳基、卤素、羟基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb；X为O；和Y1、Y2、Y3和Y4为-C(R4)-，其中每个R4独立地为-H、-C1-6烷基、-C2-6烯基、氨基、氨基烷基、卤素、羟基、羟烷基、-CF3、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、SRa、NRaRb、PhCF3、-OCF3、-OCO-烷基、-CORa、-CN、-COORa、-CONRaRb、-N(Ra)CORb、-NO2、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb、-N(Ra)SO2Rb，或其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，其中除氢以外的任一所述基团可被一个或多个以下取代基取代-SO2NH2、SO2-烷基或-CO2-烷基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为下列化合物之一1)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-4-基)-1H-喹啉-2-酮；2)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-3-基)-1H-喹啉-2-酮；3)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(吡啶-2-基)-1H-喹啉-2-酮；4)6-氯-3，4-二苯基-1H-喹啉-2-酮；5)6-氯-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-异唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；6)6-氯-4-苯基-3-{3-[(2-哌啶-1-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-1H-喹啉-2-酮；7)6-氯-4-苯基-3-{3-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-1H-喹啉-2-酮；8)6-氯-3-{3-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-异唑-5-基}-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；9)6-氯-4-苯基-3-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-异唑-5-基]-1H-喹啉-2-酮；10)6-氯-4-环己-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；11)6-氯-4-呋喃-2-基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；12)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-噻吩-2-基-1H-喹啉-2-酮；13)4-苯并呋喃-2-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；14)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吗啉-4-基-1H-喹啉-2-酮；15)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹啉-2-酮；16)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮；17)6-氯-4-咪唑-1-基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；18)4-苯并[b]噻吩-2-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；19)6-氯-4-环庚-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；20)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-丙基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮；21)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-1H-喹啉-2-酮；22)6-氯-4-环庚基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；23)6-氯-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；24)4-(4-叔丁基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；25)N′-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒；26)N-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-乙脒；27)N′-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-N，N-二甲基-丙脒；28)N-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-甲磺酰胺；29)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-哌啶-1-基-1H-喹啉-2-酮；30)6-氯-4-环己基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；31)4-环庚-1-烯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；32)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮；和33)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-萘-2-基-1H-喹啉-2-酮。
6.权利要求3的化合物，所述化合物为下列化合物之一1)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，5]二氮杂萘-2-酮；2)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，6]二氮杂萘-2-酮；3)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；4)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；5)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮；6)3-[6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-基]-苯甲酸；7)6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，8]二氮杂萘-2-酮；8)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-[1，7]二氮杂萘-2-酮；9)6-氯-3-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；10)6-氯-4-苯基-3-噻吩-2-基-1H-喹啉-2-酮；11)6-氯-4-苯基-3-(1H-吡咯)-2-基-1H-喹啉-2-酮；12)6-氯-4-苯基-3-吡唑-1-基-1H-喹啉-2-酮；13)6-氯-3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；14)3-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；15)6-氯-3-(5-甲基-异唑-3-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；16)6-氯-4-苯基-3-吡啶-2-基-1H-喹啉-2-酮；17)3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；18)6-氯-3-(3-羟甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；19)5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲酸；20)6-氯-3-[(5-吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；21)6-氯-3-[(3-吗啉-4-羰基)-异唑-5-基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；22)2-{[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基甲基]-氨基}-丙二酸二甲酯；23)4-({[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺；24)5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-甲腈；25)6-氯-3-(1H-咪唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；26)3-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；27)6-氯-4-(2-氟苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；28)6-氯-4-苯基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；29)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吡啶-3-基-1H-喹啉-2-酮；30)6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；31)6-氯-4-(3-羟基苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；32)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-吡啶-4-基-1H-喹啉-2-酮；33)6-(1，2-二羟基-乙基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；34)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢喹啉-6-甲酸；35)6-羟甲基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；36)3-(3-叔丁基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；37)6-氯-3-(3-异丙基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；38)6-氯-3-(4-异丁基-唑-2-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；39)3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；40)3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-硝基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；41)6-氨基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；42)N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-乙酰胺；43)N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-甲磺酰胺；44)N-[3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-基]-丙烯酰胺；45)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-(吡啶-2-基氨基)-1H-喹啉-2-酮；46)3-(3H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；47)3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；48)3-(3-氨基-异唑-5-基)-6-氯-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；49)N-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-乙酰胺；50)[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-氨基甲酸2-甲磺酰基-乙酯；51)1-[5-(6-氯-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-3-基)-异唑-3-基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；52)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4，6-二苯基-1H-喹啉-2-酮；53)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-喹啉-2-酮；54)6-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；55)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；56)3-(3-甲基-异唑-5-基)-6-甲硫基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；57)6-甲磺酰基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；58)6-氟-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；59)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；60)6-氟-7-甲氧基-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；61)5，6-二氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；62)6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-1H-喹啉-2-酮；63)6-溴-4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-1H-喹啉-2-酮；64)4-(4-乙基-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；65)6-氯-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；66)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-间甲苯基-1H-喹啉-2-酮；67)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-对甲苯基-1H-喹啉-2-酮；68)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-邻甲苯基-1H-喹啉-2-酮；69)6-氯-4-(2-氯-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；70)6-氯-4-(4-氯-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；71)4-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；72)4-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；73)6-氯-4-(4-羟基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；74)4-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；75)4-(5-乙酰基-2-羟基-苯基)-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；76)6-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；77)6-氯-4-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；78)6-氯-4-(2-羟基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；79)6-氯-4-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；80)6-氯-4-(4-氟-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；81)4-联苯-4-基-6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；82)6-氯-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-丙基-苯基)-1H-喹啉-2-酮；83)6-氯-4-(4-异丙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；84)6-溴-4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-1H-喹啉-2-酮；85)4-(4-乙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；86)4-(4-叔丁基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；87)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；88)4-(4-异丙基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；89)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；90)4-(4-乙酰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；91)3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；92)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-乙烯基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；93)4-(4-乙基-苯基)-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；94)3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；95)4-(4-氰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；96)4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-甲基-异唑-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-甲腈；97)6-溴-3-(3-甲基-异唑-5-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-硫酮；98)6-溴-3-(3H-咪唑-4-基)-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；99)6-溴-3-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-1H-喹啉-2-酮；和100)6-氯-4-苯基-3-吡啶-2-基-1H-喹啉-2-酮。
7.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-6中任一项的化合物和药物可接受的载体。
8.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使所述激酶与有效抑制量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物接触。
9.权利要求8的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶是c-fms。
10.一种治疗哺乳动物炎症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物。
11.一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物。
12.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物。
13.一种治疗哺乳动物的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病、肿瘤相关血管生成、再狭窄、精神分裂症或早老性痴呆的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物。
14.一种药物剂型，所述剂型包含药物可接受的载体及约0.5mg至约10g的权利要求1-6中任一项的至少一种化合物。
15.权利要求14的剂型，所述剂型适合于胃肠外给药或口服给药。
全文摘要
本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶、特别是c－fms激酶的式I和式II化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体或药物可接受的盐，其中R
文档编号A61K31/4375GK1867334SQ200480027002
公开日2006年11月22日 申请日期2004年7月20日 优先权日2003年7月22日
发明者M·J·沃尔, M·R·普莱耶, R·J·佩奇, S·米加拉, 刘健, C·R·伊利格, W·张, 陈锦生, D·阿斯加里 申请人:詹森药业有限公司