专利名称：稳定的维生素b6衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定的维生素B6衍生物。
背景技术：
吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺均为具有维生素B6作用的物质，与各自的5’位的磷酸酯即吡哆醇5’-磷酸酯、吡哆醛5’-磷酸酯和吡哆胺5’-磷酸酯一起被称为维生素B6类。这些化合物在体内经代谢成为吡哆醛5’-磷酸，作为参与氨基酸代谢的酶的辅酶起着重要的作用。
已知吡哆醇及其盐酸盐对光非常不稳定，吡哆醛、吡哆胺和吡哆醛5’-磷酸也同样对光非常不稳定。因此，期望提供光稳定性得到了提高的维生素B6类的化合物。
另一方面，有一些将维生素B6糖苷化形成的维生素B6糖苷的报道。例如，虽然吡哆醇5’-β-D-葡糖苷存在于植物体内，但对于其光稳定性确没有报道。目前4’或5’位糖苷化了的维生素B6糖苷(吡哆醇4’-α-D-葡糖苷、吡哆醇5’-α-D-葡糖苷)以酶法合成(例如，J.Vitaminol.，15，pp.160-166，1969和Methods in Enzymology，280，pp.66-71，1997)。对于吡哆醇4’-α-D-葡糖苷、吡哆醇5’-α-D-葡糖苷的稳定性，有报告指出，与盐酸吡哆醇相比，这些物质在制剂中在50℃下的长期稳定性优异(例如，特开2002-265316号公报以及特开2002-265368号公报)。对于光稳定性，有报道指出，在紫外线灯照射试验中，吡哆醇4’-α-D-葡糖苷和吡哆醇5’-α-D-葡糖苷的混合物的光稳定性比盐酸吡哆醇高(例如，J.Vitaminol.，17，pp.121-124，1971)，但是其稳定性在实用上还不充分。此外，将维生素B6的3位糖苷化以及磷酸酯化所得的化合物在以往没有报道。
已知通过添加硼酸(维生素，22，138-141(1961))或添加糖醇类(特开平07-20664公报)可以提高维生素B6的光稳定性，但是其效果不充分，而且，存在因添加硼酸或糖醇类而使其用途受限制的难点。
将维生素B6和其他维生素混合时，已知有时会促进其他维生素的分解。例如，有报道指出，若将泛酸钙和维生素B6混合，在40℃、75％的RH下进行保存，则泛酸钙的分解受到促进(家庭药研究，54(5)，54-58(1986))。已知在添加有硼酸的水溶液中，维生素B6和泛酸类均可以稳定存在(特开平05-17355公报)，但是其效果并不充分。此外，还存在因添加硼酸而使其用途受限制的难点。
维生素B6在生物体中对蛋白质的代谢发挥着重要作用，还在脂肪代谢中作为辅酶发挥作用，若其缺乏则引起皮肤的炎症、肿胀、脱毛等(fragrance Journal，17(3)，96-100(1986)，特开2002-265368号公报)。作为皮肤外用剂，以往配合有盐酸吡哆醇等维生素B6衍生物的外用剂一直用于治疗或预防皮肤粗糙、粉刺、日晒及雪晒导致的发热的减轻、炎症导致的搔痒、干性脂溢导致的皮屑等。但是以往使用的维生素B6衍生物存在对光的稳定性差、其分解物对皮肤有刺激等问题，即使配合于皮肤外用剂中进行使用时，也有不能得到作为维生素B6的充分效果的问题。
发明内容
维生素B6及其衍生物的不稳定性，特别是对于光的不稳定性在实用上成为了障碍。若能够提供对光稳定的维生素B6衍生物，则可以扩展其用途。因此，本发明的目的在于提供稳定的维生素B6衍生物，特别地，本发明的目的在于提供光稳定性得到改善的维生素B6衍生物。
本发明人为了解决上述问题进行了精心研究，结果发现，具有将维生素B6的3位糖苷化以及磷酸酯化或硫酸酯化后得到的特定结构的维生素B6衍生物(下文有时简称为“维生素B6衍生物”)具有优异的稳定性，特别地，其光稳定性显著得到了改善。此外，本发明人进一步进行研究，还发现了新的化合物，该化合物用作上述维生素B6衍生物的制造用中间体；并发现了使用该制造用中间体有效制造上述维生素B6衍生物的方法。此外，本发明人发现，上述维生素B6衍生物在医药、食品、饲料和化妆品等组合物中也能稳定存在，显示出优异的效果，而且对该组合物中的其他维生素的稳定性没有影响。此外，本发明人还发现上述维生素B6衍生物还具有显著的美白效果，抗老化效果和抗皱效果等。本发明人基于上述知识完成了本发明。
即，根据本发明，提供下述通式(I)所示的化合物或其盐； 通式中，R1表示糖基、磷酸基或与R2键合的环状磷酸基，R2表示-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-氨基酸残基或-CH2-OPO2H，R3表示氢原子或-PO3H2。
此外，根据本发明的其他方式，提供作为上述通式(I)所示的化合物的制造用中间体有用的由下述通式(IV)所示的化合物或其盐； 通式中，R4表示-CH2OH、-CHO或-CH2NH2，或者表示处于以保护基团进行保护的状态的-CH2OH、-CHO或-CH2NH2；R5表示氢原子、羟基的保护基团、或者表示磷酸基或被保护的磷酸基；R6表示具有或不具有保护基团的糖基、或表示具有或不具有保护基团的磷酸基。
进一步，根据本发明的其他方式，提供了一种方法，其是上述通式(I)所示的化合物或其盐的制造方法，其中，该方法包括使下述通式(II)所示的化合物或其盐与下述通式(III)所示的化合物进行反应来得到所述通式(IV)表示的化合物的工序，以及根据需要对上述通式(IV)所示的化合物进行脱保护的工序，
通式(II)中，R4表示-CH2OH、-CHO或-CH2NH2，或者表示处于以保护基团进行保护状态的-CH2OH、-CHO或-CH2NH2；R5表示氢原子、羟基的保护基团、或者表示磷酸基或被保护的磷酸基；R6-X(III)通式(III)中，R6表示具有或不具有保护基团的糖基，X表示离去基团。
此外，根据本发明，提供用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物，该组合物含有下述通式(V)所示的化合物或其盐； 通式(V)中，R7表示糖基、磷酸基、硫酸基或与R8键合的环状磷酸基；R8表示-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-氨基酸残基或-CH2-OPO2H；R9表示氢原子或-PO3H2。
进一步，根据本发明提供了一种方法，其是在用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物中添加通式(V)所示的化合物或其盐，将该组合物中的维生素稳定化的方法；根据本发明还提供了用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物，该组合物含有通式(V)所示的化合物或其盐，还含有至少一种维生素，所述维生素的稳定性得到了提高。
而且，根据本发明提供了上述用于化妆品的组合物，其是美白剂、抗老化剂、和/或由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制剂；根据本发明还提供了一种组合物，其是含有下述(A)和(B)的用于化妆品的组合物，所述(A)为通式(V)所示的化合物，所述(B)选自由美白剂、抗氧化剂、消炎剂、血液循环促进剂、细胞活化剂和紫外线吸收剂组成的组中的1种或至少2种物质，其中，该组合物用作美白剂、抗老化剂、和/或由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制剂；根据本发明还提供了含有下述(A)和(B)的美白剂，所述(A)为通式(V)所示的化合物，所述(B)为熊果苷。
图1说明本发明化合物的光稳定性。PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图2说明本发明化合物的热稳定性。PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图3说明本发明化合物的光稳定性。PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PL-3-β-G表示吡多醛-3-β-D-葡糖苷，PM-3-β-G表示吡多胺-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-Gal表示吡多醇-3-β-D-半乳糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图4说明本发明化合物的热稳定性。PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PL-3-β-G表示吡多醛-3-β-D-葡糖苷，PM-3-β-G表示吡多胺-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-Gal表示吡多醇-3-β-D-半乳糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇，PL·HCl表示吡多醛盐酸盐，PM·2HCl·H2O表示吡多胺盐酸盐。
图5说明本发明化合物的光稳定性。Ser-PN-3-β-G表示N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-D-葡糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图6说明本发明化合物的光稳定性。PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠，PN-3-P表示吡多醇3-磷酸二钠，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图7说明本发明化合物的光稳定性。PN-3，4’-cP-Mg表示吡多醇3，4’-环状磷酸镁，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图8说明本发明化合物的光稳定性。PN-3-α-G表示吡多醇-3-α-D-葡糖苷，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图9说明本发明化合物的光稳定性。PN-3-S表示吡多醇-3-硫酸钠，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图10说明本发明化合物的热稳定性。PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠，PN·HCl表示盐酸吡多醇。
图11说明本发明化合物在洗剂(lotion)中的光稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠，PN-3-S表示吡多醇-3-硫酸钠。
图12说明本发明化合物在洗剂中的热稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图13说明本发明化合物在洗发液中的光稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图14说明本发明化合物在洗发液中的热稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图15说明本发明化合物在眼药中的光稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图16说明本发明化合物在饮料中的光稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图17说明本发明化合物在狗食中的光稳定性。PN·HCl表示盐酸吡多醇，PN-3-β-G表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷，PN-3-β-G·HCl表示吡多醇-3-β-D-葡糖苷盐酸盐，PN-3，4’-cP表示吡多醇3，4’-环状磷酸钠。
图18说明将本发明的化合物与泛酸钙混合时的泛酸钙的稳定性。图中，PN·HCl表示与盐酸吡多醇混合的泛酸钙的残存量，PN-3-β-G表示与吡多醇-3-β-D-葡糖苷混合的泛酸钙的残存量，PN-3，4’-cP表示与吡多醇3，4’-环状磷酸钠混合的泛酸钙的残存量。
图19说明混合有本发明化合物与泛酸钙的水溶液中的泛酸钙的稳定性。图中，PN·HCl表示与盐酸吡多醇混合的泛酸钙的残存量，PN-3-β-G表示与吡多醇-3-β-D-葡糖苷混合的泛酸钙的残存量，PN-3，4’-cP表示与吡多醇3，4’-环状磷酸钠混合的泛酸钙的残存量。
图20说明含有本发明化合物和熊果苷的组合物的协同美白效果，PN-3-β-G表示吡多醇3-β-D-葡糖苷。
图21说明本发明化合物的光皮肤老化等级外观评价(10周后)。PN-3-β-G·HCl表示吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐，DETAPAC表示二乙三胺五乙酸五钠液体。
具体实施例方式
R1表示糖基、磷酸基或与R2键合的环状磷酸基。本说明书中，“糖基”指的是糖化合物除去1位(果糖时为2位)的羟基而得到的残基。R1表示的糖基和吡啶环的醚键的端基异构(anomer)类型可以为α或β型的任意一种，或者也可以是两者的混合物。对构成糖基的糖化合物的种类不特别的限定，例如，可以是单糖、二糖、三糖或大于等于四糖的低聚糖的任意一种。对于糖化合物的立体结构，可以为D-、L-或者两者的混合物的任意一种。作为构成糖基的糖化合物，可以举出例如，D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-半乳糖、L-半乳糖、D-甘露糖、L-甘露糖、D-果糖、L-果糖、D-核糖、L-核糖、D-木糖、L-木糖、D-阿拉伯糖、L-阿拉伯糖、D-塔罗糖、L-塔罗糖、D-来苏糖、L-来苏糖、D-阿洛糖、L-阿洛糖、D-阿卓糖、L-阿卓糖、D-古洛糖、L-古洛糖、D-艾杜糖、L-艾杜糖、D-奎诺糖、L-奎诺糖、D-鼠李糖、L-鼠李糖、D-岩藻糖、L--岩藻糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖、或麦芽丙糖等。其中，优选为D-葡萄糖、D-半乳糖。
R1表示的磷酸基团可以是下述两类物质中的任意一种，也可以是两者的混合物，所述两类物质之一为单磷酸、焦磷酸、三聚磷酸等的链状酯；另一类为单磷酸、焦磷酸、三聚磷酸等与R2的环状酯。
R2表示-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-氨基酸残基或-CH2-OPO2H。R2表示的-CH2-氨基酸残基指的是氨基酸的氨基末端与-CH2-键合构成的基团。氨基酸存在手性碳原子时，可以是光学活性体或消旋物的任意一种。作为构成氨基酸基团的氨基酸化合物，可以举出例如，谷氨酸、天门冬氨酸、半胱磺酸、高磺基丙氨酸等酸性氨基酸；甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺等中性氨基酸；赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸等碱性氨基酸。其中，优选为L-丝氨酸。
所属技术领域的技术人员可以适当地选择R4、R5和R6的保护基团。例如，适用于羟基、氨基、醛基等的保护基团以及该保护基团的导入方法和脱离方法在例如セオドラ·W.·グリ一ン(Theodora W.Green)等人编的“protective·groups·in·Organic·synthesis”(John Wiley & Sons，Inc.，1999)、“handbook·of·reagents·for·Organic·synthesis”(全4卷，JohnWiley & Sons，Inc.，1999)等中有记载，所属技术领域的技术人员可以据此选择所期望的保护基团，容易地进行保护基团的导入和脱离。
上述通式(I)或(IV)所示的化合物可以形成盐。作为可药用的盐，可以举出例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或者甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、安息香酸盐、苦杏仁酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐等有机酸盐。存在酸性基团时，例如可形成锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐，或者形成铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、二环己基铵盐等铵盐。有时也与甘氨酸等氨基酸形成盐。
上述通式(I)或(IV)所示的化合物或其盐有时也作为水合物或溶剂合物存在。由于通式(I)或(IV)所示的化合物具有至少1个手性碳原子，所以有时也作为光学活性体或非对映异构体等立体异构体存在。单一形态的立体异构体、对映结构体或非对映异构体的任意的混合物、消旋物等的任意一种都在本发明的范围内。
作为上述通式(I)所示的本发明的化合物的优选例子，可以举出例如，吡多醇3-β-葡糖苷、吡多醇3-α-葡糖苷、吡多胺3-β-葡糖苷、吡多胺3-α-葡糖苷、吡多醛3-β-葡糖苷、吡多醛3-α-葡糖苷、吡多醇3-β-半乳糖苷、吡多醇3-α-半乳糖苷、N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-葡糖苷、N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-α-葡糖苷、吡多醇3-磷酸、吡多醇3，4’-环状磷酸、N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸3-磷酸等。此外，作为进一步优选的例子，可以举出这些化合物的D-异构体。但是，本发明的化合物不限于这些具体例子。
例如，可以按照下述反应式制造通式(I)所示的本发明的糖苷化合物。反应路线中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和X与上述定义相同，下述反应式所示的方法中，制造具有1个或至少2个保护基团的通式(IV)所示的化合物(工序A)、并通过工序B脱去该保护基团(此时选自由R4、R5和R6组成的组中的至少1个基团具有保护基团)。有多个保护基团时，通过阶段地脱去保护基团的工序来进行工序B中的脱保护，或者通过同时脱去全部保护基团的工序等来进行工序B中的脱保护。但是，通式(I)所示的本发明的化合物的制造方法不限于下述方法。此外，通式(I)所示的本发明的化合物的范围，也不限于通过下述方法来制得的化合物。
首先，使通式(II)所示的化合物和通式(III)所示的化合物发生糖基化来制造通式(IV)所示的化合物。此时，可以使用活化剂，也可以不使用活化剂。对于通式(II)所示的化合物，例如α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇或α4，α5-二-O-苯甲酰基吡多醇，可以利用W.Korytnyk等人所述的方法(J.Org.Chem.，32，3791-3796，1967)得到；例如α4，α5-二-O-异亚丙基吡多醇，可以用水野等人所述的方法(维生素，49，395-401，1975)得到；例如吡多醛单乙基乙缩醛，可以用D.Heyl等人所述的方法(J.Am.Chem.Soc.，73，3430-3439，1951)得到。
通式(II)所示的化合物中，作为R4中的羟基的保护基团，可以使用例如乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、异亚丙基或异亚丁基等；作为R4中的甲酰基的保护基团，可以使用例如乙酰基或环状的缩醛等；作为R4中的氨基的保护基团，可以使用例如乙酰基、苯甲酰基、苄基或叔丁氧基羰基氧基等。作为R5，可以使用氢原子、羟基的保护基团(例如，乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、异亚丙基或异亚丁基等)、磷酸或被保护的磷酸(例如，磷酸二乙酯、磷酸二叔丁酯或磷酸二苄酯等)。而且，R4和R5可以表示相互键合形成环的保护基团。例如，作为R4和R5相互键合的保护基团，可以举出，异亚丙基、异亚丁基、单甲基乙缩醛基或单乙基乙缩醛基等。
若通式(III)所示的化合物是糖化合物的1位(果糖时为2位)的羟基被X取代的化合物，优选其他的羟基一部分或全部被保护，更优选全部被保护。通过例如实验化学讲座26，第4版，有机合成VIII(日本化学会编，丸善，1992)，セオドラ·W.·グリ一ン(Theodora W.Green)等人编“protective·groups·in·Organic·synthesis”(John Wiley & Sons，Inc.，1999)等所述的方法等，所属技术领域的技术人员可以容易地获得该化合物。
羟基的保护基团的种类不特别限定，只要是通常用于保护羟基的保护基团，可利用其任意一种。全部的保护基团可以相同，也可以一部分或全部是不同种类的保护基团。此外，羟基的保护基团可以与其他保护基团形成环。作为羟基的保护基团，例如优选为乙酰基、苯甲酰基或苄基等。
对于X表示的离去基团，只要是在糖键生成反应(即通式(II)所示的化合物与酚性羟基的取代反应)时脱离的离去基团即可，对其种类不特别限定，可以使用例如，羟基；乙酰氧基等烷酰氧基；碘、氯、溴、氟等卤素原子；三氯亚氨逐乙酸基、N-甲基亚氨逐乙酸基、硫代甲基、硫代苯基等。作为糖化合物，可以使用R1已说明的糖化合物。对通式(II)所示的化合物和通式(III)所示的化合物的比率不特别限定，可以使其中任意一个过量，例如，可以使通式(II)所示的化合物和通式(III)所示的化合物在摩尔比为0.01～100的范围内进行反应，优选在0.5～2的范围内进行反应。
对本反应的活化剂的使用量不特别限定，在从催化剂用量到极大过剩量的范围内，对应于活化剂的种类，可以选择适当的使用量。例如，相对于通式(II)所示的化合物和通式(III)所示的化合物中较少一方的当量，活化剂的用量可以在0.01当量～100当量的范围内选择。作为活化剂，可以使用例如，溴化汞(HgBr2)、氰化汞(Hg(CN)2)、三氟甲磺酸银(AgOSO2CF3)、高氯酸银(AgClO4)、碳酸银(Ag2CO3)、氧化银(Ag2O)、硅酸银、银沸石、四氟化硼酸银(AgBF4)、对甲苯磺酸银(p-MeC6H5SO3Ag)、溴化四乙基铵(Et4NBr)、溴化四丁基铵(n-Bu4NBr)、对甲苯磺酸(p-TsOH)、氯化锡(II)(SnCl2)、氯化锡(IV)(SnCl4)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(Me3SiOSO2CF3)、三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)、四氟化硅(SiF4)、甲基三氟甲磺酸(CH3OSO2CF3)、溴化铜(II)(CuBr2)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、三氟甲磺酸(CF3SO3H)、二(三甲基吡啶)碘鎓高氯酸盐(IDCP)、三氟甲磺酸酐((CF3SO2)2O)、二甲基硫代甲基锍三氟甲基磺酸(CH3SS+(CH3)2·CF3SO3-)、苯硒酰氯(C6H5SeCl)、硫代甲基溴(CH3SBr)或三苯甲基高氯酸(TrClO4)等，优选为碳酸银、氧化银、高氯酸银、三氟甲磺酸银等。也可以组合至少2种的活化剂来使用。
对于反应溶剂的种类，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定。例如，可以使用与原料相同的量到约100倍的量的反应溶剂，优选为5倍～20倍。更具体地，反应溶剂可以举出例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二乙基醚、四氢呋喃(THF)、硝基甲烷(CH3NO2)等，优选使用二氯甲烷或甲苯等。可以使用至少2种有机溶剂的混合物。反应温度通常为-100℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，例如约为1小时～72小时，优选为2小时～24小时。
接着，通过除去存在于通式(IV)所示的化合物中的1个或至少2个保护基团，可以制造通式(I)所示的化合物。例如，保护基团为乙酰基时，可以通过碱水解来进行脱乙酰基化。作为水解中使用的碱，只要是通常反应中作为碱使用的碱即可，不特别限定，可以举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢化锂或氨水等，优选使用氢氧化钠或氢氧化钾等。作为反应溶剂，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以是烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水、丙酮或这些的混合物等，优选为烷醇类、水或这些的混合物。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为10℃～30℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟～36小时，优选为10分钟～16小时。
例如，保护基团为苄基时，可以通过加氢来进行脱苄基化。其中作为氢化催化剂可以使用钯碳或铂等催化剂，优选使用钯碳。作为反应溶剂，只要是不会导致催化剂中毒的惰性有机溶剂即可，对其种类不特别限定，例如可以使用烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、醋酸、水或这些的混合物，优选使用甲醇或醋酸。反应温度通常为0℃～50℃，优选为10℃～30℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～16小时。
例如，保护基团为异亚丁基或单乙基乙缩醛基时，可以通过酸水解来进行脱缩醛化或脱异亚丁基化。作为水解使用的酸，只要是通常反应中作为酸使用的酸即可，不特别限定，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸或对甲苯磺酸等，优选使用盐酸或醋酸等。作为反应溶剂，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以为烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水、丙酮或这些的混合物等，优选为烷醇类、水或这些的混合物。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为10℃～100℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟～36小时，优选为10分钟～16小时。
进一步根据期望，使R4为-CHO的通式(IV)的化合物和氨基酸或羟胺缩合，通过加氢可以制造R4为-CH2-氨基酸或-CH2NH2的通式(IV)的化合物。氨基酸优选N末端氨基无取代，C末端的羧基和侧链的官能团是无取代的或被保护的。通过泉屋信夫等人编的“肽合成的基础和实验”(丸善株式会社，1985)中所述的方法等，所属技术领域的技术人员可以容易地获得该化合物。
可以在碱的存在下进行缩合。作为其中使用的碱，只要是通常反应中作为碱使用的碱即可，不特别限定，作为无机碱，可以举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氧化钙、氧化钡或醋酸钠等，作为有机碱，可以举出例如，氨、二乙胺、三乙胺、三甲胺、二环己胺、二甲基苯胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或喹啉等，优选使用氢氧化钾、醋酸钠或三乙胺等。作为反应溶剂，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以为烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水、丙酮或这些的混合物等，优选为烷醇类、水或这些的混合物。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为20℃～100℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟～72小时，优选为10分钟～16小时。
作为加氢时使用的氢化催化剂，可以使用例如钯碳、铂等催化剂或诸如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OMe)3等氢化剂，优选使用钯碳或NaBH4。作为反应溶剂，只要是不会导致催化剂中毒的惰性有机溶剂即可，对其种类不特别限定，可以使用例如，烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、醋酸、水或这些的混合物，优选为甲醇、水或这些的混合物。反应温度通常为0℃～50℃，优选为10℃～30℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～16小时。
例如，可以通过下述反应式来制造通式(I)所示的本发明的磷酸酯类化合物。反应路线中的R1、R2、R3、R4、R5或R6与上述定义相同，下述反应式所示的方法中，制造具有1个或至少2个保护基团的通式(IV)所示的化合物(工序C)，通过工序B脱离该保护基团(此时选自由R4、R5和R6组成的组中的至少1个基团具有保护基团)。有多个保护基团时，通过阶段地脱离保护基团的工序来进行工序B中的脱保护，或者通过同时脱离全部保护基团的工序等来进行工序B中的脱保护。但是，通式(I)所示的本发明的化合物的制造方法不限于下述方法。此外，通式(I)所示的本发明的化合物的范围，也不限于通过下述方法来制得的化合物。
首先，在碱的存在下，使通式(II)所示的化合物和磷酸化剂进行磷酸化反应来制造通式(IV)所示的化合物。对于通式(II)所示的化合物，当其为例如α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇或α4，α5-二-O-苯甲酰基吡多醇时，可以用W.Korytnyk等人所述的方法(J.Org.Chem.，32，3791-3796，1967)得到；当其为例如α4，α5-二-O-异亚丙基吡多醇时，可以用水野等人所述的方法(维生素，49，395-401，1975)得到；当其为例如吡多醛单乙基乙缩醛时，可以用D.Heyl等人所述的方法(J.Am.Chem.Soc.，73，3430-3439，1951)得到。
通式(II)所示的化合物中，作为R4中的羟基的保护基团，可以使用例如乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、异亚丙基或异亚丁基等；作为R4中的甲酰基的保护基团，可以使用例如乙酰基或环状的缩醛等；作为R4中的氨基的保护基团，可以使用例如乙酰基、苯甲酰基、苄基或叔丁氧基羰基氧基等。作为R5，可以使用氢原子、羟基的保护基团(例如，乙酰基、苯甲酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、异亚丙基或异亚丁基等)、磷酸或被保护的磷酸(例如，磷酸二乙酯、磷酸二叔丁酯或磷酸二苄酯等)。而且，R4和R5可以表示相互键合形成环的保护基团。例如，作为R4和R5相互键合的保护基团，可以举出，异亚丙基、异亚丁基、单甲基乙缩醛基或单乙基乙缩醛基等。
对于通式(II)所示的化合物和磷酸化剂的比率，例如，相对于通式(II)所示的化合物，磷酸化剂的摩尔比在1倍摩尔～20倍摩尔的范围内，可以在该范围进行反应，优选为2～10的范围。
作为磷酸化剂，可以使用例如，氧氯化磷、氧溴化磷、氧氟化磷、二氯化磷酸、氯化磷酸、溴化磷酸、磷酸、多磷酸或四氯代焦磷酸等，优选使用氧氯化磷等。
碱的种类不特别限定，作为无机碱，可以举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氧化钙、氧化钡、磷酸二钠、磷酸三钠、磷酸二钾或磷酸三钾等，作为有机碱，可以举出例如，氨、二甲胺、三乙胺、三甲胺、二环己胺、二甲基苯胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或喹啉等，优选使用吡啶等。
对于反应溶剂的种类，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以为吡啶、DMF、水、丙酮、三甲基磷酸或这些的混合物等，优选为吡啶。反应温度例如通常为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟～36小时，优选为10分钟～16小时。
接着，通过除去存在于通式(IV)所示的化合物中的1个或至少2个保护基团，可以制造通式(I)所示的化合物。例如，保护基团为乙酰基时，可以通过碱水解来进行脱乙酰基化。作为水解中使用的碱，只要是通常反应中作为碱使用的碱即可，不特别限定，可以举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢化锂或氨水等，优选使用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。作为反应溶剂，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以为烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水、丙酮或这些的混合物等，优选为烷醇类、水或这些的混合物。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为10℃～30℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为5分钟～36小时，优选为10分钟～16小时。
例如，保护基团为苄基时，可以通过加氢来进行脱苄基化。其中作为氢化催化剂可以使用钯碳或铂等催化剂，优选使用钯碳。作为反应溶剂，只要是不会导致催化剂中毒的惰性有机溶剂即可，对其种类不特别限定，例如，可以使用烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、醋酸、水或这些的混合物，优选使用甲醇或醋酸。反应温度通常为0℃～50℃，优选为10℃～30℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，通常为1小时～24小时，优选为1小时～16小时。
此外，例如，保护基团为单乙基乙缩醛或异亚丁基时，可以通过酸水解来进行脱缩醛化或脱异亚丁基化。作为水解使用的酸，只要是通常反应中作为酸使用的酸即可，不特别限定，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸或对甲苯磺酸等，优选使用盐酸或醋酸等。作为反应溶剂，只要是不阻碍反应的进行，能够溶解原料的溶剂即可，不特别限定，例如，可以为烷醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、DMAc、二乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水、丙酮或这些的混合物等，优选为烷醇类、水或这些的混合物。反应温度通常为-20℃～150℃，优选为10℃～100℃。虽然反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等不同而不同，但是通常为5分钟～36小时，优选为10分钟～16小时。
本发明的组合物是含有通式(V)所示的维生素B6衍生物或其盐的组合物。本发明的组合物的特征在于，不仅组合物中的维生素B6衍生物的稳定性优异，而且组合物中的其他成分、特别是其他维生素类的稳定性也得到了改善，长期保存后，上述维生素B6衍生物以及其他成分的含量降低的程度有所减轻。
本发明组合物的用途不特别限定，优选的用途例如用于医药组合物、加工食品等食品组合物、动物饲料等饲料组合物以及化妆品组合物中。对于医药组合物，除了用于人的疾病预防、诊断以及治疗的医药组合物之外，还包括所谓的类似药物、复合维生素剂、用于人以外的哺乳动物的疾病的医药组合物等。作为医药组合物，可以举出例如，散剂、颗粒剂、微粒剂、片剂(例如，无衣药片、薄膜包衣片、薄糖衣片、糖衣片、咀嚼片、双层片等)、胶囊剂、粉末吸入剂、液体制剂或以干燥粉末方式提供的用时溶解型的注射剂等。加工食品中，除了固体食品、营养饮料等饮料、食品添加剂之外，还包括辅助营养食品、特定保健食品等健康食品等。作为化妆品组合物，可以举出例如，搽粉、粉底、洗剂、洗发液等。但是，上述这些用途仅是例子，并不限于这些用途。
本发明的组合物中的上述维生素B6衍生物的含量不特别限定，例如，相对于组合物的总重量，上述含量大于等于0.001重量％，优选大于等于0.005重量％。
对于本发明的组合物，可以通过例如造粒等适当的方法来成型为任意的形状。将如此得到的诸如造粒物等形式的成型物与一种或至少2种成分混合，进一步可以调制成其他的组合物。对于以该目的使用的成分，根据本发明的组合物的用途，所属技术领域的技术人员可以适当地选择，对其种类不特别限定。例如，若为医药组合物时，可以使用通常用到的制剂用添加物(例如，医药品添加物等)，在加工食品等食品组合物中，可以使用食品添加物，在化妆品组合物中可以使用化妆品用添加物。
本发明的组合物中，作为除了维生素B6衍生物以外的其他成分，可以举出例如，氨基酸、脂质、糖、激素、酶、核酸等生理活性物质；鸡胸肉、面粉、米糠等。此外，作为粘合剂，可举出例如，羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支链淀粉、α化淀粉、糊化淀粉、阿拉伯胶、明胶、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-2-脱氧核糖、D-核糖、D-半乳糖、L-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖、L-山梨糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖、D-葡萄糖胺、D-山梨糖醇、D-甘露醇、半乳糖醇、赤藓醇、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖醇、昆布二糖、麦芽糖、蜜二糖、黑曲霉糖、槐糖、蔗糖、帕拉金糖、海藻糖、益寿糖(パラチニツト)、糊精、硬脂酸及其衍生物、蔗糖脂肪酸酯、玉米淀粉、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菊、安赛蜜、糖精、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙缩醛乙烯二乙胺乙酸酯、乳糖、木糖醇、麦芽糖醇、粉末还原糖水糖蜜、阿拉伯糖醇、核糖醇、山梨醇、玉米粉、小麦粉、米糠、棉籽粕、海藻酸钠、琼脂(カラ一ギ一ナン)、酪蛋白、谷蛋白、卡德兰胶、瓜尔豆胶等。
此外，本发明的组合物中，除维生素B6衍生物以外的其他成分可以是无机盐，可以包括例如，食盐、碳酸锰、硫酸锌、硫酸铁、铁血红素、铁蛋白、磷酸铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、乳酸铁、焦磷酸铁、焦磷酸亚铁、三氧化二铁、柠檬酸铁、柠檬亚铁钠、柠檬酸铁铵、葡萄糖酸亚铁、氯化铁、醋酸锌、葡萄糖酸锌、氧化锌、氯化锌、硫化硒、葡萄糖酸铜、硫酸铜、氯化铜、硫酸锰、甘油磷酸锰、氯化锰、次磷酸锰、葡萄糖酸锰、硅酸镁、氧化镁、硬脂酸镁、氯化镁、碳酸镁、硫酸镁、葡萄糖酸镁、水杨酸镁、氢氧化镁、醋酸镁、磷酸镁(II)、磷酸镁(III)、碳酸钙镁、牛骨粉、鱼骨粉、扇贝壳粉末、牡蛎壳粉末、贝壳粉末、蛋壳粉末、乳清钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钾、碘化钾等。进一步，作为香料，可以包括例如，薄荷油、桉油、肉桂油、茴香油、丁香油、橙油、柠檬油、玫瑰油、水果香精、香蕉香精、草莓香精、薄荷香精、胡椒薄荷香精、dl-薄荷醇、1-薄荷醇等。作为调味剂，可以举出柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菊糖、糖精、甘草酸二钾、奇异果甜蛋白、安赛蜜等。上述仅对所述其它成分示例说明，其并不限于上述成分。
对于通式(V)所示的化合物或其盐，其作为稳定性优异的维生素B6衍生物，特别地作为对光稳定的维生素B6衍生物，在医药、食品、饲料或化妆品等领域中是有用的。例如，作为医药，其可以用于维生素B6缺乏症的预防和/或治疗，或舌炎、胃炎、眼·鼻·口周围的脂溢性皮肤病变、或婴儿痉挛等疾病的预防和/或治疗。此外，维生素B6的需求增大，从饮食的摄取不充分时，例如，消耗性疾病、孕妇、哺乳妇等、以及口服避孕药时、甲状腺机能亢进、放射线照射、慢性酒精中毒、抗生素的给药等时，可以将维生素B6作为补充用的药物给药。进一步，对维生素B6依赖性(依赖性贫血或依赖性痉挛)的治疗、或与维生素B6的缺乏或代谢障碍相关的疾病(例如，口角炎、唇炎、舌炎、急·慢性湿疹、接触性皮炎等)的治疗是有用的。
此外，作为食品，可以用作例如，清凉饮料、功能性食品的营养强化、营养补助剂(营养补充食品，supplement)等的成分，在各种饲料中，可以用于维生素B6的强化。作为化妆品，可以添加于例如头发化妆品、皮肤用化妆品或剃须用化妆品等中。但是，通式(V)所示的化合物或其盐的用途不限于这些具体的用途。
本发明的化妆品组合物例如是含有下述(A)和(B)的用于化妆品的组合物，所述(A)为上述通式(V)所示的化合物，所述(B)选自由美白剂、抗氧化剂、消炎剂、血液循环促进剂、细胞活化剂、和紫外线吸收剂组成的组中的1种或至少2种的物质，该组合物作为美白剂、抗老化剂和由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制剂时，显示出优异的效果。对该组合物中的维生素B6衍生物的含量不特别限定，优选其相对于组合物的全部重量为0.00001质量％～2.0质量％，更优选为0.001质量％～1.0质量％。若选择该范围的含量，则可以稳定地配合维生素B6衍生物，并且可以得到较高的美白效果、抗老化剂的效果以及对由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制效果。
制造本发明的美白剂、抗老化剂和由于暴露于紫外线引起的皱纹形成抑制剂时，在不损害本发明的效果的范围内，根据需要可以添加化妆品、类似药物或外用医药品等制剂中通常使用的成分，这些成分例如有，水(精制水、温泉水、深层水等)、油剂、表面活性剂、金属皂、凝胶化剂、粉剂、烷醇类、水溶性高分子、皮膜形成剂、树脂、包合物、抗菌剂、香料、除臭剂、盐类、pH调整剂、清凉剂、来源于植物·动物·微生物的提取物、活性氧除去剂、血液循环促进剂、收敛剂、抗皮脂溢剂、保湿剂、螯合剂、角质溶解剂、酶、激素类、其他维生素类等。
实施例下文通过实施例进一步对本发明进行具体说明，但是本发明的范围不限于下述的实施例。
例1吡多醇3-β-D-葡糖苷的制造a)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇在α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇盐酸盐(4.90g，17.2mmol)中加入CHCl3(150ml)和饱和NaHCO3水溶液(100ml)，在室温下搅拌1小时后，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的白色固体(4.0g)、2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基溴化物(9.74g、23.7mmol)溶解于CH2Cl2(70ml)，加入碳酸银(4.36g，15.8mmol)，在避光、氮气氛围气和回流的条件下，搅拌一晚。将反应液减压浓缩后，用柱色谱(硅胶，600g，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的混合溶剂洗脱)精制残渣，得到标题化合物的白色固体(7.17g，收率为78％)。
熔点89℃～93℃比旋光度[α]D＝-20(c＝0.2，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δppm；2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.08(3H，s)，2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，2.55(3H，s)，3.5～3.6(1H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.83(1H，d)，5.1～5.4(7H，m)，8.38(1H，s)b)吡多醇3-β-D-葡糖苷将例1-a的化合物(7.10g，12.2mmol)溶解于甲醇(40ml)和水(20ml)中，在进行冰冷却并搅拌下，加入氢氧化钾(3.38g，51.8mmol)，溶解后，在室温下搅拌1小时。用1N盐酸中和反应液，减压浓缩后，用柱色谱(SP850；100ml，以从水到20％的甲醇水溶液进行洗脱)精制残渣。将得到的固体溶解于水(200ml)中，投入活性炭(50％湿体，150mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，减压蒸馏除去水，通过在乙醇-水(10∶1，88ml)中进行重结晶，得到标题化合物的白色结晶(3.14g，收率为78％)。该化合物不被α-葡糖苷酶(ロツシユ社制，来自Saccharomyces cerevisiae)水解，而被β-葡糖苷酶(オリエンタル酵母社制，来自ア一モンド)完全水解，游离出吡多醇，所以确认该化合物的端基异构类型为β型。
熔点211℃～212℃比旋光度[α]D＝-6.0(c＝1.0，H2O)1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.49(3H，s)，3.0～3.7(6H，m)，4.3～5.2(10H，m)，5.59(1H，d，J＝4.8Hz)，8.25(1H，s)例2吡多醛3-β-D-葡糖苷的制造a)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-吡多醛单乙基乙缩醛在氮气氛围气下，将吡多醛单乙基乙缩醛盐酸盐(11.0g，47.5mmol)悬浮于CH2Cl2(100ml)，在冰冷却下，加入三乙胺(6.63ml，47.5mmol)，升至室温后，加入2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(23.4g，57.0mmol)。对反应容器遮光后，加入碳酸银(13.1g，47.5mmol)，在室温下搅拌18小时后，在35℃下继续搅拌24小时。过滤反应液，减压浓缩后，用柱色谱(硅胶；600g，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的混合溶剂洗脱)精制残渣来得到标题化合物(20.8g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.2～1.4(3H，m)，2.0～2.1(12H，m)，2.45(1.7H，s)，2.54(1.3H，s)，3.5～4.3(5H，m)，4.9～5.6(6H，m)，6.24(0.5H，d，J＝1.8Hz)，6.42(0.5H，d，J＝1.7Hz)，8.16(0.5H，s)，8.30(0.5H，s)b)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-吡多醛在例2-a)的化合物(20.0g，38.1mmol)中，加入水(200ml)和1N的盐酸(38ml)，在回流下，搅拌30分钟。将反应液冷却到室温后，加入饱和小苏打水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml)提取。用无水MgSO4干燥、减压浓缩后，用柱色谱(硅胶；600g，用CHCl3∶MeOH(甲醇)＝50∶1的混合溶剂洗脱)精制残渣，得到标题化合物(10.8g，57.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；2.0～2.1(12H，m)，2.45(1.8H，s)，2.54(1.2H，s)，3.6～4.3(4H，m)，4.9～5.5(6H，m)，6.6～6.7(1H，m)，8.19(0.6H，s)，8.29(0.4H，s)c)吡多醛3-β-D-葡糖苷将例2-b的化合物(2.0g，4.02mmol)溶解于MeOH(25ml)和水(3ml)中，在进行冰冷却并搅拌下，加入溶解有氢氧化钾(262mg，4.02mmol)的水(2ml)，在室温下搅拌1小时。通过TLC确认原料消失后，用1N盐酸中和反应液，减压浓缩后，用柱色谱(SP850；100ml，以从水到30％的甲醇水溶液进行洗脱)精制残渣。
将得到的固体溶解于水中(200ml)，投入活性炭(50％湿体，150mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，将滤液冷冻干燥，得到标题化合物的白色无定形粉末(1.16g，88％)。
熔点130℃～140℃比旋光度[α]D＝-38.4(c＝1.0，H2O)1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.42(3H，s)，3.0～3.5(5H，m)，3.6～3.8(1H，m)，4.6～5.5(7H，m)，6.5～6.6(1H，m)，6.84(0.4H，d，J＝6.6Hz)，6.98(0.6H，d，J＝7.0Hz)，8.05(0.6H，s)，8.20(0.4H，s)例3吡多胺3-β-D-葡糖苷的制造a)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-吡多醛肟将例2-b)的化合物(6.0g，12.1mmol)悬浮于水中(200ml)，加入醋酸钠(1.29g，15.7mmol)和氯化羟基铵(1.26g，18.2mmol)，在回流下，搅拌30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(300ml)提取，用无水MgSO4干燥后，减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二乙醚，过滤得到析出的固体，用二乙醚洗涤后，进行减压干燥，得到标题化合物(5.49g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；2.03(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.19(3H，s)，2.56(3H，s)，3.5～3.7(1H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.61(2H，brs)，4.80(1H，d，J＝7.9Hz)，5.0(1H，brs)，5.1～5.5(3H，m)，8.40(1H，s)，8.57(1H，s)，10.9(1H，brs)b)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-吡多胺将例3-a)的化合物(2.28g，4.41mmol)溶解于醋酸(60ml)，在5％Pd-C(AD，50％wet，1.2g)的存在下，在室温下接触氢化1小时。滤出催化剂后，减压蒸馏除去醋酸，用柱色谱(硅胶；50g，以CHCl3∶MeOH∶AcOH(醋酸)＝10∶1∶0.01洗脱)精制残渣，得到标题化合物(1.97g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；2.01(3H，s)，2.05(6H，s)，2.16(3H，s)，2.53(3H，s)，3.5～5.4(14H，m)，8.32(1H，s)c)吡多胺3-β-D-葡糖苷将例3-b的化合物(1.90g，3.81mmol)溶解于MeOH(25ml)和水(3ml)，在进行冰冷却并搅拌下，加入溶解有氢氧化钾(498mg，7.62mmol)的水(4ml)，在室温下搅拌1小时。确认原料消失后，用6N盐酸中和，减压浓缩，将残渣溶解于水(50ml)中，用1N的氢氧化钠调整pH值至10，用柱色谱(SP850；100ml，以从水到30％的MeOH水溶液进行洗脱)进行精制。将得到的固体溶解于水(200ml)中，加入活性炭(50％湿体，250mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，将滤液冷冻干燥，得到标题化合物的白色无定形粉末(189mg，18％)。
熔点205℃～212℃
比旋光度[α]D＝-6.1(c＝1.0，H2O)1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.49(3H，s)，3.0～3.5(10H，m)，3.6～3.8(2H，m)，4.02(1H，d，J＝12.0Hz)，4.3～4.7(3H，m)，5.0～5.1(2H，m)，8.15(1H，s)例4吡多醇3-β-D-半乳糖苷的制造a)3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇在α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇盐酸盐(7.82g，27.0mmol)中加入CHCl3(300ml)和饱和NaHCO3水溶液(200ml)，在室温下搅拌1小时后，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的白色固体(11.4g，27.0mmol)和2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基溴化物溶解于CH2Cl2(60ml)，加入碳酸银(6.70g，24.3mmol)，在遮光、氮气氛围气、室温的条件下，搅拌15小时，在回流下，搅拌7小时。滤出不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱(硅胶；700g，用己烷∶乙酸乙酯＝1∶3的混合溶剂洗脱)精制残渣，得到标题化合物的白色固体(8.23g，收率为58％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.97(3H，s)，2.02(3H，s)，2.09(3H，s)，2.10(3H，s)，2.15(3H，s)，2.22(3H，s)，2.56(3H，s)，3.7～3.9(1H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.79(1H，d，J＝8.1Hz)，5.0～5.6(7H，m)，8.39(1H，s)b)吡多醇3-β-D-半乳糖苷将例4-a的化合物(8.20g，14.1mmol)溶解于甲醇(80ml)后，在进行冰冷却下，加入溶解有氢氧化钾(5.99g，91.8mmol)的水(20ml)，在室温下搅拌30分钟。确认原料消失后，用6N盐酸中和，减压浓缩后，用柱色谱(SP850；100ml，以从水到15％的MeOH水溶液进行洗脱)精制残渣。将得到的固体溶解于水(400ml)中，加入活性炭(50％湿体，500mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，减压蒸馏除去水，通过将残渣以乙醇-水(2∶1)(150ml)进行重结晶来得到标题化合物的无色针状结晶(3.67g，收率为79％)。
熔点大于等于215℃
比旋光度[α]D＝+4.5(c＝1.0，H2O)1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.49(3H，s)，3.2～3.7(6H，m)，4.4～4.9(9H，m)，5.20(1H，t)，5.45(1H，d，J＝5.0Hz)，8.25(1H，s)例5N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-D-葡糖苷的制造将L-丝氨酸(1.06g，10.1mmol)悬浮于MeOH(50ml)，并进行搅拌，加入50％的氢氧化钾(1.12ml，10mmol)并使之溶解。再向其中加入例2-b)的化合物(5.0g，10.1mmol)，在室温下搅拌30分钟后，在5％的Pd-C(AD，50％wet，5.0g)的存在下，在室温下接触氢化16小时。加入AcOH(1.2ml)和水(10ml)溶解析出的结晶，滤出催化剂后，减压蒸馏除去溶剂。用反相柱色谱(Chromatorex ODS-1020T；250g，用水洗脱)精制残渣。将得到的固体溶解于水(100ml)中，加入活性炭(50％湿体，500mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，浓缩干燥滤液。将得到的白色固体用90％的乙醇(100ml)重结晶，得到标题化合物的白色结晶(2.38g，56.9％)。
熔点165℃～175℃比旋光度[α]D＝+8.8(c＝1.0，H2O)1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.49(3H，s)，3.0～3.7(14H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.56(2H，s)，4.68(1H，d，J＝7.5Hz)，5.1(3H，brs)，8.21(1H，s)。
例6吡多醇3，4’-环状磷酸钠的制造a)3-磷酰基-α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇将α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇盐酸盐(33.3g，131mmol)溶解于吡啶(350ml)中，在水冷却下，用1.5小时的时间滴加氧氯化磷(61.3ml，657mmol)的吡啶(150ml)溶液。持续搅拌1小时后，升温至40℃，搅拌15小时。将反应液减压浓缩，在冰水冷却下，在残渣中加入乙腈(100ml)和水(400ml)，并搅拌1.5小时。加入28％的氨水，使溶液的pH值为7.0后，减压浓缩，用柱色谱(硅胶250g，用CHCl3∶MeOH＝10∶1→5∶1的混合溶剂洗脱)精制残渣，得到标题化合物(25.6g，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；1.98(3H，s)，2.05(3H，s)，2.49(3H，s)，5.14(2H，s)，5.31(2H，s)，6.9～7.3(1H，m)，8.22(1H，s)
b)吡多醇3，4’-环状磷酸将例6-a)的化合物(25.6g，76.8mmol)溶解于甲醇(150ml)和水(100ml)中后，在冰水冷却下，加入溶解有氢氧化钠(6.34g，154mmol)的水(100ml)，在室温下搅拌1小时。确认原料消失后，用2N的盐酸中和，减压浓缩后，用柱色谱(硅胶250g，用CHCl3∶MeOH＝5∶1→4∶1→2∶1的混合溶剂洗脱)精制残渣。将得到的物质溶解于水(254ml)中，投入离子交换树脂(DOWEX50WX8，15g)，使pH值为3.2后，用柱色谱(SP207；800ml，用水洗脱)脱盐。将目的馏分减压浓缩后，溶解于水(300ml)中，投入活性炭(50％湿体，1.5g)，在50℃下搅拌30分钟。进行膜过滤后，冷冻干燥，得到标题化合物的白色无定形粉末(10.4g，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.44(3H，s)，3.89(2H，brs)，4.50(2H，s)，5.22(2H，d，J＝11.7Hz)，8.12(1H，s)c)吡多醇3，4’-环状磷酸钠将例6-b)的化合物(10.4g，45mmol)溶解于水(80ml)中，加入1N氢氧化钠使pH值为10，用柱色谱(SP207；800ml，用水洗脱)脱盐。收集目的馏分，投入活性炭(50％湿体，1g)，在50℃下搅拌30分钟。进行膜过滤后，减压干燥，加入乙醇(40ml)和二乙醚(300ml)，过滤得到析出的结晶，在减压下干燥，得到标题化合物的白色结晶(9.63g，85％)。
熔点190℃～200℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.28(3H，s)，4.37(2H，d，J＝3.5Hz)，5.07(2H，d，J＝5.9Hz)，5.22(1H，brs)，7.89(1H，s)例7吡多醇3，4’-环状磷酸镁将例6-b)的化合物(20.0g，86.5mmol)溶解于水(500ml)中，加入氧化镁(1.6g)使pH值为7.5，用柱色谱(SP207；用1000ml水洗脱)脱盐。收集目的馏分，投入活性炭(50％湿体，1g)，在50℃下搅拌30分钟。进行膜过滤后，减压干燥，加入丙酮(40ml)，过滤得到析出的结晶，在减压下干燥，得到标题化合物的白色结晶(12.2g，58％)。
熔点大于等于230℃1H-NMR(D2O)δppm；2.42(3H，s)，4.60(2H，s)，4.83(1H，s)，5.38(2H，d，J＝12.3Hz)，8.02(1H，s)例8吡多醇3-磷酸二钠的制造将例6-a)的化合物(1.0g，3.0mmol)溶解于甲醇(10ml)后，在冰水冷却下，加入溶解有碳酸氢钠(0.50g，6.0mmol)的水(10ml)，在室温下搅拌24小时。用2N盐酸中和，减压浓缩后，用柱色谱(硅胶30g，用CHCl3∶MeOH＝4∶1→2∶1的混合溶剂洗脱)精制残渣，将目的馏分减压浓缩后，将残渣溶解于水(10ml)中，用反相柱色谱(ChromatorexODS-1020T；用30g水洗脱)精制。将目的馏分减压浓缩至30ml后，投入活性炭(50％湿体，1g)，在50℃下搅拌30分钟。进行膜过滤后，冷冻干燥，得到标题化合物的白色无定形粉末(0.299g，34％)。
熔点137℃～140℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.39(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz)，4.61(2H，d，J＝4.2Hz)，5.14(1H，t)，5.93(1H，t)，8.17(1H，s)例9吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐的制造将例1-b)的化合物(2.0g，6.0mmol)溶解于水(150ml)中，加入1N盐酸(6.0ml)，在室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去水。在回流下，将残渣溶解于乙醇(130ml)和水(10ml)中，在冷藏库(5℃)中冷却5天。滤出析出的结晶，减压干燥，得到标题化合物的白色结晶(1.84g，收率为83％)。
比旋光度[α]D＝+1.7(c＝1.0，H2O)，熔点166℃～170℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.73(3H，s)，3.3～3.4(1H，m)，3.5～3.7(2H，m)，3.7～3.9(3H，m)，4.7～5.0(12H，m)，8.47(1H，s)，例10吡多醇3-α-D-葡糖苷的制造a)3-(3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基)-α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇在α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇盐酸盐(0.67g，2.34mmol)中加入CHCl3(10ml)和饱和NaHCO3水溶液(10ml)，在室温下搅拌1小时后，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的白色固体(0.59g)和3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基氯化物(0.50g、1.54mmol)溶解于甲苯(10ml)，加入分子筛4A(0.50g)，在氮气氛围气下，在100℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，用柱色谱(硅胶；50g，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的混合溶剂洗脱)精制残渣来得到淡黄色油状的标题化合物和3-(3，4，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α4，α5-二-O-乙酰基吡多醇的混合物(0.38g，收率为46％，α∶β＝0.3∶0.7)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；2.0～2.2(15H，m)，2.59(2.3H，s)，2.67(0.7H，s)，3.4～4.8(6H，m)，5.0～5.6(6H，m)，8.35(0.2H，s)，8.38(0.8H，s)b)吡多醇3-α-D-葡糖苷将例10-a的化合物(0.37g，0.69mmol)溶解于甲醇(4ml)和水(2ml)中，在进行冰冷却并搅拌下，加入氢氧化钾(0.34g，5.15mmol)，溶解后，在室温下搅拌1小时。用1N盐酸中和反应液，减压浓缩后，将残渣溶解于水(14ml)中，加入1M醋酸钠缓冲液(1.6ml)和β-葡糖苷酶(オリエンタル酵母社制，来自ア一モンド，4mg，147U)，在37℃温育14小时。将反应液减压浓缩后，用柱色谱(Chromatorex ODS-1020T，10g，用水洗脱)精制。将得到的固体溶解于水(10ml)中，投入活性炭(50％湿体，10mg)，在60℃下搅拌30分钟。滤出活性炭后，减压蒸馏除去水，得到标题化合物的白色结晶粉末(54mg，收率为24％)。由于该化合物不被β-葡糖苷酶(オリエンタル酵母社制，来自ア一モンド)水解，而被α-葡糖苷酶(ロツシユ社制，来自Saccharomyces cerevisiae)完全水解，游离出吡多醇，所以确认该化合物的端基异构类型为α型。
比旋光度[α]D＝+141.8(c＝1.0，H2O)，熔点201℃～202℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.49(3H，s)，3.1～3.5(3H，m)，3.5～3.7(2H，m)，3.8～3.9(1H，m)，4.5～4.8(5H，m)，4.9～5.1(3H，m)，5.1～5.3(2H，m)，5.45(1H，d，J＝5.3Hz)，8.16(1H，s)试验例1 吡多醇3-β-D-葡糖苷的光稳定性将0.3ml的吡多醇3-β-D-葡糖苷的0.5％(w/v)水溶液(pH值为6.7)封入1ml容积的玻璃安瓿，照射D65荧光灯(东芝)14天。在室温下进行照射，照度为13000Lx。用HPLC分析照射前、照射1天后、照射7天后、照射14天后的样品，测定吡多醇3-β-D-葡糖苷的含量。对同浓度的盐酸吡多醇(将pH值调整为6.7)进行同样的处理，对结果进行比较。HPLC的测定条件如下。
色谱柱-Inertsil ODS-3(5μm，φ4.6mm×150mm，GL Science Inc.)洗脱液-乙腈∶0.1％(v/v)三氟醋酸，5mM 1-己烷磺酸钠＝1∶9流速-0.5ml/min检测波长-UV280nm柱温-40℃结果如图1所示。盐酸吡多醇经过1天就大部分分解，与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷即使经过14天的灯照射，也未见到分解，据此可知，光稳定性极大地提高了。此外，盐酸吡多醇的水溶液通过光照射着色为淡黄色，而与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷的水溶液未发现着色。
试验例2 吡多醇3-β-D-葡糖苷的热稳定性将0.3ml的吡多醇3-β-D-葡糖苷的0.5％(w/v)水溶液(pH值为6.7)封入1ml容积的玻璃安瓿，在避光状态下保持在50℃。加温90天，期间，用HPLC(分析条件与试验例1相同)分析样品，测定吡多醇3-β-D-葡糖苷的含量。对同浓度的盐酸吡多醇(将pH值调整为6.7)进行同样的处理，对结果进行比较。
结果如图2所示。在50℃下加温90天的盐酸吡多醇分解约20％，与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷几乎不分解。此外，盐酸吡多醇的水溶液通过在50℃加温90天着色为黄色，而与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷水溶液没有着色。
试验例3 吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐以及各种3位糖苷的光稳定性分别将吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多醛3-β-D-葡糖苷、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷以及盐酸吡多醇的0.5％(w/v)水溶液(用HCl或NaOH调整pH值，使其为6.3～7.2)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，进行与试验例1相同的光照射和HPLC定量。结果如图3所示。盐酸吡多醇经过1天就大部分分解，与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷即使经过14天的灯照射，也未见分解，据此可知，光稳定性极大地提高了。还可以得知，吡多醛3-β-D-葡糖苷的稳定性也明显提高。此外，盐酸吡多醇的水溶液通过光照射着色为淡黄色，而与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多醛3-β-D-葡糖苷、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷各自的水溶液没有着色。
试验例4 吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐以及各种3位糖苷的热稳定性分别将吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多醛3-β-D-葡糖苷、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷、盐酸吡多醇、吡多醛盐酸盐和吡多胺盐酸盐的0.5％(w/v)水溶液(用HCl或NaOH调整，使pH值为6.3～7.2)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，与试验例2同样地，进行50℃的加温和HPLC分析。结果如图4所示。在50℃下加温90天的盐酸吡多醇分解约15％，吡多醛盐酸盐分解约55％，吡多胺盐酸盐分解约85％；而与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多醛3-β-D-葡糖苷、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷几乎不分解。此外，盐酸吡多醇、吡多醛盐酸盐、吡多胺盐酸盐的水溶液通过在50℃下加温90天着色为黄色，而与此相对，吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐、吡多醛3-β-D-葡糖苷、吡多胺3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-半乳糖苷各自的水溶液没有着色。
试验例5 N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-D-葡糖苷的光稳定性分别将N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-D-葡糖苷和盐酸吡多醇的0.5％(w/v)水溶液(用HCl或NaOH调整pH值)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，进行与试验例1相同的光照射和HPLC定量。结果如图5所示。盐酸吡多醇经过1天就大部分分解，与此相对，N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-D-葡糖苷即使经过14天的灯照射，也未见到分解，据此可知，其光稳定性得到了极大的提高。
试验例6 吡多醇3，4’-环状磷酸钠和吡多醇3-磷酸二钠的光稳定性分别将吡多醇3，4’-环状磷酸钠和吡多醇3-磷酸二钠的0.5％(w/v)水溶液(将pH值调整为6.5～6.8)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，进行与试验例1相同的光照射和HPLC定量。结果如图6所示。盐酸吡多醇经过1天就大部分分解，与此相对，吡多醇3，4’-环状磷酸钠即使经过14天的灯照射，也未见到分解，据此可知，其光稳定性得到了极大的提高。吡多醇3-磷酸二钠的光稳定性也明显得到了提高。此外，盐酸吡多醇的水溶液通过光照射着色为淡黄色，而与此相对，吡多醇3，4’-环状磷酸钠的水溶液和吡多醇3-磷酸二钠的水溶液没有着色。
试验例7 吡多醇3，4’-环状磷酸镁的光稳定性将0.3ml的吡多醇3，4’-环状磷酸镁的0.5％(w/v)水溶液(将pH值调整为6.5～6.8)封入1ml容积的玻璃安瓿，与试验例1同样地进行7天的光照射和HPLC定量。结果如图7所示。
试验例8 吡多醇3-α-D-葡糖苷水溶液的光稳定性将0.3ml的吡多醇3-α-D-葡糖苷的0.5％(w/v)水溶液(将pH值调整为6.5～6.8)封入1ml容积的玻璃安瓿，与试验例1同样地进行1天的光照射和HPLC定量。结果如图8所示。
试验例9 吡多醇3-硫酸钠配合剂的光稳定性根据文献(The Journal of Biological Chemistry，262，pp.2642～2644，1987)合成吡多醇3-硫酸钠。将吡多醇3-硫酸钠的0.5％(w/v)水溶液(将pH值调整为6.5～6.8)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，与试验例1同样地进行14天的光照射和HPLC定量。结果如图9所示。
试验例10 吡多醇3，4’-环状磷酸钠的热稳定性分别将吡多醇3，4’-环状磷酸钠和盐酸吡多醇的0.5％(w/v)水溶液(将pH值调整为6.5～6.8)0.3ml封入1ml容积的玻璃安瓿，与试验例2同样地进行50℃的加温和HPLC分析。结果如图10所示。在50℃下加温90天的盐酸吡多醇分解约15％，与此相对，吡多醇3，4’-环状磷酸钠几乎不分解。此外，盐酸吡多醇的水溶液通过在50℃下加温90天着色为黄色，而与此相对，吡多醇3，4’-环状磷酸钠的水溶液没有着色。
试验例11 洗剂80℃下，将0.1g的神经酰胺配合物、2.5g的1，3-丁二醇、2.5g的二丙二醇、0.01g的对羟基苯甲酸酯加温搅拌至透明，冷却至35℃后，一边搅拌，一边加入0.1g的维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷、吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐或吡多醇3，4’-环状磷酸钠，下文的试验例11～16中，“维生素B6衍生物”指的是上述3个化合物中的任意一种物质)或0.1g的吡多醇3-硫酸钠的任意一种，并加入0.1g的山梨糖醇发酵多糖和90ml的精制水，搅拌至溶解，用10％柠檬酸水溶液将pH值调整为6.4，然后，用精制水调制为100ml，从而得到洗剂。该调制液无沉淀等。将调制后的洗剂6ml加入玻璃瓶中，用D65荧光灯进行总照度为0lux·hr、6万lux·hr、18万lux·hr和30万lux·hr的光照射，对维生素B6进行定量，另外，将其保存在50℃下0天、14天、1个月、2个月后，通过试验例1所述的HPLC法来对维生素B6衍生物进行定量。
灯照射的结果如图11所示。以18万lux·hr照射3天，盐酸吡多醇残存有42％，进一步，以30万lux·hr照射5天，盐酸吡多醇残存有30％，大部分分解，而与此相对，即使对维生素B6衍生物以灯照射5天，也未见分解，光稳定性极好。
保存在50℃下的结果如图12所示。发现维生素B6衍生物完全不分解或大部分不分解，比盐酸吡多醇的热稳定性好。
试验例12 洗发液将10.0g的椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钠、20.0g的聚环氧乙烷烷基醚硫酸钠、10.0g的月桂基二甲基氨基醋酸甜莱碱、4.0g的椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、2.0g的丙二醇、0.1g的维生素B6衍生物、0.01g的对羟基安息香酸甲酯加入40ml的精制水中后，加温至70℃，进行溶解，冷却至35℃或更低的温度后，用10％的柠檬酸水溶液将pH值调整为6.8，然后，用精制水调制为100ml，从而得到洗发液。该调制液无沉淀等。将调制后的洗发液6ml加入玻璃瓶中，用D65荧光灯进行总照度为0lux·hr、6万lux·hr、18万lux·hr和30万lux·hr的光照射，对维生素B6进行定量，另外，将其保存在50℃下0天、14天、1个月、2个月后，与实施例11同样地通过HPLC法来对维生素B6衍生物进行定量。
灯照射的结果如图13所示。以18万lux·hr照射3天，盐酸吡多醇残存有60％，进一步，以30万lux·hr照射5天，盐酸吡多醇分解至残存有58％，而与此相对，即使对维生素B6衍生物以灯照射5天，也未现分解，光稳定性极好。
保存在50℃下的结果如图14所示。发现维生素B6衍生物完全不分解或大部分不分解，比盐酸吡多醇的热稳定性好。
例13 眼药将5mg的甲基磷酸新斯的明、0.4g的L-天门冬氨酸钾、5mg的硼酸、5mg的硼砂、5mg的硼砂、10mg的对羟基安息香酸甲酯、0.1g的氯丁醇、0.1g的维生素B6衍生物用70ml灭菌后的精制水溶解。溶解后，用灭菌后的精制水调制为100ml，得到眼药。该调制液无沉淀等。将调制后的眼药6ml加入玻璃瓶中，用D65荧光灯进行总照度为O lux·hr、6万lux·hr、18万lux·hr和30万lux·hr的光照射，与实施例11同样地通过HPLC法来对维生素B6衍生物进行定量。
灯照射的结果如图15所示。以18万lux·hr照射3天，盐酸吡多醇残存有68％，进一步，以30万lux·hr照射5天，盐酸吡多醇分解至残存有49％，而与此相对，维生素B6衍生物即使灯照射5天，也没有发现分解，光稳定性极好。
例14 饮料将4.6g的葡萄糖、0.01g的天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯、0.1g的柠檬酸、0.02g的氯化钠、0.02g的氯化钾、0.01g的氯化镁、0.04g的乳酸钙、0.01g的维生素B6衍生物、0.07g的L-天门冬氨酸钠、0.02g的L-谷氨酸钠、0.02g的L-精氨酸、0.1g的香料溶解于70ml的精制水中，然后，用精制水调制为100ml，得到饮料。该调制液无沉淀等。将调制后的饮料6ml加入玻璃瓶中，用D65荧光灯进行总照度为0lux·hr、6万lux·hr、18万lux·hr和30万lux·hr的光照射，与上述实施例11同样地通过HPLC法来对维生素B6衍生物进行定量。
灯照射的结果如图16所示。以18万lux·hr照射3天，盐酸吡多醇残存有68％，以30万lux·hr照射5天，盐酸吡多醇分解至残存有56％，而与此相对，即使对维生素B6衍生物以灯照射5天，也几乎未现分解，光稳定性极好。
例15 狗食将0.1g的维生素B6衍生物加入10g小麦粉中，混合至均一。进一步，依次加入40.0g的鸡胸肉、30.0大豆蛋白质、5.0g的葡萄糖、0.001g的柠檬酸、1.0g的氯化钠、0.01g的硫酸铜、0.01g的硫酸铁、0.3g的山梨酸、5.0g的丙二醇，混合至均一。向其中加入精制水，调制为100g，混合至均一，得到狗食。
将5g调制后的狗食放入狗舍中，用D65荧光灯进行总照度为0lux·hr、6万lux·hr、18万lux·hr和30万lux·hr的光照射，与上述实施例11同样地通过HPLC法来对维生素B6衍生物进行定量。
灯照射的结果如图17所示。以18万lux·hr照射3天，盐酸吡多醇残存有90％，进一步，以30万lux·hr照射5天，盐酸吡多醇分解至残存有85％，而与此相对，即使对维生素B6衍生物以灯照射5天，也几乎未见分解，光稳定性极好。
例16 配合变化试验在乳钵中将1g的泛酸钙和1g的维生素B6衍生物混合至均一，得到粉末的稳定性样品，将样品装入玻璃瓶中，使其在开封状态下保存于温度为40℃、湿度为75％的烘箱中。0天、14天和1个月后肉眼观察性状，与上述实施例11同样地通过HPLC法来进行维生素B6衍生物和泛酸钙的定量。其中，仅对泛酸钙进行检测，检测波长使用210nm。
配合变化如图18所示。当将与盐酸吡多醇配合的泛酸钙在温度为40℃、湿度为75％的条件下保存1个月时，泛酸钙的残存为81％，性状由白色变为淡褐色，发现结块或潮解，但是，当其与维生素B6衍生物配合时，配合物几乎不分解，因此确认通过配合提高了稳定性。
用精制水溶解0.1g的泛酸钙、0.1g的维生素B6衍生物，并用精制水调整为100ml，得到在水溶液中的稳定性样品。将样品装入玻璃瓶中，使其在以塞子密封的状态下于40℃保存，保存0天、14天和1个月后肉眼观察性状，与上述实施例11同样地通过HPLC法来进行维生素B6衍生物和泛酸钙的定量。其中，仅对泛酸钙进行检测，检测波长使用210nm。
配合变化如图19所示。当将与盐酸吡多醇配合的泛酸钙在40℃下保存1个月时，泛酸钙的残存为83％，但是，当其与维生素B6衍生物配合时，配合物几乎不分解，因此确认通过配合提高了稳定性。
试验例17 利用培养细胞进行黑色素生成抑制以及细胞存活率试验使用来源于小鼠的B16黑色素瘤培养细胞。在2块6孔培养板上取适量的含有10％FBS的MEM培养基，接种B16黑色素瘤细胞，在温度为37℃、二氧化碳浓度为5vol％的环境中静置。第二天，添加混合样品调制液使维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷或吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐)的最终固体物浓度如图20所示，在培养的第5天更换培养基，再次添加样品调制液。第二天除去培养基，对1块培养板中的细胞，用磷酸缓冲液(pH值为7.0)洗涤后进行回收，以100μg/ml的曲酸作为对照，按下述基准评价B16黑色素瘤培养细胞的白色化度。结果如下表所示。表中，+表示“具有与对照同等的白色效果”，±表示“虽然比对照弱，但是具有白色效果”，×表示“无效果”，-表示未试验。细胞存活率是将对照作为100％的比率。
PN-3-β-G
PN-3-β-G-HCl
由上表所示的结果可知，维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷或吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐)显示出优异的黑色素生成抑制效果。
试验例18 通过与美白剂组合而对黑色素生成抑制的评价试验使用来源于小鼠的B16黑色素瘤培养细胞。在培养基中添加100μm的一定浓度的维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷，溶解在精制水中)和熊果苷(和光纯药社制)。期间更换培养基，培养5天后，回收细胞，测定细胞数，然后对细胞内的黑色素进行定量。使用加入精制水的试液作为溶剂对照。将溶剂对照的黑色素量设为1，将各样品浓度下细胞内的黑色素量作为黑色素生成率。结果如图20所示。
可以知道，通过将维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷)与其他美白成分组合，显示出优异的抑制黑色素生成的效果。由上述结果可得到如下结论通过将维生素B6衍生物与其他美白成分组合，可以发挥更优异的美白效果。
试验例19 紫外线照射所致无毛小鼠皮肤障碍的试验通过下述调制方法来调制样品，评价该样品是否对紫外线照射所引起的皱纹具有抑制作用。
将吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐和二乙烯三胺五乙酸五钠液体(DETAPAC)溶解于基质(聚乙二醇1000∶乙醇＝1∶1)中。将样品浓度调制为2％，用该样品进行对无毛小鼠照射紫外线的皮肤评价试验。使用DETAPAC作为阳性对照。
10周龄无毛小鼠，每组8只，在紫外线照射90分钟前，将0.1g的上述样品涂布在小鼠背上，每天照射一定量的紫外线(东芝FL20S·BLB灯)，照射时间为2小时，每周照射5次，共照射10周，观察皱纹形成抑制效果。
测定这些样品的紫外线吸收光谱，确认其对评价试验无影响。
(皱纹形成抑制效果)对于紫外线照射10周后的皱纹形成，基于下述“光致皮肤老化等级”来判定皱纹的等级。另外，结果表示为8只鼠的等级的平均值，以此进行评价。参考Bissett等人的文献(Photochem Photobiol，Volume46，Issue3，Page367-78，Year1987)并加以改变后，用作试验和评价方法。
<光皮肤老化等级>
由图21可知，维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷盐酸盐)显示出与阳性对照DETAPAC同等程度的、或比DETAPAC更好的皱纹形成抑制效果。另外，如Graf等人的报道(J Biol Chem，259(6)，pp，3620～3624，1984)所述，DETAPAC可以螯合铁，如Jurkiewicz等人的报道(PhotochemPhotobiopl，59，pp，1-4，1994)所述，铁螯合物抑制皱纹，与由紫外线引起的皮肤障碍有关。
试验例20 化妆水将混合溶解有下述成分(3)～(5)和(9)～(11)的溶液，与混合溶解有成分(1)、(2)、(6)～(8)和(12)的溶液混合至均一，得到化妆水。
(处方) (％)(1)甘油 5.0(2)1，3-丁二醇 6.5(3)聚氧乙烯(20E.O.)山梨聚糖单月桂酸酯1.2(4)乙醇 8.0(5)维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷) 0.001(6)L-抗坏血酸葡糖苷 0.5(7)乳酸 0.05(8)乳酸钠0.1(9)对甲氧肉桂酸-2-乙基己酯 3.0
(10)防腐剂 适量(11)香料 适量(12)精制水 余量通过将试验例20调制的化妆水应用于皮肤，可使皮肤变白光滑，因此该化妆水是优异的化妆品。此外，该化妆水中未发现沉淀等，稳定性也好。
试验例21 乳液将下述成分(13)、(16)和(18)加热混合，保存在70℃来得到混合物，将成分(1)～(9)、(12)和(15)加热混合，然后将其加入到上述保存在70℃的混合物中进行混合，乳化至均一。进一步，冷却该乳化物后，加入(10)和(11)，混合至均一。将(14)加入该混合物中，充分搅拌，进一步加入(17)，混合至均一，得到乳液。
(处方) (％)(1)聚氧乙烯(10E.O.)山梨聚糖单硬脂酸酯1.0(2)聚氧乙烯(60E.O.)山梨糖醇四油酸酯 0.5(3)甘油单硬脂酸酯1.0(4)硬脂酸0.5(5)二十二烷醇0.5(6)角鲨烯8.0(7)软脂酸视黄醇酯*1 0.002(8)甘草酸二钾*2 0.3(9)维生素B6衍生物(吡多醇3-β-D-葡糖苷) 0.01(10)甘草提取物*30.1(11)透明质酸 0.1(12)防腐剂 0.1(13)羧基乙烯基聚合物 0.1(14)氢氧化钠 0.05(15)乙醇 5.0(16)精制水 余量
(17)香料适量(18)氧化锌*4 5.0*1日本ロシユ社制*2丸善制药社制*3丸善制药社制*4シグマ社制通过将试验例21调制的乳液应用于皮肤，可使皮肤变白光滑，因而该乳液是优异的化妆品。此外，该乳液中未发现沉淀等，稳定性也好。
产业上的可利用性通式(1)所示的本发明的化合物的特征在于，其稳定性优异，特别是光稳定性得到了显著改善。通过将本发明的通式(IV)所示的化合物用作制造用中间体，可以有效且廉价地制造通式(1)所示的化合物。本发明的组合物中，维生素B6衍生物以及其他维生素类的热稳定性和光稳定性显著得到了改善，即使经过长期保存或流通过程后，上述各种有效成分的含量的降低的程度也会有所减轻。此外，本发明的组合物可以发挥优异的美白效果、抗老化效果和由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制的效果。
权利要求
1.一种化合物或其盐，所述化合物以下述通式(I)表示 通式中，R1表示糖基、磷酸基或与R2键合的环状磷酸基，R2表示-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-氨基酸残基或-CH2-OPO2H，R3表示氢原子或-PO3H2。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物选自由下述物质组成的组吡多醇3-β-葡糖苷、吡多醇3-α-葡糖苷、吡多胺3-β-葡糖苷、吡多胺3-α-葡糖苷、吡多醛3-β-葡糖苷、吡多醛3-α-葡糖苷、吡多醇3-β-半乳糖苷、吡多醇3-α-半乳糖苷、N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-β-葡糖苷、N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸-3-α-葡糖苷、吡多醇3-磷酸、吡多醇3，4’-环状磷酸和N-(4-吡多酸亚甲基)-L-丝氨酸3-磷酸。
3.一种化合物或其盐，所述化合物以下述通式(IV)表示 通式中，R4表示-CH2OH、-CHO或-CH2NH2，或者表示处于以保护基团进行保护的状态的-CH2OH、-CHO或-CH2NH2；R5表示氢原子、羟基的保护基团、或者表示磷酸基或被保护的磷酸基；R6表示具有或不具有保护基团的糖基、或者表示具有或不具有保护基团的磷酸基。
4.权利要求1所述的以通式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括使下述以通式(II)表示的化合物或其盐与下述以通式(III)表示的化合物进行反应来得到权利要求3所述的以通式(IV)表示的化合物的工序；并且根据需要还包括将所述以通式(IV)表示的化合物脱保护的工序， 通式(II)中，R4表示-CH2OH、-CHO或-CH2NH2，或者表示处于以保护基团进行保护的状态的-CH2OH、-CHO或-CH2NH2；R5表示氢原子、羟基的保护基团，或者表示磷酸基或被保护的磷酸基；R6-X(III)通式(III)中，R6表示具有或不具有保护基团的糖基，X表示离去基团。
5.一种用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物，其含有以下述通式(V)表示的化合物或其盐 通式(V)中，R7表示糖基、磷酸基、硫酸基或与R8键合的环状磷酸基；R8表示-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-氨基酸残基或-CH2-OPO2H；R9表示氢原子或-PO3H2。
6.使组合物中的维生素稳定化的方法，所述组合物为用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物，在该方法中，向所述组合物中添加权利要求5所述的以通式(V)表示的化合物或其盐。
7.一种用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物，其含有权利要求5所述的以通式(V)表示的化合物或其盐，还含有至少一种维生素，所述维生素的稳定性得到了提高。
8.如权利要求5所述的组合物，该组合物是用于化妆品的组合物，其为美白剂、抗老化剂、和/或由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制剂。
9.一种组合物，其是含有下述(A)和(B)的用于化妆品的组合物，所述(A)为权利要求5所述的以通式(V)表示的化合物，所述(B)选自由美白剂、抗氧化剂、消炎剂、血液循环促进剂、细胞活化剂和紫外线吸收剂组成的组中的1种或至少2种物质，其中，该组合物用作美白剂、抗老化剂、和/或由于暴露于紫外线引起的皱纹形成的抑制剂。
10.一种美白剂，其含有下述(A)和(B)，所述(A)为权利要求5所述的以通式(V)表示的化合物，所述(B)为熊果苷。
全文摘要
本发明提供了以所述通式(I)表示的化合物或其盐，以及含有上述化合物或其盐的用于化妆品、医药、食品和/或饲料的组合物；上述通式(I)中，R
文档编号A61P17/00GK1863811SQ200480028719
公开日2006年11月15日 申请日期2004年9月30日 优先权日2003年10月1日
发明者坂本惠司, 和田浩一, 伊藤元, 竹信博, 森本裕史, 间庭史雄, 新本由纪子 申请人:第一精密化学株式会社