包含贝特的固体剂型的制作方法

专利名称：：包含贝特的固体剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含贝特(fibrate)特别是非诺贝特的新的固体剂型和药物组合物。特别是本发明公开了具有增加的生物利用度的固体剂型。本发明的固体剂型包含溶解在合适的媒介物或媒介物混合物中的贝特。所述剂型特别适用于口服施用并且表现出优良的贮存稳定性，即是稳定的。发明也涉及用于制备所述固体剂型和药物组合物的方法和其用途。
背景技术：
：贝特是脂调节剂。贝特的例子包括吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明和环丙贝特。所述化合物被认为是前体药物，在体内通过代谢产生其活性代谢物。仅为说明目的，下面基于特定的贝特例子，即非诺贝特。非诺贝特化学名称为2-[4-(4-氯苯甲酰]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯，具有下列化学式非诺贝特是白色固体。所述化合物不溶于水。熔点为79-82℃。非诺贝特经代谢产生活性物质非诺贝酸。非诺贝酸具有大约20小时的消除半衰期。患者血液中可检测的非诺贝酸量的测量结果可反映非诺贝特吸收的效率。非诺贝酸导致接受治疗的患者的总胆固醇(总-C)、LDL-C、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)减少。此外，使用非诺贝特治疗导致高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白apoA1和apoAII增加。非诺贝特发挥有效的脂调节剂的作用，其相对于药物物质的贝特家族中已存在的产品提供独特的临床有利方面。非诺贝特导致高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯显著降低，并在高胆固醇血症和混合血脂异常的患者中导致血浆胆固醇和LDL-C的显著减少。非诺贝特也可在患高尿酸血症的受试者和正常受试者中通过增加尿酸的尿排泄来减少血清尿酸的水平。临床研究已证明提高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)水平与人动脉粥样硬化有关。减少的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及其转运复合物、载脂蛋白A(apoAI和apoAII)水平与动脉粥样硬化的发展相关。非诺贝特在治疗II型糖尿病和代谢综合征上也是有效的。非诺贝特也用作治疗患有高甘油三酯血症(FredricksonIV型和V型高脂血症)的患者的膳食辅助治疗。在显示禁食乳糜微粒血症的糖尿病患者中改善血糖控制通常减少禁食状态下的甘油三酯和消除乳糜微粒血症，从而不需要进行药理学干预。贝特是已知在口服施用后难以吸收和吸收不稳定的药物物质。一般情况下，其被嘱咐与食物一起食用以增加生物利用度。对目前最广泛使用的贝特即非诺贝特的剂型已有许多改进，也进行了许多努力以增加药物的生物利用度，从而提高其有效性。然而，相对于目前可获得的提供微粉化形式的晶体非诺贝特的组合物和剂型，仍需要改进的剂型。特别是仍存在对表现合适的生物利用度的组合物和剂型的需要，所述组合物和剂型基本上可减少或克服禁食的患者的药物生物利用度与进食的患者的药物生物利用度之间的差异，和/或基本上减少或克服在使用可商购获得的产品的当前治疗中观察到的个体内和/或个体间变化。此外，也存在对能够降低观察到的副作用的新的剂型和/或组合物的需要。尤其是存在对发展以颗粒(particulate)形式存在的固体组合物的未满足的需要，在所述颗粒形式的固体组合物中，贝特是以溶解状态存在的，该组合物表现为粉剂、微粒、颗粒体(granule)、颗粒(granulate)、珠、微型药片或颗粒材料的其它形式而不是以含有液体介质的软剂型形式。发明概述发明者现已发现通过将贝特例如非诺贝特溶解在合适的媒介物中并使用所得的组合物制备固体剂型即排除液体形式材料的剂型，可显著地增加非诺贝特的生物利用度。已知贝特特别是非诺贝特是不溶于水的，但本发明提供了表现迅速释放的特征、预期在需要其的患者中具有显著增加的体内生物利用度的药物组合物和制剂。特别是本发明已成功地制备了固体剂型，例如片剂，其包含溶解形式存在的贝特。用于口服施用的固体和稳定的剂型的有利方面是众所周知的。因此，本发明的第一方面涉及包含溶于媒介物的贝特的固体口服剂型，所述媒介物是疏水的、亲水的或可与水混溶的。有用的固体剂型是以片剂、珠、胶囊剂、晶粒、丸剂、颗粒、颗粒体、粉剂、微型药片、小药囊或药片形式存在的，有用的贝特是非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和其活性代谢物和类似物，包括任何相关的苯氧酸(fibricacid)例如非诺贝酸。第二个方面，本发明涉及包含溶于媒介物的贝特的药物组合物，所述媒介物是疏水性的、亲水性的或可与水混溶的；在其它方面，本发明涉及以颗粒形式存在的固体药物组合物，其包含贝特、疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物和吸油材料，该组合物表现至少10％的吸油阈值(oilthresholdvalue)。在另一个方面，本发明涉及生产本发明的固体口服剂型或药物组合物的方法。本发明的其它方面通过下面的描述将一目了然。在狗中进行的体内测试比较已显示(参见此处的实施例)和商购获得的含有相同活性成分的固体剂型相比，即与Tricor片剂和Lipanthyl胶囊剂相比，本发明的固体剂型和组合物表现出显著增强的非诺贝特生物利用度。此外，坚信本发明提供了贝特的固体剂型和/或组合物，其能够显著减少通常在口服施用后观察到的个体内和/或个体间差异。另外，本发明的组合物和/或剂型提供了显著降低的食物效应，即吸收相对地不依赖于患者是否将组合物或剂型和或不和任何食物一起服用。预期经改良的贝特释放可减少肠胃相关性副作用的数量。此外，据预期可吸收明显更大量的贝特，从而只有较少量的贝特未经变化通过粪便被排泄掉。详述定义如此处所用的，术语“活性成分”或“活性药物成分”是指任何用于提供药理活性或其它在诊断、治疗、缓解、医治或预防疾病上的直接作用、或影响人或其它动物身体的结构或任何功能的组分。所述术语包括可在药物产品的生产中经受化学变化并以经修饰的形式存在于药物中的成分，用于提供特定效应或活性。在本说明书中，术语“亲水性”是指物质‘喜欢水’，即亲水性分子或分子的部分通常是电极性的并能够与水分子形成氢键，使其在水中比在油或其它“非极性”溶剂中更容易溶解。在本说明书中，术语“两亲性”是指具有附着至不溶于水的烃链上的极性水溶性基团的分子(如表面活性剂)。因此，所述分子的一端是亲水性的(极性的)而另一端是疏水性的(非极性的)。在本说明书中，术语“疏水性”是指倾向于为电中性和非极性的分子，因此偏爱其它中性和非极性溶剂或分子环境。如此处所用的，术语“可与水混溶的”是指完全或部分地与水混合的化合物。例如，某些极性脂是部分可与水混溶的。如此处所用的，术语“媒介物”是指在药物产品中不具药理学作用的任何溶剂或载体。例如，水是xilocaine的媒介物，丙二醇是许多抗生素的媒介物。在本说明书中，术语“固体分散体”是指药物或活性成分或物质以颗粒水平分散到固体状态的惰性媒介物、载体、稀释剂或基质中，即通常是细小颗粒分散体。在本说明书中，术语“固体溶液”是指药物或活性成分或物质在分子水平上溶解在固体状态的惰性媒介物、载体、稀释剂或基质中。如此处所用的，术语“类似物”是指结构上与另一种化合物相似的化合物。术语“药物”是指用于诊断、治疗、减缓、医疗或预防人或其它动物的疾病的化合物。在本说明书中，术语“剂型”是指将药物递送给患者所用的形式。这包括肠胃外、局部、片剂、口服(液体或溶解的粉末)、栓剂、吸入、透皮等形式。如此处所用的，术语“生物利用度”是指药物或其它物质在施用后到达靶组织的程度。如此处所用的，术语“生物等同性”是指将类名和商标名药物互相进行比较所基于的科学基础。例如，如果在相似的条件下当施用相似剂量时其以相同的速率进入循环系统，则药物是生物等同的。通常用于生物等同性研究的参数是tmax、Cmax、AUC0-infinity、AUC0-t。其它相关参数可以是W50、W75和/或MRT。因此，当确定生物等同性是否存在时，可使用这些参数中的至少一个。此外，在本说明书中，如果所用参数值是在检验中所用的Prograf或商购获得的含有他克莫司的类似产品的参数值的80-125％范围之内，那么两种组合物被认为是生物等同的。在本说明书中，“tmax”表示在施用后达到最高血浆浓度(Cmax)时需要的时间；AUC0-infinity或ACU是指在血浆浓度-时间曲线下从时间0至无穷大之间的面积；AUC0-t是指在血浆浓度-时间曲线下从时间0至时间t之间的面积；W50是指血浆浓度达到Cmax的50％或更多时的时间；W75是指血浆浓度达到Cmax的75％或更多时的时间；MRT是指贝特例如非诺贝特(和/或其类似物)的平均驻留时间。在本说明书中，术语“药”是指用于治疗疾病、损伤或疼痛的化合物。合理地将药分为“预防性的”，即保持健康的领域，和“治疗性的”，即恢复健康的领域。在本说明书中，术语“受控释放”和“经修饰的释放”为相同的术语，其包括来自本发明组合物的他克莫司的任何类型的释放，其适合在给受试者施用后获得特定的治疗或预防反应。本领域技术人员知道受控释放和/或经修饰的释放与普通片剂或胶囊剂的释放的区别。术语“以受控制的方式释放”或“以经修饰的方式释放”具有与上述相同的意思。所述术语包括缓慢释放(产生更低的Cmax和更迟的tmax，但t1/2不变)、延长释放(产生更低的Cmax和更迟的tmax，但表观t1/2变长)；缓释(Cmax不变但延长了时间，从而，tmax延迟，但t1/2不变)以及脉动(pulsatile)释放、急速(burst)释放、持续释放、延长释药、时间优化的(chrono-optimized)释放、快速释放(以获得增强的起始作用)等。所述术语也包括，例如，利用体内特定条件例如不同的酶或pH变化来控制药物物质的释放。在本说明书中，术语“腐蚀”或“侵蚀”是指材料或结构的表面例如片剂或片剂包衣的表面逐渐分解。活性药物物质本发明的剂型和药物组合物的药物或活性物质是贝特。有用的贝特的例子是苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、安妥明、乙羟茶碱、安妥明、非诺贝特、吉非贝齐、吡贝特、双贝特和托考贝特；特别有用的是吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和其活性代谢物和类似物，包括任何相关的苯氧酸例如非诺贝酸。在优选的实施方案中，所述贝特是非诺贝特或其类似物。然而，本发明的剂型和组合物也可包含两种、三种或甚至四种不同的贝特和/或苯氧酸的混合物。按照贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是10％w/w；优选地按照贝特和媒介物的总重量计算，至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、或至少25％w/w、或至少30％w/w、特别是至少35％w/w；按照贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至多是90％w/w，或按照贝特和媒介物的总重量计算，至多80％w/w、或至多75％w/w、或至多70％w/w、或至多60％w/w、或至多50％w/w、或至多40％w/w、或不超过35％w/w。优选地，贝特完全溶解在非水性媒介物中。然而，少量出现晶体或微晶状的活性药物可能不会影响本发明的固体剂型和组合物的增加的生物利用度。因此，至少90％w/w的非诺贝特溶解在媒介物中，优选地至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w、或至少99.5％w/w、或至少99.9％w/w的所述剂型或药物组合物中的非诺贝特完全溶解于媒介物或媒介物系统。除了贝特以外，本发明的剂型和药物组合物可包含其它的活性药物物质，优选一种额外的药物物质。优选地，这种额外的药物是一种通常与贝特用于相同适应症的物质。特定的例子是ezetimibe。当然，也涉及与用于相同适应症的三种或甚至四种药物物质的组合产品以及包含二种、三种或四种用于不同适应症或治疗的活性成分的组合产品。额外的药物物质的例子是其它抗血脂异常剂如史达汀(statins)；脂调节剂如氧甲吡嗪、比尼贝特、依托贝特、戊四烟酯、尼可贝特、吡扎地尔、氯烟贝特、tocoferilnicotinate；与心血管药物的组合如ace抑制剂阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、替普罗肽、群多普利、佐芬普利；钙通道阻断药，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔，西尼地平、地尔硫草(diltiazem)、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、米贝拉地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米；α-阻断药，如阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、坦(索)洛新、特拉唑嗪、莫西赛利、妥拉唑林、乌拉地尔；β-阻断药，如醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、兰地洛尔、左倍他洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、噻吗洛尔；血管紧张肽ii阻断药，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦(ref.替米沙坦)、缬沙坦；血管舒张剂，如卡屈嗪、二氮嗪、双肼屈嗪、恩屈嗪、肼屈嗪、米诺地尔、托屈嗪、妥拉唑林、卡波罗孟、桂哌酯、(ref.氯达香豆素)、地拉草、依他苯酮、芬地林、海索苯定、奥昔非君、曲匹地尔、曲美他嗪、阿扎培汀、巴美生、苄环烷、丁咯地尔、布他拉胺、降钙素基因相关肽、西替地尔、桂哌齐特、环扁桃酯、二异丙基铵氯乙酸、法舒地尔、艾芬地尔、烟酸肌醇、萘呋胺、烟醇、己酮可可碱、喷替茶碱、哌拉替考、丙戊茶碱、萝巴新、尼可占替诺(xantinolicotinat)；中枢作用高血压药阿可乐定、溴莫尼定、可乐定、胍那苄、胍法辛、甲基多巴(methyldopa)、莫索尼定、利美尼定、噻美尼定；抗心率失常药，如阿义马林、西苯唑啉、丙吡胺、hydroquinidine、吡美诺、普鲁卡因胺、奎尼丁、阿普林定、美西律、妥卡尼、地丙苯酮、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、吡西卡尼、普罗帕酮、溴苄胺、乙酰卡尼、胺碘酮、阿齐利特、溴苄胺、西苯唑啉、多非利特、伊布利特、尼非卡兰、索他洛尔、西苯唑啉、维拉帕米；抗血小板药，如阿昔单抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、氯克罗孟、双嘧达莫、地他唑、依替巴肽、吲哚布芬、拉米非班、奥波非班、吡考他胺、沙格雷酯、西拉非班、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔、三氟柳、珍米洛非班；利尿剂，如乙酰唑胺、布林唑胺、双氯非那胺、多佐胺、醋甲唑胺、阿佐塞米、布美他尼、依他尼酸、依托唑啉、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利、坎利酮、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、阿尔噻嗪、贝美噻嗪、苄氟噻嗪、苄噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氯帕胺、环戊噻嗪、环噻嗪、依匹噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、美布噻嗪、美夫西特、甲氯噻嗪、美替克仑、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗(quinethazone)、四氯噻嗪、三氯噻嗪、曲帕胺(tripamide)、希帕胺；抗糖尿病药，如阿卡波糖、醋磺己脲、双胍、抗糖尿病药丁福明、氨磺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列丁唑、格列吡脲、格列环脲、格列嘧啶钠、盐酸二甲双胍、咪格列唑、米格列醇、那格列奈、盐酸苯乙双胍、匹马吉定、吡格列酮盐酸盐、普兰林肽、瑞格列奈、罗西格列酮、索比尼尔、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮；伏格列波糖物质，如q10、维生素(烟酰胺、吡哆辛hc1、b12、维生素E、抗坏血酸等)，抗氧化剂通常也包括在有用的组合物中。额外的药物物质也可包含在可导致不想要的甘油三酯和/或胆固醇水平的组合物中或与其一起使用。因此，本发明的组合物可包含药物例如isotretinoin或逆转录酶抑制剂(例如HIV蛋白酶抑制剂)、抗精神病药如olanzapine和其它药物或与其一起使用。如所提到的，含有贝特的组合产物不限于两种物质的组合物，三重或四重治疗也可以是特别有益的。媒介物用于本发明中的媒介物是可与水混溶的、亲水的或疏水的媒介物。有用的媒介物是非水性物质。用于本发明的疏水性媒介物的例子是直链饱和烃、石蜡；脂肪和油，例如可可油、牛脂、猪脂；高级脂肪酸，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；氢化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黄蜂蜡(yellowbeeswax)、白蜂蜡(whitebeeswax)、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡(castorwax)、野漆树蜡和其混合物。用于本发明的可与水混溶的媒介物的例子是可与水混溶的极性脂，例如脱水山梨糖醇酯、聚醚二醇酯；高级醇类，例如鲸蜡醇、十八烷醇；甘油单油酸酯、取代和/或非取代甘油单酯、取代和/或非取代甘油二酯和其混合物。在更优选的实施方案中，所述媒介物是亲水性或可与水混溶的。优选地，媒介物选自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯和其混合物。然而，所述媒介物也可有利地是聚乙二醇化甘油酯例如以已注册的商标Gelucire销售的许多产品中的一种，例如Gelucire44/14。有用的亲水性或可与水混溶的媒介物的例子是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP聚合物、丙烯酸类聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、肉豆蔻醇、纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶和其混合物。所述媒介物优选地是两种或更多种物质的混合物。所述媒介物也可以是如下定义和描述的油性物质。优选地，媒介物的熔点优选地在10℃至250℃的范围之内，优选地在30℃至100℃范围之内、更优选地在40℃至75℃范围之内，尤其在40℃至70℃范围之内。在本发明的优选的实施方案中，媒介物是聚乙二醇(PEG)，优选地具有至少3000，更优选地至少4000的平均分子量，其任选地与泊洛沙姆例如泊洛沙姆188以优选的1∶3和10∶1之间、优选地1∶1和5∶1之间、更优选地3∶2和4∶1之间、尤其是2∶1和3∶1之间特别是7∶3的重量比混合。生物利用度一般地，已知当口服施用后，多种因素可影响治疗性活性物质的吸收和生物利用度。这些因素包括胃肠道中存在的食物，一般地，药物在胃部的驻留时间在食物存在的情况下明显比禁食状态下长。如果由于食物在胃肠道的存在导致药物的生物利用度受到影响而超过某个点，那么药物被认为表现食物效应。食物效应非常重要，因为存在风险，所述风险和给刚吃过饭的患者施用药物相关。所述风险来自于下列药物吸收入血流可能会受到不利影响，以至于该患者可能不能获得足够的吸收治疗该药物所要用于治疗的病症。在例如非诺贝特的情况下，情形不同，因为食物增加其吸收。因此，在使用药物时不摄入食物可导致吸收不足。与禁食状况下相比，在进食状态下，含有非诺贝特(来自Abbott)的商购可获得的产品Tricor的吸收程度增加了大约35％。如上所述，仍需要包含一种或多种贝特的新的药物组合物，所述组合物表现出活性化合物的合适的生物利用度和/或减少或消除食物效应。在本说明书中，术语“合适的生物利用度”是指和施用普通片剂中的活性物质后获得的生物利用度相比，本发明的组合物的施用将产生提高了的生物利用度；或与在以相同量施用商购获得的含有相同活性物质的产品后获得的生物利用度相比，所述生物利用度至少相同或得以提高。特别想要获得更完全的活性物质的吸收，从而可能减少施用的剂量。此外，包含贝特的药物组合物和剂型也可减少或消除对和剂型一起摄入食物的需要，从而使患者能够在服药的时间上更自由。同样，提高的或增加的生物利用度会导致提高的治疗，因为可能用减少的剂量和/或较少的施用次数获得相同的治疗性反应和较稳定的血浆水平并且无食物限制。获得疾病(其需要例如非诺贝特来治疗)的改善的治疗的另一方式是通过以这样的方式平衡非诺贝特至胃肠道的释放来实现，所述方式使得在施用后一开始就获得增加的非诺贝特的血浆浓度或延迟获得增加的非诺贝特的血浆浓度，即通过使用经修饰的或延迟的包含一种或多种贝特的释放组合物来进行平衡。在一个实施方案中，本发明涉及包含一种或多种贝特的颗粒形式的药物组合物或固体剂型，其中口服给需要其的哺乳动物后，组合物表现至少大约1.0的AUC/AUCcontrol值，使用商购获得的含有相同贝特的产品确定AUCcontrol，在相似的条件下确定AUC值。不能获得基于可注射组合物例如非诺贝特的绝对生物利用度的数据(很可能是由于水介质中的溶解性问题造成的)。含有非诺贝特的商购获得的组合物包括表面活性剂和/或例如亲脂性介质。表面活性剂可提供提高的生物利用度，因而这样的组合物的生物利用度可以是足够的。然而，仍然需要发展灵活的能够配制各种剂型的制剂技术。因此，对这种提高的和/或更灵活的组合物的要求可能是获得与已从商购获得的产物中看到的相同的生物利用度或比其更高的生物利用度。因此，在本发明的其它实施方案中，通过施用本发明的固体剂型或药物组合物获得的AUC/AUCcontrol值至少是大约1.1，例如，至少大约1.2、至少大约1.3、至少大约1.4、至少大约1.5、至少大约1.75或更多、大约1.8或更多、大约1.9或更多、大约2.0或更多、大约2.5或更多、大约2.75或更多、大约3.0或更多、大约3.25或更多、大约3.5或更多、大约3.75或更多、大约4.0或更多、大约4.25或更多、大约4.5或更多、大约4.75或更多、大约5.0或更多，在相似的条件下确定AUC值。同样，相对于商购获得的Tricor片剂的Cmax值，通过施用本发明的固体剂型或药物组合物获得的Cmax值是至少大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，在相似的条件下确定Cmax值。本发明的另一个目的是减少或消除食物效应。因此，在另一方面，本发明涉及含有一种或多种贝特的以颗粒形式存在的药物组合物或固体剂型，其中口服给需要其的哺乳动物后，组合物或固体剂型不表现明显不利的食物效应，如通过至少大约0.85的AUCfed/AUCfasted值(在更低的90％置信限下为至少0.75)所证明的。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物或固体剂型具有大约0.9或更高例如大约0.95或更高、大约0.97或更高或大约1或更高的AUCfed/AUCfasted值。换句话说，分别在进食和不进食情况下口服给哺乳动物施用后，测得的生物等同性参数之间的差异低于25％，例如低于20％、低于15％、低于10％或低于5％。在另一个方面，本发明涉及包含贝特的颗粒形式药物组合物和固体剂型，其中当以和商购获得的含有相同贝特的产品相同的或更低的剂量施用时，口服给需要其的哺乳动物施用的本发明组合物与商购获得的含有相同贝特的产品基本上是生物等同的。在其特定的实施方案中，所述剂量至多大约为以含有相同贝特的商购获得的产品的形式施用的贝特剂量的98％w/w，例如，至多大约95％w/w、至多大约90％w/w、至多大约85％w/w、至多大约80％w/w、至多大约75％w/w、至多大约70％w/w、至多大约65％w/w、至多大约60％w/w、至多大约55％w/w或至多大约50％w/w。一般地，通过下列至少一种参数确定生物等同性tmax(达到最大血浆浓度的时间)、cmax(最大血浆浓度)、AUC0-t(从时间0至t的曲线下面积)、AUC0-infinity(从时间0至时间无穷大的曲线下面积)、W50(血浆浓度为cmax的50％或更高时的时间长度)、W75(血浆浓度为cmax的75％或更高时的时间长度)和/或MRT(平均驻留时间)。用贝特治疗的主要问题是巨大的个体内或个体间差异。因此，在进一方面，本发明涉及包含一种或多种贝特的颗粒形式的药物组合物，其中在相同条件下和在以提供相同治疗性效果的剂量下，与商购获得的含有相同贝特产品的个体间或个体内差异相比，口服给需要其的哺乳动物施用所述组合物减少了个体间和/或个体内差异。在上述的比较检验中，当所述贝特是非诺贝特时，商购获得的产品是片剂形式的Tricot或，可选择地，胶囊剂形式的Tricot。当贝特是吉非贝齐时，则合适的商购获得的产品是Lopid；当贝特是苯扎贝特时，合适的商购获得的产品是Bezalip；当贝特是安妥明时，则合适的商购获得的产品是Atromid；当贝特是环丙贝特时，则合适的商购获得的产品是Lipanon。用于确定是否已吸收了合适量的贝特的方便方法可以是通过确定经粪便排泄但未发生变化的贝特的含量来进行。因此，在一个实施方案中本发明涉及固体药物组合物或固体剂型，其中在口服施用后，至多大约25％w/w例如至多大约20％w/w、至多大约15％w/w、至多大约10％w/w、至多大约5％w/w的所述组合物中的贝特被排泄掉。生产方法可通过任何适合于混合难溶于水的活性物质的方法制备本发明的颗粒组合物。可通任何方便的方法例如制粒、混合、喷雾干燥等制备药物组合物。特别有用的方法是国际申请公开号WO03/004001中公开的方法，所述申请描述了通过受控制的凝聚方法制备颗粒材料的方法，即能够使颗粒在大小上受控制地生长的方法。所述方法包括将含有活性物质和液体形式媒介物的第一组合物喷射至固体载体上。一般情况下，媒介物具有至少5℃的熔点，但所述熔点一定要低于活性物质的熔点。在本发明中，媒介物的熔点应当不超过250℃。使用普通知识和常规的实验选择药物可接受的、能够分散或完全或至少部分地溶解活性物质并具有想要范围内的熔点的媒介物在本领域技术人员的技术范围之内。在本说明书中，合适的媒介物是例如被提及作为媒介物或油性物质(oilymaterial)以及在WO03/004001中公开的材料。使用WO03/004001中描述的受控凝聚方法的有利方面是可能对颗粒材料使用相对大量的液体系统而不会有不想要的颗粒尺寸生长。因此，在本发明的一个实施方案中，药物组合物的颗粒材料具有的几何重量平均直径dgw≥10μm，例如≥20μm，从大约20至2000、从大约30至大约2000、从大约50至大约2000、从大约60至大约2000、从大约75至大约2000，例如从大约100至1500μm、从大约100至大约1000μm、或从大约100至大约700μm、或至多大约400μm或至多300μm，例如从大约50至大约400μm，例如从大约50至大约350μm，从大约50至大约300μm，从大约50至大约250μm或从大约100至大约300μm。优选地通过喷雾干燥技术、受控凝聚法、冻干或对载体颗粒的包被或任何其它除去溶剂的方法形成本发明的组合物和剂型。经干燥的产品含有优选地以溶解形式存在的活性物质，所述活性物质以固体溶液的形式完全溶解或以固体分散体(包括分子分散体和固体溶液)的形式部分溶解。然而，优选地通过包括下列步骤的方法生产本发明的组合物和剂型i)产生液体形式的媒介物，即如果媒介物在室温下是固体则将其溶化，ii)在低于贝特熔点的温度下保持液体状态的媒介物，iii)将想要量的贝特溶解在媒介物中，iv)将所得的溶液喷射至具有低于所述媒介物熔点的温度的固体载体上，v)机械地操作所得的组合物以获得颗粒，即颗粒材料，和vi)任选地将颗粒材料接受常规方法以制备固体剂型。原则上，使用任何本领域已知的用于制备药物组合物的合适方法可制备包含至少以部分固体分散体或溶液形式存在的活性物质的药物组合物。可以不同的方法例如通过使用有机溶剂或通过将活性物质分散或溶解在另一种合适的介质(例如在室温下或在提高的温度下以液体形式存在的油性物质)中来获得固体分散体。通过将活性物质(例如，药物物质)和载体的物理混合物溶解在普通有机溶剂中，然后通过溶剂蒸发来制备固体分散体(溶剂方法)。载体通常是亲水性聚合物。合适的有机溶剂包括药物可接受的、可溶解活性物质的溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。合适的水溶性载体包括聚合物，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA(KollidonVA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS、EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和聚(环氧乙烷)(PEO)。含有酸性官能团的聚合物可适合用于固体分散体，其在优选的pH范围内释放活性物质，从而在肠内提供可接受的吸收。这些聚合物可以是选自下列的一种或多种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(EudragitL、EudragitS)、紫胶、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、淀粉甘醇酸酯、聚克立林、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯甲酸酯和纤维素乙酸苯三酸酯。活性物质与聚合物的重量比可以在大约3∶1至大约1∶20的范围内。当然，也可使用更窄的从大约3∶1至大约1∶5的范围，例如从大约1∶1至大约1∶3的范围等。除了使用基于有机溶剂的方法，也可通过将活性物质分散和/或溶解于在受控凝聚方法中使用的载体组合物中来获得一种或多种贝特的固体分散体或固体溶液。可加入稳定剂等以确保固体分散体/溶液的稳定性。药物赋形剂和添加剂在本说明书中，术语“药物可接受赋形剂”是指任何材料，在其自身基本上不具有任何治疗性和/或预防性效果的意义上其是惰性的。为了获得具有可接受技术特性的药物、化妆品和/或食品组合物，可加入这些赋形剂。用于本发明的组合物或固体剂型的合适的赋形剂的例子包括填料、稀释剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。由于本发明的组合物或固体剂型可用于不同的目的，因此通常考虑到这些不同的用途而选择赋形剂。其它适合使用的药物可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。合适的填料、稀释剂和/或粘合剂的例子包括乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各级Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纤维素(各级Avicel、Elcema、Vivacel、MingTai或Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu公司的MethocelE、F和K、MetoloseSH，例如4,000cps级的MethocelE和Metolose60SH、4,000cps级的MethocelF和Metolose65SH、4,000、15,000和100,000cps级的MethocelK；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose90SH)、甲基纤维素聚合物(例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧亚甲基、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、藻酸钠、胶原等。稀释剂的特定例子是例如碳酸钙、二代磷酸钙、三代磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预糊化的淀粉、蔗糖、糖等。崩解剂的特定例子是例如藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉乙醇酸钠、淀粉、预糊化的淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。粘合剂的特定例子是例如阿拉伯树胶、藻酸、琼脂、角叉胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液态葡萄糖、瓜尔豆树胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化的淀粉等。第二组合物也可含有助流剂和润滑剂。例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石粉、石蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、醋酸钠等。本发明的组合物或固体剂型可包含的其它赋形剂是例如矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于经修饰的释放的试剂等。本发明的组合物或固体剂型中的其它添加剂可以是抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酸、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物也可以含有例如稳定剂。载体组合物中的抗氧化剂和/或稳定剂的浓度通常是从大约0.1％w/w至大约5％w/w。本发明的组合物或固体剂型也可包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性特征的物质。这些物质参于润湿微溶的活性物质，从而对提高活性物质的溶解性作出贡献。用于本发明的组合物或固体剂型的合适的表面活性剂是表面活性剂，例如疏水性和/或亲水性表面活性剂，例如Lipocine，Inc.的WO00/50007中公开的那些。合适的表面活性剂的特定例子是聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单酯或二酯或其混合物，例如，聚乙二醇和月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单酯或二酯，聚乙二醇可选自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG8000、PEG9000、PEG1000、PEG10,000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000、聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但以单个脂肪酸的甘油酯的形式存在的酯；与例如植物油如氢化蓖麻油、杏仁油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等形成的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇酯、聚脂肪酸甘油酯如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻醇酸甘油酯、聚亚油酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯等、单和二甘油酯如单油酸甘油酯、glyceryldioleae、甘油单油酸酯和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；固醇和固醇类衍生物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(PEG-脱水山梨糖醇脂肪酸酯)例如具有上面指出的各种分子量的PEG的酯，和各种Tween系列；聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG十二烷基醚；糖酯如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；聚乙二醇烷基苯酚例如TritonX或N系列；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。这些聚合物的类名是“泊洛沙姆”，本说明书中相关的例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；脱水山梨糖醇脂肪酸酯如Span系列或Ariacel系列例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等；低级醇脂肪酸酯如油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯等；离子型表面活性剂，包括阳离子、阴离子和两亲性离子表面活性剂例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。当表面活性剂或表面活性剂的混合物存在于本发明的组合物或固体剂型中时，表面活性剂的浓度通常在大约0.1至80％w/w，例如从大约0.1至大约20％w/w、从大约0.1至大约15％w/w、大约0.5至大约10％w/w、或可选择地从大约0.10至大约80％w/w，例如从大约10至大约70％w/w、从大约20至大约60％w/w或从大约30至50％w/w的范围之内。在本发明的特定方面，一种或多种药物可接受赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其聚合物；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石、NuesellinTM。吸收性材料材料，例如上面刚提到的材料特别适用于作为药物、化妆品和/或食品中的油性物质的吸收性材料。在特定的实施方案中，所述材料用作药物中的油性物质的吸收性材料。具有充当油性物质的吸收性材料的能力的材料也称作“吸油材料”。此外，在本说明书中，术语“吸收”用于表示“吸收”和“吸附”。应当理解无论使用哪一个术语，其都包括吸收和吸附现象。术语“吸收性材料”和“吸油材料”具有相同的意思。适合于用于本发明的吸收性材料是药物可接受的固体材料，当如此处所描述的进行检验时1)其具有10％或更多的吸油阈值(oilthresholdvalue)，当按照此处公开的阈值检验法进行检验时，和当该材料用于本发明的组合物时，进一步满足i)和ii)中的一项或两项i)当按照释放检验法进行检验时，组合物释放至少30％的疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物；ii)以片剂形式存在的组合物含有至少大约90％w/w的吸油材料，并且当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，表现至多60分钟的崩解时间。所述材料特别适合在药物、化妆品和/或食品尤其是在药物中用作油性物质的吸收性材料。吸油材料满足至少两个检验是很重要的。其中一个检验是强制性的，即必须满足阈值检验(ThresholdTest)。该检验测量了吸油材料能够吸收多少油性物质，同时又能保持合适的流动性特征。用于本发明(在吸收或不吸收油的情况下)的吸油材料具有合适的流动性是很重要的，从而其可容易地与其它赋形剂混合和/或进一步加工成组合物而无明显的涉及例如对使用的设备粘附的问题。下面在材料和方法部分中描述所述检验法，并提供如何进行所述检验的说明。阈值检验包括确定载有不同油量的固体材料的流动性。从上可见，吸油阈值一般必须超过10％，吸油材料通常具有至少大约15％，例如至少大约20％、至少大约25％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％或至少大约45％的吸油阈值。特别适合用于本发明的材料即Aeropearl300，具有非常高的大约60％的吸油阈值。因此，在本发明的特定实施方案中使用具有至少50％例如至少大约55％或至少大约60％的吸油阈值的材料。此外，用于本发明的吸油材料必须满足至少一个其它的检验，即释放检验(ReleaseTest)和/或崩解检验。释放检验测量在与水接触时吸油材料释放被吸收至所述材料中的油的能力。该能力非常重要，尤其是在油性物质包含活性物质的情况下。如果吸油材料不能从材料中释放油，那么就存在活性物质只能很少程度地从材料中释放出来的主要风险。因此，涉及例如较差吸附性等的生物利用度的问题将在这些情况下发生。释放检验的要求是在如此处描述的方法进行检验时，固体药物可接受材料释放至少大约30％，例如至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％或至少大约60％的油。从此处的例子中来看，合适的吸油材料如Aeroperl300具有高得多的释放。因此，本发明的特定实施方案中，在如此处描述的方法进行检验时，固体药物可接受材料释放至少大约65％例如至少大约70％、至少大约75％或至少大约80％的油。不在颗粒形式的固体材料上而是在用固体材料制备的片剂上进行崩解检验。关于崩解的要求是非常重要的，其目的是确保在固体剂型包含固体材料时，所述固体材料不给剂型提供不想要的特性，例如使剂型中所含的活性物质产生不想要的崩解和生物利用度特性。对于一些适合用于本发明的材料来说，可能压制出其自身含有100％w/w固体材料的片剂。如果是在该情况下，那么在这种片剂上进行检验。然而，要正视可能存在很难只从固体材料制备片剂的情况。在这些情况下，可能加入通常用于制备压制片剂的药物可接受的赋形剂，其浓度可达10％w/w或较低。合适的药物可接受赋形剂的例子包括填料、稀释剂、粘合剂和润滑剂。然而，应当避免使用一般被分类为崩解剂的赋形剂。因此，当如此处描述的方法进行检验时，用于本发明的片剂形式的固体药物可接受材料应当具有至多1小时的崩解时间，当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，片剂含有大约90％w/w或更多例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。在其它实施方案中，当如此处描述的进行检验时以片剂形式存在的固体药物可接受材料具有至多大约50分钟的崩解时间，例如至多大约40分钟、至多大约30分钟、至多大约20分钟、至多大约10分钟或至多大约5分钟，当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，片剂含有大约90％w/w或更多例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。在特定的实施方案中，用作吸收性材料的固体材料满足所有三个检验。因此，当如此处描述的方法进行检验时，固体药物可接受材料i)具有至少大约10％，例如至少大约15％、至少大约20％、至少大约25％、至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％或至少60％的吸油阈值，ii)释放至少大约30％，例如至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％或至少大约80％的油，和iii)片剂形式具有至多1小时例如至多大约50分钟、至多大约40分钟、至多大约30分钟、至多大约20分钟、至多大约10分钟或至多大约5分钟的崩解时间，当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，片剂含有大约90％w/w或更多，例如大约92.5％w/w或更多、大约95％w/w或更多、大约97.5％w/w或更多或大约100％的药物可接受材料。本发明的其它特定实施方案是这样的实施方案，其中当如此处所描述的进行检验时，在本发明的组合物中用作吸收性材料的固体药物材料i)具有至少大约55％的吸油阈值；当如此处所描述的方法进行检验时，固体药物材料ii)释放至少大约75的油；和/或当如此处所描述的方法进行检验时，片剂形式的固体药物材料iii)具有至多大约10分钟的崩解时间，当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，片剂含有大约97.5％w/w的药物可接受材料。在本发明的组合物中用作吸收性材料的固体药物可接受材料通常是以例如粉末、颗粒、颗粒体、颗粒状等形式存在的颗粒材料。这些适合用作吸油材料的颗粒材料一般具有大约0.15g/cm3或更多例如至少大约0.20g/cm3或至少大约0.25g/cm3的体积密度。此外，吸油材料一般具有至少大约100g油/100g、例如至少大约150g油/100g、至少大约200g油/100g、至少大约250g油/100g、至少大约300g油/100g或至少大约400g油/100g药物可接受材料的油吸收值。按照此处实验部分所描述的方法确定油吸收值。本发明者已发现一些适合用作吸油材料的材料的共同特征为具有相对较大的表面积。因此，用作本发明的吸油材料的药物可接受材料可具有至少5m2/g例如至少大约25m2/g、至少大约50m2/g、至少大约100m2/g、至少大约150m2/g、至少大约200m2/g、至少大约250m2/g或至少大约275m2/g的BET表面积。如上面所提到的，用作本发明的吸油材料的药物可接受材料的一个特征是其保持良好的流动性，即使其加载了油性物质。因此，加载了25％w/w或更多，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或大约70％w/wviscoleo的药物可接受材料的流动性一般满足Ph.Eur.的要求。很明显，吸油材料可包含硅酸或其衍生物或盐(例如二氧化硅或其聚合物)作为药物可接受赋形剂。然而，依赖于所用的质量，二氧化硅可以是润滑剂或其可以是吸油材料。满足后者功能的质量似乎是最重要的。在特定的实施方案中，本发明的组合物或固体剂型包含药物可接受的赋形剂，所述赋形剂是具有对应于Aeroperl300的特性的二氧化硅产物。本发明的组合物或剂型中的吸油材料的用途在药物、化妆品、营养物和/或食品组合物的制备上非常有利，其中所述组合物包含油性物质。其中一个有利方面是可能整合入相对大量的油性物质但仍具有固体形式的材料。因此，通过使用本发明的吸油材料可能制备具有相对较高的油性物质加载量的固体组合物。在制药领域，能够将相对大量的油性物质整合入固体组合物中是有利的，特别是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中的活性物质的释放以获得活性物质的受控的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。因此，在特定的实施方案中，其用于制备药物组合物。用于加工入固体组合物中的吸油材料一般吸收大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的油或油性物质，并且依然是固体材料。油性物质本发明的重要方面是包含油性物质的组合物或固体剂型。在本说明书中，术语“油性物质”广义上包括油、石蜡、一般在药物工业内用作溶剂(例如有机溶剂)或共溶剂的半固体材料和材料，所述术语也包括在环境温度下是液体形式的治疗性和/或预防性活性物质；此外所述术语包括乳剂如微乳和纳米乳剂(nanoemulsion)以及悬浮剂。能够被吸收的油和油样材料在环境或提高的温度下(因为实践的原因，最高温度是大约250℃)一般是液体。其可以是亲水的、亲脂的、疏水的和/或两亲性材料。适合用于本发明的油性物质是具有至少大约10℃和至多大约250℃的熔点的物质或材料。在本发明的特定实施方案中，油性物质具有大约5℃或更高，例如大约10℃或更高、大约15℃或更高、大约20℃或更高或大约25℃或更高的熔点。在本发明的其它实施方案中，油性物质具有至少大约25℃例如至少大约30℃、至少大约35℃或至少大约40℃的熔点。因为实践的原因，熔点一般可能不会太高，因此，油性物质通常具有至多大约300℃，例如，至多大约250℃、至多大约200℃、至多大约150℃或至多大约100℃的熔点。如果熔点较高，则当包含治疗性和/或预防性活性物质时，相对高的温度就可能促进例如活性物质的氧化或其它类型的降解。在本说明书中，通过DSC(差式扫描量热法)确定熔点。熔点被确定为线性增加的DSC曲线与温度轴相交(进一步详细内容参见图1)处的温度。引人关注的油性物质一般是在药物生产中用作所谓的熔体粘合剂(meltbinders)或固体溶剂(以固体剂型形式)或在局部使用的药物中用作共溶剂或成分的物质。其可以是亲水的、疏水的和/或具有表面活活性的特性。一般亲水性和/或疏水性的油性物质适合用于含有治疗性和/或预防性活性物质的药物组合物的生产，所述活性物质具有相对低的水溶性，和/或在将活性物质从药物组合物中的释放设计成立即或非修饰的释放时适合使用所述油性物质。另一方面，疏水性油性物质一般用于修饰释放的药物组合物的生产。简化上面给出的考虑以举例说明一般原理，但在许多情况下，其它油性物质和其它目的的组合是相关的，因而上面的例子绝不应当限制本发明。一般地，合适的亲水性油性物质选自聚醚二醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆和其混合物，或其可选自木糖醇、山梨醇、酒石酸钠钾、三山萮酸蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氢醌单甲醚、醋酸钠、乙基富马酸酯、肉豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire50/13或其它Gelucire类型，例如Glucire44/14等、Glucire50/10、Glucire62/05、Sucro-ester7、Sucro-ester11、Sucro-ester15、麦芽糖、甘露醇和其混合物。合适的疏水性油性物质可选自直链饱和烃、脱水山梨糖醇酯、石蜡；脂肪和油例如可可油、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇例如鲸蜡醇、硬脂醇、低熔点蜡例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代的和/或非取代的甘油单酯、取代的和/或非取代甘油二酯、取代的和/或非取代的甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化甘油单酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸类聚合物，或其混合物。在一个令人感兴趣的实施方案中，油性物质是具有平均分子量在大约从400至大约35,000，例如从大约800至大约35,000、从大约1,000至大约35,000范围内的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000，或聚乙二醇35,000。在某些情况下，可使用分子量从大约35,000至大约100,000的聚乙醇。在另一个令人感兴趣的实施方案中，油性物质是具有从大约2,000至大约7,000,000，例如，从大约2,000至大约100,000、从大约5,000至大约75,000、从大约10,000至大约60,000、从大约15,000至大约50,000、从大约20,000至大约40,000、从大约100,000至大约7,000,000例如，从大约100,000至大约1,000,000、从大约100,000至大约600,000、从大约100,000至大约400,000或从大约100,000至大约300,000的分子量的聚环氧乙烷。在另一个实施方案中，油性物质是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物例如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合适嵌段共聚物包括具有大约3,000或更多，例如从大约4,000至大约20,000的分子量和/或从大约200至大约4,000cps例如从大约250至大约3,000cps的粘度(Brookfield)的聚合物。合适的例子包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合适的Tetronic系列的嵌段共聚物包括具有大约8,000或更高例如从大约9,000至大约35,000的分子量和/或从大约500至大约45,000cps例如从大约600至大约40,000的粘度(Brookfield)的聚合物。在60℃下确定在室外温下是糊状的物质的上述粘度，在70℃下确定在室温下是固体的物质的上述粘度。油性物质也可以是脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。当然油性物质也可包含不同油性物质的混合物，例如亲水性和/或疏水性材料的混合物。其它合适的油性物质可以是溶剂或半固体赋形剂，如丙二醇、聚乙二醇化甘油酯(包括Gelucire44/14)、植物来源的混合脂肪材料包括可可油、巴西棕榈蜡、植物油如杏仁油、椰子油、玉米油、棉花籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜油、葡萄子油等，氢化的植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉花籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；天然的动物来源的脂肪材料，包括蜂蜡、羊毛脂、脂肪醇，包括鲸蜡醇、十八烷醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇；酯，包括硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；液态酯交换的半合成甘油酯，包括Miglycol810/812；酰胺或脂肪醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、乙酸单甘油酯和乙酸二甘油酯、柠檬酸单甘油酯和柠檬酸二甘油酯、乳酸单甘油酯和乳酸二甘油酯、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、二乙酰酒石酸甘油单酯和甘油二酯等。本发明的药物组合物或固体剂型在所述组合物或剂型中可具有大约5％w/w或更多，例如大约10％w/w或更多、大约15％w/w或更多、大约20％w/w或更多、大约25％w/w或更多、大约30％w/w或更多、大约35％w/w或更多、大约40％w/w或更多、大约45％w/w或更多、大约50％w/w或更多、大约55％w/w或更多、大约60％w/w或更多、大约65％w/w或更多、大约70％w/w或更多、大约75％w/w或更多、大约80％w/w或更多、大约85％w/w或更多、大约90％w/w或更多或大约95％w/w或更多的油性物质浓度。在特定的实施方案中，本发明的组合物或固体剂型的油性物质的浓度在大约20％至大约80％w/w，例如大约25％至大约75％w/w的范围之内。其中一个有利方面是可能整合相对大量的油性物质但仍保持固体材料。因此，可能通过使用本发明的吸油材料制备具有相对高的油性物质量的固体组合物。在制药领域内，能够将相对大量的油性物质整合入固体组合物中是有利的，尤其是在活性物质不具有合适的水溶性(例如，较差的水溶解度)、水介质中的稳定性(即在水介质中发生降解)、口服施用的生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情况下，或在当想要修饰组合物中的活性物质的释放以获得活性物质的受控的、延迟的、持续的和/或脉冲递送的情况下。其它有利方面是获得的颗粒材料是自由流动的粉剂，因此易于加工成例如固体剂型，例如片剂、胶囊剂或小药囊。一般地，颗粒材料具有适合于通过直接压制而无需添加大量其它添加剂来生产片剂的特性。合适的检验颗粒材料流动性的检验法是描述于Ph.Eur.中的方法，其测量材料通过具有10.0mm直径管嘴(孔)的漏斗的流速来检验流动性。在本发明的实施方案中，至少部分贝特可以固体分散体的形式存在于组合物中，所述固体分散体包括分子分散体和固体溶液。一般地，其中有10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多例如95％或更多或大约100％w/w的活性物质以溶解形式存在于组合物中。固体剂型本发明的药物组合物以颗粒的形式存在并且可如此使用。然而，在许多情况下，将组合物以颗粒体、微型药片、微球、纳米颗粒等的形式或以固体剂型包括片剂、片剂、珠、胶囊剂、晶粒、丸剂、颗粒、颗粒体、粉剂、微型药片、小药囊、锭剂、药片等的形式存在更显方便。本发明的固体剂型可以是单个单位的剂型或其可以含有多种单个单位例如微型药片、珠和/或颗粒体的多库(polydepot)剂型存在。通常本发明的药物组合物或固体剂型通过口服、口腔或舌下施用途径来进行施用。本发明也涉及上述表现形式。用于以快速释放、缓释或经修饰的释放方式释放活性物质的组合物/固体剂型在本发明的范围之内。本发明的固体剂型包含上述的颗粒形式的药物组合物。在本发明的该主要方面公开的详情和细节已作必要的修正地应用于发明的其它方面。因此，此处描述和/或声称的针对颗粒形式的药物组合物的生物利用度的增加、生物利用度参数的改变、不利食物效应的降低以及一种或多种贝特的释放等特性同样适用于本发明的固体剂型。通常，以颗粒形式存在的药物组合物的浓度在从大约5至100％w/w，例如从大约10％至大约90％w/w、从大约15％至大约85％w/w、从大约20％至大约80％w/w、从大约25％至大约80％w/w、从大约30％至大约80％w/w、从大约35％至大约80％w/w、从大约40％至大约75％w/w、从大约45％至大约75％w/w或从大约50％至大约70％的剂型的范围之内。在本发明的实施方案中，以颗粒形式存在的药物组合物的浓度是剂型的50％w/w或更多。本发明的固体剂型是非常稳定的。例如，当在大约40℃的温度下和大约75％的相对湿度下贮存三个月后进行测定时，相对于贮存前的量，贝特以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。物理稳定性也非常高，如可从下面的实施例中看到的。通过本领域技术人员熟知的技术加工本发明的颗粒材料可获得本发明的固体剂型。通常，这包括进一步添加一种或多种此处提到的药物可接受赋形剂。本发明的组合物或固体剂型可设计成以任何合适的方式释放一种或多种贝特，只要保持生物利用度的增加。因此，可相对快速地释放活性物质以获得增加的起始作用，其可以遵从零或一级动力学的方式施用或其可以受控制的或经修饰的方式释放以获得预先确定的释放模式。普通制剂也在本发明的范围之内。本发明的组合物或固体剂型也可包被薄膜包衣、肠溶衣、经修饰的释放包衣(releasecoating)、保护性包衣、防粘包衣等。也可对本发明的固体剂型进行包被以获得合适的特性，例如有关活性物质释放的特性。可对单个单位的剂型(例如，片剂、胶囊剂)使用包衣或其可用于多库剂型或其单个单位。合适的包衣材料是例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白。可在包衣材料中加入增塑剂和其它成分。也可将相同或不同的活性物质加入包衣材料。本发明的药物组合物或固体剂型经设计用来以合适的方式释放贝特。在引用的附加的权利要求中公开了特定的释放模式。此处也给出特定的相关吸收模式。本发明的其它实施方案在另一个方面，本发明涉及以颗粒形式存在的包含一种或多种贝特和一种或多种油性物质的固体药物组合物，所述组合物具有按照Ph.Eur.中描述的方法确定的合适流动性，通过测量组合物通过具有10.0mm管咀的漏斗的流速来确定所述流动性。为了避免对生产和/或填料设备的粘附，颗粒材料顺畅地流动是非常重要的。该特征在想要将颗粒材料进一步加工成其它类型的制剂例如固体剂型的情况下也是很重要的。本发明的另一个方面涉及以颗粒形式存在的包含一种或多种贝特、一种或多种油性物质和一种或多种吸油材料的固体药物组合物，当按照此处的阈值检验法进行检验时，其i)具有10％或更多的吸油阈值，并满足至少下列中的一个ii)当按照此处的释放检验法进行检验时，释放至少30％的油，和iii)片剂形式具有至多1小时的崩解时间，当按照Ph.Eur.Disintegration检验法进行检验时，片剂含有大约90％w/w或更多的吸油材料。在某些情况下，已发现将吸收性材料整合入组合物中以使能获得例如高浓度的油性物质是有利的。在油性物质具有至多大约250℃的熔点的情况下，整合吸收性材料可以是特别适合的。此处给出合适的油性物质和吸收性材料的例子。在其它特定实施方案中，贝特以至少部分固体分散体(包括固体溶液)的形式存在。在其它实施方案中，本发明涉及以颗粒形式存在的固体药物组合物或固体剂型，其包含一种或多种溶解在一种或多种油性物质中的贝特。在这个方面，贝特以固体溶液的形式存在于颗粒组合物中并且可通过此处提到的DSC检验法检测固体溶液的存在。在这个方面，任选地在提高的温度下，通过将贝特溶解在油性物质中和(任选地在加入其它活性物质和/或一种或多种药物可接受赋形剂之后)将混合物喷施在此处描述的载体上来制备颗粒组合物。优选地，油性物质的浓度至少是大约10％w/w。材料和方法材料非诺贝特(由Sigma提供)乳糖一水合物200目(来自DMV)颗粒化二氧化硅，Aeroperl300，(Degussa)聚乙二醇6000，PluracolE6000(来自BASF)泊洛沙姆188，Pluronic，F-68(来自BASF)单硬脂酸甘油酯，Rylo，MD50，(来自DaniscoCultor)，Ph.Eur.AvicelPH200(微晶纤维素)(来自FMC)硬脂酸镁可用不同类型的聚合物例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯CAP、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸共聚物例如EudragitL30D、Eudragit100/S、Eudragit100/L对片剂、胶囊剂或颗粒体包被肠溶衣。Tricor片剂制剂TRICORN片剂是含有非诺贝特、可用于口服施用的片剂，每片剂含有54mg或160mg微粒化的非诺贝特。片剂含有下列非活性成分胶体二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛、黄原酸胶、色料。Tricor用作脂调节剂。与食物一起摄入的Tricor的推荐剂量是54-160mg/天。以54和160mg的强度提供Tricor片剂，但以67和200mg的强度提供Tricor胶囊剂。片剂比胶囊剂具有更高的生物利用度。其它商品名称为Lipanthyl、Lipantil或Catalip。Lipanthyl制剂通过将非诺贝特和固体表面活性成分共微粒化以产生两种成分的紧密和精细分散的混合物，从而产生Lipanthyl67M。设备实验室规模的流化床设备Strea-1。熔体进料单位是由用于加热喷雾器、压力槽和进料管的气源的分开的单位构成的原型。人工筛分颗粒并在Turbula混合器中与超颗粒(extragranular)赋形剂混合。在单冲压冲床DiafTM20上进行片剂压制。方法按照本发明的方法，将非诺贝特药物溶解在熔化的媒介物中并如下应用在颗粒载体上将媒介物在置于微波炉中的烧杯中熔化。将烧杯转移至配有磁力搅拌器的、温度受到控制的加热盘中。在75℃温度下在磁力搅拌的作用下慢慢将非诺贝特溶解在熔化物中。将热的溶液转移至压力槽中以对流化床中的载体进行熔体喷雾。从流化床中释放颗粒产物并通过0.7mm或1.0mm的筛子进行人工筛选。将筛选的产物与硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。如果必须整合超颗粒相，将超颗粒相与颗粒在Turbula混合器中预混合3分钟。在单冲压冲床DiafTM20上进行片剂压制。阈值检验检验包括按照Ph.Eur.中描述的方法通过测量材料通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速来确定本发明的流动性。将Viscoleo(中链甘油三酯MCT；Miglyol812N，来自Condea)加入至100g的固体药物可接受材料中并进行人工混合，所述材料是就本发明的用途接受检验的材料。通过0.3mm的筛子筛选所得的混合物以确保均一的混合物。逐步地加入油直至100g的混合物的物流不能流过管口为止。如果受试材料具有高的总体积(例如如Aeroperl300那样)，当检验这些混合物时，只使用50g混合物。能够使材料保持流动的最大油浓度被称为阈值(以％w/w表示)。释放检验将14.3mg从BDHVWRInternational获得的脂溶性色料SudanII(BDHGur)溶解在50.0gviscoleo(分级的中链甘油三酯)中。将10g油加入至10.0g固体药物可接受材料中并进行混合直至油完全被吸收入固体材料，所述固体药物可接受材料是就本发明的用途接受检验的材料。然后通过0.3mm的筛子筛选混合物以获得均一的混合物。将1.00g混合物转移至离心管中并加入3.00ml水。在血液样品翻转器(bloodsampleturner)中混合悬浮液1小时，然后在5000rpm下离心10分钟。将油和水的上部相小心地转移至烧杯中，在80℃下在烘箱中蒸发水分直至重量恒定。基于水相蒸发后剩余物的重量计算从固体材料中释放的油量。崩解检验按照Ph.Eur.中描述的方法确定崩解时间。溶解性检验按照Ph.Eur2.9.3使用搅拌装置(paddleapparatus)进行检验。使用具有UV检测的HPLC进行定量。介质900ml含有0.75％十二烷基硫酸钠(SLS)的水旋转速度50rpm温度37℃取样时间10、20、30、45和60分钟接受标准在45分钟时＞75％体积密度的确定通过将100g所述粉剂倒入250ml量筒中测量体积密度。体积密度被定为以g/ml表示的经拍打的体积密度。按照.Ph.Eur.(表观容积)进行确定。油吸收值的确定通过将明确量(10g)的viscoleo加入至明确量的受试药物可接受材料(100g)中来确定油吸收值。当进一步加入10g油导致产生具有不合适的流动性性质的材料时，即材料不满足当按照Ph.Eur.(流动性检验；参见上面的阈值检验)进行检验时需要满足的要求时，达到了油吸收值(表示为gviscoleo/100g材料)。BET表面积的确定所用的设备是MicromerticsGemini2375。所用的方法是按照基于多点确定的USP体积测定方法。流动性的确定按照Ph.Eur.中描述的方法通过测量材料通过具有10.0mm直径的管嘴的漏斗的流速来确定流动性。重量变化的确定将在此处实施例中制备的片剂接受按照Ph.Eur.进行的重量变化检验。平均片剂硬度的确定将在此处实施例中制备的片剂接受片剂硬度检验，使用SchleunigerModel6D仪器并按照仪器的一般说明进行检验。固体溶液的确定根据本发明，将贝特溶解在媒介物中。具体地，进行涉及示差扫描量热法的检验。对颗粒组合物、固体剂型或媒介物和贝特的混合物(在假定固体溶液形成后)进行检验。使用连接至PC上的标准DSC设备。样品大小10mg，在铝锅中加热速率5℃/分钟，从27℃至110℃评估如果没有观察到贝特的吸热峰(endotermpeak)并且如果与单独的媒介物相比，熔解间隔没有显著偏移，那么认为贝特是以溶解状态或非晶体状态存在的。几何重量平均直径dgw的确定通过在空气中对获得的颗粒(或起始材料)使用激光衍射分散方法确定几何重量平均直径。在SympatecHelos设备中在1巴分散压下进行测量，所述设备记录相同球体直径的分布。该分布拟合成体积-大小对数正态分布。此处使用的“几何重量平均直径”是指体积-大小对数正态分布的平均直径。小猎犬(Beagledog)中的体内研究为确定相对于商购获得的非诺贝特片剂制剂即Tricorn，本发明的组合物的生物利用度，使用小猎犬进行体内研究。在丹麦使用4条雄性小猎犬进行实验工作，各条狗体重12-18kg(起始重量)。以开放的、非随机、交叉的研究方式进行所述研究。各动物是其自身的对照。按照下列的数据施用非诺贝特的口服剂量。在施药(随意获得水)前将狗禁食过夜并在施药(随意获得水)后5小时喂食。以明确剂量的非诺贝特给各狗服用而不考虑狗的体重。在下面的时间点上在颈静脉外侧收集血液样品施药前、施药后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时。收集4ml血液，与EDTA混合，将样品冷冻(-80℃)。使用在线提取LC/MS分析血液样品，结果以mg/mL表示。使用药物动力学软件WinNonlin(Pharsight，California；USA)处理所确定的非诺贝特的全血浓度特征以计算药物动力学参数。需要时，对所有数据进行剂量调整。下面用于举例说明本发明的实施例不限制本发明的范围。在实施例1-7中例示了本发明的药物组合物和剂型。本发明的剂型的体外溶解性检验结果显示于实施例8中。本发明的剂型的稳定性检验结果显示于实施例9中。在实施例10-12中可找到小猎犬中的体内比较研究结果(血浆浓度)。实施例1具有提高的生物利用度的立即释放片剂将非诺贝特以17％的浓度在75℃下溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。在75℃下将244g熔解的溶液喷射在流化床Strea-1中的200g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。将混合物压制成10mm具有50mg强度的片剂(540mg杯形的片剂，具有化合物(tabletwithcompoundcupshaped))。平均崩解时间26分钟，硬度45N实施例2具有提高的生物利用度的立即释放片剂如实施例1中所描述的，制备50mg强度(540mg杯形的片剂，具有化合物)和下列组成的10mm片剂平均崩解时间21分钟，硬度55N实施例3具有提高的生物利用度的立即释放片剂如实施例1中所描述的，制备50mg强度(540mg杯形的片剂，具有化合物)和下列组成的10mm片剂平均崩解时间22分钟，硬度48N实施例4具有提高的生物利用度的立即释放片剂将非诺贝特以17％的浓度在75℃下溶解在聚乙二醇4000中。在75℃下将244g熔解的溶液喷射在流化床Strea-1中的200g乳糖上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。将混合物压制成具有50mg强度的10mm片剂(540mg杯形的片剂，具有化合物)。平均崩解时间21分钟，硬度55N实施例5具有提高的生物利用度的立即释放片剂将非诺贝特以17％的浓度在75℃下溶解在聚乙二醇4000中。在75℃下将244g熔解的溶液喷射至流化床Strea-1中的190g乳糖与10g十二烷基硫酸钠(SDS)的混合物上。通过0.7mm的筛子筛选颗粒产物并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。将混合物压制成具有50mg强度的10mm片剂(540mg杯形的片剂，具有化合物)。平均崩解时间18分钟，硬度65N实施例6m，p，q和r＝0；t和u＝1；R是R14，R15，R16，R17，R18取代的苯基；X和Y是OH；A是-CH2-；R1，R2，R4，R5，R14，R15，R17，R18，R7，R8，R10和R11是H其中m，p和q＝0；t和u＝1；r＝1，形成N-氧化物；R是R14，R15，R16，R17，R18取代的苯基；X是OH；A是-CH2-；R1，R4，R5，R15，R18，R7，R8，R10和R11是H施用制剂后的血液浓度(ml/mL)(4条狗的平均值)基于AUC的相对生物利用度(本发明，A/Tricor)306％。相对cmax(本发明，A/Tricor)356％。实施例11在狗中的体内研究如上面方法部分所描述的，在小猎犬中使用160mg实施例7中的制剂A进行相对于160mgTricot(批号098212E21)的制剂A的第二体内研究，结果如下施用制剂后的血液浓度(mg/mL)(4条狗的平均值)基于AUC的相对生物利用度(发明，A/Tricor)198％。相对cmax(发明，A/Tricor)238％。实施例12在狗中的体内研究如上面方法部分所描述的，在小猎犬中使用2×50mg实施例7中的制剂B、C和D进行相对于2×67mgLipanthyl(批号75641)的体内研究，结果如下施用制剂后的血液浓度(mg/mL)(4条狗的平均值)基于AUC的相对生物利用度(发明，B/Lipanthyl67M)532％。相对cmax(发明，BA/Lipanthyl67M)548％。基于AUC的相对生物利用度(发明，C/Lipanthyl67M)228％。相对cmax(发明，C/Lipanthyl67M)161％。基于AUC的相对生物利用度(发明，D/Lipanthyl67M)424％。相对cmax(发明，D/Lipanthyl67M)329％。权利要求1.包含溶解于媒介物中的贝特的固体口服剂型，所述媒介物是疏水性的、亲水性或可与水混溶的。2.权利要求1的固体剂型，其为片剂、珠、胶囊剂、晶粒、丸剂、颗粒、颗粒体、粉剂、微型药片、小药囊或药片。3.权利要求1的固体剂型，其是片剂。4.权利要求1的固体剂型，其中所述贝特选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、环丙贝特和其活性代谢物和类似物，包括任何相关的苯氧酸例如非诺贝酸。5.权利要求1的固体剂型，其中所述贝特是非诺贝特或其类似物。6.权利要求1的固体剂型，其中所述媒介物具有至多大约250℃的熔点。7.权利要求1的固体剂型，其中所述媒介物是疏水性的并且可选自直链饱和烃、石蜡；脂肪和油例如可可油、牛脂、猪脂；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；氢化牛脂、取代和/或非取代甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡和其混合物。8.权利要求7的固体剂型，其中所述媒介物是可与水混溶的极性脂，优选地其选自脱水山梨糖醇酯、聚醚二醇酯；高级醇例如鲸蜡醇、十八烷醇；甘油单油酸酯、取代和/或非取代甘油单酯、取代和/或非取代甘油二酯和其混合物。9.权利要求1的固体剂型，其中所述媒介物是亲水性的或可与水混溶的。10.权利要求9的固体剂型，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯和其混合物。11.权利要求9的固体剂型，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire。12.权利要求9的固体剂型，其中所述亲水性或可与水混溶的媒介物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、PVP聚合物、丙烯酸类聚合物、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、肉豆蔻醇、纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶和其混合物。13.权利要求10的固体剂型，其中所述媒介物是聚乙二醇(PEG)。14.权利要求13的固体剂型，其中所述聚乙二醇具有至少3000的平均分子量。15.权利要求9的固体剂型，其包含两种或更多种亲水性或可与水混溶的媒介物的混合物。16.权利要求15的固体剂型，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其重量比例在1∶3和10∶1之间，优选地在1∶1和5∶1之间，更优选地在3∶2和4∶1之间，特别在2∶1和3∶1之间，尤其是大约7∶3。17.权利要求16的固体剂型，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。18.权利要求16的固体剂型，其中所述聚乙二醇具有大约6000的平均分子量(PEG6000)。19.权利要求1的固体剂型，其中所述媒介物是非水性的。20.权利要求1的固体剂型，其中按贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是10％w/w。21.权利要求1的固体剂型，其中按贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、优选至少25％w/w，更优选地至少30％w/w、特别是至少35％w/w。22.权利要求1的固体剂型，其中按贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至多是90％w/w。23.权利要求1的固体剂型，其中按贝特和媒介物的总重量计算，媒介物中贝特的浓度至多是80％w/w、或至多是75％w/w、或至多是70％w/w、或至多是60％w/w，优选地至多是50％w/w、更优选地至多是40％w/w，特别是至多35％w/w。24.权利要求1的固体剂型，其中至少90％w/w的非诺贝特溶解于媒介物中。25.权利要求1的固体剂型，其中至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w、或至少99.5％w/w、或至少99.9％w/w的非诺贝特溶解于媒介物中。26.权利要求1的固体剂型，其中当按照Ph.Eur.溶解检验法(搅拌)在大约37℃的温度下和50rpm下使用0.75％的十二烷基硫酸钠作为溶解介质在体外进行溶解检验时，在大约45分钟内至少75％的贝特被释放。27.权利要求26的固体剂型，其中在大约40℃的温度下和大约75％相对湿度下贮存3个月后进行所述溶解检验。28.权利要求1的固体剂型，其进一步包含一种或多种药物可接受赋形剂。29.权利要求28的固体剂型，其中所述药物可接受赋形剂选自填料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。30.权利要求28的固体剂型，其中至少一种药物可接受赋形剂选自硅酸或其衍生物或盐，包括硅酸盐、二氧化硅和其聚合物；硅酸铝镁和/或正硅酸铝镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石。31.权利要求28的固体剂型，其中至少一种药物可接受赋形剂是硅酸或其衍生物或盐。32.权利要求28的固体剂型，其中至少一种药物可接受赋形剂是二氧化硅或其聚合物。33.权利要求28的固体剂型，其中所述二氧化硅产品具有对应于Aeroperl300(可从Degussa，Frankfurt，Germany商购获得)的特性。34.权利要求1的固体剂型，其进一步包含选自矫味剂、着色剂、遮味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂的药物可接受添加剂。35.权利要求1的固体剂型，其进一步包含药物可接受吸油材料。36.权利要求1的固体剂型，其是单位剂型。37.权利要求1的固体剂型，其中用选自薄膜包衣、经修饰的释放包衣、肠溶衣、保护性包衣和防粘包衣的包衣来包被固体剂型的个体单位。38.权利要求1的固体剂型，其中所述贝特包埋在基质中，所述基质通过扩散释放所述贝特。39.权利要求38的固体剂型，其中在药物释放期间，所述基质基本上保持完整。40.权利要求1的固体剂型，其中所述贝特包埋在基质中，所述基质通过侵蚀释放所述贝特。41.权利要求1的固体剂型，其中通过扩散经过基本上不溶于水的包衣而从所述剂型释放所述贝特。42.权利要求1的固体剂型，当施用给需要其的哺乳动物后，相对于已有的商购贝特剂型，其导致增加的贝特生物利用度。43.权利要求42的固体剂型，其提供的AUC值相对于商购获得的Tricor片剂的AUC值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.75或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述AUC值在相似的条件下确定。44.权利要求42的固体剂型，其提供的AUC值相对于商购获得的Tricor片剂的cmax值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述cmax值在相似的条件下确定。45.权利要求1的固体剂型，其中所述贝特是稳定的。46.权利要求45的固体剂型，其中当在大约40℃的温度下和大约75％相对湿度下贮存3个月后进行测定时，相对于贮存前的量，所述贝特以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。47.包含溶解于媒介物中的贝特的药物组合物，所述媒介物是疏水的、亲水的或可与水混溶的。48.权利要求47的组合物，其中所述媒介物具有至多大约250℃的熔点。49.权利要求47的组合物，其中所述媒介物选自直链饱和烃、脱水山梨糖醇酯、石蜡；脂肪和油例如可可油、牛脂、猪脂、聚醚二醇酯；高级脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、高级醇例如鲸蜡醇、十八烷醇；低熔点蜡例如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代和/或非取代甘油单酯、取代和/或非取代甘油二酯、取代和/或非取代甘油三酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、野漆树蜡、乙酰化单甘油酯；PVP聚合物、丙烯酸聚合物；聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己内酯、聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS；EudragitRL、EudragitNE、EudragitE)、纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、角叉酸盐、黄原酸胶和其混合物。50.权利要求47的组合物，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其重量比在1∶3和10∶1之间，优选地在1∶1和5∶1之间，更优选地在3∶2和4∶1之间，特别在2∶1和3∶1之间，尤其是大约7∶3。51.权利要求47的组合物，其中基于所述贝特和媒介物的总重量，媒介物中贝特的浓度至少是10％w/w、或至少15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、优选至少25％w/w，更优选地至少30％w/w、特别至少35％w/w。52.权利要求47的组合物，其中至少90％w/w、至少93％w/w、或至少95％w/w、或至少97％w/w、或至少98％w/w、或至少99％w/w的非诺贝特溶解于媒介物中。53.权利要求47的组合物，其进一步包含一种或多种选自填料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂的药物可接受赋形剂。54.权利要求47的组合物，其进一步包含药物可接受吸油材料。55.权利要求47的组合物，其提供的AUC值相对于商购获得的Tricor片剂的AUC值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.75或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述AUC值在相似的条件下确定。56.权利要求47的固体剂型，其提供的AUC值相对于商购获得的Tricor片剂的cmax值至少是大约1.1、或至少大约1.2、或至少大约1.3、或至少大约1.4、或至少大约1.5、或至少大约1.6或更多、或至少大约2.0、或至少大约2.5、或至少大约3.0，所述cmax值在相似的条件下确定。57.权利要求47的组合物，其以颗粒形式存在。58.权利要求47的组合物，当按照Ph.Eur.中描述的方法通过测量所述组合物通过具有10.0mm直径管嘴的漏斗的流速来测定时，其表现合适的流动性。59.以颗粒形式存在的固体药物组合物，其包含贝特、疏水的或亲水的或可与水混溶的媒介物和吸油材料，当按照阈值检验法进行检验时，所述组合物表现至少10％的吸油阈值，并且所述组合物进一步满足i)和ii)中的一个或两者i)当按照释放检验法进行检验时，组合物释放至少30％的疏水性或亲水性或可与水混溶的媒介物；ii)以片剂形式存在的组合物含有至少大约90％w/w的吸油材料，当按照Ph.Eur.崩解检验法进行检验时，其表现至多60分钟的崩解时间。60.生产权利要求1中的固体口服剂型的方法，其包括步骤i)如果合适，产生液体形式的媒介物，ii)维持液体媒介物的温度低于贝特熔点，iii)将所需量的贝特溶解在媒介物中，iv)将所得的溶液喷在具有低于所述媒介物熔点的温度的固体载体上，v)机械地操作所得的组合物以获得颗粒，即颗粒材料，和vi)任选地用制备固体剂型的常规方法处理颗粒材料。61.权利要求47的组合物在增加贝特特别是非诺贝特的口服生物利用度中的应用。62.权利要求47的组合物用于制备口服固体剂型优选片剂或小药囊的用途。全文摘要本发明提供了以颗粒形式存在的稳定的固体剂型和药物组合物，其包含贝特例如非诺贝特，所述贝特溶解在非水性媒介物中以确保相对于已知的贝特制剂，提高口服施用的活性成分的生物利用度。文档编号A61K31/185GK1867321SQ200480029600公开日2006年11月22日申请日期2004年10月1日优先权日2003年10月10日发明者P·霍尔姆,T·诺林申请人:生命周期药物公司