用于治疗精神分裂症的包含ampa受体拮抗剂的组合的制作方法

专利名称：用于治疗精神分裂症的包含ampa受体拮抗剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合用于治疗精神病学/神经病学病症、特别是精神分裂症的组合。
已经令人惊奇地发现，包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自下组的化合物的组合的作用高于各组合药物的相加作用(a)选自巴比妥类及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药，(b)常规抗精神病药和(c)非典型抗精神病药。此外，本文所公开的组合可用于治疗用单独使用组合组分之一的单一药物疗法难以治疗的精神分裂症。
因此，本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自下组的化合物(a)选自巴比妥类及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药，(b)常规抗精神病药和(c)非典型抗精神病药，其中在各种情况下活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，并且任选地包含至少一种可药用的载体；所述组合用于同时、分别或相继使用。
本文所用的术语“AMPA受体拮抗剂”包括但不限于式I的喹喔啉-二酮氨基烷基膦酸酯， 其中
R1表示羟基或脂族基团、芳基脂族基团或芳族基团，X表示脂族基团、环脂族基团、环脂族脂族基团、芳基脂族基团、杂芳基脂族基团或芳族基团，R2表示氢或脂族基团或芳基脂族基团，alk表示C1-C7亚烷基，且R3、R4和R5彼此独立地表示氢、C1-C7烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基，并且其中所述基团具有WO 98/17672中所定义的含义。
AMPA受体拮抗剂还包括EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-腈)、GYKI47261(4-(7-氯-2-甲基-4H-3，10，10a-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-苯基胺)、伊仑帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)-氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氢-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)-磺酰基]苯基]-1，2，6，7，8，9-六氢-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基]氨基]氧基]-4-羟基丁酸单钠盐，例如如WO 98/14447所述的那样制得的)、托吡酯(TOPAMAX，2，3:4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其制备例如如US 535475中所述)、他仑帕奈(LY-300164，(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，其制备例如如EP 492485中所述)、YM90K(6-咪唑-1-基-7-硝基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮)、S-34730(7-氯-6-氨磺酰基-2-(1H)-喹啉酮-3-膦酸)、Zonampanel(YM-872；(7-咪唑-1-基-6-硝基-2，3-二氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸)、GYKI-52466(4-(8-甲基-9H-1，3-二氧杂-6，7-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基)-苯基胺)、ZK-200775(MPQX，(7-吗啉-4-基-2，3-二氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-膦酸)、CP-465022(3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮)、SYM-2189(4-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-酞嗪-2-甲酸丙基酰胺)、SYM-2206(8-(4-氨基-苯基)-5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]酞嗪-6-甲酸丙基酰胺)、RPR-117824((4-氧代-2-膦酰基-5，10-二氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)-乙酸)、LY-293558(6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-甲酸)。
本文所用的术语“巴比妥类及其衍生物”包括但不限于苯巴比妥、戊巴比妥、mepobarbital和扑米酮。本文所用的术语“苯并二氮杂类”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮。本文所用的术语“甲酰胺类”包括但不限于卡马西平、奥卡西平、10-羟基-10，11-二氢卡马西平和式II的化合物 其中R1’表示C1-C3烷基羰基。本文所用的术语“乙内酰脲类”包括但不限于苯妥英。本文所用的术语“琥珀酰亚胺类”包括但不限于乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。本文所用的术语“丙戊酸和其它脂肪酸衍生物”包括但不限于丙戊酸钠盐、盐酸硫加宾单水合物和vigrabatrine。本文所用的术语“其它抗癫痫药”包括但不限于左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、硫噻嗪、非班酯、EP 114347中所公开的1，2，3-1H-三唑和WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤。
本文所用的术语“常规抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、氟奋乃静、氨砜噻吨和氟哌噻吨。
本文所用的术语“非典型抗精神病药”指的是氯氮平、利哌利酮、奥氮平、喹噻平、齐拉西酮和阿立哌唑。
用代码号、通用名或商标名确定的活性成分的结构及其制备可得自现行版本的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”(例如M.J.O’Neil等人主编，‘默克索引’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或得自数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。在此将其相应内容引入作为参考。本领域的任何技术人员均完全能够确定这些活性成分，并且根据这些参考资料，也能够制备这些活性成分并用标准的试验模型在体外和体内对其药学适应症和性质进行试验。
苯巴比妥可以例如以市售形式、例如以商标LuminalTM市售的形式被施用。扑米酮可以例如以市售形式、例如以商标MylepsinumTM市售的形式被施用。氯硝西泮可以例如以市售形式、例如以商标AntelepsinTM市售的形式被施用。地西泮可以例如以市售形式、例如以商标Diazepam DesitinTM市售的形式被施用。劳拉西泮可以例如以市售形式、例如以商标TavorTM市售的形式被施用。卡马西平可以例如以市售形式、例如以商标TegretalTM或TegretolTM市售的形式被施用。奥卡西平可以例如以市售形式、例如以商标TrileptalTM市售的形式被施用。奥卡西平可以从文献中获知[参见例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。其中R1’是C1-C3烷基羰基的式II化合物及其可药用盐的制备在例如US 5,753,646中有描述。10-羟基-10，11-二氢卡马西平可以如US 3,637,661中所公开的那样进行制备。10-羟基-10，11-二氢卡马西平可以例如以US 6,316,417中所述的形式被施用。苯妥英可以例如以市售形式、例如以商标EpanutinTM市售的形式被施用。乙琥胺可以例如以市售形式、例如以商标SuxinutinTM市售的形式被施用。甲琥胺可以例如以市售形式、例如以商标PetinutinTM市售的形式被施用。丙戊酸钠盐可以例如以市售形式、例如以商标LeptilanTM市售的形式被施用。盐酸硫加宾单水合物可以例如以市售形式、例如以商标GabitrilTM市售的形式被施用。Vigabatrine可以例如以市售形式、例如以商标SabrilTM市售的形式被施用。左乙拉西坦可以例如以市售形式、例如以商标KeppraTM市售的形式被施用。拉莫三嗪可以例如以市售形式、例如以商标LamictalTM市售的形式被施用。加巴喷丁可以例如以市售形式、例如以商标NeurontinTM市售的形式被施用。硫噻嗪可以例如以市售形式、例如以商标OspolotTM市售的形式被施用。非班酯可以例如以市售形式、例如以商标TaloxaTM市售的形式被施用。托吡酯可以例如以市售形式、例如以商标TopamaxTM市售的形式被施用。EP 114 347中所公开的1，2，3-1H-三唑可以例如以US 6,455,556中所述的形式被施用。WO99/28320中所公开的2-芳基-8-氧代二氢嘌呤可以例如以WO99/28320中所述的形式被施用。氟哌啶醇可以例如以市售形式、例如以商标Haloperidol STADATM市售的形式被施用。氟奋乃静可以例如以其市售的二盐酸盐形式、例如以商标ProlixinTM市售的形式被施用。氨砜噻吨可以例如以市售形式、例如以商标NavaneTM市售的形式被施用。其可以例如如US 3,310,553中所述的那样进行制备。氟哌噻吨可以例如以其二盐酸盐形式、例如以市售形式、例如以商标EmergilTM市售的形式被施用或者可以以其癸酸盐形式、例如以市售形式、例如以商标DepixolTM市售的形式被施用。其可以例如如BP925,538中所述的那样进行制备。氯氮平可以例如以市售形式、例如以商标LeponexTM市售的形式被施用。其可以例如如US 3,539,573中所述的那样进行制备。利哌利酮可以例如以市售形式、例如以商标RisperdalTM市售的形式被施用。奥氮平可以例如以市售形式、例如以商标ZyprexaTM市售的形式被施用。喹噻平可以例如以市售形式、例如以商标SeroquelTM市售的形式被施用。齐拉西酮可以例如以市售形式、例如以商标GeodonTM市售的形式被施用。其可以例如如GB 281,309中所述的那样进行制备。阿立哌唑可以例如以市售形式、例如以商标AbilifyTM市售的形式被施用。其可以例如如US 5,006,528中所述的那样进行制备。托吡酯可以例如以市售形式、例如以商标TopamaxTM市售的形式被施用。式I的化合物以及它们的制备方法和其药物组合物已知的，例如由WO 98/17672获知。
本文所用的术语“组合制剂”尤其是定义了一种“组分包(kit of parts)”，其含义是上文所定义的第一种和第二种活性成分可以被独立地给药或者可以使用含有不同量活性成分的不同固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。组分包的各组分则可以例如被同时或按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并以相等或不等的时间间隔施用组分包中的任何组分。非常优选地，选择时间间隔使得组合使用各组分对所治疗的疾病的作用大于仅使用活性成分中的任一种所获得的作用。组合制剂中被施用的活性成分1的总量与活性成分2的总量的比例可以改变，例如以便符合待治疗的患者亚群的需要或由于患者的年龄、性别、体重等原因导致的单个患者的不同需要。优选地，存在至少一种有益作用，例如第一种和第二种活性成分的作用相互增强，特别是协同作用，例如超过相加的作用、额外的有利作用、更小的副作用、第一种和第二种活性成分中的一种或两种的非有效剂量的组合治疗作用，并且尤其是第一种和第二种活性成分的强协同作用。
应当理解的是，在各方法的讨论中，对活性成分的提及也旨在包括可药用的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分也可以与碱成盐。活性成分或其可药用盐也可以以水合物形式被使用或者包含结晶所用的其它溶剂。
包含至少一种AMPA拮抗剂和至少一种选自(a)选自巴比妥类及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药、(b)常规抗精神病药和(c)非典型抗精神病药的化合物、其中在各种情况下活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在的药物组合在下文中将被称为本发明的组合。
令人惊奇地发现施用本发明的组合可产生有益的、尤其是协同的治疗作用或者产生其它令人惊奇的有益作用，例如与仅使用本发明的组合中所用的药学活性成分中的一种的单一药物疗法相比产生更小的副作用。本发明的组合的抗精神病潜能可以例如在已知的临床前研究中、例如在本文所述的方法中得到证明。
在标准试验中、例如在苯丙胺-诱导的自发活动过度(hyperlocomotion)试验中表明了本发明的组合的抗精神病潜能。阻断苯丙胺-诱导的自发活动过度是众所周知的抗精神分裂症活性的筛选范例。
使用雄性大鼠。原则上形成4个治疗组1)AMPA受体拮抗剂，然后溶剂2和溶剂3，用于研究AMPA受体拮抗剂对自发活动的影响。
2)溶剂1，组合组分和溶剂3，用于研究组合组分对自发活动的影响。
3)溶剂1，溶剂2，然后苯丙胺，用于研究自发活动过度的诱导。
4)AMPA受体拮抗剂，然后溶剂2和苯丙胺。
5)溶剂1，然后组合组分和苯丙胺。
6)本发明的组合(各活性成分的剂量为接近于阈剂量的剂量)，然后溶剂3。
7)本发明的组合(各活性成分的剂量为接近于阈剂量的剂量)，然后苯丙胺。
8)溶剂1-溶剂2-溶剂3。
将大鼠随机分配到这些预治疗组(每个剂量组n＝10)。在SDZ 220-581前15分钟，将这些药物皮下(s.c.)施用。在给予动物苯丙胺后立即将它们放入活动监测器中，时间为60分钟。对最初30分钟期间的自发活动进行分析。
使用组合组分各活性成分的阈剂量。将苯丙胺以1mg/kg的剂量皮下给药。用视频跟踪系统记录其活动。使动物处于正常的12/12小时光-暗循环中，在06:00 H给予光照。在光线微弱的房间中于07:00 H至15:00 H之间进行实验。将动物放在由灰色聚氯乙烯塑料制成的圆形场地(直径42cm，高度32cm)中。放好照相机，该照相机可同时记录四只动物(每个场地一只)。
用t检验来进行组间比较，用Bonferroni程序对多次试验进行校正。
此外，本发明的组合的药理学活性例如还可以在临床研究中证明。该类临床研究优选地是在患有精神分裂症的患者中进行的随机双盲临床研究。该类研究特别是证明了本发明的组合中活性成分的协同作用。可以直接通过这些研究的结果或者通过对研究方案进行本领域技术人员已知的改变来确定对精神分裂症的有益作用。所述研究特别适合用于比较使用各活性成分的单一药物疗法的作用与本发明的组合的作用。
本发明的组合特别是可在精神分裂症和/或精神病的阳性症状、阴性症状、心境症状和/或认知症状的治疗中提供益处。此外，一些本发明的组合在控制精神分裂症患者的冲动和/或暴力行为中表现出有益作用。
另一种益处是可以使用本发明的组合中活性成分的更低剂量，例如不仅所需的剂量常常更小，而且给药频率也常常更低，或者可以使用本发明的组合中活性成分的更低剂量从而降低副作用的发生率。其与被治疗患者的愿望和需要相一致。本发明的组合特别是可用于治疗用单一药物疗法难以治疗的精神分裂症。
在本发明的一个实施方案中，本发明中所用的AMPA受体拮抗剂是竞争性AMPA受体拮抗剂。
优选地，本发明的组合包含AMPA受体拮抗剂，所述拮抗剂是喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯，特别是式I的喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯 其中R1表示羟基或脂族基团、芳基脂族基团或芳族基团，X表示脂族基团、环脂族基团、环脂族脂族基团、芳基脂族基团、杂芳基脂族基团或芳族基团，R2表示氢或脂族基团或芳基脂族基团，alk表示C1-C7亚烷基，且R3、R4和R5彼此独立地表示氢、C1-C7烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基，并且其中所述基团具有WO 98/17672中所定义的含义。
最优选地，本发明的组合所包含的AMPA受体拮抗剂是其中R1表示羟基、X表示亚甲基、R2表示氢、alk表示亚甲基、R3和R5表示氢且R4表示硝基的式I化合物或其盐，即{[(7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸或其盐(参见WO 97/08155，实施例57，第1项，和WO 98/17672，实施例12，第4项)。
将WO 97/08155和WO 98/17672的公开内容引入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，AMPA受体拮抗剂选自EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-8-腈)、GYKI 47261(4-(7-氯-2-甲基-4H-3，10，10a-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-苯基胺)、伊仑帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)-氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氢-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)-磺酰基]苯基]-1，2，6，7，8，9-六氢-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]异喹啉-3-亚基]氨基]氧基]-4-羟基丁酸单钠盐，例如如WO 98/14447所述的那样制得的)、托吡酯(TOPAMAX，2，3:4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其制备例如如US 535475中所述)、他仑帕奈(LY-300164，(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氢-8-甲基-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，其制备例如如EP492485中所述)、YM90K(6-咪唑-1-基-7-硝基-1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮)、S-34730(7-氯-6-氨磺酰基-2-(1H)-喹啉酮-3-膦酸)、Zonampanel(YM-872；(7-咪唑-1-基-6-硝基-2，3-二氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸)、GYKI-52466(4-(8-甲基-9H-1，3-二氧杂-6，7-二氮杂-环庚三烯并[f]茚-5-基)-苯基胺)、ZK-200775(MPQX，(7-吗啉-4-基-2，3-二氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-膦酸)、CP-465022(3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮)、SYM-2189(4-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-酞嗪-2-甲酸丙基酰胺)、SYM-2206(8-(4-氨基-苯基)-5-甲基-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]酞嗪-6-甲酸丙基酰胺)、RPR-117824((4-氧代-2-膦酰基-5，10-二氢-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)-乙酸)、LY-293558(6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-甲酸)。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对抗精神分裂症联合治疗有效量的至少一种AMPA拮抗剂、至少一种选自上述组的化合物以及至少一种可药用的载体。在该组合物中，第一种和第二种活性成分可以以一个组合单位剂型或者以两个独立的单位剂型一起施用、相继施用或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方法进行制备并且是那些适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的药物组合物，其包含单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于肠或胃肠外应用的载体组合的治疗有效量的至少一种药理学活性成分。本发明剂型的优选施用途径是口服。
所述的新药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂型，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则这些剂型是用本身已知的方法制备的，例如是通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制备的。应当理解的是，每个剂型的各个剂量中所包含的一种或多种活性成分的单位含量本身并不必需构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位来达到。
在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常规的药用介质，如例如水、二醇类、油类或醇类；或者对于口服固体制剂如例如散剂、胶囊剂和片剂，可以使用载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于施用，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在这些情况中显然要使用固体药用载体。
此外，本发明还涉及本发明的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
另外，本发明还提供了一种治疗患有精神分裂症的温血动物的方法，其包括以对抗精神分裂症的联合治疗有效量对动物施用本发明的组合，并且其中各化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
此外，本发明还提供了一种商业包装，其包含作为活性成分的本发明的组合以及关于其在治疗精神分裂症中同时、分别或相继使用的说明书。
具体而言，本发明的组合中各活性成分的治疗有效量可以同时或相继和以任何顺序被施用，并且这些组分可以分别或以固定组合形式被施用。例如，本发明的治疗精神分裂症的方法可以包括同时或以任何顺序相继地(i)施用游离形式或可药用盐形式的第一种活性成分和(ii)施用游离形式或可药用盐形式的第二种活性成分，施用量为联合治疗有效量，优选协同有效量，例如相当于本文所述的量的日剂量。本发明的组合中的各个活性成分在治疗过程中可以在不同的时间分别施用或以分开的或单个的组合形式同时施用。此外，术语施用还包括使用可在体内转化为活性成分的活性成分的前药。因此，本发明应当被理解为包括所有这些同时或交替治疗方案，并且术语“施用”应作相应的解释。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合用于治疗用单一药物疗法难以治疗的精神分裂症。
本发明的组合中所用的各活性成分的有效剂量可根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症的严重程度而改变。因此，本发明的组合的剂量方案可根据多种因素进行选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通技术的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病症发展所需的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到产生功效而无毒性的范围内的最佳精度需要以活性成分对靶位而言的可利用性的动力学为基础的方案。这包括考虑活性成分的分布、平衡和消除。
如果未另外说明，当本发明的组合中所用的组合组分以单个药物的市售形式应用时，它们的剂量和施用方式可以按照各个市售药物的包装说明书上提供的信息进行以便产生本文所述的有益作用。具体地，苯巴比妥可以以约1至约3mg/kg体重的总日剂量被施用于成年患者，以约3至约4mg/kg体重的总日剂量被施用于儿科患者，所述总日剂量被分成两个独立的单位。
扑米酮可以以0.75至1.5g的总日剂量被施用于成年患者和至少9岁的儿童。
氯硝西泮可以以约3至约8mg的总日剂量被施用于成年患者，以约0.5至约3mg的总日剂量被施用于儿科患者，所述总日剂量被分成三个或四个独立的单位。
地西泮可以以约5至约10mg的总日剂量被施用于成年患者，以约5至约10mg的总日剂量被施用于儿科患者。
劳拉西泮可以以约0.044m/kg体重至约0.05mg/kg体重的总日剂量被施用于成年患者。
卡马西平可以以约600至约2000mg的总日剂量被施用于成年患者，以约400至约600mg的总日剂量被施用于6岁以上的儿科患者。
奥卡西平可以以约600至约2400mg的总日剂量被施用于成年患者，以约30至约46mg/kg体重的总日剂量被施用于儿科患者。
苯妥英可以以约100至约300mg的总日剂量被施用于成年患者，以约100至约200mg的总日剂量被施用于儿科患者。
乙琥胺可以以约15mg/kg体重的总日剂量被施用于成年患者，以约20mg/kg体重的总日剂量被施用于儿科患者。
丙戊酸钠盐可以以约20mg/kg体重的总日剂量被施用于成年患者，以约30mg/kg体重的总日剂量被施用于儿科患者。
盐酸硫加宾单水合物可以以约15至约70mg的总日剂量被施用于成年患者。
Vigrabatrine可以以约2至约3g的总日剂量被施用于成年患者。
左乙拉西坦可以以约1000至约3000mg的总日剂量被施用于16岁以上的患者。
拉莫三嗪可以以约100至约200mg的总日剂量被施用于12岁以上的患者。
加巴喷丁可以以约900至约2400mg的总日剂量被施用于患者。
硫噻嗪可以以约5至约10mg/kg体重的总日剂量被施用于患者。
非班酯可以以约2400至约3600mg的总日剂量被施用于14岁以上的患者。
托吡酯可以以约250至约500mg的总日剂量被施用于成年患者。
氯氮平可以以约300至约900mg的总日剂量被施用于成年患者。
氟哌啶醇可以以约2.5至约30mg的总日剂量被施用于患者。
奥氮平可以以约2.5至约20mg的总日剂量被施用于患者。
喹噻平可以以约500至约600mg的总日剂量被施用于患者。
利哌利酮可以以约2至约6mg的总日剂量被施用于患者。
{[(7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸可以以约60至约400mg的总日剂量被施用于患者。
他仑帕奈可以以25至约75mg的总日剂量被施用于患者。
权利要求
1.一种组合，其包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自下组的化合物(a)选自巴比妥类及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药，(b)常规抗精神病药和(c)非典型抗精神病药，其中在各种情况下活性成分以游离形式或以可药用盐形式存在，并且任选地包含至少一种可药用的载体；其用于同时、分别或相继使用。
2.根据权利要求1所述的组合，其是组合制剂或药物组合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述的AMPA受体拮抗剂是式I的化合物或其盐， 其中R1表示羟基或脂族基团、芳基脂族基团或芳族基团，X表示脂族基团、环脂族基团、环脂族脂族基团、芳基脂族基团、杂芳基脂族基团或芳族基团，R2表示氢或脂族基团或芳基脂族基团，alk表示C1-C7亚烷基，且R3、R4和R5彼此独立地表示氢、C1-C7烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基。
4.根据权利要求3所述的组合，其中在式I中，R1是羟基，R2是氢，alk表示亚甲基，R3和R5均是氢，R4是硝基且X是亚甲基。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的组合，其在治疗精神分裂症中同时、分别或相继使用。
6.治疗患有精神分裂症的温血动物的方法，其包括以对抗精神分裂症的联合治疗有效量对动物施用权利要求1至4中任意一项所述的组合，并且其中各化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
7.一种药物组合物，其包含对抗精神分裂症联合治疗有效量的权利要求1至4中任意一项所述的药物组合和至少一种可药用的载体。
8.权利要求1至4中任意一项所述的组合在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
9.根据权利要求5或8所述的用途，其中所述的精神分裂症难以用单一药物疗法进行治疗。
10.一种商业包装，其包含权利要求1至4中任意一项所述的组合和关于其在治疗精神分裂症中同时、分别或相继使用的说明书。
全文摘要
本发明涉及适合用于治疗精神病学/神经病学病症、特别是精神分裂症的组合。该组合包含至少一种AMPA受体拮抗剂和至少一种选自下组的化合物(a)选自巴比妥类及其衍生物、苯并二氮杂类、甲酰胺类、乙内酰脲类、琥珀酰亚胺类、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癫痫药的抗癫痫药，(b)常规抗精神病药和(c)非典型抗精神病药。
文档编号A61P25/18GK1874779SQ200480031661
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月27日 优先权日2003年10月28日
发明者K·林根霍尔, F·毛尔泰尼, S·奥夫纳, M·A·卡洛斯奇克, H·欧卡尔克曼 申请人:诺瓦提斯公司