专利名称：控释镇痛悬浮液的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合以液体剂型给予活性成分例如镇痛药的控释药物制剂。
背景技术：
治疗疼痛、炎症和发热的药物包括镇痛药、消炎药和解热药。非甾体类消炎药(NSAID)是其中的一类。它们包括丙酸衍生物，乙酸衍生物，芬那酸衍生物，联苯羧酸衍生物(biphenylcarbodylic)，昔康类和环氧合酶-2(COX-2)选择性NSAID。
丙酸类包括例如布洛芬、萘普生和酮洛芬。尤其布洛芬，是被广泛使用且为人熟知的具有镇痛和解热功效的NSAID。它早已成为非处方药，并具有多种形式。布洛芬的化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸。
NSAID一般日服一次至四次，日剂量约为50-2000mg，优选约100-1600mg，最好为约200-1200mg。
对乙酰氨基酚是一种常用镇痛药，日剂量约为325-4000mg，优选650-4000mg。Van Mering在1893年首次将对乙酰氨基酚用于药物，但是直至1949年它才作为可以替代阿司匹林的镇痛药进入非处方药市场。APAP的药理学研究可见于B.Ameer等，Ann.Int.Med.87，202(1977)。鉴于APAP使用之广、产量之巨，APAP的制造及其作为镇痛药的用途都是本领域技术人员所熟知的。
已知可在12或24小时内多剂次给予NSAID、对乙酰氨基酚及其他药物。例如，可在12至24小时内多次等量给予布洛芬。此外，提高初始剂量然后继之以较低的维持剂量也是已知的。参见例如Palmisano等，Advances in Therapy，Vol.5，No.4，July/August 1988(酮洛芬的多剂次使用(初始剂量为150mg，后续剂量为75mg)和布洛芬(初始剂量为800mg，后续剂量为400mg))。
尤其对口服镇痛药来说，为了延长疗效，开放出了可以日服一次的控释制剂。日服一次的优点在于改善了患者对于治疗推荐剂量的顺应性。
已知可采用控释药物剂型来优化药物传递和患者顺应性，尤其是通过减少每日必需服药次数来实现上述优化。为此，尤其是为了延长药物在体内作用时间，通常希望减慢药物或其他活性成分从剂型中释放进入患者胃肠(g.i.)液的速度。
口服药物到达体内作用位置的速度取决于诸多因素，其中包括药物通过g.i.粘膜吸收进入血液的速度和程度。然而，在药物能被吸收进入血液之前，它必需溶解在g.i.液中。对许多药物来说，通过g.i.膜的吸收比溶解在g.i.液中快，这样，药物的溶解成了药物吸收的限速步骤。所以，制剂的配制者可以通过改变药物的溶解速度来有效控制药物吸收进入血液的速度。
能以经改善的速度释放一种以上药物的剂型也是人们所期望的。不同药物之间，起效和持续差异很大，就象它们各自不同的吸收、分布、代谢和消除，通常希望以不同的方式改变不同药物的释放，或者，让第一种药物从剂型中迅立即释放放，而第二种药物则以“改变”的方式释放，例如缓释或控释。
熟知的药物控释机制(例如持续、延长或延迟释放)包括扩散、溶蚀和渗透。通常综合运用上述机制来实现特定活性成分的所需控释特性。
许多控释方案的不足在于采用了较大、较重的固体剂型。此类剂量单位的给药是个问题，尤其对儿童和老人等吞咽困难的患者而言。所以，人们进一步希望能有可咀嚼或口内崩解的固体剂型或液体剂型的控释药物。许多患者更倾向于液体口服剂型，因为它们无需咀嚼就可咽下。
多年来，口服液剂通常被用于立即释放给药。参见例如专利US 5,374,220；4,975,465；5,183,829。然而，将控释给药与液体剂型结合却为制剂提出了难题。具体地说，通常用包衣颗粒或化学粘合颗粒来携带药物的控释部分。这些颗粒的特性以及使之悬浮的液体载体的特性必须彼此相容，从而使颗粒保持均匀分散的状态。尤其困难的是避免在患者使用前的保存期内药物从悬浮颗粒中提前释放。此外，配制口服、液体控释悬浮剂产品的另一难题是在保存期内维持该液体剂型的合乎要求的溶解特性和合乎要求的剂量均一性。
美国专利5,527,545中，活性成分微粒包了四层包衣以保持该剂型在悬浮液中的释放特性。然而，不仅多步包衣步骤提高了成本，延长了产品生产周期，而且，所得剂型无法为使用者提供药物的立即释放。
所以，仍然希望能有这样一种液体控释剂型，它具有可悬浮的活性成分例如镇痛药，它不仅口感好，而且，剂型稳定，能够在服用后提供所需释放特性。还需要这样一种镇痛悬浮剂产品，它即能向使用者提供立即释放剂量又能提供缓慢释放剂量。
发明内容
发明概述本发明提供适合给予包含在悬浮液中的NSAID和/或对乙酰氨基酚的药物剂型，所述剂型包含、其组成为和/或其基本组成为a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时基本上以立即释放的方式从剂型中释放；和b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时以控释方式从剂型中释放，其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少8小时。
本发明的另一实施方式是一种悬浮液剂型，其包含、其组成为和/或其基本组成为a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时基本上以立即释放的方式从剂型中释放；b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚在所述剂型与溶解介质接触时以控释方式从剂型中释放；和c)水，或水与药学上认可的水可混溶共溶剂的混合物，所述水可混溶共溶剂选自二元醇类、醇类和甘油。
其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少约12小时。
本发明的另一实施方式是给予哺乳动物对乙酰氨基酚和/或NSAID的药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤，由以下步骤组成，和/或基本上由以下步骤组成向哺乳动物提供所述剂型，使得哺乳动物在所述12小时开始时获得立即释放剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，并在给药后持续约12小时获得控释剂量的所述对乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小时期间内没有其他来源的对乙酰氨基酚和/或NSAID。
本发明的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒，所述颗粒基本上被一层控释组合物覆盖，所述悬浮液剂型在其首次给予哺乳动物后的疗效持续至少约8小0时。
本发明的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为a)NSAID和/或对乙酰氨基酚颗粒，所述颗粒基本上被一层控释包衣覆盖；和b)水，或水与药学上认可的水可混溶共溶剂的混合物，所述水可混溶共溶剂选自二元醇类、醇类和甘油。
其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少约8小时。
本发明的另一实施方式是给予哺乳动物含对乙酰氨基酚和/或NSAID的悬浮液药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤，由以下步骤组成，和/或基本上由以下步骤组成向哺乳动物提供所述剂型，使得哺乳动物在给予所述剂型后获得持续约12小时的控释剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小时期间内没有其他来源的对乙酰氨基酚和/或NSAID。
本发明的另一实施方式是一种悬浮液药物剂型，包含、其组成为和/或其基本组成为a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒，所述颗粒基本上被一层控释组合物覆盖，所述控释组合物包含，据该控释组合物总重计，超过约0％低于约90％的不溶性成膜聚合物；和超过约0％低于约10％的肠溶聚合物；和b)水，或水与药学上认可的水可混溶共溶剂的混合物，所述水可混溶共溶剂选自二元醇类、醇类和甘油。
其中，所述药物剂型给药后的疗效持续至少约12小时。
图1含有立即释放剂量的布洛芬和控释剂量布洛芬的悬浮液剂型的活性成分释放与时间(小时)。
图2只含控释剂量布洛芬的悬浮液剂型的活性成分释放与时间(小时)。
详细说明本发明中，“基本覆盖”或“基本连续”表示包衣大体上是连续的，并且大体上覆盖芯粒或其下层的整个表面，以至于几乎或完全没有活性成分或下面层外露。
本发明中，“ATDAIRD”表示特定活性成分的有效立即释放剂量的治疗作用平均持续时间。例如，布洛芬或酮洛芬立即释放剂量的典型作用持续时间，即疗效期间，约为4-6小时。这样，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD就是5小时。萘普生立即释放剂量的典型作用持续时间约为8-12小时，这样，萘普生的ATDAIRD就是10小时。特定活性成分的治疗作用平均持续时间可根据包含该特定活性成分的立即释放产品的给药说明书方便地测得。
本发明中，“被改变的释放”指活性成分在溶解介质例如g.i.液中被改变了的释放或溶解。可以被改变的方式释放的一种或多种活性成分可包含在剂型、包衣或颗粒中，或包含在以上所述剂型、包衣或颗粒的任一部分之中，例如，包含在分散于液体悬浮介质的颗粒中。“被改变的释放”包括1)控释或2)缓释。“控释”指给药后，活性成分以基本连续的、受控的方式从剂型中释放，所述活性成分从所述剂型中完全释放的时间比该活性成分立即释放剂型的长。控释的类型包括延长和延迟等。“延迟释放”指给药后，至少有一段时间活性成分不从剂型中释放。
本发明中，“溶解介质”指本发明悬浮剂型能够溶于其中的合适的液体环境，例如，用以测试产品的体外溶解介质，或胃肠液。用于测试一种或多种活性成分从本发明悬浮剂型中溶出情况的体外溶解介质包括USP 23(1995)第788页所述的那些。
本发明实施方式之一是适合给予含活性成分的悬浮液的控释药物剂型，包含a)立即释放部分，例如包含至少一种从剂型中立即释放的活性成分的部分；和b)控释部分，例如包含至少一种在最初给药后在一段受控时间例如约4-12小时以基本连续的方式从剂型中释放进入血液的活性成分的部分。本发明中“立即释放(速释)”表示所述至少一种活性成分的释放特征符合USP关于含该活性成分的立即释放片剂的说明。例如，就对乙酰氨基酚片剂而言，USP 24记载在pH5.8的磷酸缓冲液中，用2型USP仪(浆式)，转速50rpm，在给药后30分钟内，剂型中对乙酰氨基酚的至少80％溶出；关于布洛芬片剂，USP 24记载在pH7.2的磷酸缓冲液中，用2型USP仪(浆式)，转速50rpm，在给药后60分钟内，剂型中布洛芬的至少80％溶出。见USP 24，2000版，ps.19-20和856(1999)。此外，可用pH5.6的乙酸缓冲液、2型USP仪(浆式)、转速50rpm分析布洛芬悬浮液的溶出，立即释放剂型，在给药后60分钟，所含布洛芬的至少80％溶出。
立即释放部分可含一种或多种以分子水平分散例如熔融或溶解在剂型中的活性成分，或者，活性成分可以呈包衣或无包衣颗粒形式。在活性成分为颗粒的实施方式中，颗粒(包衣或无包衣)的平均粒径约为1-2000微米。实施方式之一中，所述颗粒为平均粒径约1-300微米的晶体。另一实施方式中，所述颗粒为平均粒径约25-2000微米的细粒，例如粒径约25-1000微米或25-400微米的细粒。
控释部分包含至少一种活性成分，所述活性成分包含在具有控释特性的众多颗粒中。实施方式之一中，控释部分中这些颗粒的芯粒包含纯的、晶体形式的活性成分，该芯粒基本上被控释组合物包裹。或者，芯粒包含细粒混合物，细粒包含一种或多种活性成分和可选成分，可选成分例如粘合剂、赋形剂等本领域已知的那些，细粒也基本上被控释组合物包裹。另一实施方式中，可将活性成分颗粒分散在包含控释组合物的基质中。另一实施方式中，一种或多种活性成分与树脂，例如离子交换树脂，化学结合或“复合”而形成颗粒，这些颗粒可任选性地以控释包衣基本包裹。本发明中，“基本包裹”指低于约1％，例如低于约0.1％的颗粒表面外露即没有被所需包衣覆盖。
对本领域技术人员来说显而易见，且无需过多实验即可知道的是，用于上述实施方式的离子交换树脂的选择取决于诸多因素，例如活性成分的离子电荷等。适合NSAID的离子交换树脂例如但不限于考来稀胺(cholestyramine)，Rohm &Hass出品，商品名为“DuoliteAP143”。与聚合物树脂复合的其他细节是本领域已知的，并已揭示于例如以下专利US 4,221,778，4,847,077和6,001,392。
实施方式之一中，剂型的控释部分基本不含离子交换树脂。“基本不含离子交换树脂”按剂型中所有活性成分的总重计，离子交换树脂的含量低于约1％，例如低于约0.5％或低于约0.1％。
颗粒上的一层或多层包衣可包含各种合适的控释组合物。例如，合适的控释组合物之一包含，按控释组合物总重计，约0-90％(不包括0)，例如约10-60％不溶性成膜聚合物和约0-10％(不包括端值)，例如约0.5-20％的肠溶聚合物。所述控释组合物中，肠溶聚合物与不溶性成膜聚合物的重量之比约为0.5∶99.5至20∶80，例如约5∶95至10∶90。也可将类似的控释组合物用在基质中，即可将活性成分颗粒分散于其中的基质。
合适的不溶性成膜聚合物包括但不限于纤维素乙酸酯，乙基纤维素，聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)1∶2∶0.1(RohmPharma出品，商品名为“EUDRAGIT RS”)，以及它们的共聚物和混合物。实施方式之一中，不溶性成膜聚合物选自纤维素乙酸酯和/或乙基纤维素。
合适的肠溶聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它们的共聚物和混合物。合适的基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物例如但不限于聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Pharma GmbH出品，商品名为“EUDRAGIT S”，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Rohm Pharma GmbH出品，商品名为“EUDRAGIT L”。实施方式之一中，肠溶包衣选自非丙烯酸酯类混合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，以及它们的共聚物和混合物。
实施方式之一中，控释组合物基本不含肠溶包衣，即，例如，按控释组合物总重计，控释组合物含低于约1％或低于约0.25％的肠溶包衣。
按包衣颗粒总干重计，以控释组合物包衣的活性成分颗粒包含约5-40％，例如约10-30％控释组合物，所述控释组合物的形式为至少一层包衣。
包衣活性成分颗粒的制备可采用任意本领域已知的方法。合适的颗粒形成和包衣方法包括高速剪切造粒，流化床造粒，例如转鼓造粒，流化床造粒，凝聚，喷雾干燥，喷雾凝结等，并可参见例如Pharmaceutical Dosage FormsTablet Vol.3，Herbert A.Lieberman和Leon Lachman编辑，第2、3和4章(1982)。实施方式之一中，以控释组合物包衣后颗粒的平均粒径约为20-400微米，例如约50-300微米。
本发明剂型可包含一种或多种活性成分。合适的活性成分范围广泛，例如但不限于药物，矿物质，维生素和其他保健品，口腔护理剂，香料，以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛药，消炎药，抗关节炎药，麻醉药，抗组胺药，止咳药，抗生素，抗感染药，抗病毒药，抗凝血药，抗抑郁药，抗糖尿病药，止吐药，抗胃肠胀气药，抗真菌药，抗痉挛药，食欲抑制剂，支气管扩张药，心血管药物，中枢神经系统药物，中枢神经系统刺激剂，解充血药，口服避孕药，利尿剂，化痰剂，胃肠道药，偏头痛药，排便疾病药，粘液溶解剂，肌肉松弛剂，骨质疏松制剂，聚二甲基硅氧烷类，呼吸辅助药物，助眠药物，尿道药物，以及它们的混合物。
合适的香料包括但不限于醇，胡椒薄荷，薄荷香精，水果香精，巧克力，香草，泡泡糖用香精，咖啡香精，酒类香精，以及它们的组合等。
合适的胃肠药物例如抗酸剂，如碳酸钙，氢氧化镁，氧化镁，碳酸镁，氢氧化铝，碳酸氢钠，二羟基铝钠碳酸盐；刺激性泻药，如比沙可定，波西鼠李皮(cascara sagrada)，丹蒽醌(danthron)，番泻叶，酚酞，芦荟，蓖麻油，蓖麻油酸，脱氢胆酸，以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，如法莫他丁(famotadine)，雷尼替丁，西咪他丁(cimetadine)，尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑或兰索拉唑(lansoprazole)；胃肠道细胞保护剂，如硫酸铝和米索前列醇；胃肠道动力药，如普卡比利(prucalopride)；针对幽门螺杆菌(H.pylori)的抗生素，如甲红霉素，阿莫西林，四环素和甲硝唑；止泻药，如地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆铵；止吐药，如奥坦西隆；镇痛药，如美沙拉明(mesalamine)。
合适的聚二甲基硅氧烷类例如但不限于二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)，参见美国专利4,906,478,5,275,822和6,103,260。本发明中，“二甲硅油(simethicone)”表示一大类聚二甲基硅氧烷类化合物，包括但不限于二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)。
本发明实施方式之一中，所述至少一种活性成分可选自比沙可定，法莫他丁，雷尼替丁，西咪替丁，普卡比利，地芬诺酯，洛哌丁胺，乳糖分解酶，美沙拉明，铋，抗酸药，以及它们的药学上认可的盐、酯、异构体，以及以上所述物质的混合物。
另一实施方式中，所述至少一种活性成分可选自镇痛药，消炎药和解热药，例如非甾体类消炎药(NSAID)，包括a)丙酸衍生物类，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物类，如吲哚美辛，双氯芬酸，舒林酸，托美丁等；c)芬那酸衍生物类，如甲芬那酸，甲氯芬那酸盐，氟芬那酸等；d)联苯二羧酸(diphenylcarbodylic)衍生物类，如二氟尼柳，氟苯柳等；e)昔康类，如吡罗昔康，舒多昔康，衣索昔康，美罗昔康等；f)环氧合酶-2(COX-2)选择性NSAID类；和g)以上所述物质的药学上认可的盐。
实施方式之一中，所述至少一种活性成分可选自丙酸衍生物类NSAID，它们是药学上认可的镇痛药/非甾体类消炎药，它们具有游离的-CH(CH3)COOH基团或-CH2CH2COOH基团或药学上认可的盐基团(例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，上述基团通常直接或通过一羰基官能团连接在一环系统上，较好的是芳香环系统。
可用的丙酸衍生物例如但不限于布洛芬，萘普生，苯洛芬，萘普生钠，芬布芬，氟比洛芬，非诺洛芬，芬布洛芬(fenbuprofen)，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，奥沙洛芬(oxaprofen)，普拉洛芬，小洛芬(microprofen)，硫噁洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，噻洛芬，氟洛芬，布氯酸，以及它们的药学上认可的盐或衍生物，以及上述物质的混合物。
本发明实施方式之一中，丙酸衍生物选自布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，它们的药学上认可的盐或衍生物，以及上述物质的混合物。
另一实施方式中，丙酸衍生物是布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，或其药学上认可的盐，例如布洛芬的精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。布洛芬其他药学上认可的盐可见于例如美国专利4,279,926，4,873,231，5,424,075和5,510,385。
另一实施方式中，所述至少一种活性成分选自对乙酰氨基酚，乙酰水杨酸，布洛芬，萘普生，酮洛芬，氟比洛芬，双氯芬酸，环苯扎林，美罗昔康，罗非考昔(rofecoxib)，塞来考昔(celecoxib)，它们的药学上认可的盐、酯或异构体，以及以上物质的混合物。
另一实施方式中，所述至少一种活性成分选自伪麻黄碱，苯丙醇胺，氯苯那敏，右美沙芬，苯海拉明，阿斯咪唑，特非那定，非索非那定(fexofenadine)，氯雷他定，地洛他定(desloratadine)，西替利嗪，它们的药学上认可的盐、酯或异构体，以及以上物质的混合物。
另一实施方式中，所述至少一种活性成分是NSAID和/或对乙酰氨基酚，以及它们药学上认可的盐。
实施方式之一中，可将治疗有效量的一种或多种活性成分包含在一个“单位剂量”中，其形式可以是粉末或水性悬浮液。本发明中，“治疗有效量”指足以令活性成分在口服后产生所需治疗效应的量。本领域技术人员通过考虑某些因素不难确定具体活性成分对具体患者的治疗有效量，所述因素诸如选定的活性成分，该活性成分的生物利用度，剂量方案，患者年龄和体重等。本发明中，“单位剂量”指方便患者一次口服的给定药物的量。
实施方式之一中，“单位剂量”附有给药说明书，其中指导患者服用一定量的活性成分，该量可能是数个单位剂量，这取决于例如患者的年龄和体重等因素。通常，单位剂量的悬浮液含有针对最小的患者的治疗有效量的活性成分。例如，合适的单位剂量包括例如一茶匙(约5ml)，一汤匙(约15ml)，一滴管，或一毫升。
根据本发明，可将含NSAID和/或对乙酰氨基酚的剂型一次给予待治疗尤其是需要镇痛治疗的哺乳动物，这一次给药可实现活性成分在血液中的长时间释放，例如约8小时或12小时以上的释放。在零时刻，立即释放部分内的活性成分向哺乳动物提供初始剂量的NSAID和/或对乙酰氨基酚。初始给药起约4小时后，例如约8、10或12小时后，控释部分的活性成分持续释放。换言之，初始给药起约4小时后，例如约8、10或12小时后，本发明剂型仍保留有未溶出的活性成分。
在实施本发明时，所述剂型可包含，按活性成分总重计，约25-75％的活性成分在立速释剂量部分，约75-25％的活性成分在控释剂量部分。可将速释量部分和控释量部分与载体混合，形成干混物以便根据需要随时悬混，或形成即用悬浮液。
载体的合适组成可包括但不限于造型剂(structuring agent)；溶胀剂；表面活性剂；糖；缓冲剂，如柠檬酸和柠檬酸钠；甘油和盐酸，磷酸钠，和磷酸钾；防腐剂和抑菌剂，例如对羟基苯甲酸酯；色素；以及各种制药业常用的香料和甜味剂。
合适的甜味剂例如但不限于那些已知甜味剂，例如糖，糖醇，高甜度甜味剂，以及它们的混合物。合适的糖包括但不限于蔗糖，右旋糖，高果糖玉米糖浆和麦芽糖。合适的糖醇包括但不限于山梨糖醇，木糖醇和甘露糖醇。合适的高甜度甜味剂包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)，阿斯巴腾，糖精和安赛蜜(acesulfameK)。
实施方式之一采用有效量的缓冲剂使悬浮液剂型中控释部分所含至少一种活性成分的pKa大于悬浮液剂型的总体pH。
此外，载体还可包含水或水与药学上认可的、已知的水可混溶共溶剂的混合物，所述共溶剂例如二元醇类，醇类和甘油。
剂型的某些实施方式可包含各种已知的悬浮系统，例如通常包含一种或多种造型剂和/或一种或多种溶胀剂的系统。实施方式之一中，本发明剂型包含，按悬浮液剂型总重计，约0.1-10％悬浮系统。合适的悬浮系统可参见美国专利5,374,659，5,621,005和5,409,907中描述的那些。
适用于本发明的造型剂包括亲水性聚合物，例如水胶体。合适水胶体例如藻酸盐，琼脂，胍尔胶，槐豆，角叉菜聚糖，刺云实(tara)，阿拉伯树胶，黄蓍胶，果胶，黄原胶，结冷胶(gellan)，麦芽糖糊精，半乳甘露聚糖，石脐素，昆布多糖，小核菌葡聚糖(scleroglucan)，阿拉伯树胶，旋复花粉，刺梧桐，whelan，鼠李糖，zooglan，methylan，几丁质，环糊精，壳聚糖，以及它们的混合物。本发明某些实施方式中，造型剂是黄原胶。
黄原胶是一种高分子天然糖，更确切地说是多糖。适用于本发明的一种黄原胶是黑腐菌(Xanthomonas campestris)产生的一种高分子多糖。产生这种多糖的技术和菌株可见于美国专利4,752,580和3,485,719。实施方式之一中，25℃，用LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度计，以60rpm转速，用No.3转子测定，黄原胶在1％盐溶液中的粘度约为1000-1700cP(mPa-秒)。合适的黄原胶可购自例如CKKelo，商品名为“Keltrol”，“Keltrol TF”和“Keltrol 1000”。
溶胀剂会在接触合适的水性环境后膨胀，但不形成网络系统。预胶凝淀粉是一种特别好的溶胀剂。预胶凝淀粉又称“instantized”淀粉，其预煮时溶胀，加入冷水后立即变稠。一种特别适合的预胶凝淀粉是从改性、稳化、蜡质玉米食用淀粉制备的，National Starch Company出品，商品名为“速溶淀粉，ULTRASPERSE-M”。其他合适的溶胀剂包括但不限于微晶纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
实施方式之一中，悬浮系统包含造型剂黄原胶和溶胀剂预胶凝淀粉。另一实施方式中，悬浮系统包含，按悬浮液剂型总重计，约0.01-1％或约0.05-0.40％黄原胶和约1-10％或约0.5-3.0％预胶凝淀粉，例如National Starch Company的“速溶淀粉，ULTRASPERSE-M”。
实施方式之一中，本发明剂型的形式是水性药物悬浮液组合物，包含，按每体积药物水性悬浮液中活性成分总重计(w/v或g/100ml)，约0-40％(不包括0)例如约0.05-0.2％或约1.6-10％或约15-40％至少一种活性成分。
实施方式之一中，活性成分是氯雷替定(loratidine)，按每体积水性悬浮液剂型中活性成分总重计(w/v)，悬浮液剂型中活性成分的量约为0.05-0.2％，相当于每茶匙水性悬浮液剂型含约2.5-10mg氯雷替定。
另一实施方式中，活性成分是对乙酰氨基酚，按每体积水性悬浮液剂型中活性成分总重计(w/v)，悬浮液剂型中活性成分的量约为1.6-3.2％，相当于每茶匙水性悬浮液剂型含约80-160mg。另一实施方式中，按每体积水性悬浮液剂型中活性成分总重计(w/v)，悬浮液剂型中活性成分的量约为5-10％，相当于每1.6ml水性悬浮液剂型含约80-160mg。
另一实施方式中，活性成分是布洛芬，按每体积水性悬浮液剂型中活性成分总重计(w/v)，悬浮液剂型中活性成分的量约为每茶匙水性悬浮液剂型含50-200mg，例如50-100mg，或每1ml水性悬浮液剂型含约40mg活性成分，相当于，按每体积水性悬浮液剂型中活性成分总重计(w/v)，约1-4％。
本发明实施方式之一是液体可计量悬浮液组合物，其中包含，按悬浮液总重计a)约0.05-40％至少一种活性成分；b)约20-70％水；c)约0.1-10％悬浮系统；d)约0-40％，例如20-40％甜味剂；和e)约0-0.2％赋形剂。该实施方式中，按活性成分总重计，约50-75％活性成分在速释剂量部分，约25-50％活性成分在控释剂量部分。该同一实施方式中，按悬浮液总重计，剂型的约0.025-30％为包含在速释剂量部分的活性成分，剂型的约0.0125-0.025％是包含在控释剂量部分的活性成分。
部分实施方式中，在约25℃，用DV-1+粘度计，用#31转子，12rpm转速测定，本发明悬浮液的粘度约为400-1500cP。
本发明的另一实施方式是包含活性成分颗粒的水性悬浮液剂型，所述活性成分颗粒被一层控释包衣基本覆盖或包裹，或者，所述活性成分颗粒分散在包含控释组合物的基质中。
本发明剂型旨在通过每日一次或两次给药来提供有效量的活性成分例如NSAID和/或对乙酰氨基酚。镇痛药的“有效量”指足以缓解患者疼痛的量。例如，布洛芬的典型成人剂量约为2.9-12mg/kg体重，每4至6小时给药一次，典型的日剂量约为11.6-72mg/kg体重。所以，给予一70kg成人有效量的布洛芬需要每日一次或两次给予约5-60ml含例如40mg/ml布洛芬的本发明制剂。布洛芬典型的小儿用量约为5-10mg/kg体重，每4至6小时给药一次，典型的日剂量约为20-60mg/kg体重。给予一15kg儿童有效量的布洛芬需要每日一次或两次给予约5-30ml含例如20mg/ml布洛芬的本发明制剂。
口服本发明剂型可使使用者获得活性成分例如NSAID和/或对乙酰氨基酚的控释以及可选性的立即释放，所述控释可实现给药起约6小时、8小时或10小时后仍有活性成分从剂型中持续释放。本发明的优点在于，我们出人意料地发现了如何在整个储存期内，在整个疗程内有效地稳定剂型中控释部分的释放特征，不论剂型是液体剂型还是可在临用前用水重建的无水剂型。具体地说，我们克服了如何避免活性成分在消化前从颗粒中释放的难题，同时实现了活性成分在肠胃液中从这些颗粒中的受控释放。
本发明的优点在于，本发明制剂可以多种形式使用，例如(i)可精确计量的单剂量无水制剂或悬浮液；(ii)多剂量细粒制剂，该形式具有高度的剂量灵活性，可根据需要量取不同量的细粒制成悬液；(iii)多剂量悬浮液；和(iv)含有悬浮活性成分的浓缩滴剂，该形式尤其适合儿科。
此外，由于本发明制剂便于服用和吞咽，而且减少了活性成分的每日给药次数，患者总体顺应性良好。对儿科来说，便于吞咽和服用还会有更多好处。
现有技术中的控释药物悬浮剂需要在药物活性成分上施加一系列的肠溶包衣来获得保存期内稳定的悬浮剂，与之不同的是，本发明的悬浮药物颗粒只需要一层新颖的缓释包衣就可实现在水或其他水-水可混溶共溶剂存在下的稳定性。
以下实施例将进一步说明本发明，但不构成对本发明的限制。
实施例1控释包衣溶液的制备制备包衣溶液将甲基丙烯酸酯共聚物即Rohm Parma，Inc.的“Eudragit L-100”和纤维素乙酸酯分散在溶剂中，按溶剂总重计，该溶剂含98％丙酮和2％水。
按包衣溶液总湿重计，所得包衣溶液含7.6％纤维素乙酸酯，0.4％甲基丙烯酸酯共聚物，90.2％丙酮和1.8％水。
按干包衣溶液总重计，固体相对量为95.00％纤维素乙酸酯和5.00％甲基丙烯酯共聚物。
实施例2有包衣活性成分的制备布洛芬预混物的制备将布洛芬USP粉末与胶体二氧化硅混合，形成如下布洛芬预混物组分重量百分比胶体二氧化硅2.00％布洛芬USP 98.00％*按布洛芬预混物总重计有包衣布洛芬细粒的制备用实施例1制备的湿控释包衣溶液包裹以上制备的布洛芬混合物，包衣速度为约20.0g/min，采用Clatt-GPCG-5/9 Wurster流化床包衣装置，产品温度约29-32℃。所得布洛芬包衣细粒含，按布洛芬细粒与控释包衣总干重计，约20％控释包衣。
实施例3含立即释放剂量和控释剂量的悬浮液底料的制备悬浮液底料的制备表A悬浮液底料的组成
如表A所示，将纯水USP加入配有Scott Turbon高剪切搅拌仪的混合罐中，以约500-1000rpm的转速搅拌混合以产生良好的涡流。然后加入预胶凝淀粉和黄原胶，混合20分钟。然后加入甘油，混合5分钟。然后加入蔗糖，混合10分钟。然后依次加入polysorbate-80NF，柠檬酸USP和苯甲酸钠NF，然后混合10分钟。然后加入剩下的纯水，混合成悬浮液底料。
含活性成分的悬浮液的制备将2000.0mg布洛芬USP过50目筛，然后，向其中加入25.0ml以上制得的悬浮液底料，混合至均匀。
然后筛选1276mg介于60目和80目筛网之间的实施例2制备的有控释包衣的布洛芬(含78.4活性布洛芬)，将其加入上述混合物。
然后用悬浮液底料将所得悬浮液稀释至100.0ml，并搅拌均匀。将所得悬浮液过40目筛，得到最后的过筛后悬浮液，其中含100mg/5ml的立即释放布洛芬和50mg/5ml控释布洛芬。按最终筛后悬浮液的总剂量计，布洛芬颗粒的相对量为布洛芬USP(立即释放)100.0mg/5ml包衣布洛芬(控释) 50.0mg/5ml实施例4含立即释放剂量和控释剂量的悬浮底料的溶出分析在USP II型浆式仪的三个容器中各加入900ml pH5.6的乙酸盐缓冲液作为溶解介质。在三个容器中各加入5.0ml实施例3制备的最终悬浮液作为样品，37℃，50rpm，混合至均匀。
分别在0.5，1，2，3，4，6，8和12小时后，分别从各容器中取出10ml悬浮液/缓冲液作为样品。
然后分别测定各10ml样品中的布洛芬浓度，用配置了Waters717自动加样器和Waters486 UV检测仪的高压液相色谱(HPLC)进行，检测仪的波长设定为254nm，由此获得布洛芬在0.5，1，2，3，4，6，8和12小时的溶出曲线。将每份样品与含0.167mg布洛芬/ml乙酸盐缓冲液(pH5.6)溶解介质的标准布洛芬样品(与布洛芬100％溶出的理论必需浓度相关)比较，。
HPLC的移动相是用含55％乙腈和45％18mM磷酸钾缓冲液的样品制备的。加样量是每次200μl，每次的运行时间约7分钟，泵送流速为1.5ml/min。分析用柱为Phenomenex LUNA5um C8(4.6mm×15cm)。
此溶出分析的结果如图1所示本发明悬浮液能够既包含立即释放的活性成分又包含控释活性成分，由此可自初次给药起持续约12小时由控释部分释放布洛芬。
实施例5含控释剂量的悬浮液底料的制备重复实施例3的程序，但不加2000.0mg布洛芬USP。
所得最终筛后悬浮液含100mg/5ml控释布洛芬。
实施例6含控释剂量的悬浮液底料的溶出分析用实施例5制备的样品重复实施例4的程序。
溶出分析的结果如图2所示本发明悬浮液可以包含控释活性成分而基本上不含立即释放的活性成分，由此可自初次给药起持续约12小时由控释部分释放布洛芬。
权利要求
1.适合给予包含在悬浮液中的NSAID和/或对乙酰氨基酚的药物剂型，所述剂型包含a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以立即释放的方式从所述剂型中释放；和b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚以控释方式从所述颗粒中释放；其中，所述药物剂型在给药后的疗效持续至少约8小时。
2.如权利要求1所述的剂型，还包含用于给予所述第一部分和第二部分的载体。
3.如权利要求2所述的剂型，所述载体包含一种或多种以下物质悬浮系统，表面活性剂，甜味剂，缓冲剂，防腐剂，调味剂，或它们的混合物。
4.如权利要求2所述的剂型，所述载体包含水，所述剂型为悬浮液形式。
5.如权利要求1所述的剂型，所述第二部分中的颗粒包含基本上被包衣覆盖的芯粒，所述包衣包含控释组合物。
6.如权利要求1所述的剂型，所述第二部分中的颗粒分散在基质中，所述基质包含控释组合物。
7.如权利要求4所述的剂型，所述第二部分中的颗粒包含基本上被包衣覆盖的芯粒，所述包衣包含控释组合物。
8.如权利要求5所述的剂型，所述控释组合物包含，按控释组合物总重计，大于约0％小于约100％的不溶性成膜聚合物和约0％至低于约10％的肠溶聚合物。
9.如权利要求7所述的剂型，所述控释组合物包含，按控释组合物总重计，大于约0％小于约100％的不溶性成膜聚合物和可选的约0％至低于约10％的肠溶聚合物。
10.如权利要求7所述的剂型，所述控释组合物基本不含肠溶聚合物，颗粒状第二部分所含至少一种活性成分的pKa大于悬浮液的pH。
11.如权利要求8所述的剂型，控释组合物中不溶性成膜聚合物与肠溶聚合物的重量比约为80∶20至99∶1。
12.如权利要求9所述的剂型，控释组合物中不溶性成膜聚合物与肠溶聚合物的重量比约为80∶20至99∶1。
13.如权利要求11所述的剂型，所述不溶性成膜聚合物选自纤维素乙酸酯，乙基纤维素，重量比为1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它们的混合物。
14.如权利要求11所述的剂型，所述肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它们的共聚物和混合物。
15.如权利要求14所述的剂型，所述基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物是重量比为1∶2的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和/或重量比为1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
16.如权利要求12所述的剂型，所述不溶性成膜聚合物选自纤维素乙酸酯，乙基纤维素，重量比为1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它们的混合物。
17.如权利要求12所述的剂型，所述肠溶聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它们的共聚物和混合物。
18.如权利要求17所述的剂型，所述基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物是重量比为1∶2的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和/或重量比为1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
19.如权利要求5所述的剂型，所述第二部分中的包衣颗粒包含，按第二部分中包衣颗粒的总干重计，约10-40％控释组合物。
20.如权利要求7所述的剂型，所述第二部分中的包衣颗粒包含，按第二部分中包衣颗粒的总干重计，约10-40％控释组合物。
21.如权利要求5所述的剂型，所述NSAID是丙酸衍生物类NSAID。
22.如权利要求7所述的剂型，所述NSAID是丙酸衍生物类NSAID。
23.如权利要求1所述的剂型，按活性成分总重计，包含a)包含在所述第一部分中的约25-75％活性成分；和b)包含在所述第二部分中的约75-25％活性成分。
24.如权利要求1所述的剂型，所述疗效是疼痛的缓解。
25.如权利要求1所述的剂型，所述药物剂型是悬浮液，颗粒状第二部分所含至少一种活性成分的pKa大于所述悬浮液药物剂型的pH。
26.悬浮液剂型，包含a)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以立即释放的方式从所述剂型中释放；b)含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以控释方式从所述颗粒中释放；c)水，或水与药学上认可的可与水混溶的共溶剂的混合物，所述共溶剂选自二元醇，醇和甘油；所述剂型给药后的疗效持续至少约12小时。
27.如权利要求26所述的悬浮液剂型，按悬浮液剂型总重计，包含a)约0.25-30％的含NSAID和/或对乙酰氨基酚的第一部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以立即释放的方式从所述剂型中释放；b)约0.0125-0.025％的含NSAID和/或对乙酰氨基酚的颗粒状第二部分，当所述剂型与溶解介质接触，所述NSAID和/或对乙酰氨基酚基本上以控释方式从所述颗粒中释放；c)约20-70％水，或水与药学上认可的可与水混溶的共溶剂的混合物，所述共溶剂选自二元醇，醇和甘油；所述剂型给药后的疗效持续至少约12小时。
28.如权利要求26所述的剂型，所述第一部分和第二部分悬浮在组分c)中。
29.治疗哺乳动物疼痛的方法，包括给予有效量的权利要求1所述剂型，所述有效量为给药后提供至少约12小时镇痛效果的量。
30.治疗哺乳动物疼痛的方法，包括给予有效量的权利要求26所述剂型，所述有效量为给药后提供至少约12小时镇痛效果的量。
31.给于哺乳动物包含在药物剂型中的对乙酰氨基酚和/或NSAID的方法，包括给予哺乳动物所述剂型，使得哺乳动物在服用所述剂型后12小时的开端获得立即释放剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，并在服用所述剂型后约12小时的期间内获得控释剂量的对乙酰氨基酚和/或NSAID，在所述12小时的期间内没有其他来源的对乙酰氨基酚和/或NSAID。
全文摘要
本发明提供用悬浮液进行非甾体消炎药给药的方法，所述非甾体消炎药例如布洛芬、对乙酰氨基酚等丙酸衍生物。该方法在更长时间内提供更好的疗效，尤其是镇痛效果。
文档编号A61K31/167GK1874754SQ200480032153
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月21日 优先权日2003年10月30日
发明者D·W·怀恩, G·麦克纳利, N·帕里克 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司