聚合物组合物及其使用方法

专利名称：聚合物组合物及其使用方法
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发明领域 本发明一般性涉及包括治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的聚合物组合物并且涉及制备和使用这类组合物的方法。
相关领域的描述 聚合物组合物，特别是那些包括合成聚合物或合成与天然存在的聚合物的组合的聚合物组合物已经应用于医疗应用，诸如预防外科手术粘连、组织改造和用作生物粘合材料。美国专利5,162,430中描述了通过使胶原蛋白与合成亲水性聚合物，诸如各种聚乙二醇衍生物共价结合制备的胶原蛋白-合成聚合物共轭物的应用。在相关专利中，美国专利5,328,955中描述了聚乙二醇的各种活化形式和各种连接物，它们可以用于生产具有一定范围物理和化学特性的胶原蛋白-合成聚合物共轭物。美国专利5,324,775中还描述了合成的亲水性聚乙二醇共轭物，但这些共轭物包括天然存在的聚合物，诸如多糖类。EP 0 732 109 A1中披露了使用疏水交联剂或亲水和疏水交联剂的混合物制备的交联生物材料组合物。美国专利5,614,587中描述了包含使用多官能活化的合成亲水性聚合物交联的胶原蛋白的生物粘合剂。1995年3月14日提交的美国专利申请顺序号US 08/403,360中披露了用于预防外科手术粘连的组合物，它包括基质材料和防粘连粘合剂，其中基质材料包括胶原蛋白且粘合剂可以包含至少一个组织反应性官能基和至少一个基质反应性官能基。1995年6月7日提交的美国专利申请顺序号US 08/476,825中披露了使用多官能活化的合成亲水性聚合物交联的胶原蛋白以及使用这类组合物影响第一种表面与第二种表面之间粘连，其中第一种和第二种表面中至少一种可以为天然组织表面。美国专利5,874,500中描述了包含一种带有多个亲核基团的成分和另一种带有多个亲电子基团的成分的交联聚合物组合物。亲核基团与亲电子基团的共价结合形成三维基质，它具有各种医疗用途，包括组织粘连、用于合成植入物的表面包被和递药。更近来的研发包括添加带有亲核基团或亲电子基团的第三种成分，正如Trollsas等的美国专利6,458,889中所述。US 5,874,500、US 6,051,648和US 6,312,725中披露了原位交联或交联的聚合物，特别是聚(乙二醇)基聚合物，它们用于生产交联组合物。West和Hubbell在《生物材料》(Biomaterials)(1995)16:1153-1156中披露了使用光聚合的聚乙二醇-共-乳酸二丙烯酸酯水凝胶和物理交联的聚乙二醇-共-聚丙二醇水凝胶POLOXAMER 407(BASF Corporation，Mount Olive，NJ)预防术后粘连。还描述了可聚合的氰丙烯酸盐作为组织粘合剂的应用(Ellis，等，《耳鼻喉科杂志》(J.Otolaryngol.)19:68-72(1990))。已经描述了两-部分合成聚合物组合物，当彼此混合时，它们彼此并且与接触的组织表面形成共价键(PCTWO 97/22371，相当于美国申请顺序号US 08/769,806美国专利5,874,500)。
发明概述 简单的说，本发明在一个方面中提供了一种组合物，它含有抗纤维变性剂和聚合物或预聚物，即形成聚合物的化合物。在一个实施方案中，这些组合物在其前体被递送至体内部位或植入物上的部位时在原位形成。例如，本发明的组合物包括交联反应产物，该产物在有抗纤维变性剂存在下的两种化合物(多官能多亲核化合物和多官能多亲电子化合物)被递送至宿主(换句话说是患者)体内部位时形成。然而，本发明的组合物还包括抗纤维变性剂和聚合物的混合物，其中可以将该组合物递送至患者体内部位以便获得有益作用，例如，本文所述的有益作用。
在某些情况中，所述聚合物自身用于各种方法中，包括预防外科手术粘连。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗和/或预防外科手术粘连的方法。例如，所述的外科手术粘连可以是脊柱或神经外科手术操作、妇科手术操作、腹部手术操作、心脏手术操作、矫形外科手术操作、重建手术操作和美容手术操作的结果。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗或预防炎性关节炎，诸如骨关节炎和类风湿性关节炎的方法。该方法包括对有此需要的患者递送抗纤维变性剂，任选地与聚合物一起递送。
本发明在另一个方面中提供了用于预防例如在关节损伤后可能发生的软骨损失(cartilage loss)的方法。该方法包括对有此需要的患者的关节递送抗纤维变性剂，任选地与聚合物一起递送。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩(keloids)的方法。该方法包括对有此需要的患者的瘢痕或瘢痕疙瘩递送抗纤维变性剂，任选地与聚合物一起递送。
本发明在另一个方面中提供了用于治疗血管疾病，例如狭窄、再狭窄或动脉粥样硬化的方法。该方法包括对血管周围递送抗纤维变性剂。
本发明在一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主。
本发明在独立的方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)各所述医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织；和(b)将所述医用装置植入所述的宿主。
本发明的这些和其它方面在参照下文的详细描述和附图时显而易见。此外，本文列出了更详细描述操作步骤和/或组合物的各种参考文献，并且由此将它们的全部内容引入作为参考。
附图简述 附

图1是表示细胞周期抑制剂如何在生物途经中的一个或多个步骤上起作用的示意图。
附图2是表示用于评价米托蒽醌对THP-1巨噬细胞的一氧化氮的产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图3是表示用于评价Bay 11-7082对THP-1巨噬细胞的TNF-α产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图4是表示用于评价雷帕霉素浓度对THP-1巨噬细胞的TNFα产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图5是表示用于评价雷帕霉素对人成纤维细胞增殖的作用的筛选试验结果的图表。
附图6是表示用于评价米托蒽醌对人成纤维细胞增殖的作用的筛选试验结果的图表。
附图7是表示用于评价紫杉醇对人成纤维细胞增殖的作用的筛选试验结果的图表。
附图8是表示来自大鼠气囊损伤模型的未受损颈动脉的照片。
附图9是表示来自大鼠气囊损伤模型的受损颈动脉的照片。
附图10是表示大鼠气囊损伤模型中紫杉醇/网眼处理的颈动脉的照片。
附图11A以图示描绘了基质金属蛋白酶的转录调节。
附图11B是表示IL-1刺激AP-1转录活性的印迹。
附图11C是表示来自用紫杉醇预处理的软骨细胞的裂解物中IL-1诱导的结合活性降低的图表。
附图11D是表示IL-1诱导增加软骨细胞中RNA水平上的胶原酶和溶基质蛋白酶，并且这种诱导可以因用紫杉醇预处理而受到抑制的印迹。
附图12A-H是表示各种抗微管剂在抑制胶原酶表达中的作用的印迹。
附图13是表示用于评价紫杉醇对平滑肌细胞迁移的作用的筛选试验结果的图表。
附图14是表示用于评价格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的IL-1β产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图15是表示用于评价格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的IL-8产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图16是表示用于评价格尔德霉素对THP-1巨噬细胞的MCP-1产生的作用的筛选试验结果的图表。
附图17是表示用于评价紫杉醇对平滑肌细胞增殖的作用的筛选试验结果的图表。
附图18是表示用于评价紫杉醇对鼠RAW 264.7巨噬细胞系增殖的作用的筛选试验结果的图表。
附图19是表示用紫杉醇治疗的具有ACL损害的Hartley豚鼠膝的关节评分平均等级的图表。评分下降表示软骨评分改善。剂量反应趋势具有统计学显著性(p<0.02)。
附图20A-C是对照品和紫杉醇治疗的动物的Hartley豚鼠膝的横截面的实例。附图20A.表示软骨对骨侵蚀的对照样本。附图20B.表示软骨擦伤的紫杉醇剂量1(低剂量)。附图20C.表示软骨较小缺损的紫杉醇剂量2(中等剂量)。
附图21A-F为来自天然(健康)膝(附图21A和21D)和具有通过给予在弗氏完全佐剂中的清蛋白(附图21B和21C)或角叉菜聚糖(carageenan)(附图21E和21F)诱发的关节炎的膝的藏红-O染色的有代表性的滑膜组织的组织载波片。关节炎膝接受对照品(附图21B和21E)或20％紫杉醇-负荷的微球(附图21C和21F)。数据说明在用对照品微球粒治疗的关节炎膝中蛋白多糖红染色减少和对紫杉醇-负荷的制剂的蛋白多糖保护特性。
发明详述 定义 在阐述本发明之前，首先阐明本文所用的某些术语的定义可能对于理解本发明是有帮助的。
“纤维变性”或“瘢疤形成”或“纤维变性反应”是指对损伤或医学干预反应而形成纤维性(瘢痕)组织。抑制纤维变性或瘢疤形成的治疗剂在本文中称为“纤维变性抑制剂”、“纤维化抑制剂”、“抗瘢疤形成剂”等，其中这些活性剂通过一种或多种机制抑制纤维变性，所述机制包括抑制炎症或急性炎症反应；抑制结缔组织细胞(如成纤维细胞、平滑肌细胞、血管平滑肌细胞)的迁移或增殖；抑制血管生成；减少胞外基质(ECM)产生或促进ECM分解；和/或抑制组织重塑。当瘢痕形成发生在手术或仪器操作(包括植入医用装置或植入物)后的狭窄空间中(例如在腔中)而使得身体通道(例如血管、胃肠道、呼吸道、泌尿道、女性或男性生殖道、欧斯塔基奥管(eustacian)等)部分或完全被瘢痕组织阻塞时，这种情况称作“狭窄”(变窄)。当在瘢痕形成随后发生而使最初通过外科手术(诸如放置医用装置或植入物)成功开放的身体通道重新阻塞后，这种情况称作“再狭窄”。
同义使用“宿主”、“人”、“受试者”、“患者”等来表示其中植入本发明装置或植入物的生物。
“植入的”是指已经完全或部分放置装置或植入物到宿主内。当装置的一部分达到或延伸至宿主外部时，装置被部分植入。
同义使用“抑制纤维变性”、“减少纤维变性”、“抑制瘢痕形成”等来表示活性剂或组合物的作用，它们导致纤维性组织形成具有统计学上显著性的减少，在缺少所述活性剂或组合物下预计将发生所述纤维性组织的形成。
“抗感染剂”指的是预防微生物生长和/或减缓微生物生长率和/或在活性剂或接近活性剂部位处直接对微生物产生毒性作用的活性剂或组合物。可以预计这些过程在位于或接近所述活性剂或组合物处与没有所述活性剂或组合物存在下的作用相比以具有统计学显著性的水平发生。
“抑制感染”指的是活性剂或组合物防止微生物在位于或接近所述活性剂处蓄积和/或增殖的能力。可以预计这些过程在位于或接近所述活性剂或组合物处与没有所述活性剂或组合物存在下的作用相比以具有统计学显著性的水平发生。
“抑制剂”是指防止生物学过程发生或减缓生物学过程发生的速率或程度的活性剂。所述过程可以是一般过程如瘢疤形成或者指特定的生物作用，如例如导致细胞因子释放的分子过程。
“拮抗剂”是指防止生物学过程发生或减缓生物学过程发生的速率或程度的活性剂。尽管该过程可以是一般过程，但是一般这是指药物机制，其中药物与分子竞争活性分子位点或防止分子与分子位点相互作用。在这些情形中，效果是分子过程被抑制。
“激动剂”是指刺激生物学过程或生物学过程发生的速率或程度的活性剂。所述过程可以是一般过程如瘢疤形成或者指特定的生物作用，如例如导致细胞因子释放的分子过程。
“抗微管剂”应当理解为包括损害微管功能的任何蛋白质、肽、化学品或其它分子，例如通过防止聚合或稳定聚合。稳定微管聚合的化合物在本文中称为“微管稳定剂”。各种各样的方法可以用于测定特定化合物的抗微管活性，包括例如Smith等(《癌症通讯》(Cancer Lett)79(2)213-219，1994)和Mooberry等(《癌症通讯》(Cancer Lett)96(2)261-266，1995)描述的试验。
同义使用″医用装置″、″植入物″、″装置″、″医疗装置″、″医用植入物″、″植入物/装置″等来表示为了一个或多个治疗或预防目的而部分或完整地放置到患者体内的任何物体，如用于恢复生理功能、减轻与疾病相关的症状、递送治疗剂和/或修复或替换或增强等损伤的或患病的器官和组织。尽管通常由异源的生物相容性合成材料(例如，医用级别的不锈钢、钛和其它金属；聚合物，诸如聚氨酯、硅、PLA、PLGA和其它材料)组成，但是一些医用装置和植入物包括来源于动物(例如，“异种移植物”，诸如整个动物器官；动物组织，诸如心脏瓣膜；天然存在或化学修饰分子，诸如胶原蛋白、透明质酸、蛋白质、碳水化合物等)、人供体(例如，“同种移植物”，诸如完整的器官；组织，诸如骨移植物、皮肤移植物等)或来源于患者本身(例如，“自体移植物”，诸如隐静脉移植物、皮肤移植物、腱/韧带/肌肉移植物)的材料。具体应用在本发明中的医用装置的有代表性的实例包括，但不限于血管斯滕特固定模；胃肠斯滕特固定模；气管/支气管斯滕特固定模；生殖-泌尿斯滕特固定模；ENT斯滕特固定模；关节内植入物；眼内透镜；用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的植入物；血管移植物；吻合连接装置；可植入传感器；可植入泵；软组织植入物(例如美容植入物和用于重建外科手术的植入物)；可植入电装置，诸如可植入神经刺激器和可植入电导联；外科用的粘连屏障；青光眼引流装置；外科手术薄膜或网眼；假体心脏瓣膜；鼓膜造孔术管；阴茎植入物；气管内管和气管造口插管；腹膜透析导管；颅内压监视器；下腔静脉滤器；中央静脉导管(CVCs)；心室辅助装置(例如，LVAD)；脊柱假体；导尿管(福利导管)；人工膀胱括约肌；矫形外科植入物；和胃肠引流管。
“软骨保护”指的是防止软骨损失。软骨由软骨细胞形成，并且软骨保护是保护软骨细胞以使它们不会死亡。
“活性剂的释放”是指在统计学显著性上存在已经从植入物/装置脱离的活性剂或其亚成分和/或其在所述装置/植入物表面上(或内)保持活性。
“生物可降解的”是指降解过程至少部分由生物系统介导和/或在其中进行的材料。“降解”是指聚合物链被裂解成低聚物和单体的断链过程。断链可以通过不同机制发生，包括，例如化学反应(例如水解)或通过热或光分解过程。聚合物降解例如可以使用凝胶渗透色谱法(GPC)表征，凝胶渗透色谱法监测侵蚀和药物释放过程中聚合物分子量的变化。生物可降解的还指可以通过侵蚀过程降解的材料，该侵蚀过程由生物系统介导和/或在生物系统中进行。“侵蚀”是指其中物质从本体脱离的过程。在聚合物系统的情形中，物质可以是单体、低聚物、聚合物主链的一部分或聚合物本体的一部分。侵蚀包括(i)表面侵蚀，其中侵蚀仅作用于基质表面而非内部；和(ii)本体侵蚀，其中整个系统被快速水合并且聚合物链在整个基质中裂解。取决于聚合物的类型，侵蚀通常通过三种基本机制发生(例如，参见Heller，J.，《治疗药物载体系统中的CRC关键综述》(CRC Critical Reviewin Therapeutic Drug Carrier Systems)(1984)，1(1)，39-90)；Siepmann，J.等，《高级药物研发综述》(Adv.Drug Del.Rev.)(2001)，48，229-247)(1)已经通过共价交联不溶解化和作为交联或主链增溶的水溶性聚合物经历水解裂解；(2)通过水解、离子化或质子化侧基使得最初水不溶性的聚合物增溶；和(3)通过主链裂解将疏水性聚合物转化为水溶性小分子。表征侵蚀的技术包括热分析(例如DSC)、X-射线衍射、扫描电子显微镜术(SEM)、顺磁共振光谱法(EPR)、NMR成像和在侵蚀实验过程中记录质量损失。对于微球粒，可以应用光子关联能谱法(PCS)和其他粒径测量技术来监测可侵蚀的装置随时间的大小演变。
如本文所用，“类似物”是指在结构上类似于母体化合物、但是在组成上稍微不同(例如一个原子或官能团不同，增加或去除)的化学化合物。类似物可以具有或可以不具有与原有化合物不同的化学或物理性质，并且可以或可以不具有改善的生物学和/或化学活性。例如，与母体化合物相比，类似物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。类似物可以模拟母体化合物的化学和/或生物学活性(即，它可以具有类似或相同的活性)，或者在一些情形中，可以具有增加的或降低的活性。类似物可以是原有化合物的天然或非天然存在的(例如重组的)变体。类似物的实例有突变蛋白质(即其中至少一个氨基酸被缺失、添加或被另一氨基酸取代的蛋白质类似物)。其它类型的类似物包括异构体(对映异构体、非对映异构体等)和化合物的其它类型的手性变体，以及结构异构体。类似物可以是直链化合物的支链或环状变体。例如，直链化合物可以具有支链的，否则就是被取代而赋予某些理想性能(例如改善的亲水性或生物利用度)的类似物。
如本文所用，“衍生物”是指化合物的化学或生物学修饰的形式，其结构类似于母体化合物并且(实际上或理论上)衍生于该母体化合物。“衍生物”与“类似物”的区别在于母体化合物可以是产生“衍生物”的原料，而母体化合物不一定用作原料来产生“类似物”。衍生物可以或可以不具有与母体化合物不同的化学或物理性能。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更亲水或者它可以具有改变的反应性。衍生作用(即修饰)可以包括取代分子内的一个或多个部分(例如官能团变化)。例如，氢原子可以被卤素，如氟或氯所取代，或者羟基(-OH)可以被羧酸部分(-COOH)取代。术语“衍生物”还包括母体化合物的共轭物和前药(即在生理条件下可以转化为原有化合物的化学修饰的衍生物)。例如，前药可以是活性剂的非活性形式。在生理条件下，前药可以转化为化合物的活性形式。例如通过用酰基(酰基前药)或氨基甲酸酯基团(氨基甲酸酯前药)取代氮原子上的一个或两个氢原子，可以形成前药。更具体的与前药有关的信息例如见Fleisher等，《高级递药综述》 (Advanced Drug DeliveryReviews)19(1996)115；《药物设计》(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，《未来药物》(Drugs ofthe Future)16(1991)443。术语“衍生物”还用于描述母体化合物的所有溶剂合物，例如水合物或加合物(例如与醇类的加合物)、活性代谢物和盐。可以制备的盐的类型取决于化合物内部部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团可以形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，还有与生理可耐受的季铵离子的盐，和与氨及生理可耐受的有机胺类的酸加成盐，所述生理可耐受的有机胺类如例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺)。碱性基团可以例如与无机酸或有机羧酸和磺酸形成酸加成盐，所述无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，所述有机羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。同时含有碱性基团和酸性基团的化合物，例如除了碱性氮原子以外还含有羧基，可以作为两性离子存在。通过本领域技术人员已知的常规方法可以获得盐，例如通过将化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中合并，或者通过阳离子交换或阴离子交换来自其它盐。
本文所用的“透明质酸”或“HA”指的是本文所述或涉及的所有形式的透明质酸，包括那些经过处理或化学或物理修饰的透明质酸以及交联(例如通过共价、离子、热或物理方式)的透明质酸。HA是由约2500个重复二糖单元的直链组成的糖胺聚糖。每个二糖单元由与葡糖醛酸连接的N-乙酰葡糖胺残基组成。透明质酸是在许多组织的胞外基质中发现的天然物质，包括滑液关节液、眼的玻璃体、软骨、血管、皮肤和脐带。从雄鸡冠和其它动物来源中提取具有约1200—1500万道尔顿(Da)分子量的透明质酸的商品形式。HA的其它来源包括分离自细胞培养物/发酵过程的。低分子量HA制品还购自各种商品来源。该分子具有可变的长度(即不同数量的重复二糖单元和不同链支化的模式)并且可以在几个位置上被修饰(通过添加或取代不同的功官能基)，但不会脱离不分明的范围。
术语″相互反应″指的是形成共价键、非共价键或它们两者。该术语与由此包括交联，该交联包括分子间交联和还任选地因形成共价键而导致的分子内交联。两个反应基团之间的共价结合可以是直接的，在这种情况中，反应基团上的原子直接与另一个反应基团上的原子结合，或它可以通过连接基间接结合。非共价键包括离子(静电)键、氢键或可以相同或不同的疏水性分子链段缔合。除共价键外，交联基质还包括这类分子间和/或分子内非共价键。
当涉及聚合物时，一般将术语″亲水性″和″疏水性定义为HLB值，即亲水亲油平衡值。高HLB值表示亲水性化合物，而低HLB值的特征在于疏水性化合物。HLB值是本领域众所周知的并且一般在1—18的范围。优选的多官能化合物母核是亲水性的，不过条件是多官能化合物总体上含有至少一个亲水性部分，还可以存在可交联的疏水性部分。
术语″合成的″用以指″化学合成的″聚合物、化合物和其它这类物质。例如，在本发明组合物中的合成材物质可以具有与天然存在物质相同的分子结构，但作为引入本发明组合物中的该物质本身已经在实验室中或以工业化方式被化学合成。″合成的″物质还包括半合成的物质，即获自天然来源的已经按照一定方式被化学修饰的天然存在的物质。然而，一般来说，本文的合成物质为纯合成的，即它们既不是半合成的，也不是与天然存在的物质具有相同的结构。
术语″有效量″指的是获得所需作用所需的组合物的量。例如，组合物的″促进组织生长的量″指的是为将组织生长刺激到可检测到的程度所需的量，在本文的上下文中，组织包括结缔组织、骨、软骨、表皮和真皮、血液和其它组织。测定为有效量的实际用量会根据诸如患者大小、情况、性别和年龄的不同而改变并且更易于由施护者来确定。
本文所用的术语″原位″指的是在给药部位上。因此，可以将本发明的组合物注射在，否则就是涂布在患者体内的特定部位，例如需要扩张的部位，并且使其交联在注射部位处。合适的部位一般为扩张真皮支持物的真皮内或皮下区域、用于骨修复的骨折部位、用于括约肌控制的括约肌组织内(例如用于节制的恢复)、伤口或缝合部位内，以便促进组织再生；和血管吻合内或与之相邻，以便促进血管再生。
术语″水性介质″包括含有水的溶液、混悬液、分散液、胶体等。术语″水性环境″指的是含有水性介质的环境。类似地，术语″干燥环境″指的是不含水性介质的环境。
就涉及分子结构的命名而言，应用下列定义 本文所用的术语″烷基″指的是一般，但不一定含有1—24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、辛基、癸基等，以及环烷基，诸如环戊基、环己基等。本文的烷基一般，但不一定含有1—约12个碳原子。术语″低级烷基″指的是1—6个碳原子，优选1—4个碳原子的烷基。″取代的烷基″指的是被一个或多个取代基取代的烷基。″亚烷基″、″低级亚烷基″和″取代的亚烷基″分别指的是二价烷基、低级烷基和取代的烷基。
本文所用且除非另有说明，术语″芳基″指的是含有单一芳环(单环)或多个彼此通过共价方式稠合或与诸如亚甲基或亚乙基部分这类常用基团连接的芳环的芳族取代基。常用的连接基还可以为如二苯酮中的羰基、如二苯醚中的氧原子或如二苯胺中的氮原子。优选的芳基含有芳族环或两个稠合或连接的芳环，例如苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯酮等。″取代的芳基″指的是被一个或多个取代基取代的芳基部分并且术语″含杂原子的芳基″和″杂芳基″指的是至少一个碳原子被杂原子取代的芳基。术语″亚芳基″和″取代的亚芳基″指的是二价芳基和如上所述被取代的芳基。
作为″含杂原子的烃基″中的术语″含杂原子″指的是分子或分子碎片，其中一个或多个碳原子被非碳的原子取代，例如氮、氧、硫、磷或硅。
″烃基″指的是含有1—约30个碳原子，优选1—约24个碳原子，最优选1—约12个碳原子的单价烃基，包括支链或非支链的饱和或不饱和的种类，诸如烷基、链烯基、芳基等。术语″低级烃基″指的是1—6个碳原子，优选1—4个碳原子的烃基。术语″亚烃基″指的是含有1—约30个碳原子，最优选1—约12个碳原子的二价烃基部分，包括支链或非支链的饱和或不饱和的种类等。术语″低级亚烃基″指的是1—6个碳原子，优选1—4个碳原子的亚烃基。″取代的烃基″指的是被一个或多个取代基取代的烃基并且术语″含杂原子的烃基″和″杂烃基″指的是至少一个碳原子被杂原子取代的烃基。类似地，″取代的亚烃基″指的是被一个或多个取代基取代的亚烃基并且术语″含杂原子的亚烃基″和″杂亚烃基″指的是至少一个碳原子被杂原子取代的亚烃基。如无另外的说明，″烃基″表示未被取代和取代的烃基，″含杂原子的烃基″表示含未被取代和取代的杂原子的烃基等。
所谓作为″取代的烃基″、″取代的烷基″等中的″取代的″等在涉及上述定义中的某些时是指在烃基、烷基或其它部分中，在至少一个与碳原子结合的氢原子上被一个或多个取代基取代，这些取代基为官能基，诸如烷氧基、羟基、卤素、硝基等。除非另有说明，应理解具体的分子链段可以被一个或多个不损害化合物应用的取代基取代。例如，″琥珀酰亚胺基″用以包括未被取代的琥珀酰亚胺基和磺基琥珀酰亚胺基和其它在环碳原子上被例如烷氧基取代基、聚醚取代基等取代的琥珀酰亚胺基。
除非另有说明，应将本文所述的任何浓度范围、百分比范围或比值范围理解为包括在其范围和部分中的任意整数的浓度、百分比或比值，诸如整数的十分之一和百分之一。此外，除非另有说明，应将本文所述涉及任何物理特征，诸如聚合物亚单元、大小或厚度的任意数值范围理解为包括所述范围中的任意整数。本文所用的术语″约″指的是±15％的任意所述结构、值或范围。
“一种(A)”和“一种(an)”指的是所示项目中的一种或多种。例如，“一种”聚合物指的是一种聚合物或包括两种或多种聚合物的混合物；″一种多官能化合物″不仅指单一多官能化合物，而且指相同或不同多官能化合物中两种或多种的组合；″一种反应基″指的是反应基团的组合并且指单一反应基等。
如上所述，本发明提供了聚合物组合物，该组合物显著增加了抑制在或植入物表面上或其周围、或在治疗部位上的反应性瘢痕组织的形成。本文描述了大量聚合物组合物和治疗剂。
本发明提供了包括下述一种或多种治疗剂的组合物(例如聚合物)的组合。下文中还更具体地描述了这类组合物的制备和使用方法。
A.治疗剂 本发明在一个方面中披露了抑制过度纤维性(瘢痕)组织产生的一个或多个方面的药物活性剂。基于诸如在实施例20-33中提供的那些的体外和体内(动物)模型，可以容易地测定适当的抑制纤维变性或抑制狭窄-的活性剂。可以通过体内模型鉴定抑制纤维变性的活性剂，包括在大鼠气囊(balloon)颈动脉模型中抑制内膜增生发生(实施例25和33)。在实施例24和32中所述的试验可以用于测定活性剂是否能够抑制成纤维细胞和/或平滑肌细胞中的细胞增殖。在本发明的一个方面中，活性剂对于抑制细胞增殖具有约10-6至约10-10M的IC50。在实施例28中所述的试验可以用于测定活性剂是否可以抑制成纤维细胞和/或平滑肌细胞的迁移。在本发明的一个方面中，活性剂对于抑制细胞迁移具有约10-6至约10-9M的IC50。本文所述的试验可以用于测定活性剂是否能够抑制炎性过程，包括巨噬细胞中的一氧化氮产生(实施例20)和/或巨噬细胞产生TNF-α(实施例21)和/或巨噬细胞产生IL-1β(实施例31)和/或巨噬细胞产生IL-8(实施例30)和/或通过巨噬细胞抑制MCP-1(实施例31)。在本发明的一个方面中，活性剂对于这些炎性过程中的任意一种的抑制具有约10-6至约10-10M的IC50。在实施例26中所述的试验可以用于测定活性剂是否能够抑制MMP产生。在本发明的一个方面中，活性剂对于MMP产生的抑制具有约10-4至约10-8M的IC50。实施例27中所述的试验(也称为CAM试验)可以用于测定活性剂是否能够抑制血管生成。在本发明的一个方面中，活性剂对于血管生成的抑制具有约10-6至约10-10M的IC50。可以通过体内模型，包括家兔外科手术粘连模型(实施例23、42和43)和大鼠盲肠侧壁模型(实施例22)鉴定减少外科手术粘连形成的活性剂。然后可以将这些药物活性剂(下述)以适当的剂量单独或通过载体(本文所述)递送至组，以便治疗本文所述的临床问题。
已经鉴定了大量能够抑制纤维变性的治疗化合物，它们具有本发明的应用，包括 1)血管生成抑制剂 在一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性成分为血管生成抑制剂(例如2-ME(NSC-659853)、PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-氢硫酸酯)、沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮、2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)、CDC-394、CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-2-苯并[c]呋喃酮戊二酰亚胺)、AVE-8062A、Vatalanib、SH-268、氢溴酸卤夫酮、马来酸氢阿替莫德(2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺、N，N-二乙基-8，8-二丙基，马来酸氢盐)、ATN-224、CHIR-258、考布他汀A-4(苯酚，2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-，(Z)-)、GCS-100LE或其类似物或衍生物)。
2)5-脂氧化酶抑制剂和拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性成分为5-脂氧化酶抑制剂或拮抗剂(例如，Wy-50295(2-萘乙酸)、α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-)、ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羟基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-)、licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯基-)、CMI-568(脲，N-丁基-N-羟基-N’-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氢-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-)、IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)、PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)、LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4’-氟-2-羟基[1，1’-联苯]-4-基)氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)、RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，盐酸盐)、利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-)、L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫基)-AS))、7-((3-(4-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮、MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1-二甲基乙基)硫基]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-)、喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)、喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫基)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-)、多西苯醌(2，5-环己二烯-1，4-二酮，2-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-)、齐留通(脲，N-(1-苯并(b)噻吩-2-基乙基)-N-羟基-)或其类似物或衍生物)。
3)趋化因子受体拮抗剂CCR(1，3，和5) 在另一个实施方.案中，抑制纤维变性的药物活性成分为抑制一种或多种CCR(1，3，和5)亚型的趋化因子受体拮抗剂(例如，ONO-4128(1，4，9-三氮杂螺(5.5)十一烷-2，5-二酮、1-丁基-3-(环己基甲基)-9-((2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-)、L-381、CT-112(L-精氨酸，L-苏氨酰-L-苏氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-缬氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-)、AS-900004、SCH-C、ZK-811752、PD-172084、UK-427857、SB-380732、vMIP II、SB-265610、DPC-168、TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基酰胺基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-铵氯化物)、TAK-220、KRH-1120)、GSK766994、SSR-150106或其类似物或衍生物)。其它的趋化因子受体拮抗剂的实例包括免疫因子(Immunokine)-NNS03、BX-471、CCX-282、Sch-350634；Sch-351125；Sch-417690；SCH-C；及其类似物和衍生物。
4)细胞周期抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性成分为细胞周期抑制剂。这类活性剂的有代表性的实例包括紫杉烷类(例如，紫杉醇(在下面更详细的讨论)和多西他赛)(Schiff等，《自然》(Nature)277665-667，1979；Long和Fairchid，《癌症研究》(Cancer Research) 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，《国家癌症研究院杂志》(J.Nat’l cancer Inst.)83(4)288-291，1991；Pazdur等，《癌症治疗综述》(Cancer Treat.Rev.)19(40)351-386，1993)、依他硝唑、尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.《癌症化疗与生物疗法—机理与实践》(Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.)Lippincott-Raven Publishers，纽约，1996，第554页)、具有高压氧的全氟化合物、输血(transfusion)、红细胞生成素、BW12C、烟酰胺、肼屈嗪、BSO、WR-2721、ludR、DudR、依他硝唑、WR-2721、BSO、单取代的酮醛化合物(L.G. 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许多上述细胞周期抑制剂还有广泛多种的类似物和衍生物，包括，但不限于顺铂、环磷酰胺、米索硝唑、tiripazamine、亚硝基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、长春地辛和依托泊苷。类似物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等，《药物研究学报》(Arch.Pharmacal Res.)22(2)151-156，1999)、顺式-(PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)41(3)332-338，1998)、(Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA))·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等，《无机化学》(Inorg.Chem.)36(25)5969-5971，1997)、4-吡哆酸二胺羟基铂(Tokunaga等，《药物科学》(Pharm.Sci.)3(7)353-356，1997)、Pt(II)...Pt(II)(Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4)(Navarro等，《无机化学》(Inorg.Chem.)35(26)7829-7835，1996)、254-S顺铂类似物(Koga等，《神经病学研究》(Neurol.Res.)18(3)244-247，1996)、携带顺铂类似物的邻位-苯二胺配体(Koeckerbauer & Bednarski，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)281-298，1996)、反式，顺式-(Pt(OAc)2I2(en))(Kratochwil等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(13)2499-2507，1996)、携带顺铂类似物的雌激素性1，2-二芳基乙二胺配体(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)75，1996)、顺式-1，4-二氨基环已烷顺铂类似物(Shamsuddin等，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)61(4)291-301，1996)、顺式-(Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)})的5’取向同分异构体(Dunham & 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Res.)46(10)5020-3，1986)、偕-二磷酸甲氨蝶呤类似物(WO 88/06158)、α-和γ-取代的甲氨蝶呤类似物(Tsushima等《四面体》(Tetrahedron)44(17)5375-87，1988)，5-甲基-5-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(4，725，687)，Nδ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)31(7)1332-7，1988)、8-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Kuehl等，Cancer Res.48(6)1481-8，1988)、阿西维辛甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)30(8)1463-9，1987)、聚合的川铂甲氨蝶呤衍生物(Carraher等，《聚合物科学技术》(Polym.Sci.Technol.)(Plenum)，35(高级生物药物聚合物(Adv.Biomed.Polym.)311-24，1987)、甲氨蝶呤-γ-双肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)917(2)211-18，1987)、甲氨蝶呤聚谷氨酸酯类似物(Rosowsky等，“蝶啶类生物化学学，蝶啶类叶酸衍生物—国际蝶啶类叶酸衍生物会议会刊化学与临床生物学部分”(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)985-8，1986)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kisliuk等，蝶啶类生物化学学，蝶啶类叶酸衍生物—国际蝶啶类叶酸衍生物会议会刊化学与临床生物学部分”(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Syrnp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)989-92，1986)、脱氧尿苷酸甲氨蝶呤衍生物(Webber等，蝶啶类生物化学学，蝶啶类叶酸衍生物—国际蝶啶类叶酸衍生物会议会刊化学与临床生物学部分”(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)659-62，1986)、碘乙酰基赖氨酸甲氨蝶呤类似物(Delcamp等，蝶啶类生物化学学，蝶啶类叶酸衍生物—国际蝶啶类叶酸衍生物会议会刊化学与临床生物学部分”(Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)807-9，1986)、含2，ω.-二氨基链烷酸的甲氨蝶呤类似物(McGuire等，《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)35(15)2607-13，1986)、聚谷氨酸甲氨蝶呤衍生物(Kamen & Winick，《酶学方法》(Methods Enzymol.)122(维生素与辅酶(Vitam.Coenzymes)，Pt.G)339-46，1986)、5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等.，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)29(6)1080-7，1986)、喹唑啉甲氨蝶呤类似物(Mastropaolo等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)29(1)155-8，1986)、吡嗪甲氨蝶呤类似物(Lever & Vestal，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)22(1)5-6，1985)，磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸甲氨蝶呤类似物(4,490,529)、γ-叔-丁基甲氨蝶呤酯(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)28(5)660-7，1985)、氟化甲氨蝶呤类似物(Tsushima等《杂环》(Heterocycles)23(1)45-9，1985)、叶酸盐甲氨蝶呤类似物(Trombe，《细菌学杂志》(J.Bacteriol.)160(3)849-53，1984)、膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，《欧洲药物化学杂志—化疗》(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)19(3)267-73，1984)、聚(L-赖氨酸)甲氨蝶呤共轭物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)27(7)888-93，1984)、二赖氨酸和三赖氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)49(7)1305-9，1984)、7-羟基甲氨蝶呤(Fabre等《癌症研究》(Cancer Res.)43(10)4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤类似物(Piper & Montgomery，《高级实验药物生物学》(Adv.Exp.Med.Biol.)，163(Folyl AntifolylPolyglutamates)95-100，1983)、3’，5’-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Yu，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)26(10)1448-52，1983)、二偶氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤类似物(Gangiee等，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)71(6)717-19，1982)、10-炔丙基氨基蝶呤和烷基甲氨蝶呤同系物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)25(7)877-80，1982)、甲氨蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin等，JNCI 66(3)523-8，1981)、聚谷氨酸甲氨蝶呤衍生物(Galivan，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)17(1)105-10，1980)、卤化甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI 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Acad.Sci.)186J227-34，1971)、MX068(《日本药物》(Pharma Japan)，165818，1999)和磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸甲氨蝶呤类似物(EPA 0142220)、5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)3145-3146，1998)、具有1，4-oxaheteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等，《四面体》(Tetrahedron)54(43)13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li，《抗癌研究》(Anticancer Res.)17(1A)21-27，1997)、顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van derWilt等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)68(4)702-7，1993)、环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)70(4)1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，《中国医药工业杂志》(Zongguo Yiyao Gongye Zazhi)20(11)513-15，1989)、N4-三甲氧基苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷(Miwa等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)38(4)998-1003，1990)、1-已基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)478-81，1980 Maehara等《化疗》(Chemotherapy)(Basel)34(6)484-9，1988)、B-3839(Prajda等《体内》(InVivo)2(2)151-4，1988)、尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等《肿瘤学》(Oncology) 45(3)144-7，1988)、1-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)31(3)301-6，1987)、去氧氟尿苷(Matuura等，Oyo Yakuri 29(5)803-31，1985)、5’-脱氧-5-氟尿苷(Bollag & Hartmann，《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)16(4)427-32，1980)、1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰-5-氟尿嘧啶(Okada，Hiroshima《药物科学杂志》(J.Med.Sci.)28(1)49-66，1979)、5-氟尿嘧啶-间-甲酰苯-磺酸酯(盐)(JP 55059173)、N’-(2-furanidyl)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)、4’-表多柔比星(Lanius，《高级胃肠癌化疗》(Adv.Chemother.Gastrointest.Cancer)，(国际会议(Int.Symp.))，159-67，1984)、N-取代的脱乙酰基长春碱酰胺(长春地辛)硫酸酯(盐)(Conrad等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)22(4)391-400，1979)和Cu(II)-VP-16(依托泊苷)复合物(Tawa等《生物药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)6(7)1003-1008，1998)、具有吡咯碳脒基的依托泊苷类似物(Ji等《生物药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(5)607-612，1997)、4β-氨基依托泊苷类似物(Hu，University of North Carolina Dissertation，1992)、γ-内酯环-修饰的芳基氨基依托泊苷类似物(Zhou等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37(2)287-92，1994)、N-葡糖基依托泊苷类似物(Allevi等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)34(45)7313-16，1993)、依托泊苷A-环类似物(Kadow等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(1)17-22，1992)、4’-脱羟-4’-甲基依托泊苷(Saulnier等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)1213-18，1992)、摆锤环依托泊苷类似物(Sinha等，《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)26(5)590-3，1990)和E-环脱氧依托泊苷类似物(Saulnier等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(7)1418-20，1989)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述的细胞周期抑制剂为紫杉醇，即一种通过结合微管蛋白形成异常有丝分裂的纺锤体破坏有丝分裂(M-期)的化合物或其类似物或衍生物。简而言之，紫杉醇是一种高度衍生的二萜类化合物(Wani等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)932325，1971)、它获自短叶红豆杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉(PacificYew))和Taxomyces Andreanae收获和干燥的树皮和太平洋紫杉的内生真菌上(Stierle等，《科学》(Science)60214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文应该理解为包括制剂、前体药物、类似物和衍生物，诸如，例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)、TAXOTERE(AventisPharmaceuticals，法国)、多西他赛、紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基类似物)易于使用本领域技术人员熟悉的技术进行制备(例如，参见Schiff等，《自然》(Nature)277665-667，1979；Long和Fairchild，《癌症研究》(Cancer Research)544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，《国家癌症研究院杂志》(J.Natl.CancerInst.)83(4)288-291，1991；Pazdur等，《癌症治疗综述》(Cancer Treat.Rev.)19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267； WO 94/20089；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637； 5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)35(52)9709-9712，1994；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)354230-4237，1992；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)34992-998，1991；《天然产物杂志》(J.Natural Prod.)57(10)1404-1410，1994；《天然产物杂志》(J.Natural Prod.)57(11)1580-1583，1994；《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1106558-6560，1988)；或从许多商业来源获得，所述商业来源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶红豆杉)。
紫杉醇衍生物或类似物的有代表性的实例包括7-脱氧-多西他赛(docetaxol)、7，8-cyclopropataxanes、N-取代的2-azetidones、6，7-环氧紫杉醇、6，7-修饰的紫杉醇、10-去乙酰氧基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇(来自10-去乙酰基浆果赤霉素III)、紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物、紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠、10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物、10-去乙酰氧基紫杉醇、Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)、(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)、紫杉醇侧链的不对称合成、氟紫杉醇、9-脱氧紫杉烷类、(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III、9-脱氧紫杉醇、7-脱氧-9-脱氧紫杉醇、10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇、含氢或乙酰基基团和羟基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物、磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物、琥珀酰紫杉醇、2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯、2’-乙酰基紫杉醇、7-乙酰基紫杉醇、7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇、2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇、2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前体药物(2’-乙酰基紫杉醇、2’，7-二乙酰基紫杉醇、2’琥珀酰紫杉醇、2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)、2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯、2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物、2’-戊二酰紫杉醇、2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、2’-(2-(N，N-二甲氨基)丙酰基)紫杉醇、2’邻位羧基苯甲酰基紫杉醇、紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物、前体药物{2’(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇、2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇、7(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇、2’，7-二(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇、2’-(L-甘氨酰)紫杉醇、7-(L-甘氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇、2’-(L-丙氨酰)紫杉醇、7-(L-丙氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇、2-’(L-亮氨酰)紫杉醇、7-(L-亮氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇、2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇、7-(L-异亮氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇、2’(L-缬氨酰)紫杉醇、7-(L-缬氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-缬氨酰)紫杉醇、2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇、7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇、2’-(L-脯氨酰)紫杉醇、7-(L-脯氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇、2’-(L-赖氨酰)紫杉醇、7-(L-赖氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇、2’-(L-谷氨酰)紫杉醇、7-(L-谷氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇、2’(L-精氨酰)紫杉醇、7-(L-精氨酰)紫杉醇、2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}、具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物、泰索帝、(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇和紫杉烷类(例如浆果赤霉素III、三尖杉宁碱(cephalomannine)、10-去乙酰基浆果赤霉素III、短叶苏木醇(brevifoliol)、yunantaxusin和紫杉素)和其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III、去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物、苯甲酸酯紫杉醇衍生物、膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物、磺化的2’-丙烯酰紫杉醇、磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物、18-位-取代的紫杉醇衍生物、氯化的紫杉醇类似物、C4甲氧基醚紫杉醇衍生物、亚磺酰胺紫杉烷衍生物、溴化的紫杉醇类似物、Girard紫杉烷衍生物、硝基苯基紫杉醇、10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物、14-β-羟基-10去乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物、携带新C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物、n-酰基紫杉醇类似物、10-去乙酰基浆果赤霉素III，和来自10-去乙酰基紫杉醇A、10-去乙酰基紫杉醇B和10-去乙酰基紫杉醇的7-保护的-10-去乙酰基浆果赤霉素III、紫杉醇的苯甲酸酯衍生物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物、原酸酯紫杉醇类似物、2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。
在一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是具有式(C1)的紫杉烷
其中灰色突出的部分可以被取代，并且未突出的部分是紫杉烷核。理想的是存在侧链(在图中标记“A”)以使化合物具有作为细胞周期抑制剂的良好活性。具有该结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)、多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)和3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。
在一个方面中，适当的紫杉烷类，诸如紫杉醇及其类似物和衍生物在美国专利号5,440,056中公开，其具有结构(C2)
其中X可以为氧(紫杉醇)、氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基或二羟基前体；R1选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基
其中R7选自氢、烷基、苯基、烷氧基、氨基、苯氧基(取代或未取代)；R8选自氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨烷基、苯基(取代或未取代)、α或β-萘基；且R9选自氢、烷酰基、取代的烷酰基和氨基烷酰基；其中取代基是指羟基、巯基、allalkoxyl、羧基、卤素、硫代烷氧基、N，N-二甲氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基和-OSO3H，和/或可以是指含有这些取代基的基团；R2选自氢或含氧基团，诸如氢、羟基、alkoyl、烷酰基氧基、氨基烷酰基氧基和肽基烷酰基氧基；R3选自氢或含氧基团，诸如氢、羟基、alkoyl、烷酰基氧基、氨基烷酰基氧基和肽基烷酰基氧基，并且可以另外是含甲硅烷基的基团或含硫基团；R4选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽基烷酰基和芳酰基；R5选自酰基、烷基、烷酰基、氨基烷酰基、肽基烷酰基和芳酰基；R6选自氢或含氧基团，诸如氢、羟基alkoyl、烷酰基氧基、氨基烷酰基氧基和肽基烷酰基氧基。
在一个方面中，用作细胞周期抑制剂有效的紫杉醇类似物和衍生物在PCT国际专利申请WO 93/10076中公开。正如该公开文献中所披露的，所述的类似物或衍生物应当具有在C13处与紫杉烷核连接的侧链，如以下结构所示(式C4)，以便对紫杉烷赋予抗肿瘤活性。

WO 93/10076中披露除了存在的甲基以外，紫杉烷核可以在任何位置上被取代。取代基可以包括例如氢、烷酰基氧基、链烯酰基氧基、芳酰基氧基。另外，氧代基团可以与标记2、4、9和/或10的碳连接。同样，氧杂环丁烷环可以连接在4和5位碳原子上。另外，环氧乙烷可以连接到标记4的碳上。
在个一方面中，用于本发明的基于紫杉烷的细胞周期抑制剂在美国专利5,440,056中公开，该文献中披露了9-脱氧紫杉烷类。这些是在以上所示的紫杉烷结构(式C4)中标记9的碳处缺少氧代基团的化合物。紫杉烷环可以在标记1、7和10的碳处(独立地)被H、OH、O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在标记2和4的碳处(独立地)被aryol、烷酰基、氨基烷酰基或烷基取代。式(C3)的侧链可以在R7和R8处(独立地)被苯环、取代的苯环、直链烷烃/烯烃和含H、O或N的基团取代。R9可以被H或取代的或未取代的烷酰基取代。
通常紫杉烷类，特别是紫杉醇，被认为通过作为抗微管剂和更具体地作为稳定剂起作用而起到细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括非小细胞(NSC)肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；宫颈癌；子宫内膜癌；头颈癌。
在另一个方面中，抗微管剂(微管抑制剂)为阿苯达唑(氨基甲酸，[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]-，甲酯)、LY-355703(1，4-二氧杂-8，11-二氮杂环十六碳-13-烯-2，5，9，12-四酮，10-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6，6-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16-[(1S)-1-[(2S，3R)-3-苯基环氧乙烷基]乙基]-，(3S，10R，13E，16S)-)、长春地辛(长春碱，3-(氨基羰基)-O4-脱乙酰基-3-去(甲氧基羰基)-)或WAY-174286。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是长春花生物碱。长春花生物碱具有下列一般结构。它们是吲哚-二氢吲哚二聚体。

正如美国专利4,841,045和5,030,620所披露的，R1可以是甲酰基或甲基或备选地H。R1还可以是烷基或醛取代的烷基(例如CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基团。然而它可以备选地被低级烷基酯取代或与二氢吲哚核连接的酯可以被其中R是NH2的C(O)-R、氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3、CH3或H。备选地，通过双官能基团如顺丁烯二酰氨基酸可以连接蛋白质片段。R3还可以被取代形成可以被进一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或单键。R5和R6可以是H、OH或低级烷基，典型地-CH2CH3。备选地R6和R7可以一起形成氧杂环丁烷环。R7备选地可以是H。另外的取代包括分子，其中甲基被其它烷基取代，并且由此不饱和环可以通过加入侧基，诸如烷基、烯基、炔基、卤素、酯基、酰胺基或氨基被衍生。
典型的长春花生物碱为长春碱、长春新碱、长春新碱硫酸盐、长春地辛和长春瑞滨，其具有下列结构
R1R2R3 R4 R5 长春碱CH3CH3 C(O)CH3 OHCH2 长春新碱 CH2OC H3 C(O)CH3 OHCH2 长春地辛 CH3NH2 H OHCH2 长春瑞滨 CH3CH3 CH3 H单键 类似物典型地要求侧基(阴影区域)以便具有活性。这些化合物被认为通过起抗微管剂，更具体地抑制聚合作用而作为细胞周期抑制剂起作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；脑癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；膀胱癌；和阴茎癌；和软组织肉瘤。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是喜树碱或其类似物或衍生物。喜树碱类具有下列一般结构。

在该结构中，X典型地为O，但可以是其它基团，例如在21-内酰胺衍生物的情形中为NH。R1典型地为H或OH，但可以是其它基团，例如末端羟基化的C1-3烷。R2典型地是H或含氨基的基团，诸如(CH3)2NHCH2，但可以是其它基团，例如NO2、NH2、卤素(如在例如美国专利5,552,156中公开)或含有这些基团的短链烷。R3典型地是H或短链烷基，诸如C2H5。R4典型地为H。但可以是其它基团，例如与R1的亚甲二氧基。
典型的喜树碱化合物包括托泊替康、依立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、SN-38，9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。典型化合物具有下列结构
R1 R2 R3 喜树碱H H H 托泊替康 OH(CH3)2NHCH2 H SN-38OH H C2H5 X对于大多数类似物为O，对于21-内酰胺为NH 喜树碱具有此处显示的五个环。为了最大活性和最小毒性标记E的环必须是完整的(内酯而不是羧酸酯形式)。这些化合物作为细胞周期抑制剂是有用的，由此它们可以起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。它们已经显示有效用于治疗增殖性疾病，包括例如，NSC肺癌，小细胞肺癌，和宫颈癌。
在另个一方面中，所述的细胞周期抑制剂是鬼臼毒素或其衍生物或类似物。典型的该类型的化合物是依托泊苷或替尼泊苷，其具有下列结构
这些化合物被认为通过作为拓扑异构酶II抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效作为例如小细胞肺癌、前列腺癌、和脑癌以及成视网膜细胞瘤的抗增殖剂。
DNA拓扑异构酶抑制剂的另一个实例为二盐酸勒托替康(11H-1，4-二氧芑并[2，3-g]吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(8H，14H)-二酮，8-乙基-2，3-二氢-8-羟基-15-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-，二盐酸盐，(S)-)。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是蒽环霉素。蒽环霉素具有下列一般结构，其中R基团可以为多种有机基团
按照美国专利5,594,158，适当的R基团是R1是CH3或CH2OH；R2是氨基糖柔胺或H；R3和R4独立地是OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H或衍生于这些的基团之一；R5-7均为H或R5和R6为H并且R7和R8为烷基或卤素，或相反R7和R8为H并且R5和R6为烷基或卤素。
按照美国专利5,843,903，R2可以是共轭的肽。按照美国专利4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚连接的烷基。R1还可以通过除了C(O)的基团如在它末端具有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1与蒽环霉素环连接，其中X是H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R2可以备选地是通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R3可以具有下列结构
其中R9是环平面内或外的OH，或是第二糖部分如R3。R10可以是H或与基团，诸如芳族基团、含有至少一个环中的氮的饱和或部分饱和5或6元杂环形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。备选地，R10可以衍生于氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或与R12形成C3-4元亚烷基。R12可以是H、烷基、氨烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。
典型的蒽环霉素类为多柔比星、柔红霉素、依达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。适当的化合物具有下列结构
R1 R2 R3 多柔比星 OCH3 CH2OH OH在环平面外 表柔比星 OCH3 CH2OH OH在环平面内 (多柔比星的4’差向异构体) 柔红霉素 OCH3 CH3OH在环平面外 依达比星 H CH3OH在环平面外 吡柔比星 OCH3 OHA 佐柔比星 OCH3＝N-NHC(O)C6H5 B 卡柔比星 OH CH3 B
其它适当的蒽环霉素类为蒽环霉素、米托蒽醌、美诺立尔、诺加霉素、阿克拉霉素A、橄榄霉素A、色霉素A3和普卡霉素，其具有下列结构
认为这些化合物通过作为拓扑异构酶抑制剂和/或通过DNA裂解剂起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括小细胞肺癌；乳腺癌；子宫内膜癌；头颈癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；胰岛细胞癌；和膀胱癌；和软组织肉瘤。
在另一个方面中，细胞周期抑制剂是铂化合物。一般来说，铂络合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并具有如下这种基本结构
其中X和Y是阴离子离去基团，诸如硫酸根、磷酸根、羧酸根和卤素；R1和R2是烷基、胺、氨烷基，并且可以被进一步取代，并且基本上为惰性或桥连基。对于Pt(II)络合物Z1和Z2不存在。对于Pt(IV)Z1和Z2可以是阴离子基团如卤素、羟基、羧酸根、酯、硫酸根或磷酸根。例如，参见美国专利4,588,831和4,250,189。
适当的铂络合物可以包含多个Pt原子。例如，参见美国专利5,409,915和5,380,897。例如该类型的二铂和三铂络合物
典型的铂化合物是顺铂、卡铂、奥沙利铂和米铂，其具有下列结构
顺铂卡铂
这些化合物被认为通过与DNA结合，例如作为DNA的烷化剂起作用而起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括例如，NSC肺癌；小细胞肺癌；乳腺癌；宫颈癌；脑癌；头颈癌；食道癌；成视网膜细胞瘤；肝癌；胆管癌；膀胱癌；阴茎癌；和外阴癌；和软组织肉瘤。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是亚硝基脲。亚硝基脲具有下列一般结构(C5)，其中典型的R基团如下所示。

R基团
其它适当的R基团包括环烷类、烷类、卤素取代的基团、糖类、芳基和杂芳基、膦酰基和磺酰基。正如美国专利4,367,239所披露的，R可以适当地是CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是相同或不同的下列基团成员苯基、环己基或被诸如卤素、低级烷基(C1-4)、三氟甲基、氰基、苯基、环己基、低级烷氧基(C1-4)取代的苯基或环己基。Z具有下列结构-亚烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的下列基团成员低级烷基(C1-4)和苄基，或者R1和R2可以一起形成饱和的5或6元杂环，诸如吡咯烷、哌啶、morfoline、硫代morfoline、N-低级烷基哌嗪，其中所述的杂环可以任选地被低级烷基取代。
正如美国专利6,096,923所披露的，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中各自可以为含有1-10个碳原子的取代或未取代的烃。取代基可以包括烃基、卤素、酯、酰胺、羧酸、醚、硫醚和醇基团。诸如美国专利4,472,379所披露的，式(C5)的R可以是酰胺键和吡喃糖结构(例如甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亚硝基-氨基甲酰基)-甘氨酰基)氨基-2’-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷)。正如美国专利4,150,146所披露的，式(C5)的R可以是2-6个碳原子的烷基并且可以被酯、磺酰基或羟基取代。它还可以被羧酸或CONH2基团取代。
典型的亚硝基脲是BCNU(卡莫司汀)、甲基-CCNU(司莫司汀)、CCNU(洛莫司汀)、雷莫司汀、尼莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀和链佐星，其具有下列结构
这些亚硝基脲化合物被认为通过与DNA结合，即通过作为DNA烷化剂起作用而起细胞周期抑制剂的作用。这些细胞周期抑制剂已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病如例如，胰岛细胞癌；小细胞肺癌；黑素瘤；和脑癌。
在另一个方面中，细胞周期抑制剂是硝咪唑，其中典型的硝咪唑是甲硝唑、苄硝唑、依他硝唑和米索硝唑，其具有下列结构
R R R R1R2 R3 甲硝唑OHCH3NO2 苄硝唑C(O)NHCH2-苄基NO2H 依他硝唑 CONHCH2CH2OH NO2H 适当的硝咪唑化合物在例如美国专利4,371,540和4,462,992中披露。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙，三甲曲沙，雷替曲塞，吡曲克辛，二甲叶酸，拓优得，和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有下列一般结构
R基团的身份可以选自有机基团，特别是在美国专利5,166,149和5,382,582中所述的那些基团。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R3’可以是H或烷基，例如CH3，R4可以是单键或NR，其中R是H或烷基。R5，6，8可以是H，OCH3，或备选地它们可以是卤素或氢基。R7是下列一般结构的侧链
其中对于甲氨蝶呤n＝1，对于蝶罗呤n＝3。可以将侧链中的羧基酯化或成盐，诸如Zn2+盐。R9和R10可以是NH2或可以是烷基取代的。
典型的叶酸拮抗剂化合物具有下列结构
R0R1 R2 R3 R4 R5R6R7 R8 氨甲蝶呤NH2 NN HN(CH3) H HA(n＝1) H 依达曲沙NH2 NN HN(CH2CH3) H HA(n＝1) N 三甲曲沙NH2 NC(CH3) HNH HOCH3 OCH3 OCH3 蝶罗呤 NH2 NN HN(CH3) H HA(n＝3) H 二甲叶酸OHNN CH3 N(CH3) H HA(n＝1) H 吡曲克辛NH2 N C(CH3)H single OCH3 H HOCH3 Hbonld
拓优得 这些化合物被认为通过用作叶酸的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。它们已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，软组织肉瘤，小细胞肺癌；乳腺癌；脑癌；头颈癌；膀胱癌；和阴茎癌。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是胞苷类似物，诸如阿糖胞苷或其衍生物或类似物，包括依诺他滨、FMdC((E(-2’-脱氧-2’-(氟亚甲基)胞苷)、吉西他滨、5-阿扎胞苷、安西他滨和6-氮尿苷。典型的化合物具有下列结构
R1R2 R3R4 阿糖胞苷H OH HCH 依诺他滨e C(O)(CH2)20CH3 OH HCH 吉西他滨 e H F FCH 阿扎胞苷H H OHN FMdCH CH2FHCH
安西他滨6-氮尿苷 认为这些化合物作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病包括例如，胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、NSC肺癌和胆管癌。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是嘧啶类似物。在个一方面中，嘧啶类似物具有下列一般结构
其中糖环上的2’、3’和5’位(分别为R2、R3和R4)可以是H、羟基、磷酰基(例如，参见美国专利4,086,417)或酯(例如，参见美国专利3,894,000)。酯可以是烷基、环烷基、芳基或杂环基/芳基类型。2’碳可以在R2或R2’处被羟基化，另一个基团是H。备选地，2’碳可以被卤素如氟或二氟胞苷如吉西他滨取代。备选地，糖可以为另一杂环基团如呋喃基或烷、烷基醚或连接烷烃如C(O)NH(CH2)5CH3的酰胺取代。2°胺可以被与酰胺连接的脂族酰基(R1)(例如，参见美国专利3,991,045)或尿烷(例如，参见美国专利3,894,000)键取代。它还可以进一步被取代形成季铵盐。嘧啶环中的R5可以是N或CR，其中R是H、含卤素基团或烷基(例如，参见美国专利4,086,417)。R6和R7可以一起形成氧代基团或R6＝-NH-R1且R7＝H。R8是H或R7和R8一起可以形成双键或R8可以是X，其中X是
具体的嘧啶类似物在美国专利3,894,000中披露(例如，参见2’-O-棕榈酰基-阿糖(ara)-胞苷、3’-O-苯甲酰基-阿糖-胞苷和多于10个的其它实例)；美国专利3,991,045(例如，参见N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和其中列出的多种酰基衍生物，如棕榈酰基衍生物)。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是氟嘧啶类似物。如5-氟尿嘧啶或其类似物或衍生物，包括卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、替加氟和氟尿苷。典型的化合物具有下列结构
R1 R2 5-氟尿嘧啶 H H 卡莫氟C(O)NH(CH2)5CH3H 去氧氟尿苷 A1 H 氟尿苷 A2 H 乙嘧替氟 CH2OCH2CH3 B 替加氟 C H
其它适当的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或其类似物或衍生物，包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)、5-溴脱氧尿苷(5-BudR)、三磷酸氟尿苷(5-FUTP)和一磷酸氟脱氧尿苷(5-dFUMP)。典型的化合物具有下列结构
5-氟-2’-脱氧尿苷R＝F 5-溴-2’-脱氧尿苷R＝Br 5-碘-2’-脱氧尿苷R＝I 这些化合物被认为通过作为嘧啶的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。这些化合物已经显示有效用于治疗细胞增殖性疾病，所述细胞增殖性疾病诸如宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、头颈癌、食道癌、胆管癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、阴茎癌和外阴癌。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是嘌呤类似物。嘌呤类似物具有下列一般结构
其中X典型地为碳；R1是H、卤素、胺或取代的苯基；R2为H、伯、仲或叔胺、含硫基团，典型地为-SH、烷、环烷、杂环或糖；R3为H、糖(典型地呋喃糖或吡喃糖结构)、取代的糖或环状或杂环烷或芳基。对于该类型的化合物例如参见美国专利5,602,140。
在喷司他丁的情形中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在该情形中第二个碳原子被插入环中的X和相邻氮原子之间。X-N双键变成单键。
美国专利5,446,139中披露了如下式中所示的该类型适当的嘌呤类似物
其中在下列条件下N表示氮并且V、W、X、Z可以是碳或氮。环A在它的结构中可以含有0-3个氮原子。如果在环A中存在两个氮，那么一个必须在W位。如果仅存在一个，那么它必须不在Q位。V和Q不可同时为氮。Z和Q不可同时为氮。如果Z是氮，那么R3不存在。另外，R1-3独立地为H、卤素、C1-7烷基、C1-7链烯基、羟基、巯基、C1-7烷硫基、C1-7烷氧基、C2-7链烯氧基、芳基氧基、硝基、含有伯、仲或叔胺的基团之一。R5-8为H或多达两个位置可以独立地包含OH、卤素、氰基、叠氮基、取代的氨基之一，R5和R7可以一起形成双键。Y为H、C1-7烷基羰基或一，二或三磷酸酯。
典型的适当的嘌呤类似物包括6-巯嘌呤、thiguanosine、硫咪嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、杀结核菌素、嘌罗霉素、己酮可可碱；其中这些化合物可以任选地被磷酸化。典型的化合物具有以下结构

己酮可可碱 这些化合物认为通过作为嘌呤的抗代谢物起细胞周期抑制剂的作用。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是氮芥。许多适当的氮芥是已知的并适合用作本发明中的细胞周期抑制剂。适当的氮芥也称为环磷酰胺。
优选的氮芥具有以下一般结构
其中A是
或-CH3或其它烷，或氯化的烷，典型地为CH2CH(CH3)Cl，或多环基团，诸如B，或取代的苯基如C或杂环基，诸如D。


适当的氮芥的实例在美国专利3,808,297中披露，其中A是
R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧基团，诸如氢过氧基；R4可以是烷基、芳基、杂环基。
环部分无需完整。例如，参见美国专利5,472,956，4,908,356，4,841,085，其描述下列类型的结构
其中R1是H或CH2CH2Cl，R2-6是各种取代基。
典型的氮芥包括甲基氯乙胺及其类似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物盐酸盐、新氮芥和甘露莫司汀(卤化糖)。典型的化合物具有下列结构
甲基氯乙胺CH3 甲基氯乙胺氧化物HCl 新氮芥CH2CH(CH3)Cl 氮芥可以是环磷酰胺、异环磷酰胺、培磷酰胺或Torofosfamide，其中这些化合物具有下列结构
R1R2R3 环磷酰胺 HCH2CH2ClH 异环磷酰胺 CH2CH2Cl H H 培磷酰胺 CH2CH2Cl HOOH TorofosfamideCH2CH2Cl CH2CH2ClH 氮芥可以是雌莫司汀或其类似物或衍生物，包括苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，本发明合适的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构
R 雌莫司汀 OH 苯芥胆甾醇C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
氮芥可以是苯丁酸氮芥或其类似物或衍生物，包括美法仑和Chlormaphazine。因此本发明适当的氮芥类型的细胞周期抑制剂具有以下结构
R1R2R3 苯丁酸氮芥CH2COOHH H 美法仑COOH NH2 H Chlormaphazin H 一起形成苯环 氮芥可以是尿嘧啶氮芥，其具有下列结构
氮芥被认为通过作为DNA的烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。氮芥已经在细胞增殖性疾病的治疗中显示有效，所述细胞增殖性疾病包括例如小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、成视网膜细胞瘤和软组织肉瘤。
本发明的细胞周期抑制剂可以是羟基脲。羟基脲类具有下列一般结构
适当的羟脲类例如在美国专利6,080,874中披露，其中R1是
并且R2是含有1-4个碳原子的烷基，并且R3是H、酰基、甲基、乙基及其混合物之一，如甲基醚。
其它适当的羟脲类例如在美国专利5,665,768中披露，其中R1是环烯基，例如N-(3-(5-(4-氟苯硫基)-呋喃基)-2-环戊-1-基)N-羟基脲；R2是H或含有1-4个碳的烷基且R3是H；X是H或阳离子。
其它适当的羟脲类例如在美国专利4,299,778中披露，其中R1是被一个或多个氟原子取代的苯基；R2是环丙基；R3和X是H。
其它适当的羟脲类例如在美国专利5,066,658中披露，其中R2和R3和相邻的氮形成
其中m为1或2，n是0-2且Y是烷基。
在一个方面中，羟脲具有下列结构
羟脲 羟基脲类被认为通过用于抑制DNA合成起细胞周期抑制剂的作用。
在另一个方面中，细胞周期抑制剂是丝裂霉素(mytomicin)，诸如丝裂霉素C，或其类似物或衍生物，诸如紫菜霉素。适当的化合物具有下列结构
R 丝裂霉素CH 紫菜霉素 CH3 (N-甲基丝裂霉素C) 这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。丝裂霉素已经显示在治疗细胞增殖性疾病中有效，所述细胞增殖性疾病诸如例如食道癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是烷基磺酸盐，如白消安，或其类似物或衍生物，如曲奥舒凡、英普咪定、哌泊舒凡，和哌泊溴烷。典型的化合物具有下列结构
哌泊溴烷 这些化合物被认为通过用作DNA烷化剂起细胞周期抑制剂的作用。
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是苯甲酰胺。在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是烟酰胺。这些化合物具有下列基本结构
其中X是O或S；A通常是NH2或者它可以是OH或烷氧基；B是N或C-R4，其中R4是H或醚连接的羟基化的烷，诸如OCH2CH2OH，所述的烷可以是直链或支链的并且可以含有一个或多个羟基。备选地，B可以是N-R5，在该情形中涉及B的环中双键是单键。R5可以是H和烷基或芳基(例如，参见美国专利4,258,052)；R2是H、OR6、SR6或NHR6，其中R6是烷基；并且R3是H、低级烷基、醚连接的低级烷基，诸如-O-Me或-O-乙基(例如，参见美国专利5,215,738)。
适当的苯甲酰胺化合物具有以下结构
苯甲酰胺 X＝O或S Y＝H，OR，CH3，乙酰氧基 Z＝H，OR，SR，NHR R＝烷基 其中另外的化合物在美国专利5,215,738中披露(列举约32种化合物)。
适当的烟酰胺化合物具有下列结构
烟酰胺 X＝O或S Z＝H，OR，SR，NHR R＝烷基 其中另外的化合物在美国专利5,215,738中披露，
在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是卤代的糖，诸如二溴卫矛醇，或其类似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。例举性的化合物具有如下结构
二溴卫矛醇二溴甘露醇甘露莫司汀 在另一个方面中，所述的细胞周期抑制剂是重氮化合物，诸如重氮丝氨酸，或其类似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶类似物)。典型化合物具有如下结构
R1R2 重氮丝氨酸 O单键 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 单键CH2 可以用作本发明的细胞周期抑制剂的其它化合物为帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黄；姜黄素；AG337，即一种胸苷酸合酶抑制剂；左旋咪唑；香菇多糖，即一种多糖；雷佐生，即一种EDTA类似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干扰素；MnBOPP；钆替沙林；4-氨基-1，8-萘亚胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
因此，在一个方面中，所述细胞周期抑制剂是DNA烷化剂。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂是抗微管剂。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂是拓扑异构酶抑制剂。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂是DNA裂解剂。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂是一种抗代谢物。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制腺苷脱氨基酶发挥功能(例如，作为嘌呤类似物)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘌呤环合成和/或作为核苷酸互变抑制剂发挥功能(例如，作为嘌呤类似物，诸如巯基嘌呤)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制二氢叶酸还原和/或作为胸苷一磷酸阻断剂发挥功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA损伤来发挥功能(例如，博来霉素)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过作为DNA插入剂和/或RNA合成抑制作用来发挥功能(例如多柔比星、阿克拉霉素或地托比星(乙酸，二乙氧基-，2-[4-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-2-并四苯基]-2-氧代乙酯，(2S-顺式)-))。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制嘧啶合成来发挥功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(酯))。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制核糖核苷酸来发挥功能(例如，羟基脲)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制胸苷一磷酸来发挥功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制DNA合成来发挥功能(例如，阿糖胞苷)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过导致DNA加合物的形成来发挥功能(例如，铂化合物)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制蛋白质合成来发挥功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂通过抑制微管功能来发挥功能(例如，紫杉烷类)。在另一个方面中，所述细胞周期抑制剂在附图1显示的生物学途径中的一个或多个步骤起作用。
在本发明中有用的另外的细胞周期抑制剂以及对它们作用机制的讨论，可以见于Hardman J.G，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G编辑，Goodman和Gilman的“肿瘤性疾病的化疗”(Chemotherapy of Neoplastic Diseases)—《治疗剂的药理学基础》(ThePharmacological Basis of Therapeutics)第九版， McGraW-Hill HealthProfessions Division，New York，1996，第1225-1287页。还见于美国专利号3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,189；4,258,052；4 ,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。
在另一个实施方案中，所述的细胞周期抑制剂是喜树碱、米托蒽醌、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、多柔比星、甲氨蝶呤、peloruside A、丝裂霉素C，或CDK-2抑制剂或所列化合物类别的任何成员的类似物或衍生物。
在另一个实施方案中，所述的细胞周期抑制剂是HTI-286、普卡霉素或光辉霉素或其类似物或衍生物。
其它细胞周期抑制剂的实例还包括例如，7-己酰基紫杉醇(QP-2)、细胞松弛素A、1antrunculin D、放线菌素-D、Ro-31-7453(3-(6-硝基-1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)吡咯-2，5-二酮)、PNU-151807、brostallicin、C2-神经酰胺、阿糖胞苷ocfosfate(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-(5-O-(羟基(十八烷基氧基)氧膦基)-β-D-阿糖呋喃糖基)-，一钠盐)、紫杉醇(5β，20-环氧-1，2-α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(α-苯基马尿酸盐))、多柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙基)-1-甲氧基-，(8S)-顺-)、柔红霉素(5，12-并四苯二酮，8-乙酰基-10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-，(8S-顺)-)、盐酸吉西他滨(胞苷，2′-脱氧-2′，2′-二氟-，一盐酸盐)、nitacrine(1，3-丙二胺，N，N-二甲基-N′-(1-硝基-9-吖啶基)-)、卡铂(铂，二胺(1，1-环丁烷二羧酸根合(2-))-，(SP-4-2)-)、六甲蜜胺(1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺，N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-)、替尼泊苷(氟(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6(5aH)-酮，5，8，8a，9-四氢-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-9-((4，6-O-(2-噻吩基亚甲基)-β-D-吡喃葡糖基)氧基)-，(5R-(5α，5aβ，8aA，9β(R*)))-)、依他铂(铂，((4R，5R)-2-(1-甲基乙基)-1，3-二氧戊环-4，5-二甲胺-κN4，κN5)(丙二酸根合(2-)-κO1，κO3)-，(SP-4-2)-)、盐酸氨柔比星(5，12-并四苯二酮，9-乙酰基-9-氨基-7-((2-脱氧-β-D-赤-吡喃戊糖基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，11-二羟基-，盐酸盐，(7S-顺)-)、异环磷酰胺(2H-1，3，2-氧氮杂磷酰-2-胺，N，3-二(2-氯乙基)四氢-，2-氧化物)、克拉屈滨(腺苷，2-氯-2′-脱氧-)、二溴甘露醇(D-甘露醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧基-)、磷酸氟达拉滨(fludaribine)(9H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-阿糖呋喃糖基)-)、依诺他滨(二十二碳酰胺，N-(1-β-D-阿糖呋喃糖基-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基)-)、长春地辛(长春碱，3-(氨基羧基)-O4-脱乙酰基-3-脱(甲氧基羰基)-)、伊达比星(5，12-并四苯二酮、9-乙酰基-7-((3-氨基-2，3，6-三脱氧基-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-，(7S-顺)-)、净司他丁(新制癌菌素)、长春新碱(长春碱，22-氧代-)、替加氟(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，5-氟-1-(四氢-2-呋喃基)-)、雷佐生(2，6-哌嗪二酮，4，4′-(1-甲基-1，2-乙二基)双-)、甲氨蝶呤(L-谷氨酸，N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基)苯甲酰基)-)、雷替曲塞(L-谷氨酸，N-((5-(((1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)甲基)甲基氨基)-2-噻吩基)羰基)-)、奥沙利铂(铂，(1，2-环己二胺-N，N′)(乙二根合(2-)-O，O′)-，(SP-4-2-(1R-反))-)、去氧氟尿苷(尿苷，5′-脱氧-5-氟-)、二溴卫矛醇(卫矛醇，1，6-二溴-1，6-二脱氧-)、吡柔比星(piraubicin)(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-(8α，10α(S*)))-)、多西他赛((2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁酯，与5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯-13-酯)、卡培他滨(胞苷，5-脱氧-5-氟-N-((戊氧基)羰基)-)、阿糖胞苷(2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃糖基-)、戊柔比星(戊酸，2-(1，2，3，4，6，11-六氢-2，5，12-三羟基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-((2，3，6-三脱氧-3-((三氟乙酰基)氨基)-α-L-来苏-己糖吡喃基)氧基)-2-并四苯基)-2-氧代乙酯(2S-顺式)-)、曲磷胺(3-2-(氯乙基)-2-(二(2-氯乙基)氨基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-氧化物)、泼尼莫司汀(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-1-氧代丁氧基)-11，17-二羟基-，(11β)-)、洛莫司汀(脲，N-(2-氯乙基)-N′-环己基-N-亚硝基-)、表柔比星(5，12-并四苯二酮，10-((3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-阿糖-己糖吡喃基)氧基)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，(8S-顺)-)或其类似物或衍生物)。
5)依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂(例如，R-roscovitine、CYC-101、CYC-103、CYC-400、MX-7065、alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-，顺式-(-)-)、SU-9516、AG-12275、PD-0166285、CGP-79807、fascaplysin、GW-8510(苯磺酰胺、4-(((Z)-(6，7-二氢-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-)、GW-491619、靛玉红3’一肟(monoxime)、GW8510)或其类似物或衍生物)。
6)EGF(表皮生长因子)受体激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是EGF(表皮生长因子)激酶抑制剂(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-，一盐酸盐)、癌基因抑活药、BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)))或其类似物或衍生物)。
7)弹性酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是弹性酶抑制剂(例如，ONO-6818、水合西维来司他钠(甘氨酸，N-(2-(((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)苯甲酰基)-)、厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-((四氢-2-氧代-3-噻吩基)氨基)乙基)硫基)-)、MDL-100948A、MDL-104238(N-(4-(4-吗啉基羰基)苯甲酰基)-L-缬氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)、MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺酰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-)、SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氢-5-羟基-)、Win-68794、Win-63110、SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)、(N(α)-(1-金刚烷基磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-valinal)、Ro-31-3537(Nα-(1-金刚烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-赖氨酰-丙氨酰-L-valinal)、R-665、FCE-28204、((6R，7R)-2-(苄氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-头孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物、L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)、L-659286(四氢吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-顺式)-)、L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*))-)、FK-706(L-脯氨酰胺、N-[4-[[(羧甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-缬氨酰基-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，一钠盐)、Roche R-665或其类似物或衍生物。
8)因子Xa抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是因子Xa抑制剂(例如，CY-222、磺达肝素钠(α-D-吡喃葡糖苷、甲基O-2-脱氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脱氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脱氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氢盐))、达那肝素钠或其类似物或衍生物。
9)法呢基转移酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是法呢基转移酶抑制剂(例如来自ARGLABIN-Paracure，Inc.(Virginia Beach，VA)的dichlorobenzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)、B-581、B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-苄基-5(S)-异丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)、OSI-754、紫苏基醇(1-环己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-、RPR-114334、lonafarnib(1-哌啶甲酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-)、Sch-48755、Sch-226374、(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂-11-基)-吡啶-3-基甲基胺、J-104126、L-639749、L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-)、L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巯基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-)、L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-)、N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基)氨基-3(S)-甲基戊胺、(2α)-2-羟基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮、BMS-316810、UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺、N-(5-羟基-5-(7-((2-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧杂二环(4.1.0)庚-3-烯-3-基)2，4，6-三甲基、(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-、UCF-116-B、ARGLABIN(3H-环氧乙烯并(oxireno)[8，8a]甘菊环并[4，5-b]呋喃-8(4aH)-酮，5，6，6a，7，9a，9b-六氢-1，4a-二甲基-7-亚甲基-，(3aR，4aS，6aS，9aS，9bR)-)或其类似物或衍生物)。
10)血纤蛋白原拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是血纤蛋白原拮抗剂(例如2(S)-((对甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氢-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并-(1，5-a)(1，4)二吖庚因-2-基)羰基)-氨基)丙酸，链激酶(激酶(活化-酶)，链霉-)、尿激酶(激酶(活化-酶)，脲-)、纤溶酶原激活物、帕米普酶、孟替普酶、heberkinase、阿尼普酶、阿替普酶、前-尿激酶、吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-)或其类似物或衍生物)。
11)鸟苷酸环化酶刺激物 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是鸟苷酸环化酶刺激物(例如异山梨醇-5-一硝酸酯(D-山梨醇，1，43，6-双脱水-，5-硝酸酯)或其类似物或衍生物))。
12)热激蛋白90拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格尔德霉素)；利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脱氢-1-脱氧-1，4-二氢-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-)，17AAG)或其类似物或衍生物)。
13)HMGCoA还原酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是HMGCoA还原酶抑制剂(例如BCP-671、BB-476、氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-，一钠盐，(R*，S*-(E))-(±)-)、达伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)四氢)-4-羟基-，(4α，6β(E))-(+/-)-)、格仑伐地汀(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氢-4-羟基-，(4R-(4α，6β(E)))-)、S-2468、N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反式-萘烷-3β-醇、阿托伐他汀钙(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，钙盐(R-(R*，R*))-)、CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羟基-9，9-二苯基-，甲基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-)、普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一钠盐，(1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα))-)、U-20685、匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5二羟基-，钙盐(21)，(S-(R*，S*-(E)))-)、N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-过氢-异喹啉、二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)、HBS-107、二氢洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4aα，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ))-)、L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-(，2-(，四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基(1S-(1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)、辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)、罗苏伐他汀钙(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羟基-钙盐(21)(S-(R*，S*-(E))))、美格鲁托(2-羟基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)、洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯，(1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-)或其类似物或衍生物)。
14)氢化乳清酸脱氢酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是氢化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基)-)、拉氟莫司(2-丙烯酰胺，2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-))或阿托伐醌(1，4-萘二酮，2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-，反式-，或其类似物或衍生物)。
15)IKK2抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是IKK2抑制剂(例如MLN-120B、SPC-839)或其类似物或衍生物)。
16)IL-1，ICE和IRAK拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是IL-1、ICE或IRAK拮抗剂(例如E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羟基-3-甲氧基-1-萘基)-2-甲基-，(Z)-)、CH-164、CH-172、CH-490、AMG-719、iguratimod(N-(3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯-7-基)甲磺酰胺)、AV94-88、pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂

-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-)、(2S-顺式)-5-(苄氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-(氧代氮杂并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸、AVE-9488、艾那莫德(苯丁酸，α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-)、pralnacasan(6H-哒嗪并(1，2-a)(1，2)二氮杂

-1-甲酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氢-5-氧代-3-呋喃基)八氢-9-((1-异喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-，氨甲环酸(环己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-)、Win-72052、氯马扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-)、PD-163594、SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-缬氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-)、L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰-L-缬氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(，S)-)、TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4，5-二苯基-，一氢氯化物，顺式-)、EI-1507-1(6a，12a-环氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮、3，4-二氢-3，7-二羟基-8-甲氧基-3-甲基-)、4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-甲酸乙酯、EI-1941-1、TJ-114、阿那白滞素(白细胞介素1受体拮抗剂(人同工型x还原的)、N2-L-甲硫氨酰基-))、IX-207-887(乙酸，(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]环庚[1，2-b]亚噻吩-4-基)-)、K-832或其类似物或衍生物)。
17)IL-4激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是IL-4激动剂(例如乙酸格拉默(glatiramir)(L-谷氨酸，与L-丙氨酸，L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(盐))或其类似物或衍生物)。
18)免疫调节剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是免疫调节剂(例如biolimus，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西罗莫司(也称为雷帕霉素或RAPAMUNE)(American Home Products，Inc.，Madison，NJ)，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，LF-15-0195，NPCI5669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-)，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸盐(酯)，P-氧化物)，曲培莫司(2-(N-(4-(3-氨基丙基氨基)丁基)氨基甲酰基氧基)-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-(2-芴-9-基)乙氧基羰基氨基)-苯并-异羟肟酸，iaquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脱氧-5-氟-β-D-苏-戊-4-烯呋喃基)-， (Z)-)，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(didemnin A，N-(1-(2-羟基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-)，SDZ-62-826(ethanaminium，2-((羟基((1-((八癸氧基)羰基)-3-哌啶基)甲氧基)氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-， 内盐)， argyrinB((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-噻(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮杂双环(21.2.1)-二十六-1(25)，23(26)-双烯烃-2，5，8，11，14，17，20-庚酮)，依维莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羟基乙基)-)，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亚硫酰基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-哒嗪腈，91Y78(1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-)，金诺芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-)，27-O-去甲基雷帕霉素，替泼尼旦(androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羟基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-)，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)亚甲基)-)，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟(1，1’-联苯基)-4-基)乙基)-N-甲基-)，piceatannol，白藜芦醇(resveratrol)，曲安西龙丙酮化合物(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)双(氧))-，(11β，16α)-，环孢素(环孢素A-)，他克莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)氧代氮杂环tricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-(2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亚氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羟基-2-氧代乙基)-，(+/-)-)，替可的松匹伐酯(孕-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羟基-，(11β)-，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋臼G1(人铰合部-CH2-CH3γ1-链)的融合蛋白，二聚体)，丙酸卤倍他索(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-)，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氢-5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene)-)，贝前列素(1H-环戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-)，利美索龙(androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羟基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-)，地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基-，(11β，16α)-)，舒林酸(顺式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亚硫酰基)亚苄基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-)，二丙酸阿氯米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羟基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-)，吡美莫司(15，19-环氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-)，氢化可的松-17-丁酸酯(盐)(孕-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-)，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羟基-5，8-二((2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)氨基)-)，咪唑立宾(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-羟基-1-β-D-呋喃核糖基-)，泼尼卡酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-)，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-)，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基)氨基)-2-脱氧-)，氟可龙一水合物((6α)-氟-16α-甲基孕-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(孕-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羟基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-)，二氟泼尼酯(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-)，双醋二氟拉松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-)，戊酸地塞米松(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羟基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-)，甲泼尼龙，丙酸地泼罗酮(孕-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羟基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-)，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-)，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一钠盐，一水合物)，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯))，或它的类似物或衍生物)。
此外，雷帕霉素的类似物包括他克莫司及其衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)、依维莫司及其衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的其它有代表性的实例可以见于下列PCT公开号WO9710502、WO9641807、 WO9635423、WO9603430、WO9600282、WO9516691、WO9515328、WO9507468、WO9504738、WO9504060、WO9425022、WO9421644、WO9418207、WO9410843、WO9409010、WO9404540、WO9402485、WO9402137、WO9402136、WO9325533、WO 9318043、WO9313663、WO9311130、WO9310122、WO9304680、WO9214737和WO9205179。有代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
下面提供西罗莫司、依维莫司、他克莫司的结构
依维莫司
他克莫司
西罗莫司 另外的西罗莫司的类似物和衍生物包括他克莫司及其衍生物(例如，EP0184162B1和美国专利号6,258,823)、依维莫司和它的衍生物(例如，美国专利号5,665,772)。西罗莫司的类似物和衍生物的另外的有代表性实例包括ABT-578，并且其它的可以见于下列PCT公开号WO 97/10502、WO 96/41807、WO 96/35423、WO 96/03430、WO 96/00282、WO 95/16691、WO 95/15328、WO 95/07468、WO 95/04738、WO 95/04060、WO 94/25022、WO 94/21644、WO 94/18207、WO 94/10843、WO 94/09010、WO 94/04540、WO 94/02485、WO 94/02137、WO 94/02136、WO 93/25533、WO 93/18043、WO 93/13663、WO 93/11130、WO 93/10122、WO 93/04680、WO 92/14737和WO 92/05179。有代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
在一个方面中，所述的纤维变性抑制剂可以为例如雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、biolimus、曲培莫司、金诺芬、27-O-去甲基雷帕霉素、他克莫司、胍立莫司、吡美莫司或ABT-578。
19.肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如，麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯(4-己烯酸、6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)-)、利巴韦林(1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-)、噻唑呋林(4-噻唑甲酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-)、viramidine、氨基噻二唑、thiophenfurin、噻呋扶林)或其类似物或衍生物。另外的有代表性的实例包括在下列文献中美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；6,624,184；专利申请公开号2002/0040022A1、2002/0052513A1、2002/0055483A1、2002/0068346A1、2002/0111378A1、2002/0111495A1、2002/0123520A1、2002/0143176A1、2002/0147160A1、2002/0161038A1、2002/0173491A1、2002/0183315A1、2002/0193612A1、2003/0027845A1、2003/0068302A1、2003/0105073A1、2003/0130254A1、2003/0143197A1、2003/0144300A1、2003/0166201A1、2003/0181497A1、2003/0186974A1、2003/0186989A1和2003/0195202A1；和PCT公开号WO 00/24725A1、WO 00/25780A1、WO 00/26197A1、WO 00/51615A1、WO 0056331A1、WO 00/73288A1、WO 01/00622A1、WO 01/66706A1、WO 01/79246A2、WO 01/81340A2、WO 01/85952A2、WO 02/16382A1、WO 02/18369A2、WO 02/51814A1、WO 02/57287A2、WO 02/57425A2、WO 02/60875A1、WO 02/60896A1、WO 02/60898A1、WO 02/68058A2、WO 03/20298A1、WO 03/37349A1、WO 03/39548A1、WO 03/45901A2、WO 03/47512A2、WO 03/53958A1、WO 03/55447A2、WO 03/59269A2、WO 03/63573A2、WO 03/87071A1、WO 90/01545A1、WO 97/40028A1、WO 97/41211A1、WO 98/40381A1和WO 99/55663A1。
20).白三烯抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是白三烯抑制剂(例如，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮，4-羟基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-，Sch-40120(苯并(b)(1，8))1，5-二氮杂萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氢-)，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-)，MAFP(甲基arachidonylfluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-)，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亚氨基甲基)-乙酯)，SB-201993(苯甲酸，3-((((6-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-)，LY-203647(乙酮，1-(2-羟基-3-丙基-4-(4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)-)，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-)，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羟基(1，1’-联苯基)-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-)，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羟基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基)-，(E，E，E)-)，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-))，或它的类似物或衍生物)。
21)MCP-1拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是MCP-1拮抗剂(例如，硝基萘普生(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-)、宾达利(2-(1-苄基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羟基维生素D3或其类似物或衍生物)。
22)MMP抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如，D-9120、多西环素(2-并四苯甲酰胺，4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4aα，5α，5aα，6α，12aα))-)、BB-2827、BB-1101(2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)、BB-2983、索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰基)丙基)-N4-羟基-2(R)-异丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)、巴马司他(丁二酰胺，N4-羟基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-((2-噻吩硫基)甲基)-，(2R-(1(S*)，2R*，3S*))-)、CH-138、CH-5902、D-1927、D-5410、EF-13(γ-亚麻酸锂盐)、CMT-3(2-并四苯甲酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-)、马立马司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-N，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰胺)、TIMP’S、ONO-4817、rebimastat(L-缬氨酰胺，N-((2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-)、PS-508、CH-715、尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-)、六氢-2-(2(R)-(1(RS)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基)壬酰基)-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-哒嗪甲酰胺、Rs-113-080、Ro-1130830、西马司他(1-哌啶丁酰胺，β-(环戊基甲基)-N-羟基-γ-氧代-α-((3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基)-，(αR，βR)-)、5-(4’-二苯基)-5-(N-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-norhaman-1-羧酸、Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯)、普啉司他(3-硫代吗啉甲酰胺，N-羟基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-)、AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)、1-(4’-氰基(1，1’-二苯基)-4-基)-b-((((3S)-四氢-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-)、PNU-142769(2H-异吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氢-N-羟基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-)、(S)-1-(2-((((4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪、SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-)、SC-77964、PNU-171829、CGS-27023A、N-羟基-2(R)-((4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基)-2-(2-四氢呋喃基)-乙酰胺、L-758354((1，1’二苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-)、GI-155704A、CPA-926、TMI-005、XL-784或其类似物或衍生物)。另外的有代表性的实例包括在下列文献中美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359。
23)NF κ B抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是NF κ B(NFKB)抑制剂(例如，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-)，dexlipotam，R-氟比洛芬((1，1’-联苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay 11-7082，Bay 11-7085，15脱氧-prostaylandin J2，bortezomib(硼酸，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基)丙基)氨基)丁基)-)，抑制NF-κB的苯甲酰胺和烟酰胺衍生物，如在美国专利号5,561,161和5,340,565(OxiGene)中描述的那些，PG490-88Na，或它的类似物或衍生物)。
24)NO激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是NO拮抗剂(例如NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯)、NCX-2216、L-精氨酸或其类似物或衍生物)。
25)P38 MAP激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是P38 MAP激酶抑制剂(例如GW-2286、CGP-52411、BIRB-798、SB220025、RO-320-1195、RWJ-67657、RWJ-68354、SCIO-469、SCIO-323、AMG-548、CMC-146、SD-31145、CC-8866、Ro-320-1195、PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-)、CGH-2466、doramapimod、SB-203580(吡啶，4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-)、SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))、SB-281832、PD169316，SB202190、GSK-681323、EO-1606、GSK-681323或其类似物或衍生物)。另外的有代表性的实例包括在下列文献中美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美国专利申请公开号2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1； 2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031 A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2，WO 01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO 02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO 02/101015A2，WO 02/103000A2，WO03/008413A1，WO 03/016248A2，WO 03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO 03/053940A1，WO03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO 03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO 99/58523A1中。
26)磷酸二酯酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是磷酸二酯酶抑制剂(例如CDP-840(吡啶，4((2R)-2(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基)-)、CH-3697、CT-2820、D-22888(咪唑并(1，5-a)吡啶并(3，2-e)吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-)、D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺)、1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟、D-4396、ONO-6126、CDC-998、CDC-801、V-11294A(3-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基)-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤)、S，S’-亚甲基-二(2-(8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四盐酸盐、咯利普兰(2-吡咯烷酮，4-(3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-)、CP-293121、CP-353164(5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺)、氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)、PD-168787、异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-)、氧格雷酯(6-2，3-二氮杂萘羧酸，3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯)、灰链菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脱水-6-C-羧基-1，5-二脱氧-)、KW-4490、KS-506、T-440，罗氟司特(苯甲酰胺，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-)、咯利普兰、米农、triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-)、盐酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氢-，一氢氯化物)、西洛他唑(2(1H)-喹啉酮、6-(4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氢-)、丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)、枸橼酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸酯-(11))、tadalafil(吡嗪并(1’，2’1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反式))、伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)、米力农((3，4’-二吡啶)-5-腈，1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-)、依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基)-)、茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-)、异丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-、氨茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2:1)-的化合物)、醋酸溴茶碱(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)环己醇(1:1)的化合物)、泼来妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-吗啉基)甲基)氨基)羰基)-)、盐酸咯普力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-咪唑(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，-盐酸盐-)、磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-)，氨力农((3，4’二吡啶)-6(1H)-酮，5-氨基-，或其类似物或衍生物)。
其它的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括登布茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，1，3-二丁基-3，7-二氢-7-(2-氧代丙基)-)、丙戊茶碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-)和培力农(5-嘧啶腈，1，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-)。
其它的磷酸二酯酶III抑制剂的实例包括依诺昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氢-4-甲基-5-(4-(甲硫基)苯甲酰基)-)和沙特力农(3-吡啶腈，1，2-二氢-5-(4-(2-羟基-3-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙氧基]苯基)-6-甲基-2-氧代-)。
其它的磷酸二酯酶IV抑制剂的实例包括AWD-12-281、3-auinolinecarboxylic acid、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)、tadalafil(吡嗪并(1′，2′1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R-反))和非明司特(乙酮，1-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)-，O-(氨基羰基)肟，(1E)-)。
另一个磷酸二酯酶V抑制剂的实例是伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氢-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑并(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-)。
27)TGFβ抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是TGF β抑制剂(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-联苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-)，曲尼司特，或它的类似物或衍生物)。
28)血栓烷A2拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是血栓烷A2拮抗剂(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺酰基)氨基)丁基)-，(.+-.)-，奥扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氢-3-甲基-喹啉基)磺酰基)氨基)戊基)-4-甲基-)，雷马曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺酰基)氨基)-1，2，3，4-四氢-，(R)-)，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基)-)，γ亚油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸)，塞曲司特(苯庚酸)，ζ-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)-，(+/-)-，或它的类似物或衍生物)。
29)TNFα拮抗剂和TACE抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是TNFα拮抗剂或TACE抑制剂(例如， E-5531(2-脱氧-6-O-(2-脱氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羟基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸酯)、AZD-4717、glycophosphopeptical、UR-12715(苯甲酸，2-羟基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z))、PMS-601、AM-87、木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-)、RDP-58、RDP-59、BB2275、苄达明、E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1-基)亚甲基)-，(E)-)、N-(D，L-2-(羟基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺、CP-564959、MLN-608、SPC-839、ENMD-0997、Sch-23863((2-(10，11-二氢-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)环庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)、SH-636、PKF-241-466、PKF-242-484、TNF-484A、西洛司特(顺式-4-氰基-4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、GW-3333、GW-4459、BMS-561392、AM-87、氯克罗孟(乙酸，((8-氯-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)-，乙酯)、沙利度胺(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-)、维司力农(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)-)、英夫利昔单抗、香菇多糖、依那西普(与236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-链Fc片段)的1-235-肿瘤坏死因子受体(人)融合蛋白)、双醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-双(乙酰氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧代-，或其类似物或衍生物)。
30)酪氨酸激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是酪氨酸激酶抑制剂(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9β.，13α，14β，20α)-)，CP-127374(格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-)，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-)，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-)，伊马替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸盐(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-环氧-14，16-二羟基-11-(羟基(hydroy)亚氨基)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氢-1H-2-苯氧杂环十四炔(benzoxacyclotetradecin)-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲基)-2，4-噁唑烷二酮，金雀异黄素，NV-06，或它的类似物或衍生物)。
31)玻连蛋白抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是玻连蛋白抑制剂(例如， O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)亚肼基)-8-苯基(e)甘菊环基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高丝氨酸2，3-二羟基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基)-丙酸盐(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-((氨基亚氨基甲基)氨基)-苯基)羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的类似物或衍生物)。
32)成纤维细胞生长因子抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是成纤维细胞生长因子抑制剂(例如，CT-052923(((2H-苯并(d)1，3-二氧戊环-5-甲基)氨基)(4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基)甲烷-1-硫酮)，或它的类似物或衍生物)。
33)蛋白激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是蛋白激酶抑制剂(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基)甲基)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂

六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-)，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚(1，2，3-gh3’，2’，1’-Im)吡咯并(3，4-j)(1，7)苯并二偶氮宁-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-)，法舒地尔(1H-1，4-二氮杂

，六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-)，右尼古地平(3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(4，4-联苯基-1-哌啶基)丙基甲酯，一盐酸盐，(R)-)，LY-317615(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，哌立福辛(哌啶鎓，4-[[羟基(十八烷基氧基)氧膦基]氧基]-1，1-二甲基-，内盐)，LY-333531(9H，18H-5，2112，17-二亚甲基二苯并(e，k)吡咯(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，Kynac；SPC-100270(1，3-十八烷基二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，Kynacyte，或它的类似物或衍生物)。
34)PDGF受体激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是PDGF受体激酶抑制剂(例如，RPR-127963E，或它的类似物或衍生物)。
35)内皮生长因子受体激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，AG-013736(CP-868596)，AMG-706，AVE-0005，NM-3(3-(2-甲基羧甲基)-6-甲氧基-8-羟基-异香豆素)，Bay-43-9006，SU-011248，或它的类似物或衍生物)。
36)视黄酸受体拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是视黄酸受体拮抗剂(例如，依他罗汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基-，(E)-)，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)乙烯基)-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*))-(±)-)，aliretinoin(视黄酸，顺式-9，反式-13-)，贝沙罗汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-)，tocoretinate(视黄酸，3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R*(4R*，8R*)]-(±)-，或它的类似物或衍生物)。
37)血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂(例如，来氟米特(4-异噁唑甲酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-，或它的类似物或衍生物)。
38)Fibronogin拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是fibronogin拮抗剂(例如， 吡考他胺(1，3-苯二甲酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-，或它的类似物或衍生物)。
39)抗真菌剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是抗真菌剂(例如， 咪康唑，硫康唑(sulconizole)，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，异康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，联苯苄唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，顺式-)，异康唑(1-(2-(2-6-二氯苄氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黄霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)环己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-)，联苯苄唑(1H-咪唑，1-((1，1’-联苯基)-4-基苯基甲基)-)，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-)，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-)，奥莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-)，氟曲马唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-)，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-)，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氢氯化物，(E)-)，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-)，克霉唑(1-((2-氯苯基)联苯基甲基)-1H-咪唑，或它的类似物或衍生物)。
40)二膦酸盐 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是二膦酸盐(例如，氯膦酸盐，阿仑膦酸盐(alendronate)，帕米膦酸盐(pamidronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)，或它的类似物或衍生物)。
41)磷脂酶A1抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是磷脂酶A1抑制剂(例如，氯替泼诺碳酸乙酯(androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羟基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-，或它的类似物或衍生物)。
42)组胺H1/H2/H3受体拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是组胺H1/H2/H3受体拮抗剂(例如， 雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-(((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)-)，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氢氯化物)，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亚硫酰基)-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-)，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-)，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亚氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亚甲基)-4-溴-)，rupatadine(5H-苯并(5，6)环庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氢-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三盐酸-)，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羟基-4-(4(羟基联苯基甲基)-1-哌啶基)丁基)-α，α-二甲基-，盐酸，或它的类似物或衍生物)。
43)大环内酯类抗生素 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是大环内酯抗生素(例如，地红霉素(红霉素，9-脱氧-11-脱氧-9，11-(亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R))-)，氟红霉素丁二酸乙酯(红霉素，8-氟-单(乙基丁二酸酯)(酯)-)，司丙红霉素(红霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L-半胱氨酸(11)的化合物)，克拉霉素(红霉素，6-O-甲基-)，阿奇霉素(9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))-)，罗红霉素(红霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基)肟))，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸盐(酯)3B-丙酸酯)，RV-11(红霉素一丙酸巯基琥珀酸酯)，醋酸麦迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸盐(酯)3，4B-二丙酸酯)，麦迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯)，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸盐(酯)4B-(3-甲基丁酸盐(酯))，或它的类似物或衍生物)。
44)GPIIb IIIa受体拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是GPIIb IIIa受体拮抗剂(例如，盐酸替罗非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-，一盐酸-)，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亚氨基甲基)-N2-(3-巯基-1-氧代丙基)-L-赖氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，环状的(1->6)-二硫化物)，盐酸珍米洛非班，或它的类似物或衍生物)。
45)内皮素受体拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶)-4-基)-，或它的类似物或衍生物)。
46)过氧化物酶体增生物活化受体激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(例如，吉非贝齐(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-)，非诺贝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯)，环丙贝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基)-2-甲基-)，马来酸罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1))，盐酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氢氯化物(+/-)-)，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯)，依托贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯)，克利贝特(丁酸，2，2’-(亚环己基二(4，1-亚苯氧基))二(2-甲基-))，苯扎贝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-)，比尼贝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)-1，3-丙二基，或它的类似物或衍生物)。
在一个方面，所述药学活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体α激动剂，例如GW-590735，GSK-677954，GSK501516，pioglitazonehydrochloride(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(+/-)-，或它的类似物或衍生物)。
47)雌激素受体活性剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是雌激素受体试剂(例如，雌二醇，17-β-雌二醇，或它的类似物或衍生物)。
48)促生长素抑制素类似物 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，或它的类似物或衍生物)。
49)神经激肽1拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是神经激肽1拮抗剂(例如， GW-597599，拉奈匹坦((1，4′-二哌啶)-1′-乙酰胺，N-(2-(乙酰基((2-甲氧基苯基)甲基)氨基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基)-(R)-)，氯化诺匹坦铵(1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-((3-(1-甲基乙氧基)苯基)乙酰基)-3-哌啶基]乙基]-4-苯基-，氯化物，(S)-)，或沙瑞度坦(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，或沃氟匹坦(3-哌啶胺，N-((2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基)苯基)甲基)-2-苯基-，(2S，3S)-，或其类似物或衍生物)。
50)神经激肽3拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是神经激肽3拮抗剂(例如， 他奈坦(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-，或其类似物或衍生物)。
51)神经激肽拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是神经激肽拮抗剂(例如，GSK-679769，GSK-823296，SR-489686(苯甲酰胺，N-(4-(4-(乙酰基氨基)-4-苯基-1-哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基)-N-甲基-，(S)-)，SB-223412；SB-235375(4-喹啉甲酰胺，3-羟基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)-)，UK-226471，或其类似物或衍生物)。
52)VLA-4拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是VLA-4拮抗剂(例如GSK683699或其类似物或衍生物)。
53)破骨细胞抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是破骨细胞抑制剂(例如，伊班膦酸(膦酸，(1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基)双-)，阿仑膦酸钠，或其类似物或衍生物)。
54)DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂(例如，依诺沙星(1，8-二氮杂萘-3-羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-)，左氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(S)-)，氧氟沙星(7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-，(+/-)-)，培氟沙星(3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-)，吡哌酸(吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸，8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)-)，吡柔比星(5，12-并四苯二酮，10-[[3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-α-L-来苏-己糖吡喃糖基]氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-，[8S-(8α，10α(S*))]-)，司帕沙星(3-喹啉羧酸，5-氨基-1-环丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4二氢-4-氧代-，顺-)，AVE-6971，西诺沙星([1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]噌啉-3-羧酸，1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-)，或其类似物或衍生物)。
55)血管紧张肽I转化酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是血管紧张肽I转化酶抑制剂(例如，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，群多普利(1H-吲哚-2-羧酸，1-[2-[(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aα，7aβ]]-)，法西多曲(L-丙氨酸，N-[(2S)-3-(乙酰基硫代)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-氧代丙基]-，苯基丙基酯)，西拉普利(6H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂

-1-羧酸，9-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-，[1S-[1α，9α(R*)]]-)，雷米普利(环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-[2-[[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-，[2S-[1[R*(R*)]，2α，3aβ，6aβ]]-)，或其类似物或衍生物)。
56)血管紧张肽II拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是血管紧张肽II拮抗剂(例如，HR-720(1H-咪唑-5-羧酸，2-丁基-4-(甲硫基)-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-，二钾盐，或其类似物或衍生物)。
57)脑啡呔酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是脑啡呔酶抑制剂(例如，Aventis 100240(吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂-4-羧酸，7-[[2-(乙酰基硫代)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-，[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-)，AVE-7688，或其类似物或衍生物)。
58)过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是过氧化物酶体增生物活化受体γ激动剂胰岛素敏化剂(例如，马来酸罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二根合(1:1)，法格立他扎(GI-262570，GW-2570，GW-3995，GW-5393，GW-9765)，LY-929，LY-519818，Y-674，或LSN-862)，或其类似物或衍生物)。
59)蛋白激酶C抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是蛋白激酶C抑制剂，如ruboxistaurin甲磺酸盐(酯)(9H，18H-5，2112，17-二亚甲基(dimetheno)二苯并(e，k)吡咯并(3，4-h)(1，4，13)氧杂二氮杂环十六碳炔-18，20(19H)-二酮，9-((二甲基氨基)甲基)-6，7，10，11-四氢-，(S)-)，沙芬戈(1，3-十八烷二醇，2-氨基-，[S-(R*，R*)]-)，或盐酸enzastaurin(1H-吡咯-2，5-二酮，3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]-1H-吲哚-3-基]-，一盐酸盐)，或其类似物或衍生物。
60)ROCK(rho-关联激酶)抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是ROCK(rho-关联激酶)抑制剂，如Y-27632，HA-1077，H-1152和4-1-(氨基烷基)-N-(4-吡啶基)环己烷甲酰胺，或其类似物或衍生物。
61)CXCR3 抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是CXCR3抑制剂，如T-487，T0906487或其类似物或衍生物。
62)Itk 抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是Itk抑制剂，诸如BMS-509744或其类似物或衍生物。
63)胞质磷脂酶A2-α抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是胞质磷脂酶A2-α抑制剂，诸如efipladib(PLA-902)或其类似物或衍生物。
64)PPAR激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是PPAR拮抗剂(例如Metabolex((-)-苯乙酸，4-氯-α-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-，2-(乙酰氨基)乙酯)、balaglitazone(5-(4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基-甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮)、环格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苯基]甲基]-)，DRF-10945、法格立他扎、GSK-677954、GW-409544、GW-501516、GW-590735、GW-590735、K-111、KRP-101、LSN-862、LY-519818、LY-674、LY-929、muraglitazar；BMS-298585(甘氨酸，N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)、netoglitazone；isaglitazone(2，4-噻唑烷二酮，5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-)、Actos AD-4833；U-72107A(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一盐酸盐(+/-)-)、JTT-501；PNU-182716(3，5-异噁唑烷二酮，4-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]-)、AVANDIA(来自SB Pharmco Puerto Rico，Inc.(Puerto Rico)；BRL-48482；BRL-49653；BRL-49653c；NYRACTA 和 Venvia(都来自(SmithKline Beecham(英国))；tesaglitazar((2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-[(甲基磺酰基)氧基]苯基]乙氧基]苯基]丙酸)，曲格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-)及其类似物或衍生物)。
65)免疫抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是免疫抑制剂(例如，巴布司特(环己烷羧酸，4-[[(氨基亚氨基甲基)氨基]甲基]-，4-(1，1-二甲基乙基)苯基酯，反-)，cyclomunine，依沙酰胺(苯甲酰胺，2-(己氧基)-)，LYN-001，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯))，1726；1726-D；AVE-1726，或其类似物或衍生物)。
66)Erb抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是Erb抑制剂(例如，canertinib二盐酸盐(N-[4-(3-(氯-4氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺二盐酸盐]，CP-724714，或其类似物或衍生物)。
67)编程性细胞死亡激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是编程性细胞死亡激动剂(例如，CEFLATONIN(CGX-635)(来自 ChemgenexTherapeutics，Inc.，Menlo Park，CA)，CHML，LBH-589，甲氧氯普胺(苯甲酰胺，4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-)，patupilone(4，17-二氧杂双环(14.1.0)十七烷-5，9-二酮，7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基，(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16R))，AN-9；pivanex(丁酸，(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯)，SL-100；SL-102；SL-11093；SL-11098；SL-11099；SL-93；SL-98；SL-99，或其类似物或衍生物)。
68)脂皮素激动剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是脂皮质蛋白激动剂(例如，CGP-13774(9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸-甲酯-17-丙酸酯)，或其类似物或衍生物)。
69)VCAM-1拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是VCAM-1拮抗剂(例如DW-908e或其类似物或衍生物)。
70)胶原蛋白拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是胶原蛋白拮抗剂(例如，E-5050(苯丙酰胺，4-(2，6-二甲基庚基)-N-(2-羟基乙基)-β-甲基-)，鲁非罗尼(2，4-吡啶二甲酰胺，N，N′-二(2-甲氧基乙基)-)，或其类似物或衍生物)。
71)α2整联蛋白拮抗剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是α2整联蛋白拮抗剂(例如E-7820或其类似物或衍生物)。
72)TNFα抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是TNFα抑制剂(例如，丙酮酸乙酯，Genz-29155，香菇多糖(Ajinomoto Co.，Inc.(日本))，利诺胺(3-喹啉甲酰胺，1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-)，UR-1505，或其类似物或衍生物)。
73)一氧化氮抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是一氧化氮抑制剂(例如胍(guanidio)乙基二硫化物或其类似物或衍生物)。
74)组织蛋白酶抑制剂 在另一个实施方案中，抑制纤维变性的药物活性化合物是组织蛋白酶抑制剂(例如SB-462795或其类似物或衍生物)。
抗感染剂 本发明还提供了聚合物组合物与降低植入该组合物或医用装置后感染的可能性的活性剂的组合。
感染是植入异物，诸如医用装置和植入物的常见并发症。异物为微生物附着和居留提供了理想的位置。还推断存在宿主对异物周围微环境中感染的防御的损伤。这些因素使得医用植入物对感染特别敏感，并且在大部分情况中，使得根除这类感染感染变得困难，即使并非不可能。在许多情况中，必须通过外科手术将感染的植入物或装置从体内取出以便根除(irradicate)感染。
本发明提供了可以从组合物中释放并且在极低剂量下具有有效的抗菌活性的活性剂(例如化疗剂)。各种抗感染剂可以用于与本发明的组合物联用。易于基于实施例34)中提供的试验确定合适的抗感染剂。下文中更具体地讨论的是几种有代表性的可以用作抗感染剂的实例，诸如(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲；和(G)铂复合物(例如顺铂)。
A.蒽环霉素类 在一个方面中，治疗用的抗感染剂为蒽环霉素。蒽环霉素具有下列一般结构，其中R基团可以为不同的有机基团
按照美国专利US 5,594,158，合适的R基团如下R1为CH3或CH2OH；R2为daunosamine或H；R3和R4独立地为OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H或来源于它们的基团之一；R5为氢、羟基或甲氧基；且R6-8均为氢。或者，R5和R6为氢且R7和R8为烷基或卤素，或反之亦然。
按照美国专利5,843,903，R1可以为缀合的肽。按照美国专利4,296,105，R5可以为醚连接的烷基基团。按照美国专利4,215,062，R5可以为OH或醚连接的烷基。R1还可以通过非C(O)的基团与蒽环霉素的环连接，所述非C(O)的基团诸如为在末端含有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，诸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X为H或烷基基团(见，例如，美国专利4,215,062)。R2备选为通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y为诸如苯基或取代的苯环这类基团。备选地，R3为下列结构
其中R9为环平面内或外的OH或为第二个糖部分，诸如R3。R10可以为H或与诸如芳族基团、含有至少一个环氮的饱和或部分饱和的5或6元杂环的这类基团形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。或者，R10可以来源于含有-C(O)CH(NHR11)(R12)结构的氨基酸，其中R11为H；或R10可以与R12形成C3-4元亚烷基。R12可以为H、烷基、氨基烷基、氨基、羟基、巯基、苯基、苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。
典型的蒽环霉素类为多柔比星、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。合适的化合物具有如下结构

其它合适的蒽环霉素为具有如下结构的安曲霉素、米托蒽醌、美诺立尔、诺拉霉素、阿克拉霉素A、橄榄霉素A、色霉素A3和普卡霉素
其它有代表性的蒽环霉素包括FCE 23762，多柔比星衍生物(Quaglia等J.Liq.Chromato，17(18)3911-3923，1994)、annamycin(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)1151-1154，1993)、ruboxyl(Rapoport等，J.Controlled Release 58(2)153-162，1999)、蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等，Clin.CancerRes4(11)2833-2839，1998)、N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.95(4)1794-1799，1998)、二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J.Nat′lCancer Inst.89(16)1217-1223，1997)、4-脱甲氧基-7-O-[2，6-双脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-己糖吡喃糖基)-α-L-来苏-己糖吡喃糖基]adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.94(2)652-656，1997)、吗啉基多柔比星类似物(Duran等，CancerChemother.Pharmacol.38(3)210-216，1996)、烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)1413-16，1995)、头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med. Chem.38(8)1380-5，1995)、hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Cancer 58(1)85-94，1994)、甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Kuhl等，Cancer Chemother.Pharmacol.33(1)10-16，1993)、(6-顺丁烯二酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等Bioconjugate Chem.4(6)521-7，1993)、N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif&Farquhar，J,Med.Chem.35(17)3208-14，1992)、FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Cancer 65(5)703-7，1992)、N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta1118(1)83-90，1991)、多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)1129(3)294-302，1991)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)34(8)2373-80.1991)、AD198多柔比星类似物(Traganos等，《癌症研究》(Cancer Res.)51(14)3682-9，1991)、4-脱甲氧基-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等Drug Des.Delivery 6(2)123-9，1990)、4′-epidoxorubicin(Drzewoski等，《波兰药理学与药物学杂志》(Pol.J.Pharmacol.Pharm.)40(2)159-65，1988；Weenen等，《欧洲癌症临床肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)20(7)919-26，1984)、烷基化氰基吗啉基多柔比星衍生物(Scudder等，《国家癌症研究院杂志》(J.Nat′l Cancer Inst.)80(16)1294-8，1988)、脱氧二氢iodooxorubicin(EPA275966)、阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)21-7，1988)、4′-脱氧多柔比星(Schoelzel等《白细胞研究》(Leuk.Res.)10(12)1455-9，1986)、4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother16285-70-285-77，1983)、3′-脱氨基-3′-羟基多柔比星(Horton等《抗生素杂志》(J.Antibiot.)37(8)853-8，1984)、4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barieri等，《药物临床实验研究》(Drugs Exp.Clin.Res.)10(2)85-90，1984)、N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，蒽环霉素类(Anthracyclines)-Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.，179-81，1983)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)、3′-脱氨基-3′-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)、4′-脱氧多柔比星和4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，《国际癌症杂志》(Int.J.Cancer)27(1)5-13，1981)、糖苷配基多柔比星衍生物(Chan & Watson，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)67(12)1748-52，1978)、SM 5887(《日本药学》(Pharma Japan)146820，1995)、MX-2(《日本药学》(Pharma Japan)142019，1994)、4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘多柔比星(EP 275966)、吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314，054)、多柔比星-14-戊酸酯、吗啉基多柔比星(U.S.5,004,606)、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基多柔比星、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-13-二氢多柔比星、(3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)柔红霉素、3′-脱氨基-3′-(3″-氰基-4″-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；和3′-脱氨基-3′-(4″-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)、3′-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。
B.氟嘧啶类似物 在另一个方面中，所述的治疗剂为氟嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶或其类似物或衍生物，包括卡莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、呋氟脲嘧啶和氟尿苷。典型的化合物具有如下结构


其它合适的氟嘧啶类似物包括5-FudR(5-氟-脱氧尿苷)或其类似物或衍生物，包括5-碘脱氧尿苷(5-IudR)、5-溴脱氧尿苷(5-BudR)、氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脱氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。典型的化合物具有如下结构
5-氟-2′-脱氧尿苷R＝F 5-溴-2′-脱氧尿苷R＝Br 5-碘-2′-脱氧尿苷R＝I 氟嘧啶类似物的其它代表性实例包括5-氟尿嘧啶的N3-烷基化类似物(Kozai等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)3145-3146，1998)、含有1，4-氧杂庚环部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等《四面体》(Tetrahdron)54(43)13295-13312，1998)、5-氟尿嘧啶和核苷类似物(Li， 《抗癌研究》(Anticancer Res.)17(1A)21-27，1997)、顺式-和反式-5-氟-5，6-二氢-6-烷氧基尿嘧啶(Van der Wilt等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)68(4)702-7，1993)、环戊烷5-氟尿嘧啶类似物(Hronowski & Szarek，《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)70(4)1162-9，1992)、A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等， 《中国医药工业杂志》(Zongguo Yiyao Gongye Zazhi)20(11)513-15，1989)、N4-三甲氧基苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷和5′-脱氧-5-氟尿苷(Miwa等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)38(4)998-1003，1990)、1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)478-81，1980；Maehara等，《化疗》(Chemotherapy)(Basel)34(6)484-9，1988)、B-3839(Prajda等，《体内》(In Vivo)2(2)151-4，1988)、尿嘧啶-1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等《肿瘤学》(Oncology)45(3)144-7，1988)、1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)31(3)301-6，1987)、去氧氟尿苷(Matuura等，Oyo Yakuri 29(5)803-31，1985)、5′-脱氧-5-氟尿苷(Bollag & Hartmann， 《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)16(4)427-32，1980)、1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Okada，Hiroshhima J.Med.Sci.28(1)49-66，1979)、5-氟尿嘧啶-m-甲酰基苯磺酸酯(JP55059173)、N′-(2-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)。
认为这些化合物通过用作嘧啶的抗代谢物起治疗剂的作用。
C.叶酸拮抗剂 在另一个方面中，治疗剂为叶酸拮抗剂，诸如甲氨蝶呤或其衍生物或类似物，包括依达曲沙、三甲曲沙、雷替曲塞、吡曲克辛、二甲叶酸、拓优得和蝶罗呤。甲氨蝶呤类似物具有如下一般结构
符号R基团可以选自有机基团，特别是美国专利5,166,149和5,382,582中所述的那些基团。例如，R1可以为N，R2可以为N或C(CH3)，R3和R3′可以为H或烷基，例如CH3，R4可以为单键或NR，其中R为H或烷基。R5，6，8可以为H、OCH3或它们任选为卤素或氢基团。R7为如下一般结构的侧链
其中就甲氨蝶呤而言，n＝1，就蝶罗呤而言，n＝3。侧链上的羧基可以被酯化或成盐，诸如Zn2+盐。R9和R10可以为NH2或可以为烷基取代的。典型的叶酸拮抗剂化合物具有如下结构


拓优得 其它有代表性的实例包括6-S-氨基酰氧基甲基巯嘌呤衍生物(Harada等，《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull,)43(10)793-6，1995)，6-巯嘌呤(6-MP)(Kashida等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)18(11)1492-7，1995)、7，8-聚亚甲基咪唑并-1，3，2-二氮杂磷杂壬环类(diazaphosphorines)(Nilov等，Mendeleev Commun.267，1995)、硫唑嘌呤(Chifotides等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)56(4)249-64，1994)、甲基-D-吡喃葡萄糖苷巯嘌呤衍生物(Da Silva等， 《欧洲药物化学杂志》(Eur.J,Med.Chem.)29(2)149-52，1994)和s-炔基巯嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)65-7，1981)、二氢吲哚环和含有修饰的鸟氨酸或谷氨酸的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)45(7)1146-1150，1997)、含有烷基取代的苯环C的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)44(12)2287-2293，1996)、含有苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(1)105-111，1997)、10-脱氮杂氨蝶呤类似物(DeGraw等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)370-376，1997)、5-脱氮杂氨蝶呤和5，10-双脱氮杂氨蝶呤甲氨蝶呤类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40(3)377-384，1997)、含有二氢吲哚部分的甲氨蝶呤衍生物(Matsuoka等， 《化学药物简报》(Chem.Ph-m.Bull.)44(7)1332-1337，1996)、亲脂性酰胺甲氨蝶呤衍生物(Pignatello等《药物与生物药物技术世界会议》(World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.)563-4，1995)、含有L-苏型-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和DL-3，3-二氟谷氨酸的甲氨蝶呤类似物(Hart等《药物化学杂志》(J.Med. Chem.)39(1)56-65，1996)、甲氨蝶呤四氢喹唑啉基类似物(Gangjee，等，《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)32(1)243-8，1995)、N-(α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)101-2，1992)、生物素甲氨蝶呤衍生物(Fan等《蝶啶类》(Pteridines)3(1-2)131-2，1992)、D-谷氨酸或D-erythrou、苏型-4-氟谷氨酸甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)42(12)2400-3，1991)、β，γ-亚甲基甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等，《蝶啶类》(Pteridines)2(3)133-9，1991)、10-脱氮杂氨蝶呤(10-EDAM)类似物(Braakhuis等，“蝶啶类生物化学—蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Follic Acid Deriv.)，1027-30，1989)、γ-四唑甲氨蝶呤类似物(Kalman等“蝶啶类生物化学—蝶啶类叶酸衍生物国际研讨会学报”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deviv)，1154-7，1989)、N-(L-α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等，《杂环》(Heterocycles)28(2)751-8，1989)、氨蝶呤的间位和邻位异构体(Rosowsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(12)2582，1989)、羟甲基甲氨蝶呤(DE 267495)、γ-氟甲氨蝶呤(McGuire等，《癌症研究》(Cancer Res.)49(16)4517-25，1989)、聚谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kumar等《癌症研究》(Cancer Res.)46(10)5020-3，1986)、偕-二膦酸酯甲氨蝶呤类似物(WO 88/06158)、α-和γ-取代的甲氨蝶呤类似物(Tsushima等《四面体》(Tetrahedron)44(17)5375-87，1988)、5-甲基-5-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(4,725,687)、N δ-酰基-Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-L-鸟氨酸衍生物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)31(7)1332-7，1988)、8-脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Kuehl等《癌症研究》(CancerRes.)48(6)1481-8，1988)、阿西维辛甲氨蝶呤类似物(Rosowsky等《药物化学杂志》(j.Med.Chem.)30(8)1463-9，1987)、聚合顺铂甲氨蝶呤衍生物(Carraher等《聚合物科学技术》(Polym.Sci.Technol.)(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)311-24，1987)、甲氨蝶呤-γ-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，《生物化学与生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)917(2)211-18，1987)、甲氨蝶呤聚谷氨酸酯类似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.， Proc.Int.Symp.Pteridines FolicAcid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects985-8，1986)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kisliuk等Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects989-92，1986)、脱氧尿苷一磷酸盐甲氨蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.， Proc.Int.Symp.Pteridines Folic AcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects659-62，1986)、碘乙酰基赖氨酸甲氨蝶呤类似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folic Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects::807-9，1986)、含有2ω-二氨基链烷酸(alkanoid acid)的甲氨蝶呤类似物(McGuire等《生物化学与药理学》(Biochem.Pharmacol.)35(15)2607-13，1986)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤类似物(Kamen & Winick， 《酶学方法》(Methods Enzymol.)122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)339-46，1986)、5-甲基-5-脱氮杂类似物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)29(6)1080-7，1986)、喹唑啉甲氨蝶呤类似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)155-8，1986)，吡嗪甲氨蝶呤类似物(Lever & Vestal，《杂环化学杂志》(J.Keterocycl.Chem.)22(1)5-6，1985)、半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(4,490,529)、γ-叔丁基甲氨蝶呤酯类(Rosowsky等《药物化学杂志》(F,Med.Chem.)28(5)660-7，1985)、氟化甲氨蝶呤类似物(Tsushima等，《杂环》(Heterocycles)23(1)45-9，1985)、叶酸酯甲氨蝶呤类似物(Trombe，《细菌学杂志》(J.Bacteriol.)160(3)849-53，1984)、膦酰基谷氨酸类似物(Sturtz & Guillamot，《欧洲药物化学杂志—化疗》(Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.)19(3)267-73，1984)、聚(L-赖氨酸)甲氨蝶呤缀合物(Rosowsky等《药物化学杂志》(J,Med.Chem.)27(7)888-93，1984)、二赖氨酸和三赖氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)49(7)1305-9，1984)、7-羟基甲氨蝶呤(Fabre等《癌症研究》(Cancer Res.)43(10)4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤类似物(Piper&Montgomery，《实验生物药物进展》(Adv.Exp.Med.Biol.，)163(Folyl AntifolylPolyglutamates)95-100，1983)、3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Yu，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)26(10)1448-52，1983)、重氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤类似物(Gangjee等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)71(6)717-19，1982)、10-炔丙基氨蝶呤和烷基甲氨蝶呤同系物(Piper等《药物化学杂志》(J.Med. Chem.)25(7)877-80，1982)、甲氨蝶呤的凝集素衍生物(Lin等JNCI66(3)523-8，1981)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤衍生物(Galivan，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)17(1)105-10，1980)、卤化甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI58(4)J955-8，1977)、8-烷基-7，8-二氢类似物(Chaykovsky等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)20(10)J1323-7，1977)、7-甲基甲氨蝶呤衍生物和二氯甲氨蝶呤(Rosowsky & Chen，《药物化学杂志》(J.Med. Chem.)17(12)J1308-11，1974)、亲脂性甲氨蝶呤衍生物和3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky，《药物化学杂志》(L.Med. Chem.)16(10)J1190-3，1973)、脱氮杂甲氨蝶呤类似物(Montgomery等《纽约科学院年鉴》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)186J227-34，1971)、MX068(《日本药物》(Pharma Japan)，165818，1999)和半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤类似物(EPA 0142220)； 认为这些化合物起叶酸的抗代谢物的作用。
D.鬼臼毒素 在另一个方面中，治疗剂为鬼臼毒素或其衍生物或类似物。这种类型的典型化合物为依托泊苷或替尼泊苷，它们具有如下结构
鬼臼毒素的其它有代表性的实例包括Cu(II)-VP-16(依托泊苷)复合物(Tawa等《生物有机药物化学》(Bioorg.Med.Chem.)6(7)1003-1008，1998)、含有吡咯甲脒基的依托泊苷类似物(Ji等，《生物有机化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(5)607-612，1997)、4β-氨基依托泊苷类似物(Hu，University of North Carolina Dissertation，1992)、γ-内酯环-修饰的芳氨基依托泊苷类似物(Zhou等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37(2)287-92，1994)、N-葡糖基依托泊苷类似物(Allevi等，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)34(45)7313-16，1993)、依托泊苷A-环类似物(Kadow等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(1)17-22，1992)、4′-脱羟基-4′-甲基依托泊苷(Saulnier等，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)1213-18，1992)、摆动环(pendulum ring)依托泊苷类似物(Sinha等《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)26(5)590-3，1990)和E-环脱氧依托泊苷类似物(Saulnier等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)32(7)1418-20，1989)。
认为这些化合物起拓扑异构酶II抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。
(E).喜树碱 在另一个方面中，治疗剂为喜树碱或其类似物或衍生物。喜树碱具有如下一般结构。

在该结构中，X典型地为O，但可以为其它基团，例如，21-内酰胺衍生物上情形中的NH。R1典型地为H或OH，但可以为其它基团，例如末端羟基化的C1-3烷。R2典型地为H或含有氨基的基团，诸如(CH3)2NHCH2，但可以为其它基团，例如NO2、NH2、卤素(例如美国专利5,552,156中公开的)或含有这些基团的短烷。R3典型地为H或短烷基，诸如C2H5。R4典型地为H，但可以为其它基团，例如带有R1的亚甲二氧基。
典型的喜树碱化合物包括托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜树碱、21-内酰胺-20(S)-喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、SN-38，9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱。典型的化合物具有如下结构
R1R2R3 喜树碱 H HH 托泊替康 OH (CH3)2NHCH2H SN-38OHH C2H5 X就大部分类似物而言为O，就21-内酰胺类似物而言为NH 喜树碱具有本文所示的5个环。标记为E的环必须完整(内酯而非羧酸酯形式)以便有最大的活性和最低的毒性。
认为喜树碱起拓扑异构酶I抑制剂和/或DNA裂解剂的作用。
(F).羟基脲类 本发明的治疗剂可以为羟基脲。羟基脲类具有下列一般结构
合适的羟基脲类例如公开在美国专利6，080,874中，其中R1为
且R2为含有1-4个碳的烷基，且R3为H、酰基、甲基、乙基及其混合物之一，诸如甲基醚。
其它合适的羟基脲类例如公开在美国专利5,665,768，中，其中R1为环链烯基，例如N-[3-[5-(4-氟苯硫基)-呋喃基]-2-环戊烯-1-基]N-羟基脲；R2为H或含有1-4个碳的烷基且R3为H；X为H或阳离子。
其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利4,299,778中，其中R1为被一个或多个氟原子取代的苯基；R2为环丙基；且R3和X为H。
其它合适的羟基脲类公开在，例如美国专利5,066,658中，其中R2和R3与相邻的氮一起形成
其中m为1或2，n为0-2且Y为烷基。
在一个方面中，所述的羟基脲具有如下结构
羟基脲 认为这些化合物通过抑制DNA合成起作用。
(G)铂复合物 在另一个方面中，治疗剂为铂化合物。一般来说，合适的铂复合物可以为Pt(II)或Pt(IV)的复合物，且含有如下这种基本结构
其中X和Y为阴离子离去基，诸如硫酸盐、磷酸盐、羧酸盐和卤素；R1和R2为可以任意进一步被取代的烷基、胺、氨基烷基，且基本上为惰性或桥连的基团。就Pt(II)复合物而言，Z1和Z2均不存在。就Pt(IV)而言，Z1和Z2可以为阴离子基团，诸如卤素、羟基、羧酸盐、酯、硫酸盐或磷酸盐。例如，参见美国专利4,588,831和4,250,189。
合适的铂复合物可以含有多个Pt原子。例如，参见美国专利5,409,915和5,380,897。例如如下类型的二铂和三铂复合物
典型的铂化合物为具有如下结构的顺铂、卡铂、奥沙利铂和米帕
顺铂卡铂
奥沙利铂米帕 其它有代表性的铂化合物包括(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]顺铂(Choi等《药物研究档案》(Arch.Pharmacal Res.)22(2)151-156，1999)、顺式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-[三唑并[1，5-a]嘧啶]2](Navarro等《药物化学杂志》(J.Med. Chem.)41(3)332-338，1998)、[Pt(顺式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH顺铂(Shamsuddin等《无机化学》(Inorg.Chem.)36(25)5969-5971，1997)、4-吡哆酸酯二胺羟基铂(pyridoxate diammine hydroxy platinum)(Tokunaga等《药物科学》(Pharm.Sci.)3(7)353-356，1997)、Pt(II)...Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Navarro等《无机化学》(Inorg.Chem.)35(26)7829-7835，1996)、254-S顺铂类似物(Koga等《神经病学研究》(Neurol.Res.)18(3)244-247，1996)、含有o-苯二胺配体的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)281-298，1996)、反式，顺式-[Pt(OAc)2I2(烯)](Kratochwil等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39(13)2499-2507，1996)、含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配体(带有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的顺铂类似物(Bednarski《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)75，1996)、顺式-1，4-二氨基环己烷顺铂类似物(Shamsuddin等《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)61(4)291-301，1996)、顺式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向异构体(Dunham & Lippard《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)117(43)10702-12，1995)，含有螯合二胺的顺铂类似物(Koeckerbauer & Bednarski，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)84(7)819-23，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配体的顺铂类似物(Otto等《癌症研究与临床肿瘤学杂志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)31-8，1995)、(乙二胺)铂(II)复合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Daalton Trans.4579-85，1995)、CI-973顺铂类似物(Yang等《国际肿瘤学杂志》(Int.J.Oncol.)5(3)597-602，1994)、顺式-二胺二氯铂(II)及其类似物顺式-1，1-环丁烷羧酸(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺铂(II)和顺式-二胺(甘醇酸)铂(Claycamp & Zimbrick《无机生物化学杂志》(J.Inorg.Biochem.)26(4)257-67，1986；Fan等《癌症研究》(Cancer Res.)48(11)3135-9，1988；Heiger-Bernays等， 《生物化学》(Biochemistry)29(36)8461-6，1990；Kikkawa等，《临床实验癌症研究杂志》(J.Exp.Clin.CancerRes.)12(4)233-40，1993；Murray等，《生物化学》(Biochemistry)31(47)11812-17，1992；Takahashi等，《癌症化疗药理学》(Cancer Chemother.Pharmacol.)33(1)31-5，1993)、顺式-胺-环己胺-二氯铂(II)(Yoshida等《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacol.)48(4)793-9，1994)、偕-二膦酸酯顺铂类似物(FR 2683529)、(内消旋-1，2-双(2，6-二氯-4-羟基苯基)乙二胺)二氯铂(II)(Bednarski等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)35(23)4479-85，1992)、含有束缚的(tethered)丹酰基的顺铂类似物(Hartwig等《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)114(21)8292-3，1992)、铂(II)多胺类(Siegmann等，Inorg.Met.-Containing Polym.Mater，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.),335-61，1990)、顺式-(3H)二氯(乙二胺)铂(II)(Eastman，《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)197(2)311-15，1991)、反式-二胺二氯铂(II)和顺式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Bellon & Lippard，《生物物理学与化学》(Biophys.Chem.)35(2-3)179-88，1990)、3H-顺式-1，2-二氨基环己烷二氯铂(II)和3H-顺式-1，2-二氨基环己烷-丙二酸铂(II)(Oswald等，《化学、病理学与药理学研究通讯》(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.)64(1)41-58，1989)、二氨基羧酸铂(EPA 296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基环己烷载体配体的铂类似物(Wyrick & Chaney，《标记化合物和与放射性药物杂志》(J.Labelled Compd.Radiopharm.)25(4)349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的顺铂类似物(Kitov等，《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)23(4)381-3，1988)、螺铂、卡铂、异丙铂和JM40铂类似物(Schroyen等《欧洲临床癌症肿瘤学杂志》(Eur.J.Cancer Clin.Oncol.)24(8)1309-12，1988)、含有二配位基叔二胺的顺铂衍生物(Orbell等《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)152(2)125-34，1988)、铂(II)、铂(IV)(Liu & Wang，《山东医科大学学报》(Shandong Yike Daxue Xuebao)24(1)35-41，1986)、顺式-二胺(1，1-环丁烷二羧酸-)铂(II)(卡铂，JM8)和乙二胺-丙二酸铂(II)(JM40)(Begg等，《肿瘤放疗学》(Radiother.Oncol.)9(2)157-65，1987)、JM8和JM9顺铂类似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).顺式-(PtC12-(NH2Me)2))(Brammer等，《化学协会与化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)6443-5，1987)、脂族三羧酸铂复合物(EPA 185225)和顺式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)铂(II)复合物(Pasini& Bersanetti，《无机化学学报》(Inorg.Chim.Acta)107(4)259-67，1985)。认为这些化合物通过结合DNA起作用，即起DNA的烷基化剂的作用。
抗感染剂的剂量 本发明用于预防或抑制感染的从本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的位置和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于本领域中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。以从一般用于单一抗感染剂全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，在可根据浸入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内，所述的抗感染剂以有效浓度从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。不同的聚合物组合物以不同的速率释放所述的抗感染剂，上述给药参数应与药物从组合物中的释放速率联用，使得将所述活性剂在组织表面上的最低浓度维持在约10-8M—10-7M；或约10-7M—10-6M；约10-6M—10-5M；或约10-5M—10-4M。
(a)蒽环霉素类.将蒽环霉素多柔比星用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成植入物的组分的聚合物、还是不使用载体聚合物涂布，涂布在所述装置或植入物上的多柔比星的总剂量不应超过25mg(在0.1μg—25mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在1μg—5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/mm2表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.1μg/mm2-10μg/mm2的剂量将多柔比星涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放多柔比星，所以应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便在所述表面维持10-7-10-4M的多柔比星最低浓度。必须确保表面药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的多柔比星的浓度(即超过10-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，多柔比星从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。基于本文提供的讨论显然易于看出具有相似功能活性的多柔比星的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于多柔比星的化合物，以两倍于上述参数给予功效为多柔比星一半的化合物等)。
将米托蒽醌用作蒽环霉素的另一个实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成所述装置或植入物的聚合物、还是不使用载体聚合物涂布，涂布的米托蒽醌的总剂量不应超过5mg(在0.01μg—5mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在0.1μg—1mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.0μg-20μg/mm2表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.05μg/mm2-3μg/mm2的剂量将米托蒽醌涂布在植入物表面。当不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放米托蒽醌时，应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10-5-10-6M的米托蒽醌最低浓度。必须确保植入物表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的米托蒽醌浓度(即超过10-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，米托蒽醌从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。基于本文提供的讨论显然易于看出具有相似功能活性的米托蒽醌的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于米托蒽醌的化合物，以两倍于上述参数给予功效为米托蒽醌一半的化合物等)。
(b)氟嘧啶.将氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成所述装置或植入物的组分的聚合物、还是不使用载体聚合物涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的总剂量不应超过250mg(在1.0μg—250mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在10μg—25mg范围。每单位面积的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.1μg-1mg/mm2表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以1.0μg/mm2-50μg/mm2的剂量将5-氟尿嘧啶涂布在植入物表面。因为不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放5-氟尿嘧啶，所以应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶的最低浓度。必须确保表面上的药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶浓度(即超过10-4M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，5-氟尿嘧啶从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。基于本文提供的讨论显然易于看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于5-氟尿嘧啶的化合物，以两倍于上述参数给予功效为5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。
(c)鬼臼毒素.将鬼臼毒素依托泊苷用作实例，无论是作为聚合物涂层涂布、掺入构成所述装置或心脏植入物的聚合物、还是不使用载体聚合物涂布，涂布的依托泊苷的总剂量不应超过25mg(在0.1μg—25mg的范围)。在特别优选的实施方案中，涂布的药物总量应在1μg—5mg范围。每单位面积上的剂量(即作为药物涂布和/或掺入的植入物部分的表面积的函数的药物量)应在0.01μg-100μg/mm2表面积的范围。在特别优选的实施方案中，应以0.1μg/mm2-10μg/mm2的剂量将依托泊苷涂布在植入物表面。由于不同的聚合物和非聚合物涂层以不同速率释放依托泊苷，所以应将上述给药参数与药物从植入物表面的释放速率结合使用，以便维持10-5-10-6M的依托泊苷最低浓度。必须确保表面药物浓度超过已知使多种类细菌和真菌致死的依托泊苷浓度(即超过10-5M；不过，就某些实施方案中而言，较低的浓度就足够)。在优选的实施方案中，依托泊苷从植入物表面释放以便将抗感染活性维持几小时至几个月的期限。在特别优选的实施方案中，药物在1周-6个月期限内以有效浓度释放。基于本文提供的讨论显然易于看出具有相似功能活性的依托泊苷的类似物和衍生物(如上所述)可以用于本发明的目的；然后根据类似物或衍生物与母体化合物相比的相对功效调整上述给药参数(例如以上述参数的一半给予功效两倍于依托泊苷的化合物，以两倍于上述参数给予功效为依托泊苷一半的化合物等)。
基于本文提供的讨论显然应易于看出蒽环霉素类(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-氟尿嘧啶)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于提高组合物的抗菌活性。
基于本文提供的讨论显然应易于看出蒽环霉素类(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-氟尿嘧啶)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于提高组合物的抗菌活性。
联合疗法 除掺入上述治疗剂(即抗感染剂或纤维变性抑制剂)外，还可以将一种或多种药物活性剂掺入本发明的组合物以改善或提高功效。在一个方面中，所述的组合物可以进一步包括对治疗部位中或其周围的病理过程起抑制作用的化合物。其它治疗活性剂的有代表性的实例包括，作为实例，但不限于抗血栓形成剂、抗增殖剂、抗炎药、肿瘤药、酶、受体拮抗剂或激动剂、激素、抗生素、抗菌剂、抗体、细胞因子抑制剂、IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MMP抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂、免疫抑制剂、编程性细胞死亡拮抗剂、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂和JNK抑制剂。
所述的聚合物组合物可以进一步包括抗血栓形成剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂，它们各自可以在植入医用植入物时减少血栓形成发生的可能性。抗血栓形成剂和/或抗血小板剂和/或血栓溶解剂的有代表性的实例包括肝素；肝素片段；肝素的有机盐；肝素复合物(例如苯甲烃铵肝素盐、三(十二烷基)铵肝素盐)；葡聚糖；磺酸化碳水化合物，诸如硫酸葡聚糖、华法林、香豆素、磺酸脂粘多糖；达那肝素；阿加曲班脱乙酰壳多糖硫酸酯；硫酸软骨素；达那肝素；来匹卢定；水蛭素；AMP；腺苷；2-氯腺苷；乙酰水杨酸；保泰松；吲哚美辛；甲氯灭酸盐；hydrochloroquine；双嘧达莫；伊洛前列素；链激酶；Xa因子抑制剂，诸如DX9065a；镁；和组织纤溶酶原激活物。其它实例包括纤溶酶原；1ys-纤溶酶原；α-2-抗血纤维蛋白酶；尿激酶；氨基己酸；噻氯匹定；氯吡格雷；曲匹地尔(triazolopyrimidine)；萘呋胺；auriritricarboxylic acid；和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，诸如阿昔单抗、依替巴肽和tirogiban。能够影响凝固率的其它活性剂包括糖胺聚糖类、达那肝素、4-羟基香豆素、华法林钠、双香豆素、苯丙香豆素、茚满-1，3-二酮、醋硝香豆素、茴茚二酮和杀啮齿类药，包括溴二酮、溴鼠隆、二苯茚酮、氯苯醋茚酮和pidnone。
所述的聚合物制剂可以为或包括亲水性聚合物凝胶，它本身具有抗血栓形成特性。例如，所述的组合物可以为涂层形式，它可以包括亲水性的生物可降解的聚合物，在一定时间内可以以物理方式将这种组合物从装置表面除去，由此减少血小板与装置表面的粘着。装置凝胶组合物可以包括聚合物或聚合物掺合物。有代表性的实例包括藻酸盐、脱乙酰壳多糖和硫酸脱乙酰壳多糖和透明质酸、硫酸葡聚糖、PLURONIC聚合物(例如F-127或F87)、链延长的PLURONIC聚合物，不同构型的各种聚酯-聚醚嵌段共聚物(例如AB、ABA或BAB，其中A为聚酯，诸如PLA、PGA、PLGA、PCL等)，其实例包括MePEG-PLA、PLA-PEG-PLA等)。在一个实施方案中，所述的抗血栓形成组合物可以包括由带有两个或多个末端亲电子基团和两个或多个亲核基团的分子(例如PEG)组合形成的交联凝胶。
所述的聚合物制剂可以进一步包括来自下列类型化合物之一的活性剂抗炎药(例如地塞米松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和阿司匹林)；MMP抑制剂(例如batimistat；marimistat；包括在下列文献中的TIMP的有代表性的实例美国专利号5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,儿0,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627,411；5,514,716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359)；细胞因子抑制剂(氯丙嗪、麦考酚酸 、雷帕霉素、1α-羟基维生素D3)；IMPDH(肌苷一磷酸脱氢酶)抑制剂(例如麦考酚酸、利巴韦林、氨基噻二唑、thiophenfurin、噻唑呋林、viramidine)(有代表性的实例包括在下列文献中美国专利号5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472；6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518,291；6,541,496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美国专利申请号2002/0040022A1、2002/0052513A1、2002/0055483A1、2002/0068346A1、2002/0111378A1、2002/0111495A1、2002/0123520A1、2002/0143176A1、2002/0147160A1、2002/0161038A1、2002/0173491A1、2002/0183315A1、2002/0193612A1、2003/0027845A1、2003/0068302A1、2003/0105073A1、2003/0130254A1、2003/0143197A1、2003/0144300A1、2003/0166201A1、2003/0181497A1、2003/0186974A1、2003/0186989A1和2003/0195202A1；和PCT申请号WO 00/24725A1、WO 00/25780A1、WO 00/26197A1、WO 00/51615A1、WO 00/56331A1、WO00/73288A1、WO 01/00622A1、WO 01/66706A1、WO 01/79246A2、WO01/81340A2、WO 01/85952A2、WO 02/16382A1、WO 02/18369A2、WO02/051814A1、WO 02/057287A2、WO 02/057425A2、WO02/060875A1、WO 02/060896A1、WO 02/060898A1、WO02/068058A2、WO 03/020298A1、WO 03/037349A1、WO03/039548A1、WO 03/045901A2、WO 03/047512A2、WO03/053958A1、WO 03/055447A2、WO 03/059269A2、WO03/063573A2、WO 03/087071A1、WO 99/001545A1、WO 97/40028A1、WO 97/41211A1、WO 98/40381A1和WO 99/55663A1)；p38 MAP激酶抑制剂(MAPK)(例如GW-2286、CGP-52411、BIRB-798、SB220025、RO-320-1195、RWJ-67657、RWJ-68354、SCIO-469)(有代表性的实例包括在下列文献中美国专利号6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874，和6,630,485；和美国专利申请公开号2001/0044538A1、2002/0013354A1、2002/0049220A1、2002/0103245A1、2002/0151491A1、2002/0156114A1、2003/0018051A1、2003/0073832A1、2003/0130257A1、2003/0130273A1、2003/0130319A1、2003/0139388A1、2003/0139462A1、2003/0149031A1、2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公开号WO 00/63204A2、WO 01/21591A1、WO 01/35959A1、WO 01/74811A2、WO 02/18379A2、WO02/064594A2、WO 02/083622A2、WO 02/094842A2、WO02/096426A1、WO 02/101015A2、WO 02/103000A2、WO03/008413A1、WO 03/016248A2、WO 03/020715A1、WO03/024899A2、WO 03/031431A1、WO 03/040103A1、WO03/053940A1、WO 03/053941A2、WO 03/063799A2、WO03/079986A2、WO 03/080024A2、WO 03/082287A1、WO 97/44467A1、WO 99/01449A1和WO 99/58523A1)；和免疫抑制剂(雷帕霉素、依维莫司、ABT-578、硫唑嘌呤、阿奇霉素、雷帕霉素的类似物，包括他克莫司及其衍生物(例如EP 0184162B1和美国专利6,258,823中所述的那些)和依维莫司及其衍生物(例如美国专利5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的其它有代表性的实例包括ABT-578和下列文献中找到的那些物质PCT公开号WO 97/10502、WO 96/41807、WO 96/35423、WO96/03430、WO 96/00282、WO 95/16691、WO 95/15328、WO95/07468、WO95/04738、WO 95/04060、WO 94/25022、WO 94/21644、WO94/18207、WO 94/10843、WO 94/09010、WO 94/04540、WO 94/02485、WO 94/02137、WO 94/02136、W093/25533、WO 93/18043、WO93/13663、WO 93/11130、WO 93/10122、WO 93/04680、WO 92/14737和WO 92/05179；和美国专利6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
可以包括在本发明组合物中的生物活性剂的其它实例包括酪氨酸激酶抑制剂，诸如imantinib、ZK-222584、CGP-52411、CGP-53716、NVP-AAK980-NX、CP-127374、CP-564959、PD-171026、PD-173956、PD-180970、SU-0879和SKI-606；MMP抑制剂，诸如尼美舒利、PKF-241-466、PKF-242-484、CGS-27023A、SAR-943、primomastat、SC-77964、PNU-171829、AG-3433、PNU-142769、SU-5402和Dexlipotam；p38 MAP激酶抑制剂，诸如，包括CGH-2466和PD-98-59；免疫抑制剂，诸如argyrin B、大环内酯、ADZ-62-826、CCI-779、噻氯咪索、安西奈德、FK-778、AVE-1726和MDL-28842细胞因子抑制剂，诸如TNF-484A、PD-172084、CP-293121、CP-353164和PD-168787；NFKB抑制剂，诸如AVE-0547、AVE-0545和IPL-576092；HMGCoA还原酶抑制剂，诸如匹伐他汀(pravestatin)、阿托伐他汀、氟伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀、匹伐他汀、CP-83101、U-20685；编程性细胞死亡拮抗剂(例如troloxamine、TCH-346(N-甲基1-N-炔丙基-10-氨基甲基-二苯并(b，f)噁庚因)；和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-)；和JNK抑制剂(例如AS-602801)。
在另一个方面中，所述的组合物可以进一步包括抗生素(例如阿莫西林、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、阿奇霉素、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸钾、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢泊肟或头孢地尼)。
在某些方面中，将包括纤维变性抑制剂的聚合物组合物与可以改变活性剂的体内代谢以增强所述纤维变性抑制剂功效的活性剂组合。可以用于改变药物代谢的一类治疗剂包括能够抑制通过细胞色素P450(CYP)氧化抗瘢痕形成剂的活性剂。在一个实施方案中，提供了包括纤维变性抑制剂(例如紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司)和CYP抑制剂的组合物，可以将其与本文所述的任意装置，包括，但不限于斯滕特固定模、移植物、补片、瓣膜、包覆物和薄膜组合(例如涂敷)。CYP抑制剂的有代表性的实例包括黄酮类、吡咯抗真菌药、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂和反义寡聚物。包括纤维变性抑制剂和CYP抑制剂的组合的装置可以用于治疗各种增殖性疾病，这些疾病可以导致不需要的组织瘢痕形成，包括内膜增生、外科手术粘连和肿瘤生长。
在另一个方面中，可以将包括抗感染剂(例如蒽环霉素类(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-氟尿嘧啶)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷))的聚合物组合物与传统抗生素和/或抗真菌剂组合以提高功效。可以将所述的抗感染剂进一步与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂(例如肝素、硫酸葡聚糖、达那肝素、来匹卢定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、hydrochloroquine、双嘧达莫、伊洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、链激酶和/或组织纤溶酶原激活物)组合以提高功效。
尽管为了解释目的提供了上述治疗剂，但是应理解本发明并不限于此。例如，尽管具体涉及了上述活性剂，但是应理解本发明包括这类活性剂的类似物、衍生物和共轭物。作为解释，应理解紫杉醇不仅是指紫杉醇的常用化学上可得到的形式，而且还指类似物(例如如上所述的泰索帝)和紫杉醇共轭物(例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖(xylos))。此外，正如本领域技术人员显而易见的，尽管可以注意到上文列出的活性剂属于一类的范围，但实际上所列活性剂中的许多具有多种生物活性。此外，可以同时使用(即以组合方式)或依次递送一种以上的治疗剂。
H.包括治疗剂的组合物和及其生产方法 本发明提供了各种可以用于抑制治疗部位(例如手术部位)附近组织的纤维变性和/或感染的组合物。在不同的实施方案中，通过局部或全身释放定位于所述部位或干预处的具体药物活性剂来抑制纤维变性和/或感染。在其它实施方案中，通过局部或全身释放定位于与已经导入宿主的装置或植入物相邻的具体药物活性剂来抑制纤维变性和/或感染。在某些实施方案中，提供了抑制植入装置内和周围纤维变性或预防装置/植入物原位“狭窄”的组合物。在其它实施方案中，提供了抑制或预防植入装置内和周围感染的抗感染组合物。
存在可用于将治疗剂递送至干预部位最优化的大量方法。下文描述了它们中的几种。
1)治疗剂的全身、区域和局部递送 各种递药技术可用于抗感染和/或抗纤维变性治疗剂的全身、区域和局部递送。
为了全身递送治疗剂，几种给药途径可能适合于提供治疗剂的全身接触，包括(a)静脉内；(b)口服；(c)皮下；(d)腹膜内；(e)鞘内；(f)吸入和鼻内；(g)舌下或经口含化；(h)直肠；(i)阴道内；(j)动脉内；(k)心内；(l)透皮；(m)眼内；和(n)肌内。可以将治疗剂作为持续低剂量疗法给予以便防止疾病发展，延长疾病的缓解或减轻活动疾病中的症状。或者，可以将治疗剂作为″搏动″疗法中的较高剂量给予以便诱导急性活动中的疾病缓解。可以使用能够实现这些目的的最低剂量，且该最低剂量可以根据患者、疾病严重程度、给予活性剂的制剂、治疗剂的功效和耐受性以及给药途径的不同而改变。
为了区域和局部递送治疗剂，几种技术可能适合于优选实现在所治疗的区域附近提高治疗剂的水平。这些技术包括(a)使用用于将纤维变性抑制剂局部、区域或全身递送至所述装置或植入物周围组织的递药导管和/或注射器和针头(一般来说，在放射学指导原则下，通过循环推进递药导管或将其直接插入组织，直到它们达到所需的解剖学位置；纤维变性抑制剂随后可以从导管腔中以高局部浓度释放，以便将治疗剂量的药物递送至装置或植入物周围的组织)；(b)药物定位技术，诸如磁、超声或MRI-引导的递药；(c)设计用于增加活性剂吸收入受损组织的治疗药物或制剂的化学修饰(例如定向于受损或愈合组织成分的抗体，所述的组织成分诸如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、胞外基质成分、新血管组织)；(d)设计用于使药物定位于出血或破损脉管系统的治疗药物或制剂的化学修饰；和/或(e)例如在正常或内窥镜可见条件下直接注射治疗剂，例如皮下、肌内、动脉内等。
2)治疗剂浸润入装置或植入物周围的组织 备选地，可以在进行手术操作前、过程中或之后用抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂处理组织腔或手术袋。该步骤可以按照几种方式进行，包括(a)将活性剂局部涂入放置了所述装置的解剖空间或表面(对该实施方案特别有用的是应用在几小时—几周期限内释放所述活性剂的聚合物载体。可以用于这种应用的组合物包括例如流体、微球、糊、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和其它制剂，所述组合物将治疗剂释放入所述装置或植入物将被植入的区域)；(b)治疗剂的微粒形式还用于制剂递送入植入部位；(c)含有可喷雾的胶原蛋白的制剂，诸如COSTASIS和交联的衍生的聚(乙二醇)—胶原蛋白组合物(例如在美国专利5,874,500和5,565,519中所述，并且在本文中称作“CT3”(均来自AngiotechPharmaceuticals，Inc.，Canada)单独或以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(d)含有可喷雾的PEG的制剂，诸如COSEAL或ADHIBIT(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.)、SPRAYGEL或DURASEAL(均来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)单独或以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(e)含血纤蛋白的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEEL(均来自Baxter HealthcareCorporation，Fremont，CA)涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(f)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE(均来自Q-Med AB，Sweden)，HYLAFORM(Inamed Corporation(Santa Barbara，CA))，SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)， SEPRAFILM或SEPRACOAT(均来自Genzyme Corporation，Cambridge，MA)以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(g)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL(Life Medical Sciences，Inc.，Princeton，NJ)或FLOGEL(Baxter Healthcare Corporation)以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(h)用于固定放置了治疗剂的假体和组织的矫形外科“粘固粉(cements)”涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；(i)含有氰基丙烯酸酯粘结剂的手术粘合剂，诸如DERMABOND(Johnson &Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)、INDERMIL(U.S.SurgicalCompany，Norwalk，CT)、GLUSTITCH(Blacklock Medical ProductsInc.，Canada)、TISSUMEND II(Veterniary Products Laboratories，，Phoenix，AZ)，VETBOND(3M Company，St.Paul，MN)，HISTOACRYL BLUE(Davis & Geck，St.Louis，MO)和ORABASESMOOTHE-N-SEAL液体防护剂(Colgate-Palmolive Company，NewYork，NY)以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)；和/或(j)基于蛋白质的封闭剂或粘合剂，诸如BIOGLUE(Cryolife，Inc.)和TISSUEBOND(TissueMed，Ltd.)以装载了治疗剂的形式涂布于植入部位(或植入物/装置表面)。
可以单独或与纤维变性抑制剂/组合物联合用于辅助防止纤维组织形成的优选聚合物基质由包括下列成分之一或其两者作为反应试剂的反应剂形成季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的巯基PEG，包括在巯基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。另一种优选的组合物包括下列成分之一或其两者作为反应试剂季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-带分支的氨基PEG，包括在氨基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHSPEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。这些反应剂的化学结构如美国专利5,874,500中所示。任选地将胶原蛋白或胶原蛋白衍生物(例如甲基化胶原蛋白)加入到含聚(乙二醇)的反应剂中以便形成优选的交联基质，该基质可以用作辅助防止纤维组织形成的治疗剂或单独的组合物的聚合物载体。
3)治疗剂的缓释制剂 如上所述，可以将所需的治疗剂与聚合物组合物(可以为生物可降解的或不能生物降解的)或非聚合物组合物混合、掺合、共轭，否则就将所需治疗剂修饰以含有所述聚合物组合物(可以为生物可降解的或不能生物降解的)或非聚合物组合物，从而在延长时间期限内释放治疗剂。就上述实施方案中的许多而言，可能需要局部递送和局部化持续递送纤维变性抑制剂和/或抗感染剂。例如，可以将所需的治疗剂与聚合物组合物(可以为生物可降解的或不能生物降解的)或非聚合物组合物混合、掺合、共轭，否则就将所需治疗剂修饰以含有所述聚合物组合物(可以为生物可降解的或不能生物降解的)或非聚合物组合物，从而在一定时间期限内释放所述治疗剂。
适合于递送上述治疗剂的生物可降解的聚合物的有代表性的实例包括清蛋白、胶原蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素和纤维素衍生物(例如再生纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖、多糖类、血纤蛋白原、基于聚(乙二醇)和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)的聚(醚酯)多嵌段共聚物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯类(例如美国专利6,120,491)、聚(羟基酸)、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚二噁烷酮、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)、聚酯类、聚(羟基戊酸)、聚二噁烷酮、聚酯类、聚(苹果酸)、聚(羟基丙二酸)、聚(丙烯酰胺)、聚酐类、聚磷腈类、聚(氨基酸)、聚(环氧乙烷)-聚(酯)嵌段共聚物(例如X-Y、X-Y-X、Y-X-Y、R-(Y-X)n或R-(X-Y)n，其中X为聚环氧乙烷(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，且Y为聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二噁庚因-2酮(例如PLGA、PLA、PCL、聚二噁烷酮及其共聚物)，且R为多官能引发剂)及其共聚物和掺合物(一般参见，Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“受控递药中的聚合物”(“Polymers in Controlled Drug Delivery”)Wright，Bristol， 1987；Arshady，《控释杂志》(J.Controlled Release)171-22，1991；Pitt，《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Holland等， 《控释杂志》(J.Controlled Release)4155-0180，1986)。
适合于递送上述治疗剂的不能降解的聚合物的有代表性的实例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(“EVA”)共聚物；芳族聚酯类，诸如聚(对苯二甲酸乙二酯)；硅橡胶；丙烯酸聚合物(聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸丁酯))、聚(烷基氰基丙烯酸酯)(例如聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)聚(己基氰基丙烯酸酯)聚(辛基氰基丙烯酸酯))；丙烯酸树脂；聚乙烯；聚丙烯；聚酰胺类(尼龙6，6)；聚氨酯类(例如CHRONOFLEX AL和CHRONOFLEX AR(均来自CardioTech Intemational，Inc.，Woburn，MA)、TECOFLEX和BIONATE(聚合物Technology Group，Inc.，Emeryville，CA))；聚(酯尿烷)；聚(醚尿烷)；聚(酯-脲)；聚醚类(聚(环氧乙烷)；聚(环氧丙烷)；基于环氧乙烷和环氧丙烷的聚氧化烯醚嵌段共聚物，诸如来自BASF Corporation(Mount Olive，NJ)的PLURONIC聚合物(例如F-127或F87)和聚(丁二醇)；基于苯乙烯的聚合物(聚苯乙烯、聚(苯乙烯磺酸)、聚(苯乙烯)-嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)嵌段共聚物)；和乙烯基聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯)及其共聚物和掺合物。还可以研发为如下的聚合物阴离子型(例如藻酸盐、角叉菜聚糖、羧甲基纤维素、聚(丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)及其共聚物、聚(甲基丙烯酸及其共聚物和聚(丙烯酸)及其共聚物及其掺合物；或阳离子型(例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚氮丙啶和聚(烯丙胺))及其掺合物(一般参见，Dunn等，《应用聚合物科学杂志》(J.Applied聚合物Sci.)50353-365，1993；Cascone等，《材料科学杂志—医学材料》(J.Materials Sci.Materials in Medicine)5770-774，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int’l J.Pharm.)120115-118，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int’l J.Pharm.)118257-263，1995)。
用于实施本发明的优选聚合物载体的某些实例包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)；聚氨酯类；聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物；聚(L-乳酸)低聚物和聚合物；聚(乙醇酸)；乳酸和乙醇酸的共聚物；丙交酯和乙交酯的共聚物；聚(己内酯)；聚(戊内酯)；聚酐类；聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇(例如MePEG)的共聚物；X-Y、X-Y-X、Y-X-Y、R-(Y-X)n或R-(X-Y)n形式的嵌段共聚物，其中X为聚环氧烷(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASFCorporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，且Y为聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二噁庚因-2酮，且R为多官能引发剂)；硅橡胶；聚(苯乙烯)嵌段-聚(异丁烯)-嵌段-聚(苯乙烯)； 聚(丙烯酸酯)聚合物和掺合物；上述任意物质的掺合物、混合物或共聚物。其它优选的聚合物包括胶原蛋白；基于聚(环氧烷)的聚合物；多糖类，诸如透明质酸、脱乙酰壳多糖和岩藻聚糖类(fucans)，和多糖类与可降解的聚合物的共聚物。
能够持续局部化递送抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂的其它有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯类、聚碳酸酯类、聚醚类、聚乙烯类、聚乙烯丁醛类、聚硅烷类、聚脲类、多氧化物、聚苯乙烯类、多硫化物、聚砜类、polysulfonides、聚卤乙烯类、吡咯烷酮类、橡胶、热固化聚合物、可交联丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、乙烯缩醛聚合物和共聚物、环氧树脂、蜜胺类、其它氨基树脂、酚醛聚合物及其共聚物、水不溶性纤维素酯聚合物(包括乙酸丙酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚类、多糖类、亲水性聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、葡聚糖、黄原胶、羟丙基纤维素和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、带有极性侧基的其它乙烯基化合物、带有亲水性酯化基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基丙烯酸酯和丙烯酸的均聚物和共聚物及其组合；纤维素酯类和醚类、乙基纤维素、羟乙基纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、天然和合成高弹体、橡胶、乙缩醛、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸树脂、聚偏1，1-二氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯和聚氯乙烯乙酸乙烯酯。
涉及递药聚合物及其制备的专利的有代表性的实例包括PCT公开号WO 98/19713、WO 01/17575、WO 01/41821、WO 01/41822和WO01/15526(以及相应的美国申请)、美国专利4,500,676、4,582,865、4,629,623、4,636,524、4,713,448、4,795,741、4,913,743、5,069,899、5,099,013、5,128,326、5,143,724、5,153,174、5,246,698、5,266,563、5,399,351、5,525,348、5,800,412、5,837,226、5,942,555、5,997,517、6,007,833、6,071,447、6,090,995、6,106,473、6,110,483、6,121,027、6,156,345、6,214,901、6,368,611、6,630,155、6,528,080、RE37,950、6,46,1631、6,143,314、5,990,194、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,733,950、5,681,873、5,599,552、5,340,849、5,278,202、5,278,201、6,589,549、6,287,588、6,201,072、6,117,949、6,004,573、5,702,717、6,413,539、5,714,159、5,612,052和美国专利申请公开号2003/0068377、2002/0192286、2002/0076441和2002/0090398。
还可以根据需要以不同的组成掺合或聚合本文所述的聚合物以便递送治疗剂量的生物活性剂，这对本领域技术人员而言应显而易见。
可以将用于抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂的聚合物载体制成具有所需释放特性和/或特定特性的各种形式，这取决于所用的组合物。例如，可以制成在接触特定触发情况，诸如pH时释放治疗剂的聚合物载体(例如，参见Heller等，“化学上自我调节的递送系统”(“ChemicallySelf-Regulated Drug Delivery Systems”)—《药物中的聚合物》(聚合物sin Medicine)III， Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，《应用聚合物科学杂志》(J.Applied聚合物Sci.)48343-354，1993；Dong等，《控释杂志》(J.Controlled Release)19171-178，1992；Dong和Hoffman，《控释杂志》(J.Controlled Release)15141-152，1991；Kim等，《控释杂志》(J.Controlled Release)28143-152，1994；Comeio-Bravo等，《控释杂志》(J.Controlled Release)33223-229，1995；Wu和Lee，《药物研究》(Pharm.Res.)10(10)1544-1547，1993；Serres等，《药物研究》(Pharm.Res.)13(2)196-201，1996；Peppas，“pH和热敏性递送系统基础”(“Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems”)—Gumy等(eds.)，《搏动递药》(Pulsatile Dmg Delivery)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“纤维素衍生物”(“Cellulose Derivatives”)1993，—Peppas和Langer(eds.)，《生物聚合物》(Biopolymers)I，Springer-Verlag，Berlin)。pH-敏感性聚合物的有代表性的实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括，例如均聚物，诸如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)；这类均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和/或丙烯酸酯或丙烯酰胺单体的共聚物，诸如如上所述的那些。其它pH敏感性聚合物包括多糖类，诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；乙酸苯三酸纤维素；和脱乙酰壳多糖。其它pH敏感性聚合物包括pH敏感性聚合物和水溶性聚合物的任意混合物。
同样，可以通过为热敏性的聚合物载体递送抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂(例如，参见Chen等，“用于阴道递药的与生物粘合性聚丙烯酸骨架接枝的热敏性PLURONIC的新水凝胶”(“Novel Hydrogels of aTemperature-Sensitive PLURONIC Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic acid Backbone for Vaginal Drug Delivery”)—《国际控释生物活性材料专题研讨会会刊》(Proceed.Intem.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22167-168，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano，“用于时序控制递药的刺激反应性水凝胶的分子设计”(“Molecular Design ofStimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery”)—《国际控释生物活性材料专题研讨会会刊》(Proceed.Intem.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22111-112，Controlled Release Society，Inc.，1995；Johnston等，《药物研究》(Pharm.Res.)9(3)425-433，1992；Tung，《国际药物杂志》(Int’lJ.Pharm.)10785-90，1994；Harsh和Gehrke，J.Controlled Release 17175-186，1991；Bae等，《药物研究》(Pharm.Res.)8(4)531-537，1991；Dinarvand和D’Emanuele，《控释杂志》(J.ControlledRelease)36221-227，1995；Yu和Grainger，“新热敏性两亲凝胶聚N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸钠-共-n-N-烷基丙烯酰胺网状结构合成和物化表征”(“Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels PolyN-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide NetworkSynthesis和Physicochemical Characterization”)—《化学与生物学科学发展》 (Dept.of Chemical & Biological Sci.)，Oregon Graduate Institute ofScience & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid，“缔合星形聚合物的物理水凝胶”(“Physical Hydrogels of Associative StarPolymers”)Polymer Research Institute，Dept.of Chemistry，College ofEnvironmental Science和Forestry， State Univ.ofNew York， Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等，“刺激反应性水凝胶中多孔和水′结构′的表征”(“Characterizing Pore Sizes and Water‘Structure’inStimuli-Responsive Hydrogels”)Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger，“交联-N-异丙基丙烯酰胺网状结构中的热敏性溶胀特性阳离子型、阴离子型和两性水凝胶”(“Thermo-sensitive Swelling Behavior in CrosslinkedN-isopropylacrylamide NetworksCationic，Anionic和AmpholyticHydrogels”)—《化学与生物学科学发展》(Dept.of Chemical & BiologicalSci.)，Oregon Graduate Institute of Science&Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等，Pharm.Res.9(3)283-290，1992；Bae等，《药物研究》(Pharm.Res.)8(5)624-628，1991；Kono等，《控释杂志》(J.Controlled Release)3069-75， 1994；Yoshida等，J.Controlled Release3297-102，1994；Okano等，J.Controlled Release 36125-133，1995Chun和Kim，《控释杂志》(J.Controlled Release)3839-47，1996；D’Emanuele和Dinarvand，《国际药物杂志》(Int’l J.Pharm.)118237-242，1995；Katono等，《控释杂志》(J.Controlled Release)16215-228，1991；Hoffman，“含有生物活性种类的热可逆性水凝胶”(“Thermally ReversibleHydrogels Containing Biologically Active Species”)—Migliaresi等(eds.)，《药物中的聚合物》(聚合物s in Medicine)III，Elsevier Science PublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，“热可逆性聚合物和水凝胶在治疗和诊断中的应用”(“Applications ofThermally Reversible聚合物s and Hydrogels in Therapeutics和Diagnostics”)—第三届国际递送系统最新发展专题研讨会(Third Intemational Symposium on Recent Advances inDrug Delivery Systems)，Salt Lake City，UT，2月，24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等，《控释杂志》(J.Controlled Release)2295-104，1992；Palasis和Gehrke，《控释杂志》(J.Controlled Release)181-12，1992；Paavola等，《药物研究》(Pharm.Res.)12(12)1997-2002，1995)。
热胶凝聚合物和胶凝温度(LCST(℃))的有代表性的实例包括均聚物，诸如聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-n-丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-n-丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，可以通过制备上述单体间(中)的共聚物或通过将这类均聚物与其它水溶性聚合物合并来制备热胶凝聚合物，所述的其它水溶性聚合物诸如丙烯基单体(例如丙烯酸及其衍生物，诸如甲基丙烯酸；丙烯酸酯单体及其衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸月桂酯；和丙烯酰胺单体及其衍生物，诸如N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)。
热胶凝聚合物的其它有代表性的实例包括纤维素醚衍生物，诸如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素，X-Y、Y-X-Y和X-Y-X结构的聚环氧乙烷-聚酯嵌段共聚物，其中聚环氧乙烷中的X在聚环氧乙烷中且Y为生物可降解的聚酯(例如PLG-PEG-PLG)和PLURONICs，诸如F-127，10-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；和L-61，24℃。
涉及热胶凝聚合物和制备的专利的有代表性的实例包括美国专利6,451,346；6,201,072；6,117,949；6,004,573；5,702,717；和5,484,610；和PCT公开号WO 99/07343； WO 99/18142； WO 03/17972； WO01/82970；WO 00/18821；WO 97/15287；WO 01/41735；WO 00/00222和WO 00/38651。
可以通过在聚合物中封闭、在聚合物中溶解、通过离子相互作用结合或包囊在微囊中连接抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂。在本发明的某些实施方案中，提供了非胶囊制剂形式的治疗组合物，诸如微球(范围在纳米到微米大小)、糊剂、各种大小的丝、薄膜或喷雾剂。在一个方面中，可以将抗瘢痕形成剂掺入生物可降解的磁性毫微球。例如，可以使用毫微球以便将抗瘢痕形成剂补充入植入的血管内装置，诸如含有弱磁性合金的斯滕特固定模(例如，参见Z.Forbes，B.B.Yellen，G.Friedman，K.Barbee.“基于均匀磁场的靶向递药手段”(“An approach totargeted drug delivery based on uniform magnetic fields”)IEEE Trans.Magn.39(5)3372-3377(2003))。
在本发明的某些方面中，可以将抗感染和/或抑制纤维变性的治疗组合物制成具有50nm—500μm范围内任意大小的微球、微粒和/或纳米粒的形式，这取决于具体的应用。这些组合物可以是。可以通过喷雾干燥法、研磨法、凝聚法、W/O乳剂法、W/O/W乳剂法和溶剂蒸发法形成这些组合物。在其它方面中，这些组合物可以包括微乳、乳剂、脂质体和胶束。备选地，还易于将这类组合物作为“喷雾剂”涂布，它可固化成作为装置/植入物表面涂层所应用的薄膜或涂层或装衬植入部位组织。可以由各种等级大小的微球体制备这类喷雾剂，包括例如0.1μm—3μm，10μm—30μm，和30μm—100μm。
还可以将包括抗感染剂和/或抗纤维变性剂的这类组合物制备成各种“糊剂”或凝胶形式。例如，在本发明的一个实施方案中，提供了在一种温度下为液体(例如温度大于37℃，诸如40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)并且在另一种温度下为固体或半固体(例如环境体温或低于37℃的任意温度)的治疗组合物。易于使用各种技术制备这类“热糊剂”(例如，参见PCT公开号WO 98/24427)。可以将其它糊剂作为液体涂布，它们因该糊剂的水溶性成分溶出和包囊药物沉淀入水性的体环境而固化。含有治疗剂的这些“糊剂”和“凝胶”特别用于涂布在接触植入物或装置的组织表面。
在本发明的其它方面中，提供了适合于含有和释放疏水性抗感染和/或抑制纤维变性的化合物的聚合物载体和/或含有疏水化合物与碳水化合物、蛋白质或多肽组合的载体。在某些实施方案中，所述的聚合物载体含有或包括一种或多种化合物的区、袋或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可以将疏水化合物掺入含有疏水性治疗化合物的基质，随后将该基质掺入聚合物载体。在这方面可以使用各种基质，包括例如碳水化合物和多糖类，诸如淀粉、纤维素、葡聚糖、甲基纤维素、藻酸钠、肝素、脱乙酰壳多糖和透明质酸、蛋白质或多肽类，诸如清蛋白、胶原蛋白和明胶。在备选的实施方案中，疏水化合物可以包含在疏水芯内，并且该芯包含在亲水壳内。
可以将所述的抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂作为溶液递送。可以将所述的治疗剂直接掺入溶液以形成均匀的溶液或分散液。在某些实施方案中，该溶液为水溶液。该水溶液可以进一步包括缓冲盐以及粘度调节剂(例如透明质酸、藻酸盐、羧甲基纤维素(CMC)等)。在本发明的另一个方面中，该溶液可以包括生物相容性溶剂或液体低聚物和/或聚合物，诸如乙醇、DMSO、甘油、PEG-200、PEG-300或NMP。这些组合物可以进一步包括聚合物，诸如可降解的聚酯，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二噁庚因-2酮或X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X形式的嵌段共聚物(其中X在聚环氧乙烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二噁庚因-2酮(例如PLG-PEG-PLG)和R为多官能引发剂)。
在本发明的另一个方面中，所述的抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂可以进一步包括第二种载体。这第二种载体可以为下列形式微球(例如PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二噁烷酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯))；毫微球(PLGA、PLLA、PDLLA、PCL、明胶、聚二噁烷酮、聚(烷基氰基丙烯酸酯))；脂质体；乳剂；微乳；胶束(SDS、X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X形式的嵌段共聚物(其中X在聚环氧乙烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二噁庚因-2酮(例如PLG-PEG-PLG)和R为多官能引发剂)；沸石类或环糊精。
同样可以用于含有和递送本文所述的抗感染和/或抑制纤维变性的治疗剂的其它载体包括羟丙基环糊精(Cserhati和Hollo，《国际药物杂志》(Int.J.Pharm.)10869-75，1994)；脂质体(例如，参见Sharma等， 《癌症研究》(Cancer Res.)535877-5881，1993；Sharma和Straubinger， 《药物研究》(Pharm.Res.)11(60)889-896，1994；WO 93/18751；美国专利5,242,073)；脂质体/凝胶(WO 94/26254)；毫微囊(Bartoli等，《微囊化杂志》(J.Microencapsulation) 7(2)191-197，1990)；胶束(Alkan-Onyuksel等，《药物研究》(Pharm.Res.)11(2)206-212，1994)；植入物(Jampel等，《眼科视力科学研究》(Invest.Ophthalm.Vis.Science)34(11)3076-3083，1993；Walter等，《癌症研究》(Cancer Res.)5422017-2212，1994)；纳米粒(Violante和Lanzafame PAACR)；改性的纳米粒(美国专利5,145,684)；纳米粒(表面改性的)(美国专利5,399,363)；胶束(表面活性剂)(美国专利5,403,858)；合成磷脂化合物(美国专利4,534,899)；气媒(gas borne)分散体(美国专利5,301,664)；液体乳剂、泡沫、喷雾剂、凝胶、洗剂、霜剂、软膏剂、分散的小囊泡、颗粒或液滴、固体-或液体-气溶胶、微乳(美国专利5,330,756)；聚合物壳(纳米囊-和微囊)(美国专利5,439,686)；乳剂(Tarr等，《药物研究》(Pharm.Res.)462-165，1987)；毫微球(Hagan等，《国际控释生物活性材料专题研讨会会刊》(Pro.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.)22，1995；Kwon等，《药物研究》(Pharm.Res.)12(2)192-195；Kwon等，《药物研究》(Pharm.Res.)10(7)970-974；Yokoyama等，《控释杂志》(J.Contr.Rel.)32269-277，1994；Gref等，《科学》(Science)2631600-1603，1994；Bazile等，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)84493-498，1994)；和植入物(美国专利4,882,168)。
在本发明的另一个方面中，聚合物载体可以为在原位形成的材料。在一个实施方案中，前体可以为含有可以聚合和/或交联的不饱和基团的单体或大分子单体。然后，例如可以将所述的单体或大分子单体注入治疗区或治疗区的表面上，并且使用放射源(例如可见光或UV光)或自由基系统(例如过硫酸钾和抗坏血酸或铁和过氧化氢)使其在原位聚合。可以在将试剂注入治疗部位前、同时或之后立即进行聚合步骤。进行自由基聚合反应的组合物的有代表性的实例描述在下列文献中WO01/44307、WO 01/68720、WO 02/072166、WO 03/043552、WO93/17669、WO 00/64977；美国专利5,900,245、6,051,248、6,083,524、6,177,095、6,201,065、6,217,894、6,639,014、6,352,710、6,410,645、6,531,147、5,567,435、5,986,043、6,602,975；美国专利申请公开号2002/012796A1、2002/0127266A1、2002/0151650A1、2003/0104032A1、2002/0091229A1和2003/0059906A1。
在某些方面中，需要使用可以作为液体给药，但随后在给药部位上形成水凝胶的组合物。可以将这类在原位形成水凝胶的组合物作为液体从各种不同装置中给药并且它们更适合于对任意部位给药，因为它们尚未成形。原位形成水凝胶的实例包括水溶性共聚酯预聚物和聚乙二醇的可光活化的混合物以便生成水凝胶屏障。已经设计了可溶于冷水，但在体温下形成与组织粘附的不溶性水凝胶的聚环氧乙烷聚合物的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC化合物)和伯洛沙姆类(Leach，等，《美国妇产科学杂志》(Am.J.Obstet.Gynecol.)1621317-1319(1990))。
正如本文其它部分中所述，本发明提供了聚合物交联基质和聚合物载体，它们可以有助于防止纤维结缔组织形成或生长。该组合物可以在植入装置附近含有和递送纤维变性抑制剂。当希望在装置周围浸润，使用或不使用纤维变性-抑制剂时，下面的组合物尤其有用。可以由下列物质制备这类聚合物材料，例如(a)合成物质；(b)天然存在的物质；或(c)合成和天然存在物质的混合物。所述的基质可以由下列成分制备例如(a)一种-成分，即自我反应性化合物；或(b)两种或多种彼此反应的成分。一般来说，这些物质在递送前为液体，并且由此可以喷雾，否则就可以将其从递送装置(例如注射器)中挤压出以便递送所述的组合物。在递送后，所述的成分物质彼此反应和/或与身体反应，以便提供所需的作用。在某些情况中，彼此反应的物质在对患者递送前必须保持单独存放，并且刚好在对患者递送前彼此混合，以便它们在递送前维持流体形式。在本发明优选的方面中，以液态对身体中的所需部位递送基质成分，此时在原位发生聚合。
第一种和第二种合成聚合物 在一个实施方案中，通过下列步骤制备交联聚合物组合物(换句话说，为交联基质)首先使含有两个或多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有两个或多个亲电子基团的第二种聚合物反应，其中所述的亲电子基团能够与亲核基团共价结合。在一个实施方案中，所述的第一种和第二种聚合物各自为非免疫原性的。在另一个实施方案中，所述的基质对例如基质金属蛋白酶(例如胶原酶)的酶裂解不敏感，并且由此预计它们在体内具有比基于胶原蛋白的组合物更长的持久性。
本文所用的术语″聚合物″特别指聚烷基化物(polyalkyls)、聚氨基酸、聚环氧烷类和多糖类。另外，为了体外或口服应用，所述的聚合物可以为聚丙烯酸或卡波姆。本文所用的术语″合成聚合物″指的是非天然存在的并且通过化学合成产生的聚合物。照此，特别可以排除天然存在的蛋白质，诸如胶原蛋白，和天然存在的多糖类，诸如透明质酸。包括合成的胶原蛋白和合成的透明质酸及其衍生物。含有亲核基团或亲电子基团的合成聚合物在本文中也称作″多官能活化的合成聚合物”。术语″多官能活化的″(或单纯为″活化的″)指的是带有或已经经化学修饰而带有两个或多个能够彼此反应而形成共价键的亲核基团或亲电子基团(即亲核基团与亲电子基团反应)的合成聚合物。多官能活化的聚合物的类型包括双官能活化的、四官能活化的和星形分支的聚合物。
用于本发明的多官能活化的合成聚合物必须含有至少两个，更优选至少三个官能基，以便与含有多个亲核基团的合成聚合物(即″多-亲核聚合物″)形成三维交联网状结构。换句话说，它们必须是至少双官能活化的并且更优选为三官能或四官能活化的。如果第一种合成聚合物为双官能基活化的合成聚合物，那么第二种合成聚合物必须含有三个或三个以上官能基以便获得三维交联网状结构。最优选所述的第一种和第二种合成聚合物含有至少三个官能基。
含有多个亲核基团的合成聚合物在本文中一般还称作“多-亲核聚合物”。为了用于本发明，多-亲核聚合物必须含有至少两个，更优选至少三个亲核基团。如果使用仅含有两个亲核基团的合成聚合物，那么必须使用含有三个或三个以上亲电子基团的合成聚合物以便获得三维交联网状结构。
用于本发明组合物和方法的优选多-亲核聚合物包括合成聚合物，它们含有或已经被修饰而含有多个亲核基团，诸如伯氨基和巯基。优选的多-亲核聚合物包括(i)已经合成而含有两个或多个伯氨基或巯基的合成多肽类；和(ii)已经被修饰而含有两个或多个伯氨基或巯基的聚乙二醇类。一般来说，巯基与亲电子基团的反应倾向于比伯氨基与亲电子基团的反应更为缓慢地进行。
在一个实施方案中，多亲核多肽是已经合成而引入了含有伯氨基的氨基酸残基(诸如赖氨酸)和/或含有巯基的氨基酸(诸如半胱氨酸)的合成多肽。特别优选聚(赖氨酸)，即一种氨基酸赖氨酸的合成产生的聚合物(145MW)。已经制备了无论在何种情况下均带有6至约4,000个伯氨基的相当于约870—约580,000分子量的聚(赖氨酸)。
用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000—约300,000范围的分子量；更优选约5,000—约100,000的范围的分子量；最优选约8,000—约15,000范围的分子量。不同分子量的聚(赖氨酸)购自PeninsulaLaboratories，Inc.(Belmont，Calif.)和Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)。
可以按照下列文献中所列的方法，通过化学方式修饰聚乙二醇以含有多个伯氨基或巯基例如《生物技术与生物医药应用》(Biotechnical andBiomedical Applications)中第22章“聚(乙二醇)化学” (Poly(ethyleneGlycol)Chemistry)，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，N.Y.(1992)。已经修饰而含有两个或多个伯氨基的聚乙二醇类在本文中称作″多氨基PEGs”，已经修饰而含有两个或多个巯基的聚乙二醇类在本文中称作″多巯基PEGs”。本文所用的术语″聚乙二醇(类)″包括修饰和/或衍生的聚乙二醇(类)。
多种形式的多氨基酸PEG可以通过商业途径从Shearwater Polymers(Huntsville，Ala.)和从 Huntsman Chemical Company(Utah)以名称″Jeffamine”得到。用于本发明的多氨基酸PEG包括Huntsman′s Jeffamine二胺(“D”系列)和三胺(“T”系列)，其每个分子分别含有两个和三个伯氨基。
还可以将多胺类用作含有多个亲核基团的合成聚合物，所述的多胺类诸如乙二胺(H2N-CH2-CH2-NH2)、四亚甲基二胺(H2N-(CH2)4-NH2)、五亚甲基二胺(尸胺)(H2N-(CH2)5-NH2)、六亚甲基二胺(H2N-(CH2)6-NH2)、二(2-氨乙基)胺(HN-(CH2-CH2-NH2)2)和三(2-氨乙基)胺(N-(CH2-CH2-NH2)3)。
含有多个亲电子基团的合成聚合物在本文中还称作″多-亲电子聚合物″。为了用于本发明，多官能活化的合成聚合物必须含有至少两个，更优选至少三个亲电子基团，以便与多亲核聚合物形成三维交联网状结构。用于本发明组合物的优选多亲电子聚合物为含有两个或多个能够与另一分子上的亲核基团形成共价键的琥珀酰亚胺基的聚合物。琥珀酰亚胺基与含有伯氨基(NH2)的物质，诸如多氨基PEG、聚(赖氨酸)或胶原蛋白强烈反应。琥珀酰亚胺基与含有巯基(SH)的物质，诸如多巯基PEG或含有多个半胱氨酸残基的合成多肽类反应较弱。
本文所用的术语″含有两个或多个琥珀酰亚胺基″指的是包括优选商购的含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物以及那些必须通过化学方式衍生而含有两个或多个琥珀酰亚胺基的聚合物。本文所用的术语″琥珀酰亚胺基″用以包括磺基琥珀酰亚胺基和其它这类″一般性″的琥珀酰亚胺基的变化形式。在磺基琥珀酰亚胺基上存在亚硫酸钠部分用于增加聚合物的溶解度。
亲水性聚合物，并且特别是各种衍生的聚乙二醇类优选用于本发明的组合物。本文所用的术语″PEG″指的是带有重复结构(OCH2-CH2)n的聚合物。对某些特定的四官能活化形式的PEG的结构如美国专利5,874,500附图4—13中所示，将该文献引入本文作为参考。合适的PEGS的实例包括PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯(SE-PEG)、PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰胺(SSA-PEG)和PEG琥珀酰亚胺基碳酸酯(SC-PEG)。在本发明的一个方面中，通过使季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的巯基PEG)与季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG)作为反应试剂反应而形成交联基质。这些反应剂的结构如美国专利5,874,500中所示。这些物质各自带有核，所述的核具有可以通过下列步骤观察到的结构将环氧乙烷衍生的残基添加到季戊四醇上的各羟基上，并且然后衍生末端羟基(来源于环氧乙烷)而含有巯基(以便形成4-带分支的巯基PEG)或N-羟基和琥珀酰亚胺基(以便形成4-带分支的NHS PEG)，在环氧乙烷衍生的骨架与反应性官能基之间任选地存在连接基，其中该产物作为COSEAL购自Angiotech Pharmaceuticals Inc。任选地，“D”可以存在于这些分子之一或它们两者上，正如下文更详细讨论的。
如上所述，用于本发明的优选活化的聚乙二醇衍生物含有琥珀酰亚胺基作为反应基团。然而，不同的活化基团可以连接在沿PEG分子长度上的位置上。例如，PEG可以衍生成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)或官能活化的PEG缩水甘油醚(E-PEG)或官能活化的PEG-异氰酸酯(I-PEG)或官能活化的PEG-乙烯基砜(V-PEG)。
疏水性聚合物也可以用于制备本发明的组合物。用于本发明的疏水性聚合物优选含有或可以衍生而含有两个或多个亲电子基团，诸如琥珀酰亚胺基，最优选两个、三个或四个亲电子基团。本文所用的术语″疏水性聚合物″指的是含有相对小部分氧或氮原子的聚合物。
已经含有两个或多个琥珀酰亚胺基的疏水性聚合物包括，但不限于辛二酸二琥珀酰亚胺酯(DSS)、辛二酸双(磺基琥珀酰亚胺基)酯(BS3)、二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)、双(2-琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3′--二硫代双(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯(DTSPP)及其类似物和衍生物。上述涉及的聚合物购自Pierce(Rockford，Ill.)，目录号分别为21555、21579、22585、21554和21577。
用于本发明的优选疏水性聚合物一般带有不超过约14个碳的碳链。带有基本上长于14个碳的碳链的聚合物在水溶液中具有极低的溶解度，并且照此在与含有多个亲核基团的合成聚合物水溶液混合时具有极长的反应时间。
某些聚合物，诸如多酸可以被衍生而含有两个或多个官能基，诸如琥珀酰亚胺基。用于本发明的多酸包括，但不限于基于三羟甲基丙烷的三羧酸、基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸、庚二酸、辛二酸(octanedioicacid)(辛二酸(suberic acid))和十六碳二酸(它普酸)。这些多酸中的许多购自DuPont Chemical Company(Wilmington，DE)。按照一般方法，可以通过与适当摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)在有N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下反应而以化学方式衍生多酸以含有两个或多个琥珀酰亚胺基。
多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)可以用多种方法转化成羧酸形式，然后通过与NHS在DCC存在下反应衍生以分别产生三官能和四官能活化的聚合物，如美国申请序号08/403,358中描述。多元酸如庚二酸(HOOC-(CH2)5-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH2)6-COOH)，和十六碳二酸(HOOC-(CH2)14-COOH)通过加入琥珀酰亚胺基衍生产生双官能活化的聚合物。
多胺如乙二胺、四亚甲基二胺、五亚甲基二胺(尸胺)、六亚甲基二胺、二(2-氨基乙基)胺，和三(2-氨基乙基)胺可以化学衍生成多元酸，其然后可以通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应衍生而含有两个或多个琥珀酰亚胺基，如美国申请序号08/403,358中描述。许多这些多胺可以通过商业途径从DuPont Chemical Company得到。
在优选的实施方案中，所述的第一种聚合物含有多个亲核基团(下文表示为″X″)，并且它可以与第二种含有多个亲电子基团(下文表示为″Y″)的合成聚合物反应，得到共价结合的聚合物网状结构，如 聚合物-Xm+聚合物-Yn→聚合物-Z-聚合物 其中m≤2，n≤2，和m+n≤5； 其中典型的X基团包括-NH2、-SH、-OH、-PH2、CO-NH-NH2等，其中X基团在聚合物-Xm中可以相同或不同； 其中典型的Y包括-CO2-N(COCH2)2、-CO2H、-CHO、-CHOCH2(环氧化物)、-N＝C＝O、-SO2-CH＝CH2、-N(COCH)2(即在两个CH基团之间存在双键的5-元杂环)、-S-S-(C5H4N)等，其中Y基团在聚合物-Yn中可以相同或不同；并且 其中Z为因亲核基团(X)与亲电子基团(Y)连接而产生的官能基。
如上所述，本发明还关注X和Y可以相同或不同，即合成的聚合物可以带有两个不同的亲电子基团或两个不同的亲核基团，诸如带有谷胱甘肽。
在一个实施方案中，合成聚合物中至少一种的骨架包括环氧烷残基，例如来自环氧乙烷、环氧丙烷及其混合物的残基。术语‘骨架’指的是聚合物的主要部分。
例如，含有环氧烷残基的合成聚合物可以由式X-聚合物-X或Y-聚合物-Y来描述，其中X和Y如上述所定义并且术语″聚合物″表示-(CH2CH2O)n-或-(CH(CH3)CH2O)n-或-(CH2-CH2-O)n-(CH(CH3)CH2-O)n-。在这些情况中，合成聚合物可以为双官能的。
所需的官能基X或Y通常通过连接基(下文表示为″Q″)与聚合物骨架偶联，它们中的许多是已知的或可能的。存在许多制备不同官能化聚合物的方式，它们中的某些如下所列 聚合物-Q1-X+聚合物-Q2-Y→聚合物-Q1-Z-Q2-聚合物 典型的Q基团包括-O-(CH2)n-；-S-(CH2)n-； -NH-(CH2)n-；-O2C-NH-(CH2)n-；-O2C-(CH2)n-；-O2C-(CR1H)n-；和-O-R2-共-NH-，该方法分别提供如下部分结构的合成聚合物聚合物-O-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-S-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-NH-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-NH-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-(CH2)n-(X或Y)；聚合物-O2C-(CR1H)n-(X或Y)；和聚合物-O-R2-共-NH-(X或Y)。在这些结构中，n＝1-10，R1＝H或烷基(即CH3、C2H5等)；R2＝CH2或CO-NH-CH2CH2；且Q1和Q2可以相同或不同。
例如当Q2＝OCH2CH2(在这种情况中不存在Q1)；Y＝-CO2-N(COCH2)2；且X＝-NH2、-SH或-OH，产生的反应和和Z基团可以如下 聚合物-NH2+聚合物-O-CH2-CH2-CO2-N(COCH2)2→ 聚合物-NH-共-CH2-CH2-O-聚合物； 聚合物-SH+聚合物-O-CH2-CH2-CO2-N(COCH2)2→ 聚合物-S-COCH2CH2-O-聚合物；和 聚合物-OH+聚合物-O-CH2-CH2-CO2-N(COCH2)2→ 聚合物-O-COCH2CH2-O-聚合物。
如果存在，可以将下文表示为″D″的额外的基团插在聚合物与连接基之间。这类D基团的一个目的在于影响交联聚合物组合物在体内的降解率，例如增加降解率或降低降解率。这在许多情况中是有用的，例如当将药物掺入基质并且需要增加或降低聚合物降解率以影响按照所需方向的递药特性时。包括各自带有D和Q基团的第一种和第二种合成聚合物的交联反应的解释如下所示。
聚合物-D-Q-X+聚合物-D-Q-Y→聚合物-D-Q-Z-Q-D-聚合物 某些有用的生物可降解的基团″D″包括由一种或多种a-羟基酸，例如乳酸、乙醇酸及其环化产物(例如丙交酯，乙交酯)、ε-己内酯和氨基酸形成的聚合物。这些聚合物可以称作聚丙交酯、聚乙交酯、聚(共-丙交酯-乙交酯)；聚-ε-己内酯；多肽(也称作聚氨基酸，例如各种二-或三-肽类)和聚(酐)。
在用于制备本发明上下文中使用的交联聚合物组合物的一般方法中，将含有多个亲核基团的第一种合成聚合物与含有多个亲电子基团的第二种合成聚合物混合。形成三维交联网状结构作为第一种合成聚合物上的亲核基团与第二种合成聚合物上的亲电子基团反应的结果出现。
用于制备本发明组合物的第一种合成聚合物和第二种合成聚合物的浓度会根据许多因素的不同而改变，包括所用的具体合成聚合物的类型和分子量以及所需和最终的使用应用。一般来说，当将多-氨基PEG用作所述的第一种合成聚合物时，其优选的使用浓度在最终组合物的约0.5—约20重量百分比范围，而所述的第二种合成聚合物的使用浓度在最终组合物的约0.5—约20重量百分比的范围。例如，具有总重为1克(1000毫克)的最终组合物可以含有约5—约200毫克的多-氨基PEG和约5—约200毫克的第二种合成聚合物。
较高浓度的第一种和第二种合成聚合物的应用会导致形成更致密的交联网状结构，产生较为坚硬、更为坚固的凝胶。用于组织增大的组合物一般使用属于优选浓度范围较高端点的第一种和第二种合成聚合物的浓度。用作生物粘合剂或用于防止粘着的组合物不必如此坚固并且由此可以含有较低的聚合物浓度。
因为含有多个亲电基团的聚合物将也与水反应，所以通常以无菌、干燥形式保存和使用第二种合成聚合物以防止由于此类亲电基团暴露于水性介质通常发生的水解而导致交联能力的丧失。以无菌、干燥形式制备含有多个亲电基团的合成的亲水性聚合物的方法在美国专利5,643,464中给出。例如，干燥的合成聚合物可以压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，优选e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者剁切成更小的颗粒。相比，含有多个亲电基团的聚合物通常不是水反应性的并且因此可以在水溶液中保存。
在某些实施方案中，可以将上述亲电子基团-或亲核基团-封端的聚合物与合成或天然存在的聚合物组合。合成的或天然存在的聚合物的存在可以增强原位形成的组合物的机械和/或粘附性质。可以包括在原位形成的材料的天然存在的聚合物和从天然存在的聚合物衍生的聚合物包括天然存在的蛋白质，如胶原，胶原衍生物(如甲基化胶原)，血纤蛋白原，凝血酶，清蛋白，纤维蛋白，和天然存在的多糖的衍生物，如糖胺聚糖，包括脱乙酰化和脱硫酸化的糖胺聚糖衍生物。
在一个方面中，包括天然存在的蛋白质和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括胶原蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括甲基化胶原蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白原和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括凝血酶和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括清蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括天然存在的多糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种和第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。
在一个方面中，包括天然存在的蛋白质和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括胶原蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括甲基化胶原蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白原和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括凝血酶和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括清蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括天然存在的多糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第一种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。
在一个方面中，包括天然存在的蛋白质和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括胶原蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括甲基化胶原蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白原和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括凝血酶和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括清蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括血纤蛋白和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括天然存在的多糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱乙酰化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。在一个方面中，包括脱硫酸化糖胺聚糖和如上所述的第二种合成聚合物的组合物用于形成本发明的交联基质。
含有可以与多种活化的合成聚合物上的官能基反应的官能基的蛋白质或多糖成分的存在可以导致在混合和/或交联所述的合成聚合物时形成交联的合成聚合物-天然存在的聚合物基质。特别地，当天然存在的聚合物(蛋白质或多糖)还含有亲核基团，诸如伯氨基时，所述第二种合成聚合物上会与这些成分上的伯氨基以及所述的第一种合成聚合物上的亲电子基团反应，从而使这些其它成分成为所述聚合物基质的组成部分。例如，富含赖氨酸的蛋白质，诸如胶原蛋白尤其可以与合成聚合物上的亲电子基团反应。
在一个方面中，天然存在的蛋白质为可以是胶原蛋白的聚合物。本文所用的术语″胶原蛋白″或″胶原蛋白物质″指的是所有形式的胶原蛋白，包括那些已经加工，否则就是已经被修饰的胶原蛋白并且用以包括任意类型的来自任意来源的胶原蛋白，包括，但不限于从组织中提取或以重组方式产生的胶原蛋白、胶原蛋白类似物、胶原蛋白衍生物、修饰的胶原蛋白和变性的胶原蛋白，诸如明胶。
一般来说，来自任意来源的胶原蛋白可以包括在本发明的组合物中；例如，可以从人或其它哺乳动物来源，诸如牛或猪的真皮和人体胎盘中提取和纯化胶原蛋白，或胶原蛋白可以是重组的，否则就是生产的。由牛皮制备纯化的基本上非免疫原性的胶原蛋白的溶液是本领域众所周知的。美国专利No.5,428,022中披露了从人胎盘中提取和纯化胶原蛋白的方法。美国专利5,667,839中披露了用转基因动物，包括转基因奶牛的乳生产重组人胶原蛋白的方法。任意类型的胶原蛋白，包括，但不限于I型、II型、III型、IV型或其任意组合可以用于本发明的组合物中，不过，一般优选I型。可以使用含atelopeptide或端肽的胶原蛋白；然而，当使用来自异种来源的胶原蛋白，诸如牛胶原蛋白时，一般优选atelopeptide胶原蛋白，这是因其免疫原性与含端肽的胶原蛋白相比降低所致。
预先尚未通过诸如加热、照射或用化学交联剂交联的胶原蛋白优选用于本发明的组合物，不过，可以使用预先交联的胶原蛋白。未交联的atelopeptide纤维胶原蛋白购自Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)，其胶原蛋白浓度分别为35mg/ml和65mg/ml，并且商标分别为ZYDERM I胶原蛋白和ZYDERM II胶原蛋白。戊二醛交联的atelopeptide原纤维胶原蛋白购自Inamed Corporation(Santa Barbara，CA)，其胶原蛋白浓度为35mg/ml，并且商标为ZYPLAST胶原蛋白。
用于本发明的胶原蛋白一般在水性混悬液中的浓度约20mg/ml—约120mg/ml；优选约30mg/ml—约90mg/ml。
非原纤维胶原蛋白因其粘稠度而可以用于用作生物粘合剂的组合物中。术语″非原纤维(nonfibrillar)胶原蛋白″指的是在pH7下基本上为非原纤维形式的任意修饰或未修饰的胶原蛋白物质，正如通过胶原蛋白水性混悬液的光学透明度所显示的。
已经是非原纤维形式的胶原蛋白可以用于本发明的组合物。本文所用的术语″非原纤维胶原蛋白″用以包括为天然形式的非原纤维的胶原蛋白类型以及已经被化学修饰成在中性pH左右为非原纤维形式的胶原蛋白。为天然形式的非原纤维(或微原纤维)的胶原蛋白包括IV型、VI型和VII型。
在中性pH下为非原纤维形式的化学修饰的胶原蛋白包括琥珀酰化胶原蛋白和甲基化胶原蛋白，它们两者均可以按照Miyata等的1979年8月14日授权的美国专利4,164,559中所述的方法制备，将该文献的全部内容引入本文作为参考。甲基化胶原蛋白因其内在的粘性而特别优选用于生物粘合剂组合物，正如美国专利申请顺序号08/476,825中所披露的。
用于本发明交联聚合物组合物的胶原蛋白开始为原纤维形式，然后通过添加一种或多种纤维分解试剂赋予其非原纤维性。所述的纤维分解试剂必须以足量存在以便赋予胶原蛋白如上所述在pH7下基本上为非原纤维性的。用于本发明的纤维分解试剂包括，但不限于各种生物相容性醇类、氨基酸(例如精氨酸)、无机盐(例如氯化钠和氯化钾)和碳水化合物(例如各种糖类，包括蔗糖)。
在一个方面中，所述的聚合物可以为胶原蛋白或胶原蛋白衍生物，例如甲基化胶原蛋白。原位形成组合物的实例使用季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的(armed)巯基PEG)、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG)和甲基化胶原蛋白作为反应试剂。该组合物在与合适的缓冲剂混合时可以产生交联水凝胶。(例如，参见美国专利5,874,500；6,051,648；6,166,130；5,565,519和6,312,725)。
在另一个方面中，天然存在的聚合物可以为糖胺聚糖。糖胺聚糖类，例如透明质酸沿各聚合链含有阴离子和阳离子官能基，可以形成分子内和/或分子间离子交联键并且可以导致透明质酸的触变(或剪切稀化)性。
在某些方面中，可以衍生糖胺聚糖。例如，可以通过脱乙酰化、脱硫酸化或它们两者而通过化学方式衍生糖胺聚糖而含有可利用于与合成聚合物分子上的亲电子基团反应的伯氨基。可以按照上述方法之一或它们两者衍生的糖胺聚糖类包括下列物质透明质酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素C、壳多糖(可以衍生成脱乙酰壳多糖)、硫酸角质素、硫酸角质和肝素。通过脱乙酰化和/或脱硫酸化衍生糖胺聚糖和所得糖胺聚糖衍生物与合成的亲水性聚合物的共价结合在1993年11月3日提交的共同转让的、授权的美国专利申请序号08/146,843中进一步详细描述。
通常，将胶原加入第一种合成聚合物，然后将胶原和第一种合成聚合物充分混合以实现均匀组合物。然后加入第二种合成聚合物并混合到胶原/第一种合成聚合物混合物中，其中它将共价结合第一种合成聚合物上的伯氨基或者巯基和胶原上的伯氨基，导致形成同质的交联网络。可以将多种脱乙酰化和/或脱硫酸化糖胺聚糖衍生物以上述关于胶原描述的相似方式结合到组合物中。此外，诸如羧甲基纤维素的水胶体的引入可以促进组织粘附和/或膨胀性。
交联的合成聚合物组合物的施用 可以在第一种和第二种合成聚合物交联之前、期间或者之后施用具有两种合成聚合物的本发明的组合物。将在下面更详细讨论的某些用途，如组织增大，可能需要组合物在施用前交联，而其它应用，如组织粘附，需要组合物在交联达到“平衡”前施用。交联达到平衡的点在本文中定义为组合物不再感觉粘性或者触感发粘的点。
为了在交联前施用组合物，第一种合成聚合物和第二种合成聚合物可以包含在双隔室注射器的单独的圆筒内。在该情况中，直到两种聚合物从注射器针头尖挤出到患者的组织中那一刻，两种合成聚合物不实际混合。这允许多数交联反应在原位反应，避免针头堵塞的问题，如果两种合成聚合物混合太早和在从注射器针头递送前两种组分之间的交联已经太快，那么通常发生针头堵塞的问题如上所述，双室注射器的应用要求使用的针头直径较小，这在实施精细的面部组织中，诸如在眼周围的软组织增大术时是有利的。
备选地，可以在递送到组织部位前根据上述方法混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后混合后立即(优选地，约60秒内)注射到所希望的组织部位。
在本发明的另一实施方案中，混合第一种合成聚合物和第二种合成聚合物，然后将其挤出并允许交联成片或其它固体形式。然后对交联固体脱水以除去基本上所有未结合的水。所得干燥固体可以碾磨或者粉碎成颗粒，然后悬浮在非水性流体载体，包括，但不限于透明质酸、硫酸葡聚糖、葡聚糖、琥珀酰基化非交联的胶原、甲基化非交联的胶原、糖原、甘油、右旋糖、麦芽糖、脂肪酸(如玉米油、大豆油和芝麻油)甘油三酯，和卵黄磷脂中。颗粒混悬剂可以通过小号针头注射到组织部位。一旦在组织中，交联的聚合物颗粒可以将再水化并且大小膨胀至少5倍。
亲水性聚合物+多种可交联成分 如上所述，可以将所述的第一种和/或第二种合成聚合物与亲水性聚合物，例如胶原蛋白或甲基化胶原蛋白合并，形成用于本发明的组合物。在一个一般的实施方案中，用于本发明的组合物包括亲水性聚合物与两种或多种可交联成分的组合。在这部分中进一步详细描述该实施方案。
亲水性聚合物成分 亲水性聚合物成分可以为合成或天然存在的亲水性聚合物。天然存在的亲水性聚合物包括，但不限于蛋白质，诸如胶原蛋白及其衍生物、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原和血纤蛋白，特别优选胶原蛋白；羧酸化多糖类，诸如多聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖类，特别是糖胺聚糖类，例如透明质酸、壳多糖、硫酸软骨素A、B或C、硫酸角质素、硫酸角质和肝素；和活化的多糖类，诸如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原蛋白(例如甲基化胶原蛋白)和糖胺聚糖类为本文优选使用的天然存在的亲水性聚合物。
一般来说，来自任意来源的胶原蛋白可以包括在本发明的组合物中；例如，可以从人或其它哺乳动物来源，诸如牛或猪的真皮和人体胎盘中提取和纯化胶原蛋白，或胶原蛋白可以是重组的，否则就是生产的。由牛皮制备纯化的基本上非抗原胶原蛋白的溶液是本领域众所周知的。例如，参见Palefsky等的美国专利号5,428,022，其中披露了从人胎盘中提取和纯化胶原蛋白的方法。另外参见Berg的美国专利5,667,839，其中披露了用转基因动物，包括转基因奶牛的奶生产重组人胶原蛋白的方法。除非另有说明，本文所用的术语″胶原蛋白″或″胶原蛋白物质″指的是所有形式的胶原蛋白，包括那些已经加工，否则就是修饰的胶原蛋白。
任意类型的胶原蛋白，包括，但不限于I型、II型、III型、IV型或其任意组合可以用于本发明的组合物中，不过，一般优选I型。可以使用含atelopeptide或端肽的胶原蛋白；然而，当使用来自诸如牛胶原蛋白这类来源的胶原蛋白时，一般优选atelopeptide胶原蛋白，这是因其免疫原性与含端肽的胶原蛋白相比降低所致。
先前未通过诸如热、辐射、或者化学交联剂的方法交联的胶原优选用于本发明的组合物中，尽管可以使用先前交联的胶原。非交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation(Santa Barbara，Calif.)分别以商标

I胶原和

II胶原以35mg/ml和65mg/ml的浓度获得。戊二醛交联的非端肽纤维胶原可以通过商业途径从McGhan Medical Corporation以商标

胶原以35mg/ml的浓度获得。
尽管不一定必要，但是用于本发明的胶原蛋白一般在水性混悬液中的浓度约20mg/ml—约120mg/ml；优选约30mg/ml—约90mg/ml。
尽管优选完整的胶原蛋白，但是变性的胶原蛋白，通常重组明胶也可以用于本发明的组合物。明胶具有比胶原蛋白更快降解的附加有益作用。
非原纤维胶原蛋白因其更大的表面积和更大的反应基浓度而一般得到优选。术语″非原纤维胶原蛋白″指的是在pH7下基本上为非原纤维形式的任意修饰或未修饰的胶原蛋白物质，正如通过胶原蛋白水性混悬液的光学透明度所显示的。
已经是非原纤维形式的胶原蛋白可以用于本发明的组合物。本文所用的术语″非原纤维胶原蛋白″用以包括为天然形式的非原纤维的胶原蛋白类型以及已经被化学修饰成在中性pH左右为非原纤维形式的胶原蛋白。为天然形式的非原纤维(或微原纤维)的胶原蛋白包括IV型、VI型和VII型。
在中性pH下为非原纤维形式的化学修饰的胶原蛋白包括琥珀酰化胶原蛋白、丙基化胶原蛋白、乙基化胶原蛋白、甲基化胶原蛋白等，它们均可以按照Miyata等的美国专利4,164,559中所述的方法制备，将该文献的全部内容引入本文作为参考。甲基化胶原蛋白因其内在的粘性而特别优选用于生物粘合剂组合物，正如Rhee等的美国专利5,614,587中所披露的。
用于本发明交联聚合物组合物的胶原蛋白开始为原纤维形式，然后通过添加一种或多种纤维分解试剂赋予其非原纤维性。所述的纤维分解试剂必须以足量存在以便赋予胶原蛋白如上所述在pH7下基本上为非原纤维性的。用于本发明的纤维分解试剂包括，但不限于各种生物相容性醇类、氨基酸、无机盐和碳水化合物，特别优选生物相容性醇类。优选的生物相容性醇类包括甘油和丙二醇。非生物相容性醇类，诸如乙醇、甲醇和异丙醇并不优选用于本发明，因为它们对接受其的患者渗透产生潜在的有害作用。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管诸如包括蔗糖在内的各种糖这类碳水化合物可以用于实施本发明，但是它们并非与其它类型的纤维分解试剂同样优选，因为它们在体内可能具有细胞毒性作用。
因为原纤维胶原蛋白具有比非原纤维小的表面积和低于它浓度的反应基，所以原纤维胶原蛋白较不优选。然而，正如美国专利5,614,587中所披露的，原纤维胶原蛋白或非原纤维和原纤维素胶原蛋白的混合物可以优选用于目的在于长期在体内存留的组合物，条件是并不要求光学透明度。
合成的亲水性聚合物也可以用于本发明。有用的合成亲水性聚合物包括，但不限于聚环氧烷类，特别是聚乙二醇和聚(环氧乙烷-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段共聚物和无规共聚物；多元醇类，诸如甘油、聚甘油(特别是高度分支的聚甘油)、丙二醇和用一种或多种聚环氧烷取代的丙二醇，例如一-、二-和三-聚氧乙基化甘油、一-和二-聚氧乙基化丙二醇和一-和二-聚氧乙基化亚丙基二醇；聚氧乙基化山梨醇、聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，诸如聚丙烯酸本身、聚甲基丙烯酸、聚(羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和上述任意物质和/或与其它丙烯酸酯种类，诸如丙烯酸氨乙酯和琥珀酸一-2-(丙烯酰氧基)-乙酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，诸如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)类，诸如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，诸如聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基己内酰胺)及其共聚物；聚噁唑啉类，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺类。必须强调正如本领域技术人员可以理解的，上述列举的聚合物并未穷尽，并且可以使用各种其它合成的亲水性聚合物。
可交联的成分 本发明的组合物还包括多种可交联成分。所述的可交联成分各自参与产生交联基质的反应。在完成交联反应前，可交联成分提供了使得本发明方法产生必要的粘合性。
对可交联成分进行选择，使得交联产生用于上下文中的各种应用的生物相容性的非免疫原性基质，所述上下文中的各种应用包括防止粘连、生物活性剂递送、组织增大和其它应用。本发明的可交联成分包括带有m个亲核基团的成分A，其中m≥2；和成分B带有n个能够与m个亲核基团反应的亲电子基团，其中n≥2且m+n≥4。还可以存在任选的第三种成分，即任选成分C，它带有至少一个为亲电子基团的并且能够与成分A的亲核基团反应的官能基，或带有至少一个能够与成分B的亲电子基团反应的官能基。因此，如果存在，那么存在于成分A、B和C的官能基总数之和≥5；即m+n+p得出的总官能基≥5，其中p为成分C上的官能基数，并且如所指出的，≥1。所述成分各自为生物相容性的和非免疫原性的，并且至少一种成分由亲水性聚合物组成。此外，正如可以理解的，所述的组合物可以含有额外的可交联成分D、E、F等。它们带有一个或多个亲核基团或亲电子基团，且由此通过与其它成分共价结合而参与交联生物材料的形成。
成分A上的m个亲核基团均可以相同，或者备选地，A可以含有两种或多种不同的亲核基团。类似地，组分B上的n个亲电基团可以相同，或者可以存在两个或多个不同亲电基团。任选组分C上的官能团如果是亲核的，可以或可以不与组分A上的亲核基团相同，并且相反地，如果是亲电的，任选组分C上的官能团可以或可以不与组分B上的亲电基团相同。
因此，所述成分可以由下列结构式表示 (I)R1(-[Q1]q-X)m (成分A)， (II)R2(-[Q2]r-Y)n(成分B)，和 (III) R3(-[Q3]s-Fn)p (任选成分C)， 其中 R1、R2和R3独立地选自C2—C14烃基、含杂原子的C2—C14烃基、亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的组，条件是R1、R2和R3中至少一个为亲水性聚合物，优选合成的亲水性聚合物； X代表组分A上m个亲核基团之一，A上多个X部分可以相同或不同； Y代表代表组分B上n个亲电基团之一，A上多个Y部分可以相同或不同； Fn代表任选组分C上的官能团； Q1，Q2和Q3为连接基团； m≥2，n≥2，m+n为≥4，q和r独立地为0或1，当存在任选组分C时，p≥1，并且s独立地为0或1。
反应基 X实际上可以为任意的亲核基团，只要可以与亲电子基团Y发生反应。类似地，Y实际上可以为任意的亲电子基团，只要可以与X发生反应。仅有一种实际的限制，即X与Y的反应应相当快并且在与水性介质混合时自动进行，不需要加热或可能有毒性或不能生物降解的反应催化剂或其它化学试剂。另外优选的是，尽管不一定必要，但是反应在不需要紫外线或其它照射的情况下发生。理想的情况是，X与Y的反应应在60分钟内完成，优选30分钟内。最优选反应进行约5—15分钟或15分钟以内。
适合作为X的亲核基团的实例包括，但不限于-NH2、-NHR4、-N(R4)2、-SH、-OH、-COOH、-C6H4-OH、-PH2、-PHR5、-P(R5)2、-NH-NH2、 -CO-NH-NH2、-C5H4N等，其中R4和R5为烃基，一般为烷基或单环芳基，优选烷基且最优选低级烷基。有机金属部分对本发明的目的而言也是有用的亲核基团，特别是那些起负碳离子供体的基团。然而，并不优选有机金属亲核基团。有机金属部分的实例包括格利雅官能基-R6MgHal，其中R6为碳原子(取代或未被取代的)，且Hal为卤素，一般为溴、碘或氯，优选溴；和含锂的官能基，一般为烷基锂部分；含钠的官能基。
本领域技术人员会理解，必须用碱使某些亲核基团活化以便能够与亲电子基团反应。例如，当可交联的组合物中存在亲核的巯基和羟基时，必须将该组合物与碱性水溶液混合以便除去质子并且提供-S-或-O-种类而能够与亲电子基团反应。除非需要碱参与交联反应，否则优选非亲核的碱。在某些实施方案中，所述的碱可以作为缓冲溶液的成分存在。合适的碱和相应的交联反应在下文的E部分中描述。
必须对在可交联组合物中，即成分B上提供的亲电子基团进行选择以能够与特定的亲核基团进行反应。因此，当X部分为氨基时，选择Y以便与氨基反应。类似地，当X部分为巯基部分时，相应的亲电子基团为巯基-反应基等。
作为实例，当X为氨基(一般，但不一定为伯氨基)时，存在于Y上的亲电子基团为氨基反应基，诸如，但不限于(1)羧酸酯类，包括环酯类和″活化的″酯类；(2)酰基氯部分(-CO-Cl)；(3)酸酐类(-(CO)-O-(CO)-R)；(4)酮类和醛类，包括α，β-不饱和醛类和酮类，诸如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O； (5) 卤化物； (6)异氰酸酯(-N＝C＝O)；(7)异硫氢酸酯(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常用活化剂，诸如羰基二咪唑或磺酰氯活化的)；和(10)烯烃类，包括共轭烯烃类，诸如亚乙基磺酰基(-SO2CH＝CH2)和类似官能基，包括丙烯酸酯(-CO2-C＝CH2)、甲基丙烯酸酯(-CO2-C(CH3)＝CH2))、丙烯酸乙酯(-CO2-C(CH2CH3)＝CH2)和亚乙基氨基(-CH＝CH-C＝NH)。由于羧酸部分本身对与亲核胺的反应不敏感，所以必须使含有羧酸部分的成分活化以便成为胺-反应性的。可以按照各种方式进行活化，但通常包括在有脱水剂，诸如二环己基碳二亚胺(DCC)或二环己基脲(DHU)存在下与合适的含羟基的化合物反应。例如，可以使羧酸与烷氧基-取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或N-羟基磺基琥珀酰亚胺在有DCC存在下反应而形成反应性的亲电子基团，分别为N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-羟基磺基琥珀酰亚胺。还可以通过与酰基卤诸如酰基氯(例如乙酰氯)反应活化羧酸而提供反应性酸酐部分。在另一个实例中，例如，可以使用能够进行交换反应的亚硫酰氯或酰基氯将羧酸转化成酰基氯。进行这类活化反应的具体试剂和操作步骤为本领域技术人员所公知并且描述在相关教科书和文献中。
类似地，当X为巯基时，存在于Y上的亲电子基团为与巯基部分反应的基团。这类反应基团包括那些在与巯基反应时形成硫酯键的基团，诸如那些描述在Wallace等的PCT公开号WO 00/62827中的基团。作为其中的详细解释，这类″巯基反应″基团包括，但不限于混合酸酐类；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基硫苯酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟基胺的酯类，包括N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯类、N-羟基琥珀酰亚胺酯类、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯和N-羟基戊二酰亚胺酯类；1-羟基苯并三唑的酯类；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰基氯；乙烯酮类；和异氰酸酯类。辅助试剂由于使用了巯基反应基而可以用于促进键的形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳二亚胺可以用于促进巯基与含羧基的基团偶联。
除形成硫酯键的巯基反应基外，可以使用形成其它类型键的各种其它巯基反应官能基。例如，含有亚氨酸甲酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，可以使用与巯基形成二硫键的巯基反应基；这类基团一般具有结构-S-S-Ar，其中Ar为取代或未被取代的含氮杂芳族部分或被吸电子基团部分取代的非-杂环的芳族基团，使得Ar可以为例如4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等。在这类情况中，辅助试剂，即适度的氧化剂，诸如过氧化氢可以用于促进二硫键形成。
另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。这类基团特别包括马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤代烷基、环氧、亚氨基和氮丙啶基以及烯烃类(包括共轭烯烃类)，诸如亚乙基磺酰基、亚乙基亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和α，β-不饱和醛类和酮类。特别优选这类巯基反应基，因为硫醚键可以提供更快的交联和更长的体内稳定性。
当X为-OH时，剩余成分上的亲电子官能基与羟基反应。就羧酸部分而言可以如上所述活化羟基，或可以使其在有碱存在下与具有足够反应性的亲电子试剂反应，诸如环氧乙烷部分、氮丙啶部分、酰基卤或酸酐。
当X为有机金属亲核试剂，诸如格利雅官能基或烷基锂部分时，与其反应的合适的亲电子官能基为那些含有羰基的官能基，作为实例，包括酮类和醛类。
还可以理解某些官能基可以作为亲核试剂或作为亲电子试剂反应，这取决于选择的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸部分在有相当强的碱存在下起亲核试剂的作用，但一般起亲电子试剂的作用，使得在羰基碳上进行亲核攻击并且同时用得到的亲核试剂取代羟基。
在可交联组合物中具体的亲核成分与具体的亲电子成分共价结合时产生的交联结构中的共价键包括如下部分(为清楚起见省略了任选的连接基Q1和Q2)，但仅作为实例 表
连接基 任选成分C上的官能基X和Y和FN可以直接与化合物核连接(分别为任选成分C上的R1、R2或R3)，或它们可以通过连接基间接连接，其中较长的连接基也称作″扩链剂″。在结构式(I)、(II)和(III)中，任选的连接基由Q1、Q2和Q3表示，其中存在连接基，此时q、r和s等于1(其中R、X、Y、Fn、mn和p如上述所定义)。
合适的连接基是本领域众所周知的。例如，参见国际专利公开号WO 97/22371。连接基用于避免有时与分子间形成直接键相关的位阻问题。连接基还可以用于将几种多官能活化的化合物彼此连接而得到较大的分子。在优选的实施方案中，连接基可以用于改变给药和所得凝胶形成后组合物的降解特性。例如，可以将连接基引入成分A、B或任选成分C以促进水解、阻止水解或为酶降解提供位点。
提供可水解位点的连接基团的实例包括酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸和琥珀酸得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，诸如可以通过引入乳酸和乙醇酸获得；基于内酯的键，诸如可以通过引入己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁烷酮获得；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酸酯键。见，例如，PCT WO 99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。
连接基团还可以增强或抑制多种亲核和亲电基团的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于降低亲核性而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反地，与羰基(例如，戊二酰基-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应性羰基)相邻的吸电子基团可以关于进入的亲核试剂增加羰基碳的反应性。相反，官能团附近中立体大体积基团可以由于空间位阻而用于减小反应性从而减小偶联速率。
作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应组分结构 表 在上表中，n通常为1到约10，R7通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R8为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者含有取代的杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(还有任选取代的和/或含有杂原子的)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH2)。
关于连接基团考虑的其它一般原理如下如果将使用较高的分子量组分，它们优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。
组分核心 每种可交联的组分的“核心”包含亲核或亲电基团结合的分子结构。对于组分A，使用式(I)R1-[Q1]q-X)m，对于组分B，使用式(II)R2(-[Q2]r-Y)n，对于任选组分C，使用式(III)R3(-[Q3]s-Fn)p，“核心”基团为R1，R2和R3。可交联的组合物的反应性组分的每个分子核心通常选自合成的和天然存在的亲水性聚合物，疏水性聚合物和C2-C14烃基，0到2个选自N，O和S的杂原子，条件是可交联的组分A，B和任选的C的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。在优选实施方案中，A和B的至少一个包含合成的亲水性聚合物的分子核心。
亲水性可交联组分 一方面，可交联的组分为亲水性聚合物。本文所用术语“亲水性聚合物”指合成聚合物，其具有平均分子量和有效使得该聚合物为如上定义的“亲水的”的组成。如上讨论，可用于本文的合成的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于聚环氧烷，尤其聚乙二醇和聚(环氧乙烷-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(尤其高度分支的聚甘油)，被一种或多种聚环氧烷类取代的丙二醇和亚丙基二醇，例如，例如，单-、二-和三-聚氧乙基化甘油，单-和二-聚氧乙基化丙二醇，和单-和二-聚氧乙基化丙二醇；聚氧乙基化山梨醇，聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸)，聚(羟基乙基丙烯酸)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。
合成的可交联的亲水性聚合物可以是均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物，或者接枝共聚物。此外，聚合物可以是线型或分枝的，如果是分枝的，可以最低限度为高度分枝的、树枝状的、超分枝的或者星形聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的片段和嵌段，其分布在整个聚合物的分子结构中或者以单一嵌段存在，或者存在于嵌段共聚物中。生物可降解的片段为降解以便断裂共价键的那些片段。通常，生物可降解的片段为在水存在下水解或者原位酶促裂解的片段。生物可降解的片段可以由小分子片段组成，所述小分子片段为诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等等。更大的生物可降解的“嵌段”将通常由掺入亲水性聚合物的寡聚或多聚片段组成。举例说明的生物可降解的寡聚和聚合片段包括例如，聚(氨基酸)片段、聚(原酸酯)片段、聚(原碳酸酯)片段，等等。
其它合适的合成可交联亲水性聚合物包括化学合成的多肽类，特别是已经合成而引入了含有伯氨基的氨基酸(诸如赖氨酸)和/或含有巯基的氨基酸(诸如半胱氨酸)的多亲核多肽类。特别优选聚(赖氨酸)，即一种通过合成产生的氨基酸赖氨酸的聚合物(145MW)。已经制备了聚(赖氨酸)，无论在何种情况下，它均带有6—约4,000个伯氨基，相当于约870—约580,000分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有的分子量在约1,000—约300,000的范围，更优选在约5,000—约100,000的范围，并且最优选在约8,000—约15,000的范围。不同分子量的聚(赖氨酸)购自Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)。
所述的合成可交联亲水性聚合物可以为均聚物、嵌段共聚物、无规共聚物或接枝共聚物。此外，所述的聚合物可以为线型或支化的，并且如果是支化的，那么可以为最低程度到高度支化的、树枝状的、过度支化的或星型聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的链节和嵌段，它们各自可以充分分布在聚合物的分子结构中或作为单一嵌段存在，如存在于嵌段共聚物中。生物可降解的链节为那些降解以打断共价键的链节。一般来说，生物可降解的链节为在有水存在下水解和/或在原位酶裂解的链节。生物可降解的链节可以由小分子链节组成，诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、磷酸酯键等。较大的生物可降解″嵌段″一般由亲水性聚合物内引入的低聚或聚合链节组成。为生物可降解的说明性低聚和聚合链节作为实例包括聚(氨基酸)链节，聚(原酸酯)链节、聚(原碳酸酯)链节等。
如上指出，尽管本发明组合物中可以使用多种不同的合成的可交联的亲水性聚合物，但是优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)和聚甘油(PG)，尤其高度分枝的聚甘油。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的可交联的亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)，其具有约100到约100,000摩尔分子量范围的分子量，尽管对于高度分枝的PEG，可以使用更高分子量的聚合物-高达1,000,000或以上-条件是掺入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000，更优选约7,500到约20,000范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的摩尔分子量。
天然存在的可交联的亲水性聚合物包括，但不限于蛋白质，如胶原、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原和纤维蛋白，尤其优选胶原；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物的实例，甲基化胶原为优选的亲水性聚合物。
本文的任何亲水性聚合物必须含有，或者活化而含有官能团，即，亲核或亲电基团，其使得可以交联。下面讨论PEG的活化；然而，将理解，下面的讨论用于阐明目的并且对其它聚合物可以使用类似技术。
首先，就PEG而言，各种官能化的聚乙二醇类已经有效地在诸如蛋白质修饰(参见Abuchowski等，《作为药物的酶》(Enzymes as Drugs)，JohnWiley & SonsNew York，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等，《药物载体系统疗法评价综述》 (Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.) (1990)6315)。肽化学(参见Mutter等，《肽类》(The Peptides)，AcademicNewYork，N.Y.2285-332；和Zalipsky等，《肽蛋白质研究杂志》(Int.J.PeptideProtein Res.) (1987)30740)和聚合物药物合成(参见Zalipsky等， 《欧洲聚合物杂志》(Eur.Polym.J.)(1983)191177；和Ouchi等，《大分子科学与化学杂志》(J.Macromol.Sci.Chem.)(1987)A241011)这类领域中使用。
活化形式的PEG，包括多官能活化的PEG为商购的并且还易于使用公知方法制备。例如，参见《聚(乙二醇)化学—生物技术和生物医药应用》 (Poly(ethylene Glycol)ChemistryBiotechnical and BiomedicalApplications)第22章，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)； 和Shearwater Polymers，Inc.Catalog，“聚乙二醇衍生物”(Polyethylene GlycolDerivatives)，Huntsville，Alabama(1997-1998)。
PEG的一些特定、四官能活化的形式的结构在美国专利5,874,500的图1到10中显示，它们是通过将活化的PEG与多氨基PEG，即具有两个或多个伯氨基的PEG反应的一般化反应产物。所阐明的活化的PEG具有季戊四醇(2，2-二(羟基甲基)-1，3-丙二醇)核心。如本领域技术人员将明白的，此类活化的PEG可以容易地通过将PEG化多元醇中的暴露的羟基(即，PEG链上的末端羟基)转化成羧基基团(通常通过与酸酐在含氮碱存在下反应)，然后通过用N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺等酯化得到多官能活化的PEG来得到。
疏水性聚合物 本发明的可交联的组合物还可以包括疏水性聚合物，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。聚乳酸和聚乙醇酸是可以使用的两种疏水性聚合物的实例。对于其它疏水性聚合物，将仅使用含有最多约14个碳原子的短链低聚物，以避免反应期间溶解性相关的问题。
低分子量成分 如上面指出的，一种或多种可交联的组分的分子核心还可以是低分子量化合物，即含有选自N，O，S及其组合的0到2个杂原子的C2-C14烃基。这种分子核心可以用亲核基团或用亲电子基团取代。
当低分子量分子核被伯氨基取代时，所述的成分可以为例如乙二胺(H2N-CH2CH2-NH2)、四亚甲基二胺(H2N-(CH4)-NH2)、戊二胺(尸胺)(H2N-(CH5)-NH2)、六亚甲基二胺(H2N-(CH6)-NH2)、双(2-氨乙基)胺(HN-[CH2CH2-NH2]2)或三(2-氨乙基)胺(N-[CH2CH2-NH2]3)。
低分子量二元醇和多元醇包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油，它们所有都需要用碱活化以便促进它们作为亲核试剂的反应。此类二元醇和多元醇还可以官能化以提供二-和多-羧酸、官能团，其如本文前面提到的，也可以在某些条件下作为亲核试剂。用于本发明的多元酸包括，但不限于，基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(octanedioic acid)(辛二酸(suberic acid))，和十六烷二酸(十六碳二酸)，所有这些都可以通过商业途径获得和/或用已知技术容易地合成。
低分子量二-和多-亲电试剂包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。上面提到的化合物可以通过商业途径从Pierce(Rockford，III.)得到。这种二-和多-亲电试剂还可以从二-和多元酸合成，例如，通过与适宜摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应。可以使用多种已知技术将多元醇如三羟甲基丙烷和二(三羟甲基丙烷)转化成羧酸形式，然后通过用NHS在DCC存在下衍生产生三官能和四官能的活化聚合物。
递送系统 用于均质干粉组合物(含有至少两种可交联的聚合物)和两种缓冲液的适宜的递送系统可以包括多隔室喷雾装置，其中一个和多个隔室含有粉剂，一个和多个隔室含有提供水性环境所需的缓冲液，从而组合物离开隔室时暴露于水性环境。适于递送多组分组织密封剂/止血剂的许多装置是本领域公知的并且可以用于本发明的实施。备选地，可以用任何类型的可控挤出系统递送组合物，或者它可以以干燥粉剂形式手工递送，并在施用部位暴露于水性环境。
均质干燥粉末组合物和两种缓冲液可以通过将三种成分(干燥粉末、酸性缓冲液和碱性缓冲液)的每一种置于单独的注射器筒中在无菌条件下方便地形成。例如，组合物、第一种缓冲液和第二种缓冲液可以在具有多个筒、混合头和出口孔的多隔室注射器系统中单独存放。可以将容纳组合物的筒中加入第一种缓冲液溶解组合物并形成均相溶液，其然后挤出到混合头中。可以同时将第二种缓冲液挤出到混合头中。最后，所得组合物可以通过孔挤出到表面上。
例如，容纳干燥粉末和碱性缓冲液的注射器筒可以为双注射器系统(例如，Redl等的美国专利4,359,049中描述的双筒注射器)的部分。在该实施方案中，可以向也容纳干燥粉末的注射器筒加入酸性缓冲液，从而产生均相溶液。换句话说，可以将酸性缓冲液加入(例如，注射)到容纳干燥粉末的注射器筒中，从而产生第一种和第二种组分的均相溶液。该均相溶液然后可以挤出到混合头中，而碱性缓冲液同时挤出到混合头中。在混合头内，均相溶液和碱性缓冲液一起混合，从而形成反应混合物。之后，反应混合物通过孔挤出到表面(例如，组织)上，在该表面上形成膜，其可以作为封闭层和阻挡层或类似物。当通过混合混合头中的均相溶液和碱性缓冲液形成时，反应混合物立即开始形成三维基质。因此，反应混合物优选形成后快速从混合头挤出到组织上，从而在组织上形成三维基质并且其能够粘附到该组织。
合并两种反应液体的其它系统为本领域众所周知并且包括下列文献中所述的系统Holm等的美国专利6,454,786；Delmotte等的6,461,325；Antanavich等的5,585,007；Capozzi等的5,116,315 to；和Redl等的4,631,055。
贮存和操作 因为可交联的组分含有与水反应的亲电子基团，所以亲电组分或组分通常以无菌、干燥形式贮存和使用以防止水解。制备无菌、干燥形式的含有多个亲电子基团的合成的亲水性聚合物的方法在Rhee等的通常指定的美国专利号5,643,464中提出。例如，可以将干燥合成聚合物压模成薄片或者膜，其然后可以用γ射线，优选e-束辐射消毒。可以将所得干燥膜或片切割成所希望的大小或者切成更小的颗粒。
含有多种亲核基团的组分通常不是水反应性的，并且因此可以干燥贮存或者在水溶液中贮存。如果以干燥、颗粒状固体贮存，那么可交联的组合物的多种组分可以在单个容器中混合和贮存。所有组分与水、盐水或者其它水性介质的混合应该直到即刻使用前才发生。
在备选实施方案中，交联组分可以在单一水性介质中混合，其中它们可以都是不反应性的，即，诸如在低pH缓冲液中。之后，它们可以与高pH缓冲液一起喷雾到靶组织上，之后它们快速反应并形成凝胶。
保存可交联的组合物的适宜的液态介质包括水性缓冲液，如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5到300mM。通常，在水或者pH为约5到6的稀释缓冲液中制备用马来酰亚胺基或者琥珀酰亚胺基取代的巯基反应性组分，如PEG。用于制备多巯基组分如巯基-PEG的pK值为约8到10.5的缓冲液可用于实现含有巯基-PEG和SG-PEG的混合物的组合物的快速凝胶化时间。这些包括碳酸盐、硼酸盐和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟基乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)。相比之下，使用马来酰亚胺基PEG和巯基-PEG的组合，对于用于制备巯基PEG的液体介质优选约5到9的pH。
胶原蛋白+血纤蛋白原和/或凝血酶(例如Costasis) 在另一方面，聚合物组合物可以包括胶原，其组合以血纤蛋白原和/或凝血酶。(见，例如，美国专利号5,290,552；6,096,309；和5,997,811)。例如，水性组合物可以包括血纤蛋白原和FXIII，尤其血浆，胶原，其用量足以稠化组合物，凝血酶，其用量足以催化组合物中存在的血纤蛋白原的聚合，和Ca2+，和任选地，抗纤溶剂，其用量足以阻碍所得粘性凝块的降解。可以将组合物配制成两-部分组合物，其仅在使用前混合，其中血纤蛋白原/FXIII和胶原组成第一种组分，凝血酶与抗纤溶剂和Ca2+组成第二种组分。
提供血纤蛋白原来源的血浆可以从将对其递送组合物的患者得到。标准制备后，血浆可以“按现状”使用，所述标准制备包括离心出血液的细胞组分。备选地，可以将血浆进一步处理以浓缩血纤蛋白原来制备血浆冷沉淀物。可以将血浆在约-20℃冷冻至少约1小时，然后在约4℃过夜冷冻血浆以缓慢解冻制备血浆冷沉淀物。离心解冻的血浆并通过除去约4/5血浆以提供包含剩余1/5血浆的冷沉淀物来制备血浆冷沉淀物。可以使用其它血纤蛋白原/FXIII制备物，如冷沉淀物、患者自体血纤蛋白密封剂、血纤蛋白原类似物或者其它单一供体或者商业血纤蛋白密封剂材料。约0.5ml到约1.0ml血浆或者血浆-冷沉淀物提供约1到2ml粘合组合物，其足够用于中耳外科手术。由于制剂和制备该制剂的方法的多种变化，其它血浆蛋白质(例如，清蛋白、纤溶酶原、冯维勒布兰德因子(von Willebrandsfactor)、VIII因子等等)可以存在或可以不存在于血纤蛋白原/FXII分离物中。
胶原蛋白，优选低变应原性胶原蛋白存在于组合物中，其用量足以使组合物浓稠并增加制剂的粘合性。所述的胶原蛋白可以为(非端肽胶原atelopeptide)胶原蛋白或端肽胶原蛋白，例如天然胶原蛋白。除增稠组合物外，胶原蛋白还通过作为血纤蛋白网状结构吸收的大分子格栅或支架作用增加血纤蛋白。这使得使用相对低于各种浓缩的自体血纤蛋白原胶制品(即AFGs)浓度的血纤蛋白原对粘性凝块产生更大的强度和耐久性。
可以将使用的胶原蛋白形式描述为在其结构特征方面至少为″接近天然的″。可以将其进一步表征为在约5的pH下得到不溶性纤维；除非为交联的或作为复合组合物的组成部分，例如骨，否则它一般由按重量计最少量的具有大于50nm的直径，通常约1—25体积％的纤维组成，并且如果有的话，在原纤维的螺旋结构方面基本上没有改变。此外，胶原蛋白组合物必须能够促进外科手术粘连组合物胶凝。
可以使用许多通过商业途径可获得的胶原蛋白制剂。ZYDERMCollagen Implant(ZCI)具有在90％体积含量中具有由5到10nm直径纤维，其余的10％为大于约50nm的直径纤维组成的纤维直径分布。ZCI可以以磷酸盐缓冲的等渗盐水，pH7.2中的纤维浆液和溶液得到，并且可用细计量注射针注射。如与ZCI不同的，可以使用以ZYPLAST得到的交联胶原蛋白。ZYPLAST基本上是ZCI的外源交联的(戊二醛)形式。该材料具有较高含量的直径大于约50nm的原纤维并且在宽pH范围内保持不溶。交联具有模拟体内许多组织中发现的内源交联的作用。
凝血酶作为血纤蛋白原的催化剂以提供纤维蛋白——一种不溶性聚合物并且以足够催化患者血浆中存在的血纤蛋白原的聚合的量存在于组合物中。凝血酶也激活FXIII——催化纤维蛋白中共价交联的一种血浆蛋白质，使得所得凝块不溶。通常，凝血酶以约0.01到约1000或更大NIH单位(NIHu)的活性，通常约1到约500NIHu，最通常约200到约500NIHu的浓度存在于粘合剂组合物中。凝血酶可以来自多种动物来源，方便地来自牛。凝血酶可以从多种来源商购获得，包括Parke-Davis，其通常用缓冲盐和稳定剂冻干装入小瓶中，其提供约1000 NIHu到10,000 NIHu的凝血酶活性。通常通过将无菌蒸馏水或者等渗盐水加入粉剂重构制备凝血酶。备选地，可以使用凝血酶类似物或者爬行动物来源的凝结剂。
组合物可以另外地包含有效量的抗纤溶剂以增强愈合过程发生期间胶凝块的完整性。许多抗纤溶剂是公知的并且包括抑肽酶、Cl-酯酶抑制剂和ε-氨基-正-己酸(EACA)。ε-氨基-正-己酸是FDA批准的唯一抗纤溶剂，在约5mg/ml到约40mg/ml最终粘合剂组合物的浓度下有效，更通常为约20到约30mg/ml。EACA可以通过商业途径以具有约250mg/ml的浓度的溶液得到。方便地，将商业溶液剂用蒸馏水稀释以提供所希望浓度的溶液。希望该溶液用于重构冻干的凝血酶以得到所希望的凝血酶浓度。
原位形成基于蛋白质交联的物质的其它实例描述在下列下中例如美国专利RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,458,147；6,371,975；5,290,552；6,096,309；美国专利申请公开号2002/0161399；2001/0018598和PCT公开号W003/090683；WO 01/45761；WO99/66964和WO 96/03159)。
自反应化合物 在一方面，从所形成的交联基质，至少部分从自反应性化合物释放治疗剂。本文所用的自反应性化合物包含用最少三个反应基取代的核心。反应基可以直接连接到化合物的核心，或者反应基可以间接连接到化合物的核心，例如，反应基通过一个或多个连接基团连接核心。
必须存在于自反应性化合物中的三个反应基的每一个可以与其余的两个反应基的至少一个进行成键反应。为了阐明，提到当这些化合物反应形成交联基质时，将最通常发生一个化合物上的反应基与另一化合物上的反应基反应。即，术语“自反应性”不意在指每个自反应性化合物必须与其自身反应，而是当许多相同的自反应性化合物组合时进行交联反应，然后这些化合物将相互反应形成基质。这些化合物为“自反应性”是指它们可以与具有和它们相同化学结构的其它化合物反应。
自反应性化合物包含至少4个组分一个核心和三个反应基。在一个实施方案中，自反应性化合物可以通过式(I)表征，其中R为核心，反应基通过X1，X2和X3表示，接头(L)任选存在于核心和官能团之间。

核心R为连接到至少三个基团的多价部分(即，它至少为三价)并且可以，或者可以含有例如，亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C2-14烃基、或者含有杂原子的C2-14烃基。连接基团L1，L2，和L3可以相同或不同。符号p、q和r为0(当不存在接头时)或者1(当存在接头时)。反应基X1，X2和X3可以相同或不同。这些反应基的每个与至少一个其它反应基反应形成三维基质。因此，X1可以与X2和/或X3反应，X2可以与X1和/或X3反应，X3可以与X1和/或X2反应等等。三价核心可以直接或间接结合三个官能团，四价核心将直接或间接结合四个官能团，等等。
每个侧链通常具有一个反应基。然而，本发明还包括自反应性化合物，其中侧链含有一个以上的反应基。从而，在本发明的另一实施方案中，自反应性化合物具有式(II) [X′-(L4)a-Y′-(L5)b]c——R′ 其中a和b为0-1的整数；c为3-12的整数；R’选自亲水性聚合物、疏水性聚合物、两亲性聚合物、C2-14烃基、和含有杂原子的C2-14烃基；X′和Y′为反应基并且可以相同或不同；L4和L5为连接基团。每个反应基与另一反应基相互反应形成三维基质。该化合物在最初环境中基本上为非反应性的，但是当暴露于最初环境的改变时具有反应性，所述改变提供改变的环境从而许多自反应性化合物在该改变的环境中相互作用形成三维基质。在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X’为亲核基团并且Y’为亲电子基团。
下面的自反应性化合物是式(II)化合物的一个实例
其中R4具有式
因此，在式(II)中，a和b为1；c为4；核R′为亲水性聚合物，即四官能活化的聚乙二醇(C(CH2-O-)4；X′为亲电子反应基琥珀酰亚胺基；Y′为亲核反应基-CH-NH2；L4为-C(O)-O-；且L5为-(CH2-CH2-O-CH2)x-CH2-O-C(O)-(CH2)2-。
本发明的自反应化合物易于通过本领域众所周知的技术合成。典型合成如下所示

选择反应基使得化合物在最初环境中基本上无反应性。当暴露于最初环境的特定改变时，提供改变的环境，使得该化合物有反应性并且许多自反应性化合物能够在改变的环境中相互作用形成三维基质。最初环境中改变的实例在下面详细描述，但是包括加入水性介质，pH的改变，暴露于紫外辐射，温度的改变，或者接触氧化还原引发剂。
还可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个下面特征的化合物是生物相容的，是非免疫原性的，在施用部位不留下任何毒性、炎性或者免疫原性反应产物。类似地，可以选择核心和反应基以便提供具有一个或多个这些特征的所得基质。
在本发明的一个实施方案中，基本上立即或立即在暴露于所改变的环境后，自反应性化合物就相互作用形成三维基质。术语“基本上立即”意在指在少于5分钟，优选少于2分钟内，术语“立即”意在指少于1分钟内，优选少于30秒内。
在一个实施方案中，自反应性化合物和所得基质不受到基质金属蛋白酶如胶原酶的酶促切割，并且因此不容易在体内降解。此外，自反应性化合物可以按照每种组分的选择和量容易地控制以增强某些性质，例如，压缩强度、膨胀性、粘性、亲水性、光透明度等等。
在一个优选实施方案中，R为亲水性聚合物。在另一优选实施方案中，X为亲核基团，Y为亲电子基团，Z为亲电子或亲核基团。另外的实施方案在下面详述。
当希望较小膨胀的基质或者增加的压缩强度时，更高程度的相互作用，例如，交联是有用的。在那些实施方案中，可以希望n为2-12的整数。此外，当利用许多自反应性化合物时，所述化合物可以相同或不同。
A.反应基 使用前，将自反应性化合物在最初环境中保存以确保化合物在使用前保持基本上非反应性。当改变该环境时，使得化合物具有反应性并且然后许多化合物相互反应形成所希望的基质。从而通过涉及的反应基的性质确定最初环境，以及改变的环境。
反应基数目可以相同或不同。然而，在本发明的一个实施方案中，反应基的数目近似相等。如上下文中所用的，术语“约”指一种反应基摩尔数与另一不同反应基摩尔数的2:1到1:2的比例。通常优选1:1:1的反应基摩尔比。
通常，当性质为液体时，在改变的环境中自反应性化合物的浓度为约1到50wt％，通常约2到40wt％。液体中化合物的优选浓度取决于许多因素，包括化合物的类型(即分子核心和反应基的类型)，它们的分子量和所得三维基质的最终用途。例如，使用更高浓度的化合物，或使用更高度官能化的化合物将导致形成更紧密交联的网络，产生更坚硬、更牢固的凝胶。因此，意在用于组织增大的组合物将通常使用落入优选浓度范围的较高端浓度的自反应性化合物。意在用作生物粘合剂或者粘附预防的组合物不需要为薄膜并且因此含有较低浓度的自反应性化合物。
1)亲电子和亲核反应基 在本发明的一个实施方案中，反应基为亲电子和亲核基团，其进行亲核取代反应、亲核加成反应，或两者。术语“亲电的”指易受亲核攻击，即易于与进入的亲核基团反应的反应基。本文的亲电子基团为带正电的或者缺电子的，通常为缺电子的。术语“亲核的”指富含电子的、具有作为反应位点的未共享电子对，和与带正电或缺电子位点反应的反应基。对于此类反应基，最初环境中的改变包括加入水性介质和/或pH的改变。
在本发明的一个实施方案中，X1(在此处也称作X)可以为亲核基团，X2(在此处也称作Y)可以为亲电子基团或反之亦然，X3(在此处也称作Z)可以为亲电子或亲核基团。
X可以为几乎任意亲核基团，只要可以与亲电子基团Y和也与Z(当Z为亲电(ZEL)时)发生反应。类似地，Y可以为几乎任意亲电子基团，只要可以与X和也与Z(当Z为亲核(ZNU)时)发生反应。唯一限制是实际的限制，在于X和Y、X和ZEL或Y和ZNU之间的反应应该相当快并且当与水性介质混合时自动发生反应，不需要加热或可能有毒的或非生物可降解的反应催化剂或其它化学药剂。还优选尽管不是必需，发生反应而不需要紫外线或其它辐射。在一个实施方案中，X和Y、X和ZEL或Y和ZNU之间的反应在60分钟，优选30分钟内完成。最优选地，反应在约5到15分钟或更短时间内完成。
适宜作为X或FnNU的亲核基团的实例包括，但不限于-NH2，-NHR1，-N(R1)2，-SH，-OH，-COOH，-C6H4-OH，-H，-PH2，-PHR1，-P(R1)2，-NH-NH2，-CO-NH-NH2，-C5H4N等等，其中R1为烃基并且每个R1可以相同或不同。R1通常为烷基或单环芳基，优选烷基，最优选低级烷基。有机金属部分对于本发明的目的也是有用的亲核基团，尤其作为碳负离子供体的那些有机金属部分。有机金属部分的实例包括Grignard官能度-R2MgHal，其中R2为碳原子(取代或未取代的)，Hal为卤素，通常溴、碘或氯，优选溴；含有锂的官能基，通常烷基锂基团；含有钠的官能基。
本领域普通技术人员将明白某些亲核基团必须用碱活化以能够与亲电子基团反应。例如，当自反应性化合物中存在亲电巯基和羟基时，化合物必须与水性碱反应以便除去质子和提供-S-或-O-种类以能够与亲电子基团反应。除非希望碱参与反应，优选非亲核碱。在一些实施方案中，碱可以以缓冲液的组分存在。在下文描述适宜的碱和相应交联反应。
必须进行自反应性化合物上提供的亲电子基团的选择，从而可能与特定亲核基团反应。因此，当X反应基为氨基时，选择Y和任意ZEL基团以与氨基反应。类似地，当X反应基为巯基部分时，相应的亲电子基团为巯基反应基，等等。通常，适宜作为Y或ZEL的亲电子基团的实例包括，但不限于，-CO-Cl，-(CO)-O-(CO)-R(其中R为烷基)，-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O，卤素，-N＝C＝O，-N＝C＝S，-SO2CH＝CH2，-O(CO)-C＝CH2，-O(CO)-C(CH3)＝CH2，-S-S-(C5H4N)，-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2，-CH＝CH-C＝NH，-COOH，-(CO)O-N(COCH2)2，-CHO，-(CO)O-N(COCH2)2-S(O)2OH，和-N(COCH)2。
当X为氨基(通常尽管不必是伯氨基)时，Y和ZEL上存在的亲电子基团为胺反应基。作为实例并且不限制，代表性胺反应基包括下面的基团或者其自由基(1)羧酸酯，包括环酯和″活化″酯；(2)酰基氯基团(-CO-Cl)；(3)酸酐(-(CO)-O-(CO)-R)，其中R为烷基；(4)酮和醛，包括α，β-不饱和醛和酮，如-CH＝CH-CH＝O和-CH＝CH-C(CH3)＝O；(5)卤素基团；(6)异氰酸酯基(-N＝C＝O)；(7)硫代异氰酰基团(thioisocyanato)(-N＝C＝S)；(8)环氧化物；(9)活化的羟基(例如，用常规活化剂如羰二咪唑或磺酰氯活化)；和(10)链烯，包括缀合的链烯，如乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)和类似官能团， 包括丙烯酸酯(-O(CO)-C＝CH2)， 甲基丙烯酸酯(-O(CO)-C(CH3)＝CH2)，丙烯酸乙酯(-O(CO)-C(CH2CH3)＝CH2)，和乙烯基亚氨基(-CH＝CH-C＝NH)。
在一个实施方案中，胺-反应基含有对伯胺或仲胺的亲核攻击敏感的亲电子反应性羰基，例如上述羧酸酯类和醛类以及羧基(-COOH)。
因为羧酸基团本身不易与亲核胺反应，所以含有羧酸基团的组分必须活化以便为胺反应性的。可以以多种方法完成活化，但是通常涉及与适宜的含有羟基的化合物在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或者二环己基脲(DHU)的存在下反应。例如，羧酸可以与烷氧基取代的N-羟基-琥珀酰亚胺或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺在DCC存在下反应分别形成反应性亲电子基团，N-羟基-琥珀酰亚胺酯或者N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯。羧酸还可以通过与酰卤如酰氯(例如，乙酰氯)反应，以提供反应性酸酐基团。在另一实例中，可以用例如能够交换反应的亚硫酰氯或者酰基氯将羧酸转化成酰氯基团。用于实施此类活化反应的特定药剂和步骤是本领域普通技术人员已知的并且在相关教材和文献中描述。
因此，在一个实施方案中，胺反应基选自琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH2)2)，磺基琥珀酰亚胺基酯(-O(CO)-N(COCH2)2-S(O)2OH)，马来酰亚胺基(-N(COCH)2)，环氧，异氰酰，硫代异氰酰，和乙磺酰基。
类似地，当X为巯基时，Y和ZEL上存在的亲电子基团为与巯基部分反应的基团。此类反应基包括当与巯基反应时形成硫酯键的那些基团，如Wallace等在WO 00/62827中描述的那些。如在其中详细解释的，巯基反应基包括，但不限于混合的酸酐；磷的酯衍生物；对硝基苯酚、对硝基苯硫酚和五氟苯酚的酯衍生物；取代的羟胺的酯，包括N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯，和N-羟基戊二酰亚胺酯；1-羟基苯并三唑的酯；3-羟基-3，4-二氢-苯并三嗪-4-酮；3-羟基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑衍生物；酰氯；乙烯酮；和异氰酸酯。使用这些巯基反应基，辅助试剂也可以用于促进键形成，例如，1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺可以用于促进将巯基偶联到含有羧基的基团。
除了形成硫酯键的巯基反应基，可以用形成其它类型键的多种其它巯基反应官能基。例如，含有甲基亚胺酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫酯键。备选地，可以使用与巯基形成二硫键的巯基反应基；此类基团通常具有结构-S-S-Ar，其中Ar是取代或未取代的含有氮的杂芳基部分或者用吸电子部分取代的非杂环芳基，从而Ar可以为例如，4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等等。在此类情况中，辅助试剂，即，温和的氧化剂，如过氧化氢，可以用于促进二硫键形成。
除形成硫酯键的巯基反应基外，可以使用形成其它类型键的各种其它巯基反应官能。例如，含有亚氨酸甲酯衍生物的化合物与巯基形成亚氨基-硫酯键。或者，可以使用与巯基形成二硫键的巯基反应基；这类基团一般具有结构-S-S-Ar，其中Ar为取代或未被取代的含氮杂芳族部分或被吸电子基团部分取代的非-杂环的芳族基团，使得Ar可以为例如4-吡啶基、邻-硝基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-硝基-4-苯甲酸、2-硝基-4-吡啶基等。在这类情况中，辅助试剂，即适度的氧化剂，诸如过氧化氢可以用于促进二硫键形成。
另一类巯基反应基与巯基形成硫醚键。这类基团特别包括马来酰亚氨基、取代的马来酰亚氨基、卤代烷基、环氧、亚氨基和氮丙啶基以及烯烃类(包括共轭烯烃类)，诸如亚乙基磺酰基、亚乙基亚氨基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和α，β-不饱和醛类和酮类。
当X为-OH时，剩余成分上的亲电子官能基与羟基反应。就羧酸部分而言可以如上所述活化羟基，或可以使其在有碱存在下与具有足够反应性的亲电子基团反应，诸如环氧乙烷部分、氮丙啶部分、酰基卤或酸酐等。
当X为有机金属亲核基团，诸如格利雅官能基或烷基锂部分时，与其反应的合适的亲电子官能基为那些含有羰基的官能基，作为实例，包括酮类和醛类。
还可以理解某些官能基可以作为亲核或作为亲电子基团反应，这取决于选择的反应配偶体和/或反应条件。例如，羧酸部分在有相当强的碱存在下起亲核基团的作用，但一般起亲电子基团的作用，使得在羰基碳上进行亲核攻击并且同时用得到的亲核基团取代羟基。
这些以及其它实施方案如下所述，其中在自反应化合物上特定的亲核反应基与特定的亲电子反应基共价结合时产生的共价键包括下表中的键，但仅作为实例 表
就含有亲电子和亲核反应基的自反应化合物而言，初始环境一般为干燥和无菌的。由于亲电子基团与水反应，所以以无菌干燥形式贮存防止了水解。可以将干燥合成的聚合物模压成薄片或膜，然后可以使用γ射线或e-光束照射对其进行灭菌。可以将所得干燥膜或片切成所需尺寸或切成较小尺寸的颗粒。改变干燥的初始环境一般包括添加水性介质。
在一个实施方案中，初始环境可以为水性介质，诸如在低pH缓冲液中，即具有低于约6.0的pH的缓冲液，其中亲电子和亲核基团均为非反应性的。用于贮存这类化合物的合适的液体介质包括水性缓冲溶液，诸如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、碳酸钠/碳酸氢钠、谷氨酸盐或乙酸盐，浓度为0.5—300mM。改变初始的低pH水性环境一般包括将pH增加至至少为pH7.0，更优选将pH增加至至少为pH9.5。
在另一个实施方案中，改变干燥的初始环境包括将自反应化合物溶于具有在约1.0—5.5范围的pH的第一种缓冲溶液以便形成均匀溶液；和(ii)将具有在约6.0—11.0范围pH的第二种缓冲溶液而添加到所述均匀溶液。所述缓冲溶液为水溶液并且可以为任意药物上可接受的碱性或酸性组合物。术语″缓冲液″在一般意义上使用时指的是酸性或碱性水溶液，其中该任意可以在本发明组合物中起提供缓冲作用的功能或不起这种功能(即在添加酸或碱时耐pH改变)。例如，自反应化合物可以为均匀干粉形式。然后将这种粉末与具有在约1.0—5.5范围的pH的缓冲溶液合并而形成均匀酸性水溶液，且然后将该溶液与具有在约6.0—11.0范围pH的缓冲液合并而形成反应溶液。例如，可以将0.375克干粉与0.75克酸性缓冲液合并而在混合后得到均匀溶液，其中将该溶液与1.1克碱性缓冲液合并而得到基本上即刻形成三维基质的反应混合物。
具有在约1.0—5.5范围的pH的酸性缓冲溶液包括下列溶液柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸、AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羟乙基)氨基]2-羟基-丙烷-磺酸)、乙酸、乳酸及其组合，它们作为解释，但不限于它们。在优选的实施方案中，酸性缓冲溶液为柠檬酸、盐酸、磷酸、硫酸及其组合的溶液。酸性缓冲液优选具有一定的pH，使得它可以阻止在核上亲核基团的反应性，与酸化剂的精确性无关。例如，pH为2.1一般足以阻止巯基的亲核性。当核含有作为亲核基团的胺基时，一般优选较低的pH。
一般来说，酸性缓冲液为酸性溶液，在与亲核基团接触时，该溶液赋予那些亲核基团相对的非亲核性。
典型的酸性缓冲液为盐酸溶液，它具有的浓度约6.3mM且pH在2.1—2.3范围。可以通过将浓盐酸与水合并，即通过用水稀释浓盐酸制备该缓冲液。类似地，还可以通过下列步骤便利地制备该缓冲液A将1.23克浓盐酸稀释至2升体积；或将1.84克浓盐酸稀释至3升体积；或将2.45克浓盐酸稀释至4升体积；或将3.07克浓盐酸稀释至5升体积；或将3.68克浓盐酸稀释至6升体积。由于安全性的原因，优选将浓酸加入到水中。
具有在约6.0—11.0范围的pH的碱性缓冲溶液包括下列溶液谷氨酸盐、乙酸盐、碳酸盐(carbonate)和碳酸氢盐(carbonate salts)(例如碳酸钠、碳酸钠一水合物和碳酸氢钠)、硼酸盐、磷酸盐(phosphate)和磷酸氢盐(phosphate salts)(例如一水合磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)及其组合，它们作为解释，但不限于它们。在优选的实施方案中，碱性缓冲溶液为碳酸盐、磷酸盐及其组合的溶液。
一般来说，在加入到所述化合物和第一种缓冲液的均匀溶液中时，碱性缓冲液为中和酸性缓冲液作用的水溶液，使得核上的亲核基团(因酸性缓冲液的作用而被掩蔽)恢复了其亲核性，由此使亲核基团与核上的亲电子基团相互反应。
典型的碱性缓冲液为碳酸盐和磷酸盐的水溶液。可以通过将碱性溶液与盐溶液合并来制备该缓冲液。可以通过将4.7g磷酸二氢钠一水合物、49.3g碳酸钠一水合物和足量水合并至得到2升溶液体积来制备这种盐溶液。类似地，通过将104.0g磷酸二氢钠一水合物、147.94g碳酸钠一水合物和足量水合并至得到6升溶液体积来制备6升溶液。可以通过将7.2g氢氧化钠与180.0g水合并来制备碱性缓冲液。一般可以通过将碱性溶液根据需要加入到盐溶液中制备碱性缓冲液，最终得到均匀具有所需pH的混合物，例如pH为9.65—9.75。
一般来说，存在于碱性缓冲液中的碱性种类应具有足够的碱性以便中和酸性缓冲液产生的酸性，但自身不应如此亲核，以便它基本上与核上的亲电子基团反应。由于这一原因，所以在本发明的该实施方案中优选相对″软″的碱，诸如碳酸盐和磷酸盐。
为了说明本发明三维基质的制备，可以合并自反应化合物与第一种酸性缓冲液(例如酸性溶液，例如稀盐酸溶液)的混合物而形成均匀溶液。将该均匀溶液与第二种碱性缓冲液(例如碱性溶液，例如含有磷酸盐和碳酸盐的水溶液)混合，此时自反应化合物核上的反应基基本上即刻彼此反应而形成三维基质。
2)氧化还原反应基 在本发明的一个实施方案中，反应基为乙烯基，如苯乙烯衍生物，其当用氧化还原引发剂引发时发生自由基聚合。术语“氧化还原”指易受氧化-还原活化的反应基。术语“乙烯基”指由氧化还原引发剂活化并且反应后形成自由基的反应基。X，Y和Z可以为相同和不同的乙烯基，例如，甲基丙烯酸基团。
对于含有乙烯基反应基的自反应性化合物，最初环境将通常为水性环境。最初环境的改变包括加入氧化还原引发剂。
3)氧化偶联反应基 在本发明的一个实施方案中，反应基进行氧化偶联反应。例如，X，Y和Z可以为卤素基团，如氯，在具有卤素的碳(例如，“L”连接基上)上具有相邻的吸电子基。代表性吸电子基包括硝基、芳基等等。
对于此类反应基，最初环境中的改变包括pH的改变。例如，在碱，如KOH存在下，自反应化合物于是进行脱氢，氯偶联反应，在碳原子间形成双键，如下面阐明
对于含有氧化偶联反应基的自反应性化合物，最初环境通常可以为干燥和无菌的，或者非碱性介质。最初环境的改变通常包括加入碱。
4)光引发的反应基 在本发明的一个实施方案中，反应基为光引发基团。对于此类反应基，最初环境的改变包括暴露于紫外辐射。
在本发明的一个实施方案中，X可以为叠氮基(-N3)，Y可以为烷基如-CH(CH3)2，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合-NH-C(CH3)2-CH2-。在本发明的另一实施方案中，X可以为二苯甲酮(-(C6H4)-C(O)-(C6H5))基，Y可以为烷基，如-CH(CH3)2，或反之亦然。然后暴露于紫外辐射将在基团之间形成键以提供下面的键合
对于含有光引发的反应基的自反应性化合物，最初环境通常将为紫外辐射遮蔽的环境。这可以为例如，在紫外辐射不透性容器中贮存。
最初环境的改变将通常包括暴露于紫外辐射。
5)热敏反应基 在本发明的一个实施方案中，反应基为温度敏感基团，其进行光化学反应。对于此类反应基，最初环境中的改变因此包括温度的改变。术语“温度敏感性”指在一个温度下或者温度范围内为化学惰性的并且在不同温度或者温度范围内为反应性的反应基。
在本发明的一个实施方案中，X，Y和Z为相同或不同的乙烯基。
对于含有温度敏感的反应基的自反应性化合物，最初环境通常在约10到30℃的范围内。
最初环境的改变将通常包含改变温度到约20到40℃的范围内。
B.连接基 反应基可以直接连接到核心，或者它们可以通过连接基团间接连接，较长的连接基团也称作“增链剂”。在上面所示的式(I)中，任选连接基团通过L1，L2和L3代表，其中当p，q和r等于1时，存在连接基团。
适宜的连接基团是本领域公知的。见，例如，Rhee等的WO 97/22371。连接基团可以用于避免可能有时与分子间直接键合形成相关的空间位阻问题。连接基团可以另外地用于将一些自反应性化合物连接在一起得到更大的分子。在一个实施方案中，连接基团可以用于在施用和所得凝胶形成后改变组合物的降解性质。例如，连接基团可以用于促进水解，阻碍水解，或者提供酶降解位点。
提供可水解位点的连接基团的实例特别包括酯键；酸酐键，如通过结合戊二酸酯和琥珀酸酯得到的酸酐键；原酸酯键；原碳酸酯键，如亚丙基碳酸酯键；酰胺键；磷酸酯键；α-羟酸键，如可以通过结合乳酸和羟基乙酸得到的那些；基于内酯的键，如可以通过结合己内酯、戊内酯、γ-丁内酯和对-二噁酮可以得到的那些；和酰胺键，如在二聚体、寡聚体或聚(氨基酸)片段中的酰胺键。非可降解的连接基团的实例包括琥珀酰亚胺、丙酸和羧甲酯键。见，例如，Coury等的WO 99/07417。酶可降解的键的实例包括Leu-Gly-Pro-Ala，其可以通过胶原酶降解；和Gly-Pro-Lys，其可以通过纤溶酶降解。
还可以包括连接基团以增强或抑制多种反应基的反应性。例如，巯基的一个和两个碳内的吸电子基团可以预计由于亲核性的降低而减小其偶联中的有效性。碳-碳双键和羰基将也具有这种效应。相反，与羰基(例如戊二酰-N-羟基琥珀酰亚胺基的反应羰基)相邻的吸电子基团对所得的亲核基团而言可以增加羰基碳的反应性。相反，在反应基附近的位阻大基团可以用于降低反应性和由此作为位阻效果的偶联率。
作为实例，在下表中指出了具体连接基团和相应化学式 表 在上表中，x通常为1到约10，R2通常为烃基，典型地为烷基或芳基，优选烷基，最优选低级烷基，R3为亚烃基，含有杂原子的亚烃基，取代的亚烃基，或者取代的含有杂原子的亚烃基，通常为亚烷基或者亚芳基(再次，任选取代的和/或含有杂原子)，优选低级亚烷基(例如，亚甲基，1，2-亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，等等)，亚苯基，或者酰胺亚烷基(例如，-(CO)-NH-CH2)。
关于连接基团考虑的其它一般原理如下。如果将使用较高的分子量的自反应性化合物，那么它优选具有如上所述的生物可降解的键，从而在身体中再吸收期间不产生大于20,000摩尔分子量的片段。此外，为了促进水互溶性和/或溶解性，可以希望加入足够的电荷或者亲水性。使用已知的化学合成可以容易地引入亲水基团，只要它们不引起不希望的膨胀或者压缩强度的不希望的降低。具体地，聚烷氧基片段可以减弱凝胶强度。
C.核心 每种自反应性化合物的“核心”包含反应基结合的分子结构。分子核心可以为聚合物，其包括合成的聚合物和天然存在的聚合物。在一个实施方案中，核心为含有重复单体单元的聚合物。聚合物可以为亲水的、疏水的或者两亲性的。分子核心还可以是低分子量组分，如C2-14烃基或含有杂原子的C2-14烃基。含有杂原子的C2-14烃基可以具有选自N，O和S的1或2个杂原子。在优选实施方案中，自反应性化合物包含合成的亲水性聚合物的分子核心。
1)亲水性聚合物 如上面提到的，本文所用术语“亲水性聚合物”指聚合物，其具有平均分子量和天然赋予、或者经选择使得该聚合物整体上“亲水的”的组成。优选的聚合物为高度纯的或者纯化到高度纯的状态，从而该聚合物为或者经处理变成药物纯的。多数亲水性聚合物可以通过掺入可以用于在水溶液中形成氢键的足够数目的氧(或者较不经常地，氮)原子而成为水可溶性的。
合成的亲水性聚合物可以为均聚物；嵌段共聚物，包括二-嵌段和三-嵌段共聚物；无规共聚物；或接枝共聚物。此外，所述的聚合物可以为线型或支化的，并且如果是支化的，那么可以为最低程度到高度支化的、树枝状的、过度支化的或星型聚合物。该聚合物可以包括生物可降解的链节和嵌段，它们各自可以充分分布在聚合物的分子结构中或作为单一嵌段存在，如存在于嵌段共聚物中。生物可降解的链节为那些降解以打断共价键的链节。一般来说，生物可降解的链节为在有水存在下水解和/或在原位酶裂解的链节。生物可降解的链节可以由小分子链节组成，诸如酯键、酸酐键、原酸酯键、原碳酸酯键、酰胺键、膦酸酯键等。较大的生物可降解″嵌段″一般由亲水性聚合物内引入的低聚或聚合链节组成。为生物可降解的阐明性低聚和聚合链节作为实例包括聚(氨基酸)链节，聚(乙酸酯)链节、聚(原碳酸酯)链节等。
可以形成亲水性聚合物核的组成部分的其它生物可降解的链节包括聚酯类，诸如聚丙交酯；聚醚类，诸如聚环氧烷；聚酰胺类，诸如蛋白质；和聚氨酯类。例如，自反应化合物的核可以为四官能活化的聚乙二醇和聚丙交酯的二嵌段共聚物。
可以用于本文的合成的亲水性聚合物包括，但不限于聚环氧烷，尤其是聚乙二醇(PEG)和聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物，包括嵌段和无规共聚物；多元醇，如甘油，聚甘油(PG)和尤其是高度支化的聚甘油，丙二醇；聚(氧化烯)-取代的二元醇，和聚(氧化烯)取代的多元醇，如单-、二-和三-聚氧乙基化甘油，单-、和二-聚氧乙基化丙二醇，和单-、和二-聚氧乙基化亚丙基二醇；聚氧乙基化山梨醇，聚氧乙基化葡萄糖；聚(丙烯酸)及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸自身，聚甲基丙烯酸，聚(羟基乙基-甲基丙烯酸酯)，聚(羟基乙基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)，聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)，和前面任一种的共聚物和/或与另外的丙烯酸酯种类如氨基乙基丙烯酸酯和单-2-(丙烯氧基)乙基琥珀酸酯的共聚物；聚马来酸；聚(丙烯酰胺)，如聚(丙烯酰胺)本身，聚(异丁烯酰胺)，聚(二甲基丙烯酰胺)，和聚(N-异丙基-丙烯酰胺)，及其共聚物；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)及其共聚物；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(N-乙烯基己内酰胺)，及其共聚物；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；和聚乙烯胺，以及前面任一种的共聚物。必须强调前面的聚合物列表不是穷尽性的，如本领域技术人员将明白的，可以使用许多其它合成的亲水性聚合物。
本领域技术人员将明白实际上不能制备具有确切分子量的合成聚合物，如聚乙二醇，并且如本领域中常用的，此处所用术语“分子量”，指任意给定样品的许多分子的重均分子量。从而，PEG 2,000的样品可以含有分子量范围为例如1,500到2,500道尔顿的聚合物分子的统计学混合物，一个分子与另一分子在一定范围内稍有不同。一定范围分子量的说明指出平均分子量可以为所指定范围之间的任意值，并且可以包括这些范围之外的分子。从而，约800到约20,000的分子量范围显示至少约800，高达约20kDa的平均分子量。
其它适宜的合成的亲水性聚合物包括化学合成的多肽，尤其是多亲核多肽，其已经合成而掺入含有伯氨基的氨基酸(例如，赖氨酸)和/或含有硫醇基的氨基酸(如半胱氨酸)。尤其优选聚(赖氨酸)，其是氨基酸赖氨酸(145MW)的合成产生的聚合物。已经制备了具有6到约4,000个伯氨基的聚(赖氨酸)，相应于约870到约580,000的分子量。用于本发明的聚(赖氨酸)优选具有约1,000到约300,000的分子量；更优选约5,000到约100,000的分子量；最优选约8,000到约15,000的分子量。可变分子量的聚(赖氨酸)可以通过商业途径从Peninsula Laboratories，Inc.(Belmont，Calif.)得到。
尽管本发明化合物中可以使用许多不同合成的亲水性聚合物，但是优选的合成亲水性聚合物为PEG和PG，尤其高度支化的PG。多种形式的PEG广泛用于生物活性分子的修饰，因为PEG缺少毒性、抗原性和免疫原性(即，是生物相容的)，可以配制以便具有宽范围的溶解度，并且通常不干扰酶活性和/或肽的构象。对于某些应用，尤其优选的合成的亲水性聚合物为PEG，其具有约100到约100,000范围内的分子量，尽管对于高度支化的PEG，可以使用分子量高得多的聚合物，高达1,000,000或以上，条件是加入生物可降解的位点以确保所有降解产物将具有小于约30,000的分子量。然而，对于多数PEG，优选分子量为约1,000到约20,000，更优选约7,500到约20,000范围内。最优选地，聚乙二醇具有约10,000的分子量。
天然存在的亲水性聚合物包括，但不限于蛋白质，如胶原蛋白、纤连蛋白、清蛋白、球蛋白、血纤蛋白原，纤维蛋白和凝血酶，尤其优选胶原蛋白；羧基化多糖，如聚甘露糖醛酸和聚半乳糖醛酸；胺化多糖，尤其糖胺聚糖，如透明质酸，壳多糖，硫酸软骨素A，B或C，硫酸角质素，硫酸角质和肝素；和活化的多糖，如葡聚糖和淀粉衍生物。胶原蛋白和糖胺聚糖是用于本文的优选的天然存在的亲水性聚合物。
除非另外说明，本文所用术语“胶原蛋白”指所有形式的胶原蛋白，包括已经加工或者修饰的胶原蛋白。从而，来自任意来源的胶原蛋白可以用于本发明的化合物中；例如，可以从人或其它哺乳动物来源如牛或猪真皮和人胎盘提取和纯化胶原蛋白，或者可以重组或通过其它方法产生。来自牛皮的溶液中的纯化的、基本非抗原性的胶原蛋白制剂是本领域公知的。例如，Palefsky等的美国专利号5,428,022公开了从人胎盘提取和纯化胶原蛋白的方法，并且Berg的美国专利号5,667,839公开了在转基因动物，包括转基因奶牛的奶中产生重组人胶原蛋白的方法。在Olsen等的美国专利号6,413,742，Olsen等的6,428,978和Berg等的6,653,450中描述了在酵母及其它细胞系中的非转基因的重组胶原蛋白表达。
任意类型的胶原蛋白，包括，但不限于I型、II型、III型、IV型或其任意组合可以用于本发明的化合物中，不过，一般优选I型。可以使用含非端肽(atelopeptide)或端肽的胶原蛋白；然而，当使用来自诸如牛胶原蛋白这类天然来源的胶原蛋白时，一般优选atelopeptide胶原蛋白，这是因其免疫原性与含端肽的胶原蛋白相比降低所致。
预先尚未通过诸如加热、照射或用化学交联剂交联的胶原蛋白优选用于本发明的组合物，不过，可以使用预先交联的胶原蛋白。
尽管不一定必要，但是用于本发明的胶原蛋白一般在水性混悬液中的浓度约20mg/ml—约120mg/ml；优选约30mg/ml—约90mg/ml。尽管优选完整的胶原蛋白，但是也可以使用变性的胶原蛋白，通常称作明胶。明胶具有比胶原蛋白更为快速的降解的附加有益作用。
非原纤维胶原蛋白一般优选用于本发明的化合物，不过，也可以使用原纤维胶原蛋白。术语″非原纤维胶原蛋白″指的是基本上为非原纤维形式的任意修饰或未修饰的胶原蛋白物质，即与其它形成纤维的胶原蛋白分子并无紧密关联的分子胶原蛋白。一般来说，非原纤维胶原蛋白溶液比原纤维胶原蛋白溶液更为透明。为天然形式的非原纤维(或微原纤维)的胶原蛋白类型包括IV型、VI型和VII型。
在中性pH下为非原纤维形式的化学修饰的胶原蛋白包括琥珀酰化胶原蛋白和甲基化胶原蛋白，它们均可以按照Miyata等的美国专利4,164,559中所述的方法制备。含有反应胺基的甲基化胶原蛋白为本发明组合物中优选的含亲核体的成分。另一方面，甲基化胶原是除了本发明的基质形成反应中第一和第二种组分之外存在的组分。甲基化胶原蛋白例如描述在Rhee等的美国专利5,614,587中。
用于本发明组合物的胶原蛋白开始为原纤维形式，然后通过添加一种或多种纤维分解试剂赋予其非原纤维性。所述的纤维分解试剂必须以足量存在以便赋予胶原蛋白如上所述在pH7下基本上为非原纤维性的。用于本发明的纤维分解试剂包括，但不限于各种生物相容性醇类、氨基酸、无机盐和碳水化合物，特别优选生物相容性醇类。优选的生物相容性醇类包括甘油和丙二醇。非生物相容性醇类，诸如乙醇、甲醇和异丙醇并不优选用于本发明，因为它们对接受其的患者身体产生潜在的有害作用。优选的氨基酸包括精氨酸。优选的无机盐包括氯化钠和氯化钾。尽管诸如包括蔗糖在内的各种糖这类碳水化合物可以用于实施本发明，但是它们并非与其它类型的纤维分解试剂同样优选，因为它们在体内可能具有细胞毒性作用。
原纤维胶原蛋白用于本发明化合物中的优选程度较低。然而，正如Rhee等的美国专利5,614,587中所披露的，原纤维胶原蛋白或非原纤维和原纤维素胶原蛋白的混合物可以优选用于目的在于长期在体内存留的化合物。
2)疏水性聚合物 自反应性化合物的核心还可以包括疏水性聚合物，包括低分子量多官能种类，尽管对于多数用途，优选亲水性聚合物。通常，本文的“疏水性聚合物”含有相对小比例的氧和/或氮原子。用于本发明的优选的疏水性聚合物具有不长于约14个碳的碳链。具有基本上长于14个碳的碳链的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，因此当与含有例如多个亲核基团的合成聚合物的水溶液混合时具有非常长的反应时间。从而，短链寡聚体的使用可以避免反应期间溶解性相关的问题。聚乳酸和聚羟基乙酸是两种尤其适宜的疏水性聚合物的实例。
3)两亲聚合物 通常，两亲性聚合物具有亲水部分和疏水(或者亲脂)部分。亲水部分可以在核心的一端，疏水部分在相反端，或者亲水和疏水部分可以随机分布(无规共聚物)或者为序列或者接枝形式(嵌段共聚物)以形成自反应性化合物的两亲性聚合物核心。亲水和疏水部分可以包括上述亲水和疏水性聚合物的任一种。
备选地，两亲性聚合物核心可以是已经用疏水部分修饰的亲水性聚合物(例如，烷基化PEG或者用一个和多个脂肪链修饰的亲水性聚合物)，或者用亲水部分修饰的疏水性聚合物(例如，“PEG化”磷脂，如聚乙二醇化磷脂)。
4.低分子量组分 如上面指出，自反应性化合物的分子核心还可以是低分子量化合物，其在本文中定义为C2-14烃基或者含有杂原子的C2-14烃基，其含有选自N、O、S的1到2个杂原子，和它们的组合。这种分子核心可以用本文描述的任一种反应基取代。
链烷为适宜的C2-14烃基分子核心。用亲水伯氨基和Y亲电子基团取代的代表性链烷包括亚乙基胺(H2N-CH2CH2-Y)，四亚甲基胺(H2N-(CH4)-Y)，五亚甲基胺(H2N-(CH5)-Y)，和六亚甲基胺(H2N-(CH6)-Y)。
低分子量二元醇和多元醇也是适宜C2-14烃基并且包括三羟甲基丙烷、二(三羟甲基丙烷)、季戊四醇和双甘油。多元酸也是适宜C2-14烃基并且包括基于三羟甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羟甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸(辛二酸)，和十六烷二酸(十六碳二酸)。
低分子量二-和多-亲电试剂是适宜的含有杂原子的C2-14烃基分子核心。这些包括，例如，二琥珀酰亚胺基辛二酸酯(DSS)，双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯(BS3)，二硫代二(琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亚胺基氧基羰基氧基)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(磺基琥珀酰亚胺基丙酸酯)(DTSPP)，和它们的类似物和衍生物。
在本发明的一个实施方案中，本发明的自反应性化合物包含低分子量材料核心，具有许多丙烯酸酯部分和许多硫醇基。
D.制备 易于合成含有亲水、疏水或两亲聚合物核或低分子量核的自反应化合物，它们被能够交联的所需官能基，即亲核和亲电子基团官能化。例如，下文中讨论了带有聚乙二醇(PEG)核的自反应化合物的制备。然而，应理解下面的讨论的目的在于解释并且可以使用磷酸的技术与其它聚合物。
首先，就PEG而言，各种官能化的PEGs已经有效地在诸如蛋白质修饰(参见Abuchowski等，《作为药物的酶》(Enzymes as Drugs)，John Wiley& SonsNew York，N.Y.(1981)pp.367-383；和Dreborg等，《药物载体系统疗法评价综述》(Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Syst.)(1990)6315)、肽化学(参见Mutter等，《肽类》(The Peptides)，AcademicNew York，N.Y.2285-332；和Zalipsky等，《肽国际肽蛋白质研究杂志》(Int.J.PeptideProtein Res.)(1987)30740)和聚合物药物合成(参见Zalipsky等，《欧洲聚合物杂志》(Eur.Polym.J.)(1983)191177；和Ouchi等，《大分子科学与化学杂志》(J.Macromol.Sci.Chem.)(1987)A241011)这类领域中使用。
官能化形式的PEG，包括多官能活化的PEG为商购的并且还易于使用公知方法制备。例如，参见《聚(乙二醇)化学—生物技术和生物医药应用》(Poly(ethylene Glycol)Chemistry Biotechnical and BiomedicalApplications)第22章，J.Milton Harris，ed.，Plenum Press，NY(1992)。
特别关注PEG的多官能化形式且它们包括PEG琥珀酰亚胺基戊二酸酯、PEG琥珀酰亚胺基丙酸酯、PEG琥珀酰亚胺基丁酸酯、PEG琥珀酰亚胺基乙酸酯、PEG琥珀酰亚胺基琥珀酰胺、PEG琥珀酰亚胺基碳酸酯、PEG丙醛、PEG缩水甘油醚、PEG-异氰酸酯和PEG-乙烯基砜。许多这类形式的PEG描述在Rhee等的美国专利5,328,955和6,534,591中。类似地，各种形式的多-氨基PEG购自如下来源诸如PEG Shop，South Korea的SunBio部(www.sunbio.com)；Nippon Oil and Fats(Yebisu Garden PlaceTower，20-3 Ebisu 4-chome，Shibuya-ku，Tokyo)； Nektar Therapeutics(SanCarlos，California，以前的Shearwater Polymers，Huntsville，Alabama)；和Huntsman′s Performance Chemicals Group(Houston，Texas)，名称为

聚氧化烯胺类。用于本发明的多-氨基PEGs包括Jeffamine二胺类(″D″系列)和三胺类(″T″系列)，每个分子含有两个和三个伯氨基。类似的聚(巯基)PEGs也购自Nektar Therapeutics，例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基形式(分子量10,000)。然后可以修饰这些多官能化形式的PEG以包括其它所需的反应基。
与琥珀酰亚胺基反应而将末端羟基转化成反应酯类是用于制备带有亲电子基团的核的一种技术。然后可以修饰这种核以包括亲核基团，诸如伯胺类、硫醇类和羟基。转化羟基的其它试剂包括羰基二咪唑和磺酰氯。然而，如本文所述，可以有利地使用各种亲电子基团与相应的亲核基团反应。这类亲电子基团的实例包括酰基氯部分；酸酐类、酮类、醛类、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物和烯烃类，包括共轭烯烃类，诸如亚乙基磺酰基(-SO2CH＝CH2)和类似官能基。
其它原位交联物质 已经描述了多种其它类型的原位形成材料，其可以与根据本发明的抗瘢痕形成剂联合使用。原位形成材料可以是生物相容的交联聚合物，其从具有能够原位反应和交联的亲电和亲核基团的水溶性前体形成(见，例如，美国专利号6,566,406)。原位形成材料可以是水凝胶，其可以通过物理和化学交联过程组合形成，其中物理交联由一种或多种天然或合成组分形成，所述组分在沉积部位稳定水凝胶形成前体溶液达一定时间以足够形成更具弹性的化学交联(见，例如，美国专利号6,818,018)。当干燥水凝胶前体暴露于来自的生理环境的水性流体时可以形成原位形成材料(见，例如，美国专利号6,703,047)。该原位形成材料可以是水凝胶基质，其通过首先将治疗种类分散或溶解在相对疏水的速率修饰剂形成混合物来提供相对低分子量治疗种类的控释；所述混合物形成分散在生物可吸收的水凝胶中的微粒，从而以受控的方式释放水溶性治疗剂(见，例如，6,632,457)。原位形成材料可以是多组分水凝胶系统(见，例如，美国专利号6,379,373)。原位形成材料可以是多分支嵌段共聚物，其包括中心核心分子，如多元醇的残基，和共价连接中心核心分子的至少三个共聚物分支，每个共聚物分支包含共价连接中心核心分子的内部疏水性聚合物片段和共价连接该疏水性聚合物片段的外部亲水性聚合物片段，其中中心核心分子和疏水性聚合物片段限定了疏水核心区(见，例如，6,730,334)。原位形成材料可以包括凝胶形成大分子单体，其包括至少4个聚合物嵌段，至少两个嵌段是疏水的并且至少一个嵌段是亲水的，并且包括可交联的基团(见，例如，6,639,014)。原位形成材料可以是水溶性大分子单体，其包括从碳酸酯或二噁酮基团形成的至少一个可水解的键，至少一个水溶性聚合物嵌段，和至少一个可聚合的基团(见，例如，美国专利号6,177,095)。原位形成材料可以包含聚氧化烯嵌段共聚物，其形成弱物理交联以提供在生理温度具有糊样稠度的凝胶。(见，例如，美国专利号4,911,926)。原位形成材料可以是从聚氧化烯聚合物和离子型多糖制备的热不可逆凝胶(见，例如，美国专利号5,126,141)。原位形成材料可以是凝胶形成组合物，其包括壳多糖衍生物(见，例如，美国专利号5,093,319)、脱乙酰壳多糖凝块(见，例如，美国专利号4,532,134)，或者透明质酸(见，例如，美国专利号4,141,973)。原位形成材料可以是藻酸盐的原位修饰(见，例如，美国专利号5,266,326)。可以从烯键式不饱和水溶性大分子单体形成原位形成材料，所述大分子单体可以与组织、细胞和生物活性分子接触交联形成凝胶(见，例如，美国专利号5,573,934)。原位形成材料可以包括与含有连接碳原子的氰基的不饱和氰基化合物，如氰基(甲基)丙烯酸及其酯联合使用的氨基甲酸乙酯预聚物(见，例如，美国专利号4,740,534)。原位形成材料可以是生物可降解的水凝胶，其通过从水溶性大分子单体的光引发自由基聚合作用聚合(见，例如，美国专利号5,410,016)。原位形成材料可以从两种组分混合物形成，所述混合物包括包含具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的血清清蛋白蛋白质的第一部分和包含水相容的或水可溶的双功能交联剂的第二部分(见，例如，美国专利号5,583,114)。
另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于蛋白质交联的那些材料。例如，原位形成材料可以是由重组或天然人血清清蛋白和聚(乙二醇)聚合物溶液组成的生物可降解的水凝胶，其中当混合时所述溶液交联形成机械的非液体覆盖结构，其作为密封剂。见，例如，美国专利号6,458,147和6,371,975。原位形成材料可以由基于血纤蛋白原和凝血酶的两种单独的混合物组成，所述混合物当在应用部位前或上混合时一起分配形成生物粘合剂而形成血纤蛋白密封剂。见，例如，美国专利号6,764,467。原位形成材料可以由超声处理的胶原蛋白和清蛋白组成，所述胶原蛋白和清蛋白当与戊二醛和氨基酸或肽化学交联时形成发展粘性性质的粘性材料。见，例如，美国专利号6,310,036。原位形成材料可以是由水溶液组成的水合的粘性凝胶，其基本上由在侧链具有氨基的蛋白质(例如，明胶，清蛋白)组成，所述蛋白质与N-羟基亚氨酯化合物交联。见，例如，美国专利号4,839,345。原位形成材料可以是从结合交联剂(例如，聚乙二醇或者聚亚烷基二醇的多价衍生物)蛋白质或多糖主链(例如，清蛋白或聚甘露糖醛酸)制备的水凝胶。见，例如，美国专利号5,514,379。原位形成材料可以由可聚合的胶原蛋白组合物组成，该组合物应用于组织然后暴露于引发剂以聚合胶原蛋白，从而在组织中伤口开口上形成封闭。见，例如，美国专利号5,874,537。原位形成材料可以是两种组分混合物，其由具有约8.0-11.0范围的pH的水性缓冲液中的蛋白质(例如，血清清蛋白)和水溶性双功能聚氧化乙烯型交联剂组成，该交联剂将液体转化成强的弹性结合组合物，其原位密封组织。见，例如，美国专利号5,583,114和RE38158和PCT公开号WO 96/03159。原位形成材料可以由液态载体中的蛋白质、表面活性剂和脂质组成，该原位形成材料通过加入交联剂交联并用作原位密封剂或者结合剂。见，例如，美国专利申请号2004/0063613A1和PCT公开号WO 01/45761和WO 03/090683。原位形成材料可以由两种不含酶的液体组分组成，通过将组分分配到在血管穿刺部位使用的导管混合所述组分，其中当混合时，两种液体组分化学交联形成密闭血管穿刺位点的机械非液体基质。见，例如，美国专利申请号2002/0161399A1和2001/0018598A1。原位形成材料可以是由清蛋白制剂和碳二亚胺制剂组成的交联的清蛋白组合物，所述制剂在允许清蛋白交联的条件下混合以用作生物粘合剂或密封剂。见，例如，PCT公开号WO 99/66964。原位形成材料可以由胶原和过氧化物酶和过氧化氢组成，从而胶原经交联形成密封伤口的半固体凝胶。见，例如，PCT公开号WO 01/35882。
另一方面，可以使用的原位形成材料包括基于异氰酸酯和异硫氰酸酯封端(capped)的聚合物的那些材料。例如，原位形成材料可以由异氰酸酯封端的聚合物组成，所述聚合物为液体组合物，其当接触体液或组织时通过原位聚合和交联形成固态粘合剂。见，例如，PCT公开号WO 04/021983。原位形成材料可以是湿固化密封剂组合物，其由含有具有2,000到20,000分子量的多元醇组分的活性异氰酰-封端的异氰酸酯预聚物和异氰脲酸酯化催化剂组成。见，例如，美国专利号5,206,331。
在另一个实施方案中，所述的试剂可以进行亲电子-亲核反应而产生交联基质。含有诸如胺、巯基、羟基、-PH2或CO-NH-NH2这类亲核基团和/或用这些亲核基团封端的聚合物可以用作亲核试剂，并且含有诸如琥珀酰亚胺基、羧酸、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作亲电子试剂。例如，4-带分支的硫醇衍生的聚(乙二醇)(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基)可以与4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)在碱性条件(pH>约8)下反应。进行这类亲电子-亲核交联反应的组合物的有代表性的实例描述在下列文献中例如美国专利5,752,974；5,807,581；5,874,500；5,936，035；6，051,648；6,165,489；6,312,725；6,458,889；6,495,127；6,534,591；6,624,245；6,566,406；6,610,033；6,632,457；和PCT申请公开号WO 04/060405和WO 04/060346。
在另一个实施方案中，亲电子-或亲核-封端的聚合物可以进一步包括可以提高原位形成组合物的机械和/或粘合特性的聚合物。该聚合物可以为可降解的或不能降解的聚合物。例如，该聚合物可以为胶原蛋白或胶原蛋白衍生物，例如甲基化胶原蛋白。原位形成组合物的实例使用季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基)(4-带分支的巯基PEG)、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)(4-带分支的NHS PEG)和甲基化胶原蛋白作为反应试剂。该组合物在与合适的缓冲剂混合时可以产生交联水凝胶(例如，参见美国专利5,874,500；6,051,648；6,166,130；5,565,519和6,312,725)。
在另一个实施方案中，可以使用可以与所涂布的组织形成共价键的试剂。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该优选的实施方案中，在碱性条件(pH>约8)下将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇涂布在组织上。可以使用的这种性质的组合物的其它有代表性的实例披露在PCT申请公开号WO 04/060405和WO 04/060346以及美国专利申请号10/749,123中。
在另一个实施方案中，原位形成物质聚合物可以为聚酯。可以用于原位形成组合物的聚酯类包括聚(羟基酯)。在另一个实施方案中，所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮。这些类型组合物中有代表性的实例描述在美国专利5,874,500；5,936,035；6,312,725；6,495,127和PCT公开号WO2004/028547中。
在另一个实施方案中，亲电子-末端的聚合物可以部分或完全被包括亲电子基团的小分子或低聚物(例如戊二酸二琥珀酰亚胺酯)取代。
在另一个实施方案中，亲核-末端的聚合物可以部分或完全被包括亲核基团的小分子或低聚物(例如二半胱氨酸、二赖氨酸、三赖氨酸等)取代。
可以使用的原位形成物质的其它实例包括那些基于蛋白质交联的物质(描述在下列文献中例如美国专利RE38158；4,839,345；5,514,379，5,583,114；6,310,036；6,458,147；6,371,975；US专利申请公开号2004/0063613A1、2002/0161399A1和2001/0018598A1；以及PCT公开号WO 03/090683、WO 01/45761、WO 99/66964和WO 96/03159)和那些基于异氰酸酯或异硫氰酸酯封端的聚合物的物质(例如，参见PCT公开号WO04/021983)。
原位形成物质的其它实例可以包括含有一个或多个氰基丙烯酸酯部分的试剂。这些试剂可以用于制备聚(烷基氰基丙烯酸酯)或聚(羧基烷基氰基丙烯酸酯)(例如聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(异丁基氰基丙烯酸酯)、聚(己基氰基丙烯酸酯)、聚(甲氧基丙基氰基丙烯酸酯)和聚(辛基氰基丙烯酸酯))。
可以用于本发明的商购氰基丙烯酸酯类的实例包括DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、VETBOND、HISTOACRYL、TISSUMEND、HISTOACRYL BLUE和ORABASE SOOTHE-N-SEAL LIQUIDPROTECTANT。
在另一个实施方案中，所述的氰基丙烯酸酯组合物可以进一步包括添加剂，这些添加剂用于稳定所述试剂和/或改变氰基丙烯酸酯的反应速率和/或给聚(氰基丙烯酸酯)增塑和/或改变聚(氰基丙烯酸酯)的降解速率。例如，可以将基于碳酸三亚甲酯的聚合物或基于聚(乙二醇)或ε-己内酯的共聚物的草酸酯聚合物与2-烷氧基烷基氰基丙烯酸酯(例如2-甲氧基丙基氰基丙烯酸酯)混合。这些组合物中有代表性的实例描述在美国专利5,350,798和6,299,631中。
在另一个实施方案中，可以通过用氰基丙烯酸酯基对杂链聚合物封端来制备氰基丙烯酸酯组合物。氰基丙烯酸酯-封端的杂链聚合物优选每条链带有至少两个氰基丙烯酸酯基。该杂链聚合物可以包括可吸收的聚(酯)、聚(酯-碳酸酯)、聚(醚-碳酸酯)和聚(醚-酯)。描述在美国专利5,653,992和5,714,159中的聚(醚-酯)可以用作杂链聚合物。三维聚(ε-己内酯-共-碳酸三亚甲酯)是可以使用的聚(酯-碳酸酯)的实例。所述的杂链聚合物可以为聚醚。。可以使用的聚醚的实例包括聚(乙二醇)、聚(丙二醇)和聚(乙二醇)和聚(丙二醇)的嵌段共聚物(例如聚合物的PLURONICS族，包括，但不限于PLURONIC F127或F68)。这些组合物的有代表性的实例描述在美国专利No.6,699,940中。
在本发明的另一个方面中，可以使用非聚合物化合物(例如载体)递送抗感染和/或抑制纤维变性的生物活性剂。这些非聚合物载体可以包括蔗糖衍生物(例如蔗糖乙酸酯异丁酸酯、油酸蔗糖酯)、固醇类，诸如胆固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；胆固醇酯，诸如胆固醇硬脂酸酯；C12-C24脂肪酸类，诸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸和木蜡酸；C18-C36一-、二-和三酰基甘油酯类，诸如甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单二十二烷酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油monodicenoate、甘油二棕榈酸酯、甘油didocosanoate、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油didecenoate、甘油tridocosanoate、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油tridecenoate、甘油三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯类，诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；山梨醇脂肪酸酯类，诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇类，诸如鯨蜡醇、肉豆蔻醇、十八烷醇，和脂肪酸类，诸如棕榈酸鯨蜡酯和cetearyl palmitate；脂肪酸的酸酐类，诸如硬脂酸酐；磷脂类，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其可溶衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂类(spingomyelins)诸如十八烷酰、棕榈酰和二十三烷基鞘磷脂类(spingomyelins)；神经酰胺类，诸如十八烷酰和棕榈酰神经酰胺类；糖鞘脂类；羊毛脂和羊毛脂醇类、磷酸钙、烧结和未烧结的羟基磷灰石、沸石类；及其组合和混合物。
涉及非聚合物递送系统和制备的专利中有代表性的实例包括美国专利5,736,152；5,888,533；6,120,789；5,968,542；和5,747,058。
在本发明的某些实施方案中，提供了包括(i)纤维变性抑制剂和/或(ii)抗感染剂的治疗组合物。这些治疗组合物可以包括一种或多种其它治疗剂(诸如上述那些)，例如抗炎药、抗血栓形成剂和/或抗血小板剂。可以与所述治疗组合物联用的其它活性剂包括例如，其它组分，诸如表面活性剂(例如，PLURONICS，诸如F-127、L-122、L-101、L-92L-81，和L-61)、防腐剂和抗氧化剂。
本发明在一个方面中提供了包括下列成分的组合物i)抗纤维变性剂和ii)聚合物或在原位形成聚合物的化合物。下面是可以包括在本发明组合物中的优选抗纤维变性剂和抗纤维变性剂类型，但绝非全部 1a. 抑制细胞再生的抗纤维变性剂(anti-fibrotic agent)。
2a. 抑制血管发生的抗纤维变性剂。
3a. 抑制成纤维细胞迁移的抗纤维变性剂。
4a. 抑制成纤维细胞增殖的抗纤维变性剂。
5a. 抑制胞外基质沉积的抗纤维变性剂。
6a. 抑制组织重建(remodeling)的抗纤维变性剂。
7a. 为血管发生抑制剂的抗纤维变性剂。
8a. 为5-脂氧合酶抑制剂或拮抗剂的抗纤维变性剂。
9a. 为趋化因子受体拮抗剂的抗纤维变性剂。
10a. 为细胞周期抑制剂的抗纤维变性剂。
11a. 为紫杉烷的抗纤维变性剂。
12a. 为抗微管剂的抗纤维变性剂。
13a. 为紫杉醇的抗纤维变性剂。
14a. 为组织蛋白酶抑制剂的抗纤维变性剂。
15a. 为紫杉醇类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
16a. 为长春花生物碱的抗纤维变性剂。
17a. 为喜树碱或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
18a. 为鬼臼毒素的抗纤维变性剂。
19a. 为依托泊苷或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
20a. 为蒽环霉素的抗纤维变性剂。
21a. 为多柔比星或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
22a. 为米托蒽醌或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
23a. 为铂化合物的抗纤维变性剂。
24a. 为亚硝基脲的抗纤维变性剂。
25a. 为硝基咪唑的抗纤维变性剂。
26a. 为叶酸拮抗剂的抗纤维变性剂。
27a. 为胞苷类似物的抗纤维变性剂。
28a. 为嘧啶类似物的抗纤维变性剂。
29a. 为氟嘧啶类似物的抗纤维变性剂。
30a. 为嘌呤类似物的抗纤维变性剂。
31a. 为氮芥或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
32a. 为羟基脲的抗纤维变性剂。
33a. 为丝裂霉素或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
34a. 为磺酸烷基酯的抗纤维变性剂。
35a. 为苯甲酰胺或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
36a. 为烟酰胺或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
37a. 为卤代糖或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
38a. 为DNA烷化剂的抗纤维变性剂。
39a. 为抗微管剂的抗纤维变性剂。
40a. 为拓扑异构酶抑制剂的抗纤维变性剂。
41a. 为DNA裂解剂的抗纤维变性剂。
42a. 为抗代谢物的抗纤维变性剂。
43a. 抑制腺苷脱氨酶的抗纤维变性剂。
44a. 抑制嘌呤环合成的抗纤维变性剂。
45a. 为核苷酸互变抑制剂的抗纤维变性剂。
46a. 抑制二氧叶酸还原的抗纤维变性剂。
47a. 阻断胸苷一磷酸的抗纤维变性剂。
48a. 导致DNA损害的抗纤维变性剂。
49a. 为DNA嵌入剂的抗纤维变性剂。
50a. 为RNA合成抑制剂的抗纤维变性剂。
51a. 为嘧啶合成抑制剂的抗纤维变性剂。
52a. 抑制核糖核苷酸合成或功能的抗纤维变性剂。
53a. 抑制胸苷一磷酸合成或功能的抗纤维变性剂。
54a. 抑制DNA合成的抗纤维变性剂。
55a. 导致DNA加合物形成的抗纤维变性剂。
56a. 抑制蛋白质合成的抗纤维变性剂。
57a. 抑制微管功能的抗纤维变性剂。
58a. 为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
59a. 为表皮生长因子激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
60a. 为弹性酶抑制剂的抗纤维变性剂。
61a. 为因子Xa抑制剂的抗纤维变性剂。
62a. 为法呢基转移酶抑制剂的抗纤维变性剂。
63a. 为血纤蛋白原拮抗剂的抗纤维变性剂。
64a. 为鸟苷酸环化酶刺激剂的抗纤维变性剂。
65a. 为热激蛋白90拮抗剂的抗纤维变性剂。
66a. 为格尔德霉素或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
67a. 为鸟苷酸环化酶刺激剂的抗纤维变性剂。
68a. 为HMGCoA还原酶抑制剂的抗纤维变性剂。
69a. 为辛伐他汀或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
70a. 为氢化乳清酸(hydroorotate)脱氢酶抑制剂的抗纤维变性剂。
71a. 为IKK2抑制剂的抗纤维变性剂。
72a. 为IL-1拮抗剂的抗纤维变性剂。
73a. 为ICE拮抗剂的抗纤维变性剂。
74a. 为IRAK拮抗剂的抗纤维变性剂。
75a. 为IL-4激动剂的抗纤维变性剂。
76a. 为免疫调节剂的抗纤维变性剂。
77a. 为西罗莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
78a. 为一氧化氮抑制剂的抗纤维变性剂。
79a. 为依维莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
80a. 为他克莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
81a. 为TNFα抑制剂的抗纤维变性剂。
82a. 为biolmus或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
83a. 为曲培莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
84a. 为金诺芬或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
85a. 为27-0-脱甲基雷帕霉素或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
86a. 为胍立莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
87a. 为吡美莫司或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
88a. 为ABT-578或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
89a. 为肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂的抗纤维变性剂。
90a. 为麦考酚酸或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
91a. 为1-α-25二羟基维生素D3或其类似物或衍生物的抗纤维变性剂。
92a. 为白三烯抑制剂的抗纤维变性剂。
93a. 为MCP-1拮抗剂的抗纤维变性剂。
94a. 为MMP抑制剂的抗纤维变性剂。
95a. 为NFκB抑制剂的抗纤维变性剂。
96a. 为NFκB抑制剂的抗纤维变性剂，其中所述的NFκB抑制剂为Bay 11-7082。
97a. 为NO拮抗剂的抗纤维变性剂。
98a. 为p38 MAP激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
99a. 为p38 MAP激酶抑制剂的抗纤维变性剂，其中所述的p38MAP激酶抑制剂为SB 202190。
100a. 为磷酸二酯酶抑制剂的抗纤维变性剂。
101a. 为TGFβ抑制剂的抗纤维变性剂。
102a. 为血栓烷A2拮抗剂的抗纤维变性剂。
103a. 为TNFα拮抗剂的抗纤维变性剂。
104a. 为TACE抑制剂的抗纤维变性剂。
105a. 为酪氨酸激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
106a. 为玻连蛋白抑制剂的抗纤维变性剂。
107a. 为成纤维细胞生长因子抑制剂的抗纤维变性剂。
108a. 为蛋白激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
109a. 为PDGF受体激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
110a. 为内皮生长因子受体激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
111a. 为视黄酸受体拮抗剂的抗纤维变性剂。
112a. 为血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂的抗纤维变性剂。
113a. 为血纤蛋白原拮抗剂的抗纤维变性剂。
114a. 为抗霉菌剂的抗纤维变性剂。
115a. 为抗霉菌剂的抗纤维变性剂，其中所述的抗霉菌剂为sulconizo1e。
116a. 为二膦酸盐的抗纤维变性剂。
117a. 为磷脂酶A1抑制剂的抗纤维变性剂。
118a. 为组胺H1/H2/H3受体拮抗剂的抗纤维变性剂。
119a. 为大环内酯抗生素的抗纤维变性剂。
120a. 为GPIIb/IIIa受体拮抗剂的抗纤维变性剂。
121a. 为内皮素(endothelin)受体拮抗剂的抗纤维变性剂。
122a. 为过氧化物酶体增生物激活受体激动剂的抗纤维变性剂。
123a. 为雌激素受体活性剂的抗纤维变性剂。
124a. 为生长抑素(somastostatin)类似物的抗纤维变性剂. 125a. 为神经激肽1拮抗剂的抗纤维变性剂。
126a. 为神经激肽3拮抗剂的抗纤维变性剂。
127a. 为VLA-4拮抗剂的抗纤维变性剂。
128a. 为破骨细胞抑制剂的抗纤维变性剂。
129a. 为DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂的抗纤维变性剂。
130a. 为血管紧张肽I转化酶抑制剂的抗纤维变性剂。
131a. 为血管紧张肽II拮抗剂的抗纤维变性剂。
132a. 为脑啡肽酶抑制剂的抗纤维变性剂。
133a. 为过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物的抗纤维变性剂。
134a. 为蛋白激酶C抑制剂的抗纤维变性剂。
135a. 为ROCK(rho-关连激酶)抑制剂的抗纤维变性剂。
136a. 为CXCR3抑制剂的抗纤维变性剂。
137a. 为Itk抑制剂的抗纤维变性剂。
138a. 为胞质磷脂酶A2-α抑制剂的抗纤维变性剂。
139a. 为PPAR激动剂的抗纤维变性剂。
140a. 为免疫抑制剂的抗纤维变性剂。
141a. 为Erb抑制剂的抗纤维变性剂。
142a. 为编程性细胞死亡激动剂的抗纤维变性剂。
143a. 为脂皮质蛋白(lipocortin)激动剂的抗纤维变性剂。
144a. 为VCAM-1拮抗剂的抗纤维变性剂。
145a. 为胶原蛋白拮抗剂的抗纤维变性剂。
如上所述，本发明提供了包括上述146种(即1a—145a)列举的抗纤维变性剂或抗纤维变性剂类型中每一种与下列98种(即1b—97b)聚合物和化合物中每一种的组合物 1b. 交联聚合物。
2b. 与哺乳动物组织反应的聚合物。
3b. 为天然存在的聚合物的聚合物。
4b. 为蛋白质的聚合物。
5b. 为碳水化合物的聚合物。
6b. 为生物可降解的聚合物。
7b. 为交联和生物可降解的聚合物。
8b. 非生物降解的聚合物。
9b. 胶原蛋白。
10b. 甲基化胶原蛋白。
11b. 血纤蛋白原。
12b. 凝血酶。
13b. 清蛋白。
14b. 纤溶酶原(plasminogen)。
15b. 冯维勒布兰德因子(von Willebrands factor)。
16b. 因子VIII(Factor III)。
17b. 低变应原胶原蛋白。
18b. 非端肽(Atelopeptidic)胶原蛋白。
19b. 胶原蛋白。
20b. 交联胶原蛋白。
21b. 抑肽酶(aprotinin)。
22b. 明胶。
23b. 蛋白质共轭物。
24b. 明胶共轭物。
25b. 透明质酸。
26b. 透明质酸衍生物。
27b. 合成聚合物。
28b. 由包括含合成异氰酸酯的化合物的反应剂形成的聚合物。
29b. 含合成异氰酸酯的化合物。
30b. 由包括含合成硫醇的化合物的反应剂形成的聚合物。
31b. 含合成的硫醇的化合物。
32b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少两个硫醇基。
33b. 含有至少两个硫醇基的合成化合物。
34b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少三个硫醇基。
35b. 含有至少三个硫醇基的合成的化合物。
36b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少四个硫醇基。
37b. 含有至少四个硫醇基的合成的化合物。
38b. 由包括含氨基的合成化合物的反应剂形成的聚合物。
39b. 含氨基的合成化合物。
40b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少两个氨基。
41b. 含有至少两个氨基的合成化合物。
42b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少三个氨基。
43b. 含有至少三个氨基的合成化合物。
44b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物含有至少四个氨基。
45b. 含有至少四个氨基的合成化合物。
46b. 由包括合成的化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成的化合物包括羰基-氧-琥珀酰亚胺基。
47b. 包括羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物。
48b. 由包括合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成化合物包括至少两个羰基-氧-琥珀酰亚胺基。
49b. 包括至少两个包括羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物。
50b. 由包括合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成化合物包括至少三个羰基-氧-琥珀酰亚胺基。
51b. 包括至少三个包括羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物。
52b. 由包括合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述合成化合物包括至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基。
53b. 包括至少四个包括羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物。
54b. 由包括含聚环氧烷的合成化合物的反应剂形成的聚合物。
55b. 含聚环氧烷的合成化合物。
56b. 由包括合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成化合物包括聚环氧烷和生物可降解的聚酯嵌段。
57b. 包括聚环氧烷和生物可降解的聚酯嵌段的合成化合物。
58b. 由包括含聚环氧烷的合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成化合物带有反应性氨基。
59b. 含聚环氧烷的带有反应性氨基的合成化合物。
60b. 由包括含聚环氧乙烷的合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成化合物带有反应性硫醇基。
61b. 含聚环氧烷的带有反应性硫醇基的合成化合物。
62b. 由包括含聚环氧烷的合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成化合物带有反应性羰基-氧-琥珀酰亚胺基。
63b. 含聚环氧烷的带有反应性羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物。
64b. 由包括合成化合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成化合物包括生物可降解的聚酯嵌段。
65b. 包括生物可降解的聚酯嵌段的合成化合物。
66b. 由包括合成聚合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成聚合物在整体或部分上由乳酸或丙交酯形成。
67b. 在整体或部分上由乳酸或丙交酯形成的合成聚合物。
68b. 由包括合成聚合物的反应剂形成的聚合物，所述的合成聚合物在整体或部分上由乙醇酸或乙交酯形成。
69b. 在整体或部分上由乙醇酸或乙交酯形成的合成聚合物。
70b. 由包括聚赖氨酸的反应剂形成的聚合物。
71b. 聚赖氨酸。
72b. 由包括(a)蛋白质和(b)包括聚环氧烷部分的化合物的反应剂形成的聚合物。
73b. 由包括(a)蛋白质和(b)聚赖氨酸的反应剂形成的聚合物。
74b. 由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个硫醇基的化合物的反应剂形成的聚合物。
75b. 由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成的聚合物。
76b. 由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成的聚合物。
77b. 由包括(a)蛋白质和(b)带有生物可降解区的化合物的反应剂形成的聚合物，所述的生物可降解区由选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和ε-己内酯的反应剂形成。
78b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)包括聚环氧烷部分的化合物的反应剂形成的聚合物。
79b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)聚赖氨酸的反应剂形成的聚合物。
80b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个硫醇基的化合物的反应剂形成的聚合物。
81b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成的聚合物。
82b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成的聚合物。
83b. 由包括(a)胶原蛋白和(b)带有生物可降解区的化合物的反应剂形成的聚合物，所述的生物可降解区由选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和c-己内酯的反应剂形成。
84b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)包括聚环氧烷部分的化合物的反应剂形成的聚合物。
85b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)聚赖氨酸的反应剂形成的聚合物。
86b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个硫醇基的化合物的反应剂形成的聚合物。
87b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成的聚合物。
88b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成的聚合物。
89b. 由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有生物可降解区的化合物的反应剂形成的聚合物，所述的生物可降解区由选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和ε-己内酯的反应剂形成。
90b. 由包括透明质酸的反应剂形成的聚合物。
91b. 由包括透明质酸衍生物的反应剂形成的聚合物。
92b. 由包括数均分子量为3,000—30,000的季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基的反应剂形成的聚合物。
93b. 数均分子量为3,000和30,000的季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基。
94b. 由包括数均分子量为3,000—30,000的季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基的反应剂形成的聚合物。
95b. 数均分子量为3,000—30,000的季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基。
96b. 由包括下列成分的反应剂形成的聚合物(a)具有3,000—30,000数均分子量并且包括聚环氧烷区和多个亲核基团的合成化合物；和(b)具有3,000—30,000数均分子量并且包括聚环氧烷区和多个亲电子基团的合成化合物。
97b. 下列成分的混合物(a)具有3,000—30,000数均分子量并且包括聚环氧烷区和多个亲核基团的合成化合物；和(b)具有3,000—30,000数均分子量并且包括聚环氧烷区和多个亲电子基团的合成化合物。
如上所述，本发明提供了包括上述146种(1a—145a)列举的抗纤维变性剂或抗纤维变性剂类型中的每一种与上述98种(1b—97b)聚合物和化合物中的每一种的组合物因此，在各个方面中，本发明提供了146×98＝14,308种所述的组合物。换句话说，下面是本发明的不同方面1a+1b；1a+2b；1a+3b；1a+4b；1a+5b；1a+6b；1a+7b；1a+8b；1a+9b；1a+10b；1a+11b；1a+12b；1a+13b；1a+14b；1a+15b；1a+16b；1a+17b；1a+18b；1a+19b；1a+20b；1a+21b；1a+22b；1a+23b；1a+24b；1a+25b；1a+26b；1a+27b；1a+28b；1a+29b；1a+30b；1a+31b；1a+32b；1a+33b；1a+34b；1a+35b；1a+36b；1a+37b；1a+38b；1a+39b；1a+40b；1a+41b；1a+42b；1a+43b；1a+44b；1a+45b；1a+46b；1a+47b；1a+48b；1a+49b；1a+50b；1a+51b；1a+52b；1a+53b；1a+54b；1a+55b；1a+55b；1a+57b；1a+58b；1a+59b；1a+60b；1a+61b；1a+62b；1a+63b；1a+64b；1a+65b；1a+66b；1a+67b；1a+68b；1a+69b；1a+70b；1a+71b；1a+72b；1a+73b；1a+74b；1a+75b；1a+76b；1a+77b；1a+78b；1a+79b；1a+80b；1a+81b；1a+82b；1a+83b；1a+84b；1a+85b；1a+86b；1a+87b；1a+88b；1a+89b；1a+90b；1a+91b；1a+92b；1a+93b；1a+94b；1a+95b；1a+96b；1a+97b；2a+1b；2a+2b；2a+3b；2a+4b；2a+5b；2a+6b；2a+7b；2a+8b；2a+9b；2a+10b；2a+11b；2a+12b；2a+13b；2a+14b；2a+15b；2a+16b；2a+17b；2a+18b；2a+19b；2a+20b；2a+21b；2a+22b；2a+23b；2a+24b；2a+25b；2a+26b；2a+27b；2a+28b；2a+29b；2a+30b；2a+31b；2a+32b；2a+33b；2a+34b；2a+35b；2a+36b；2a+37b；2a+38b；2a+39b；2a+40b；2a+41b；2a+42b；2a+43b；2a+44b；2a+45b；2a+46b；2a+47b；2a+48b；2a+49b；2a+50b；2a+51b；2a+52b；2a+53b；2a+54b；2a+55b；2a+55b；2a+57b；2a+58b；2a+59b；2a+60b；2a+61b；2a+62b；2a+63b；2a+64b；2a+65b；2a+66b；2a+67b；2a+68b；2a+69b；2a+70b；2a+71b；2a+72b；2a+73b；2a+74b；2a+75b；2a+76b；2a+77b；2a+78b；2a+79b；2a+80b；2a+81b；2a+82b；2a+83b；2a+84b；2a+85b；2a+86b；2a+87b；2a+88b；2a+89b；2a+90b；2a+91b；2a+92b；2a+93b；2a+94b；2a+95b；2a+96b；2a+97b；3a+22b；3a+23b；3a+24b；3a+25b；3a+26b；3a+27b；3a+28b；3a+29b；3a+30b；3a+31b；3a+32b；3a+33b；3a+34b；3a+35b；3a+36b；3a+37b；3a+38b；3a+39b；3a+40b；3a+41b；3a+42b；3a+43b；3a+44b；3a+45b；3a+46b；3a+47b；3a+48b；3a+49b；3a+50b；3a+51b；3a+52b；3a+53b；3a+54b；3a+55b；3a+55b；3a+57b；3a+58b；3a+59b；3a+60b；3a+61b；3a+62b；3a+63b；3a+64b；3a+65b；3a+66b；3a+67b；3a+68b；3a+69b；3a+70b；3a+71b；3a+72b；3a+73b；3a+74b；3a+75b；3a+76b；3a+77b；3a+78b；3a+79b；3a+80b；3a+81b；3a+82b；3a+83b；3a+84b；3a+85b；3a+86b；3a+87b；3a+88b；3a+89b；3a+90b；3a+91b；3a+92b；3a+93b；3a+94b；3a+95b；3a+96b；3a+97b；4a+12b；4a+13b；4a+14b；4a+15b；4a+16b；4a+17b；4a+18b；4a+19b；4a+20b；4a+21b；4a+22b；4a+23b；4a+24b；4a+25b；4a+26b；4a+27b；4a+28b；4a+29b；4a+30b；4a+31b；4a+32b；4a+33b；4a+34b；4a+35b；4a+36b；4a+37b；4a+38b；4a+39b；4a+40b；4a+41b；4a+42b；4a+43b；4a+44b；4a+45b；4a+46b；4a+47b；4a+48b；4a+49b；4a+50b；4a+51b；4a+52b；4a+53b；4a+54b；4a+55b；4a+55b；4a+57b；4a+58b；4a+59b；4a+60b；4a+61b；4a+62b；4a+63b；4a+64b；4a+65b；4a+66b；4a+67b；4a+68b；4a+69b；4a+70b；4a+71b；4a+72b；4a+73b；4a+74b；4a+75b；4a+76b；4a+77b；4a+78b；4a+79b；4a+80b；4a+81b；4a+82b；4a+83b；4a+84b；4a+85b；4a+86b；4a+87b；4a+88b；4a+89b；4a+90b；4a+91b；4a+92b；4a+93b；4a+94b；4a+95b；4a+96b；4a+97b；5a+12b；5a+13b；5a+14b；5a+15b；5a+16b；5a+17b；5a+18b；5a+19b；5a+20b；5a+21b；5a+22b；5a+23b；5a+24b；5a+25b；5a+26b；5a+27b；5a+28b；5a+29b；5a+30b；5a+31b；5a+32b；5a+33b；5a+34b；5a+35b；5a+36b；5a+37b；5a+38b；5a+39b；5a+40b；5a+41b；5a+42b；5a+43b；5a+44b；5a+45b；5a+46b；5a+47b；5a+48b；5a+49b；5a+50b；5a+51b；5a+52b；5a+53b；5a+54b；5a+55b；5a+55b；5a+57b；5a+58b；5a+59b；5a+60b；5a+61b；5a+62b；5a+63b；5a+64b；5a+65b；5a+66b；5a+67b；5a+68b；5a+69b；5a+70b；5a+71b；5a+72b；5a+73b；5a+74b；5a+75b；5a+76b；5a+77b；5a+78b；5a+79b；5a+80b；5a+81b；5a+82b；5a+83b；5a+84b；5a+85b；5a+86b；5a+87b；5a+88b；5a+89b；5a+90b；5a+91b；5a+92b；5a+93b；5a+94b；5a+95b；5a+96b；5a+97b；6a+1b；6a+2b；6a+3b；6a+4b；6a+5b；6a+6b；6a+7b；6a+8b；6a+9b；6a+10b；6a+11b；6a+12b；6a+13b；6a+14b；6a+15b；6a+16b；6a+17b；6a+18b；6a+19b；6a+20b；6a+21b；6a+22b；6a+23b；6a+24b；6a+25b；6a+26b；6a+27b；6a+28b；6a+29b；6a+30b；6a+31b；6a+32b；6a+33b；6a+34b；6a+35b；6a+36b；6a+37b；6a+38b；6a+39b；6a+40b；6a+41b；6a+42b；6a+43b；6a+44b；6a+45b；6a+46b；6a+47b；6a+48b；6a+49b；6a+50b；6a+51b；6a+52b；6a+53b；6a+54b；6a+55b；6a+55b；6a+57b；6a+58b；6a+59b；6a+60b；6a+61b；6a+62b；6a+63b；6a+64b；6a+65b；6a+66b；6a+67b；6a+68b；6a+69b；6a+70b；6a+71b；6a+72b；6a+73b；6a+74b；6a+75b；6a+76b；6a+77b；6a+78b；6a+79b；6a+80b；6a+81b；6a+82b；6a+83b；6a+84b；6a+85b；6a+86b；6a+87b；6a+88b；6a+89b；6a+90b；6a+91b；6a+92b；6a+93b；6a+94b；6a+95b；6a+96b；6a+97b；7a+1b；7a+2b；7a+3b；7a+4b；7a+5b；7a+6b；7a+7b；7a+8b；7a+9b；7a+10b；7a+11b；7a+12b；7a+13b；7a+14b；7a+15b；7a+16b；7a+17b；7a+18b；7a+19b；7a+20b；7a+21b；7a+22b；7a+23b；7a+24b；7a+25b；7a+26b；7a+27b；7a+28b；7a+29b；7a+30b；7a+31b；7a+32b；7a+33b；7a+34b；7a+35b；7a+36b；7a+37b；7a+38b；7a+39b；7a+40b；7a+41b；7a+42b；7a+43b；7a+44b；7a+45b；7a+46b；7a+47b；7a+48b；7a+49b；7a+50b；7a+51b；7a+52b；7a+53b；7a+54b；7a+55b；7a+55b；7a+57b；7a+58b；7a+59b；7a+60b；7a+61b；7a+62b；7a+63b；7a+64b；7a+65b；7a+66b；7a+67b；7a+68b；7a+69b；7a+70b；7a+71b；7a+72b；7a+73b；7a+74b；7a+75b；7a+76b；7a+77b；7a+78b；7a+79b；7a+80b；7a+81b；7a+82b；7a+83b；7a+84b；7a+85b；7a+86b；7a+87b；7a+88b；7a+89b；7a+90b；7a+91b；7a+92b；7a+93b；7a+94b；7a+95b；7a+96b；7a+97b；8a+12b；8a+13b；8a+14b；8a+15b；8a+16b；8a+17b；8a+18b；8a+19b；8a+20b；8a+21b；8a+22b；8a+23b；8a+24b；8a+25b；8a+26b；8a+27b；8a+28b；8a+29b；8a+30b；8a+31b；8a+32b；8a+33b；8a+34b；8a+35b；8a+36b；8a+37b；8a+38b；8a+39b；8a+40b；8a+41b；8a+42b；8a+43b；8a+44b；8a+45b；8a+46b；8a+47b；8a+48b；8a+49b；8a+50b；8a+51b；8a+52b；8a+53b；8a+54b；8a+55b；8a+55b；8a+57b；8a+58b；8a+59b；8a+60b；8a+61b；8a+62b；8a+63b；8a+64b；8a+65b；8a+66b；8a+67b；8a+68b；8a+69b；8a+70b；8a+71b；8a+72b；8a+73b；8a+74b；8a+75b；8a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在本发明的某些实施方案中，所述的治疗组合物还可以包括不透射线的发生回波的材料和磁共振成像(MRI)反应材料(即MRI造影剂)以便有助于该组合物在超声、x线透视检查和/或MRI条件下显影。例如，组合物可以为发生回波的或不透射线的(例如用发生回波的或不透射线的材料制成，诸如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋、硫酸钡、甲泛葡胺(metrazimide)、碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑、醋碘苯酸衍生物、泛影酸衍生物、碘他拉酸衍生物、碘羟酞酸(ioxithalamic acid)衍生物、甲泛影酸衍生物、碘达胺、lypophylic agents、胆影酸和碘甘卡酸；或通过添加提供声界面的微球或泡囊制成)。为了在MRI下显影，可以将造影剂(例如钆(III)螯合物或氧化铁化合物)掺入组合物。
备选地或此外，可以使用荧光或通过其它光谱方式使所述组合物在可见光下显影。为了这一目的可以包括的显影剂包括染料、颜料和天染色剂。在一个方面中，该组合物可以进一步包括着色剂以改善组合物在体内和/或离体的显影。通常的情况是，在递送入宿主时，组合物可能难以显影，尤其是在植入物或组织边缘。可以将着色剂掺入组合物以减少或消除这一问题的发生率或严重程度。着色剂给组合物提供独特的颜色、增加的对比度或独特的荧光特征。在一个方面中，提供了包括着色剂的组合物，使得它方便可见(在可见光下或使用荧光技术)并且易于从其植入部位中区分。在另一个方面中，着色剂可以包括在液体或半固体组合物中。例如，可以使两种成分化合物的单一成分染色，使得当在离体或体内合并时，该混合物得到充分染色。
着色剂可以为例如内源性化合物(例如氨基酸或维生素)或营养物或食物并且可以为疏水性或亲水性化合物。优选着色剂在使用浓度下具有极低的毒性或没有毒性。另外优选安全并且通过吸收正常进入体内的着色剂，诸如β-胡萝卜素。着色的营养物的有代表性的实例(在可见光下)包括脂溶性维生素，诸如维生素A(黄色)；水溶性维生素，诸如维生素B12(粉红色)和叶酸(黄-橙色)；类胡萝卜素，诸如β-胡萝卜素(黄-紫色)和番茄红素(红色)。着色剂的其它实例包括天然产物(浆果和果实)提取物，诸如蒽氰素(anthrocyanin)(紫色)和藏红花提取物(深红色)。着色剂可以为荧光或发磷光的化合物，诸如α-生育醌醇(α-tocopherolquinol)(维生素E衍生物)或L-色氨酸。
在一个方面中，本发明的组合物包括一种或多种着色剂，也称作染料，它们以将可观察到的显色传递给组合物，例如凝胶的有效量存在。着色剂的实例包括适合于食品的染料，诸如那些称作F.D.&C.染料的物质；和天然着色剂，诸如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄、红辣椒等。还可以使用上述着色化合物中任意的衍生物、类似物和异构体。将着色剂掺入植入物或治疗组合物的方法根据着色剂的特性和所需位置的不同而改变。例如，可以选择疏水性着色剂用于疏水基质。可以将着色剂掺入载体基质，诸如胶束。此外，可以控制环境pH以便进一步控制颜色和强度。
在一个方面中，本发明的组合物包括一种或多种防腐剂或制菌剂，它们以对组合物防腐和/或抑制组合物中细菌生长的有效量存在，例如三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、氯甲酚、苯扎氯铵等。防腐剂的实例包括对氧苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。在一个方面中，本发明的组合物包括一种或多种杀菌剂(也称作杀菌剂(bacteriacidal))。
在一个方面中，本发明的组合物包括一种或多种以有效量存在的抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、α-生育酚、β-胡萝卜素和抗坏血酸。
此外，本发明的组合物应优选具有至少几个月的稳定贮存期限并且能够在无菌条件下生产和维持。可以通过在无菌环境下制备使该组合物无菌和/或使用本领域中公知的方法对它们进行末期灭菌。也可以将这两种方法的组合用于制备无菌形式的组合物。还可以通过在末期使用使用γ辐射或电子束灭菌法进行灭菌。
在一个方面中，本发明的化合物和组合物为无菌的。制备许多无菌药物并且该标准由USP XXII<1211>确定。术语“USP”指的是美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。在该实施方案中的灭菌可以通过工业中可接受的和USP XXII<1211>中所列的许多方式来进行，包括气体灭菌、电离辐射，或如果合适使用过滤。灭菌可以通过所谓的无菌操作来保持，该无菌操作也在USP XXII<1211>中规定。用于气体灭菌的可接受的气体包括环氧乙烷。用于电离辐射法的可接受的辐射类型包括例如来自钴60源的γ射线和电子束。典型剂量的γ射线为2.5 Mrad。可以使用具有合适的孔径，例如0.22μm和合适的材料的滤器，例如聚四氟乙烯(例如来自E.I.DuPont De Nemours和Company，Wilmington，DE的TEFLON)进行过滤。
在另一个方面中，本发明的组合物包含在使其用于所述目的的容器内，即作为药物组合物。属于重要的容器特性为允许添加组成介质的空间体积，所述的组成介质诸如水或其它水性介质，例如盐水；为防止光能损害容器内的组合物的可接受的光传播特性(参照SP XXII<661>)；容器材料内可接受的可提取极限(参照USP XXII)； 可接受的潮气(参照USP XXII<671>)或氧的屏障容量。就氧气透入而言，这可以通过包括在容器中、惰性气体(如高纯氮)或稀有气体(如氩)的正压来控制。
用于制造药用容器的典型材料包括USPI型—III型和NP型玻璃(参照USP XXII<661>)、聚乙烯、TEFLON、硅氧烷和gray-butyl rubber。就非肠道而言，优选USPI型—III型玻璃和聚乙烯。
E.组合物的使用方法 本发明的组合物可以用于各种不同的应用。例如这些组合物可以用于(a)预防组织粘连；(b)治疗或预防炎性关节炎；(c)预防软骨损失；(d)治疗或预防肥大性瘢痕/瘢痕疙瘩；(e)治疗或预防血管疾病；和(f)涂敷医用植入物和装置。几种具体应用的更详细描述如下所述。
粘连的预防 本发明提供了用于预防粘连(例如外科手术粘连)的组合物。该聚合物组合物可以包括一种或多种治疗活性剂(例如抗瘢痕形成剂)，这些活性剂对外科手术粘连发生和/或发展中涉及的细胞和/或非细胞过程提供药理学改变。描述了可以通过抑制纤维或瘢痕组织形成减少外科手术粘连的治疗活性剂。本发明在另一个方面中提供了外科手术粘连屏障，它们包括抗瘢痕形成剂或包括抗瘢痕形成剂的组合物。
外科手术粘连是可以作为任何开放性的或最低程度侵害性的手术操作后的愈合过程结果在体内形成的瘢痕组织的异常纤维束，所述的手术操作包括腹部、妇科、心脏胸廓、脊柱、整形、血管、ENT、眼科、泌尿外科、神经或矫形外科手术。外科手术粘连一般为体内相邻受损区域之间形成的结缔组织结构。简单的说，损伤局部区域引起在愈合和瘢痕组织形成中达到最高程度的炎症和愈合反应。如果瘢痕形成导致纤维组织束形成或相邻解剖结构粘连(应是分离的)，那么认为已经发生手术粘连形成。粘连的范围可以从脆弱的易于分离的结构到仅可以提供手术切开分离的致密坚韧的纤维结构。尽管许多粘连是良性的，但是某些可以产生显著的临床问题并且是重复进行外科手术的主要原因。破坏粘连的手术(粘连松解术)通常导致失败和复发，因为破坏粘连所涉及的手术创伤引起重复其自身的完整过程。手术破坏粘连是一个显著的临床问题并且据评计2002年在美国有473,000例粘连松解术。按照诊断相关组(DRGs)，用于这些手术的总医院费用每年可能至少为100亿美元。
由于所有手术操作均包括对手术操作组织有一定程度的创伤，所以实际上任何操作(无论是否可以良好地完成)均具有导致临床上显著的粘连形成的可能性。手术创伤，诸如切开、操作、回缩或缝合以及因炎症、感染(例如真菌或分支杆菌)、出血或存在异物可以引起粘连。手术创伤还可以因组织干燥、局部缺血或热损伤所致。由于外科手术粘连的病因不同，所以无论是以所谓的最低程度侵害形式(例如基于导管的疗法、腹腔镜检查)还是以包括一个或多个相对大的切开的标准开放性技术的形式进行手术，均可能存在粘连形成。尽管任何外科手术干预均可能引起并发症，但是外科手术粘连特别是下列手术中存在的问题GI手术(导致肠梗阻)；妇科手术(导致疼痛和/或不孕)；腱修复(导致缩短和屈曲性畸形)；关节囊操作(导致囊挛缩)；和神经和肌肉修复操作(导致功能下降或丧失)。
外科手术粘连可以导致各种通常是严重和不可预知的临床并发症；它们中的某些在最初的手术完成后仅一年就自身表现出来。因外科手术粘连导致的并发症是手术疗法失败的主要原因并且是肠梗阻和不孕的主要原因。其它与粘连相关的并发症包括慢性背痛或骨盆痛、肠梗阻、尿道阻塞和排泄机能障碍。挽救因粘连导致的术后并发症一般需要另一种手术。然而，随后的手术进一步并发作为前次手术结果而形成的粘连。此外，第二种手术可能导致进一步的粘连和其它手术并发症的持续循环。
放置医用装置和植入物还增加了发生外科手术粘连的风险。除上述机制外，植入的装置可能引起“异物”反应，其中免疫系统将该植入物识别为异物并且引起最终导致瘢痕组织形成的炎症反应。对医用装置放置反应的异物反应的具体形式是瘢痕组织囊中的植入物完全封闭(“隔离”)(包囊)。植入的装置和植入物的纤维包囊可以使任何手术操作复杂化，而乳房增大和重建手术、关节置换术、疝修复术、人工血管移植术、斯滕特固定模放置和神经外科手术特别易发生这种复杂化。在每种情况中，植入物被纤维结缔组织囊包囊，而这种纤维结缔组织囊会损害或影响手术植入物的功能(例如乳房植入物、人工关节、心脏修补网状织物、血管移植物、斯滕特固定模或硬脑膜补片)。
粘连一般开始在术后前几天内形成。一般来说，粘连形成是一种炎症反应，其中因子释放，使得血管渗透性增加并导致血纤蛋白原流入和血纤蛋白沉积。这种沉积形成跨接相邻组织的基质。成纤维细胞蓄积，与该基质附着，沉积胶原蛋白并诱导血管发生。如果这一级联(cascade)的情况可以在术后4—5天内得到预防，那么粘连形成就可以得到抑制. 已经检验了各种形式的粘连预防，包括(1)预防血纤蛋白沉积；(2)减轻局部组织炎症；和(3)除去血纤蛋白沉积物。通过使用为机械的或由粘性溶液组成的物理屏障预防血纤蛋白沉积。屏障具有以物理方式防御相邻组织彼此接触且由此减少它们彼此形成瘢痕的可能性的优点。尽管许多研究人员和商品使用了粘连防御屏障，但是已经报导了大量技术困难和失败率显著。通过给予药物，诸如皮质甾体和非甾体抗炎药减轻炎症。然而，因使用这些药物在动物模型中产生的结果并不令人鼓舞，这是因炎症反应程度和因全身副作用导致的剂量限制所致。最后，已经使用蛋白酶和纤维蛋白溶酶研究了除去血纤蛋白沉积物。临床使用这些酶的潜在并发症为术后过度出血的可能性(手术止血是手术操作成功的关键)。
用于预防外科手术粘连的大量聚合物组合物(例如外科手术粘连屏障)可以单独或与一种或多种抗瘢痕形成剂组合用于实施本发明。应注意某些聚合物组合物自身可以有助于预防手术部位上的纤维组织形成。在某些实施方案中，所述的聚合物组合物可以在组织表面或器官之间形成屏障。
例如，将外科手术粘连屏障涂敷在组织表面上并且该屏障可以由具有大于50,000分子量和0.01％—15％重量浓度范围的亲水性聚合物材料(例如多肽类或多糖)的水溶液组成。例如，参见美国专利6,464,970。外科手术粘连屏障可以为可交联的系统，它带有至少三种反应化合物，它们各自具有带有至少一种官能基的聚合物分子核。例如，参见美国专利6,458,889。外科手术粘连屏障可以由非胶凝的聚氧化烯组合物与或不与治疗剂组成。例如，参见美国专利6,436,425。外科手术粘连屏障可以由阴离子型聚合物组成，这种阴离子型聚合物具有大于5％的起抑制单核细胞或巨噬细胞侵入的酸式硫酸盐和硫含量。例如，参见美国专利6,417,173。外科手术粘连屏障可以为包括表面活性剂、己酮可可碱(pentoxifylline)和聚氧化烯聚醚的水性组合物。例如，参见美国专利6,399,624。外科手术粘连屏障可以通过交联两种合成聚合物组成，所述聚合物中的一种带有亲核基团，而另一种带有亲电子基团，使得它们形成可以用于掺入生物活性化合物的基质。例如，参见美国专利6,323,278；6,166,130；6,051,648和5,874,500。外科手术粘连屏障可以由透明质酸组合物组成，诸如那些描述在美国专利6,723,709、6,531,147和6,464,970中的透明质酸组合物。外科手术粘连屏障可以为聚合物组织涂层，通过将聚合引发剂涂布在组织上且然后用可使用自由基引发剂在UV光影响下聚合的水溶性大分子单体覆盖它而形成这种涂层。例如，参见美国专利6,177,095和6,083,524。外科手术粘连屏障可以由流动的预聚物材料组成，它被发射到组织表面且然后在原位接触活化能以引发涂布的材料转化成不能流动的聚合物形式。例如，参见美国专利6,004,547和5,612,050。外科手术粘连屏障可以为形成水凝胶的、自溶剂化的可吸收的聚酯共聚物，它们在接触水性环境时能够选择性的分节段结合成适应的水凝胶团。例如，参见美国专利5,612,052。外科手术粘连屏障可以为有效抑制细胞侵入或纤维化的阴离子型聚合物(例如硫酸皮肤素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖或藻酸盐)和药物上有效的载体，其中该载体可以为半固体。例如，参见美国专利6,756,362、6,127,348和5,994,325。外科手术粘连屏障可以为包括羧基多糖和聚醚的具有约2.0—约6.0范围pH的酸化水凝胶。例如，参见美国专利6,017,301。外科手术粘连屏障可以由具有约40,000—500,000道尔顿分子量的用于抑制轴突向外生长的硫酸葡聚糖组成。例如，参见美国专利5,705,178。外科手术粘连屏障可以为片段化的生物相容性水凝胶，它至少为部分水化的并且基本上不含水相，其中所述的水凝胶包括明胶并且在递送至湿润组织靶部位时吸水。例如，参见美国专利6,066,325。外科手术粘连屏障可以为水溶性的可降解大分子单体，该单体由至少两个可交联的取代基组成，所述的取代基可以在聚合引发剂影响下与其它局限性位置上的大分子单体交联。例如，参见美国专利6,465,001。外科手术粘连屏障可以为生物相容性粘合组合物，它包括至少一种烷基酯氰基丙烯酸酯单体和聚合引发剂或加速剂。例如，参见美国专利6,620,846。
在一个实施方案中，可以使用可与所涂布的组织形成共价键的聚合物。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物(其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂)。
在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物(其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
可以单独或与纤维变性抑制剂/组合物联合用于辅助防止纤维组织形成的优选聚合物基质由包括下列成分之一或其两者作为反应试剂的反应剂形成季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的巯基PEG，包括在巯基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。另一种优选的组合物包括下列成分之一或其两者作为反应试剂季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-带分支的氨基PEG，包括在氨基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHSPEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。这些反应剂的化学结构如美国专利5,874,500中所示。任选地将胶原蛋白或胶原蛋白衍生物(例如甲基化胶原蛋白)加入到含聚(乙二醇)的反应剂中以便形成优选的交联基质，该基质可以用作辅助防止纤维组织形成的治疗剂或单独的组合物的聚合物载体。
可以合并本发明一种或多种抗瘢痕形成剂的外科手术粘连屏障还包括商购产品。可以掺入纤维变性活性剂的外科手术粘连屏障组合物的实例包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3(Angiotech Pharnaceuticals，Inc.，Canada)；(b)含PEG的可喷雾制剂， 诸如 COSEAL 或ADHIBIT(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.)、SPRAYGEL或DURASEAL(both from Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)或FOCALSEAL(Genzyme Corporation，Cambridge，MA)；(c)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE(两者均来自Q-Med AB，Sweden)、HYLAFORM(Inamed Corporation，Santa Barbara，CA)、SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)、SEPRAFILM或SEPRACOAT(两者均来自Genzyme Corporation)；(d)含血纤蛋白原的制剂诸如FLOSEAL或TISSEAL(两者均来自Baxter Healthcare Corporation，Fremont，CA)；(e)聚合物凝胶，诸如REPEL(Life Medical Sciences，Inc.，Princeton，NJ)或FLOWGEL(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，IL)；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND(Johnson&Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)、INDERMIL(U.S.Surgical Company，Norwalk，CT)、GLUSTITCH(Blacklock Medical Products Inc.，Canada)、TISSUMEND(Veterinary Products Laboratories，Phoenix，AZ) 、VETBOND(3M Company，St.Paul，MN)，HISTOACRYL BLUE(Davis&Geck，St.Louis，MO)和ORABASE SOOTHE-N-SEAL LIQUIDPROTECTANT(Colgate-Palmolive Company，New York，NY)；(g)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON范围的产品(购自Wright Medical Technology，Inc.Arlington，TN)；(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF(BritanniaPharmaceuticals Ltd.，United Kingdom)；和(j)薄膜组合物，诸如INTERCEED(Ethicon，Inc.，Somerville，NJ)和HYDROSORB(MacroPoreBiosurgery，Inc.，San Diego，CA/Medtronic Sofamor Danek，Memphis，TN)。
为更清楚地表述，更具体地描述几种具体的应用和治疗方法，包括 i)脊柱和神经外科手术操作中的粘连预防 背痛是占美国医疗保健开支中第一位原因并且每年占成本中的500亿美元以上(全世界1000亿美元)。在美国有超过1200万人患有某些形式的退化性盘疾病(DDD)且其中的10％(120万)需要手术来校正其问题。
在健康个体中，脊柱由通过在运动过程中形成强有力关节并吸收脊髓压迫的椎间盘隔离的脊骨板组成。椎间盘由称作髓核的内部凝胶样物质组成，而髓核周围为称作纤维变形环的坚固的纤维软骨囊。髓核由包埋在糖胺聚糖类和水的胶状基质内的胶原蛋白原纤维和结缔组织细胞(类似成纤维细胞和软骨细胞)松弛结构组成。纤维环由大量锚定成椎体的纤维软骨同心环组成。在纤维变性环中的撕裂产生局限化衰弱区域时发生最常见原因的DDD，所述的撕裂使得髓核膨出、突出或死骨形成和纤维变性环进入脊椎管和/或椎孔。膨出或椎间盘脱出通常压迫神经组织，诸如脊髓纤维或脊髓神经根纤维。对来自受损椎间盘的脊髓或神经根的压迫导致神经元机能障碍(麻木、衰弱、麻刺感)、残疾疼痛、肠或膀胱失调并且可以导致长期残疾。尽管许多情况的DDD回自发消退，但是大量患者需要以最低程度侵害性的手术，即显微盘切除术、大手术切除小关节盘、脊柱融合(使用各种技术和装置融合相邻椎骨板)和/或植入人造盘的形式进行外科手术。本发明提供了在手术控制DDD中涂布抗粘连剂或抗纤维变性剂的方法。
脊柱盘除去在存在显著的神经缺陷，特别是肠或膀胱功能障碍时对马尾综合征而言是强制性和紧迫的。还任选地实施缓解疼痛和消除较少的神经症状。脊神经根通过为神经压迫性损害常见部位的椎孔(脊椎上与脊椎下之间的骨开口)离开脊椎管。为了在背部手术过程中再次进入椎孔，通常切除椎骨组织，即一种称作椎板切除术的过程。
在对腰推间盘破裂压迫性损害的脊神经根实施开放性手术切除(椎板切除术)的过程中，将患者在全身麻醉状态下置于改进的跪位。在后中线中实施切开并解离组织以暴露合适的间隙；切开黄韧带并在某些情况中部分骨薄层以便充分显现。谨慎使神经根回缩以暴露环中突出的断片和缺损。一般来说，从环中的撕裂处进入盘腔且使用垂体镊取出髓核的松弛碎片。还谨慎地取出盘空间内部或外部隔离的任何其它盘的碎片。如果硬膜中存在撕裂，那么用通常用血纤蛋白胶增长的缝合线封闭硬膜。
可以将显微腰椎间盘切除术(Microlumbar disc excision)(显微盘切除术)作为门诊患者手术进行并且已经大量取代了椎板切除术作为椎间盘脱出或神经根受累的手术选择。从受侵害的盘上的棘状突到棘状突下作1英寸切口。使用手术显微镜，将组织向下剖开至黄韧带并从薄片中取出骨，直到可以清楚地鉴定神经根。使神经根谨慎回缩并在放大条件下观察环中的撕裂。用小关节盘钳经环的撕裂处取出盘的碎片并且还取出任何隔离的盘碎片。因为使用了椎板切除术，所以冲洗盘的空间以出去任何盘的碎片，修复任何硬膜的撕裂并且用可吸收的缝合线封闭组织。应注意上述(腹部)手段也可以用于开放性和内窥镜腰椎间盘切除术。颈和胸廓盘切除术与腰椎手术操作相似并且也可以根据后部手段(使用椎板切除术)或作为使用融合的前椎间盘切除术进行。
背部手术，诸如椎板切除术、椎间盘切除术和显微盘切除术通常使脊柱硬膜暴露失去保护。作为结果，在硬膜与周围组织之间通常形成瘢痕组织。这种瘢痕由覆盖在椎板切除部位上的受损骶棘肌形成。结果是肌肉组织与脆性硬膜之间发生粘连，由此减少脊柱和从其中离开的神经根的运动，产生疼痛、持久的神经症状且术后恢复缓慢。类似地，在硬膜外和硬膜组织中发生的粘连在脊髓损伤(例如压迫性和挤压伤)情况中的并发症。此外，在硬膜和周围神经根内的瘢痕和粘连形成意味着使得随后(校正和重复)脊柱手术在技术上更难以进行。
为了防止粘连发生，可以将减少瘢痕的屏障插在硬膜套与椎板切除术后脊柱旁肌肉组织之间。或者(或包括这种情况在内)，将单独或含有纤维变性抑制剂的粘连屏障涂敷在脊神经上(或浸润入周围组织)，此时它离开脊椎管并跨过椎骨之间的空间(即椎板切除术部位)。这可以减少细胞和血管侵害从覆盖的肌肉和暴露的松质骨进入硬膜外空间，且由此减少与脊椎管腔、脊髓和/或神经根的瘢痕形成相关的并发症。在显微盘切除术操作过程中，重要的是所述屏障可作为喷雾剂、凝胶或流体物质递送，可以通过内窥镜的递送口给予它们。再次需要说明的是，可以将单独或含有纤维变性抑制剂的粘连屏障喷在脊神经上(或浸润入其周围组织)，此时它离开脊椎管并跨过椎骨之间的空间(即椎板切除术部位)。本发明披露了单独使用或合并了纤维变性抑制剂的屏障组合物，可以在手术盘切除和显微盘切除术过程中使用专用的递送导管、通过内窥镜或通过针头或其它涂药器直接递送它们。当存在硬膜缺损时，纤维变性抑制剂有助于使硬膜愈合并防止并发症，诸如CSF流动阻滞。
在另一个方面中，粘连形成可以与神经外科(脑)手术相关。神经外科手术伴随有可能严重的术后并发症，这些并发症通常因手术创伤和不需要的纤维变性或神经胶质增生(神经胶质增生是作为神经胶质细胞活动结果的脑中瘢痕组织形成)。颅内出血增加、感染、脑脊液漏出和疼痛仅仅是因神经外科手术后的粘连导致的某些并发症。例如，如果瘢痕组织打断了脑或脊柱手术后正常的脑脊液(CSF)循环，那么脑脊液可能蓄积并且给周围组织施加压力(导致颅内压增加)，从而产生严重的并发症(诸如钩回疝形成(uncal herneation)、脑损害和/或死亡)。在本文中，单独或合并了纤维变性抑制剂的粘连屏障可以用于预防过度的硬膜瘢痕形成和各种神经外科手术中的粘连形成。
存在大量可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在脊柱或神经外科部位(或涂布在置于脊柱内的植入物表面上-诸如人造盘、杆、螺钉、脊柱护架、递药泵、神经刺激装置；或涂布在置于脑中的植入物上-诸如引流管、旁路、递药泵、神经刺激装置)上的组合物与用于预防神经外科手术中的外科手术粘连。应注意某些聚合物自身有助于预防脊柱或神经外科部位上的纤维组织形成。这些组合物特别单独或与抑制纤维变性的组合物联合用于实施本实施方案。
可以使各种聚合物组合物与或不与用于预防外科手术粘连的其它治疗剂浸润入脊柱或神经外科部位(例如在外科手术部位上的组织上浸润或浸润在植入物-组织界面附近)。
在一个实施方案中，可以使用可与所涂布的组织形成共价键的聚合物。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。
在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物(其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂)。
在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
可以单独或与纤维变性抑制剂/组合物联合用于辅助防止导致上述粘连的纤维组织形成的优选聚合物基质由包括下列成分之一或其两者作为反应试剂的反应剂形成季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的巯基PEG，包括在巯基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。另一种优选的组合物包括下列成分之一或其两者作为反应试剂季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-带分支的氨基PEG，包括在氨基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。这些反应剂的化学结构如美国专利5,874,500中所示。任选地将胶原蛋白或胶原蛋白衍生物(例如甲基化胶原蛋白)加入到含聚(乙二醇)的反应剂中以便形成优选的交联基质，该基质可以用作辅助防止纤维组织形成的治疗剂或单独的组合物的聚合物载体。
用于预防外科手术粘连的可以浸润入脊柱或神经外科部位(例如在外科手术部位上浸润或在植入物-组织界面附近浸润)的与或不与其它抑制纤维变性(和/或抗感染)治疗剂的聚合物组合物的其它实例包括各种商购产品。例如Confluent Surgical，Inc.生产了它们的DURASEAL，为设计用于颅部手术操作后加强缝合的硬膜封闭的合成水凝胶。由ConfluentSurgical，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,379,373中。FzioMed，Inc.(San Luis Obispo，CA)生产了OXIPLEX/SP Gel，它作为用于脊柱手术的粘连屏障销售。OXIPLEX/SP Gel用于减轻椎板切除术、椎板切开术和椎间盘切除术中的疼痛和神经根痛。由FzioMed，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,566,345和6,017,301中。Anika Therapeutics，Inc.(Wobum，MA)正在研发用于预防脊柱手术后内部粘连或瘢痕形成的INCERT-S。INCERT-S是可能的一族生物可吸收的化学修饰的透明质酸疗法的组成部分。由Anika Therapeutics，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,548,081；6,537,979；6,096,727；6,013,679；5,502,081和5,356,883中。Life Medical Sciences，Inc.(Little Silver，NJ)正在研发RELIEVE作为设计用于预防或减轻可能是脊柱手术后的粘连形成的生物可吸收聚合物。由byLife Medical Sciences，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,696,499；6,399,624；6,211,249；6,136,333和5,711,958中。Wright MedicalTechnology，Inc.正在销售ADCON系列产品，它们是硫酸葡聚糖凝胶，最初由Gliatech，Inc.(Beachwood，OH)研发用于抑制发生在暴露神经路径的后腰椎板切除术或椎板切开术操作中的术后硬膜外纤维变性。ADCON提供了腰椎手术后脊髓和神经根与周围肌肉和骨之间的屏障。ADCON系列产品描述在例如美国专利6,417,173；6,127,348；6,083,930；5,994,325和5,705,178中。
可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在或浸润入脊柱或神经外科部位(或植入物表面上)的用于预防粘连的其它商购材料包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或SPRAYGEL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL(两者均来自Baxter Healthcare Corporation，Fremont，CA)；(d)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE、PERLANE、HYLAFORM、SYNVISC、SEPRAFILM或SEPRACOAT；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、 HISTOACRYL BLUE 和 ORABASE SOOTHE-N-SEALLIQUID PROTECTANT；(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF；和(j)薄膜组合物， 诸如INTERCEED(Ethicon，Inc.，Somerville，NJ)和HYDROSORB(MacroPore Biosurgery，Inc.，San Diego，CA/MedtronicSofamor Danek，Memphis，TN)。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
如上所述，可以直接或间接将用于预防外科手术粘连的组合物涂布在脊柱或神经外科部位中的组织上。可以按照本文所述的任意方式给予这些聚合物组合物(与或不与治疗剂)。典型方法包括在手术时使用内窥镜、超声、CT、MRI或透视导向直接涂布和/或与在手术部位放置装置或植入物结合涂布。用于脊柱和神经外科手术操作的装置或植入物的有代表性的实例包括，但不限于硬膜补片、脊柱假体(例如人造盘、可注射的盘填充剂或填料、脊柱移植物、脊髓核植入物、椎间盘间隔物)、融合护架、神经刺激装置、可植入的递药泵、旁路、引流管、电极和骨固定装置(例如锚定板和骨螺钉)。
在开放性或内窥镜操作过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在外科手术前、过程中或之后的手术部位表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在外科手术前、过程中或之后的操作部位周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在手术部位通过将该组合物局部涂入解剖空间(诸如硬膜下腔或向鞘内)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(d)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入手术部位中和周围的组织；和/或(e)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在包括放置医用装置或植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放性或内窥镜操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在刚刚植入物植入前、过程中或之后的相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入放置了植入物的解剖空间(诸如硬膜下腔(sudural space)或向鞘内)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至组织(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物，且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷L聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLLRRONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
ii)妇科手术操作中的粘连预防 在一个方面中，粘连形成可能与妇科手术操作有关。在工业化世界中，实施妇科大手术的60—90％的患者中发生术后粘连并且代表了不孕的最常见原因之一。粘连在可以卵巢、输卵管、肠或骨盆壁之间形成。纤维束可以使正常运动的附件结构(卵巢和输卵管)与其它组织连接，使得它们失去运动性、缠结或扭曲。如果粘连使输卵管周围坚固，输卵管自身压缩或扭曲，那么它们可以阻断卵子从卵巢进入和通过输卵管的路径，导致不孕。输卵管周围的粘连还可以干扰精子运送至卵子并且也可以导致不孕。其它与粘连相关的并发症包括慢性骨盆痛、性交困难(dysparunia)、尿道阻塞和排泄机能障碍. 几种产品为商购的或为控制妇科粘连研发的。Life Medical Sciences，Inc.正在生产产品REPEL、REPEL-CV、RESOLVE和RELIEVE，它们处于不同研究阶段中并且可以用于预防妇科和其它手术中的外科手术粘连。由Life Medical Sciences，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,696,499；6,399,624；6,211,249；6,136,333和5,711,958中。ConfluentSurgical，Inc.生产了它们的唯一可喷雾粘连屏障的SPRAYGEL，研发它是为了用于骨盆和子宫内手术操作。由Confluent Surgical，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,379,373中。Closure Medical Corp.(Raleigh，NC)是正在研发的基于氰基丙烯酸酯的可以用于封闭手术切口的体内用粘合剂或可以与妇科和普通手术转科相容的植入物。由Closure Medical，Corp.研发的产品描述在例如美国专利6,620,846；6,579,469；6,565,840；6,547,467和5,981,621中。
可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在或浸润入妇科手术部位(或装置或植入物表面上)的用于预防开放性或内窥镜妇科手术的其它商购材料包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或SPRAYGEL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL；(d)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE、HYLAFORM、SYNVISC、SEPRAFILM或SEPRACOAT；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如FLOWGEL；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、HISTOACRYL BLUE和ORABASE SOOTHE-N-SEAL LIQUID PROTECTANT；(g)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶；和(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
对不同的医学情况实施妇科手术操作，包括子宫切除术(摘除子宫)、子宫肌瘤切除术(摘除子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位(切除操作)、不孕(体外受精、粘连松解术)、分娩控制(输卵管结扎)、绝育反转、疼痛、痛经、功能障碍性子宫出血、异位妊娠、卵巢囊肿、妇科恶性肿瘤和大量其它疾病。尽管仍然可以通过开放性手术技术实施许多操作，但是近来逐步通过经脐(肚脐)插入的内窥镜进行妇科手术。实际上，任何盆腔内脏器或骨盆侧壁的操作均可以引起级联，其最终导致骨盆粘连的形成。在许多情况中，必须在重复的外科手术过程中破坏这些粘连以便治疗疼痛或不孕。最好在开放性或内窥镜操作过程中将单独或含有纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)的屏障直接涂布在受侵害区域(作为固体、薄膜、糊剂、凝胶、液体或另一种这类制剂)。在优选的实施方案中，在直接内镜下目视条件下将所述的屏障(单独或含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂)喷在手术过程中所针对操作或操纵的盆腔内脏器(和肠、骨盆和腹部侧壁)上。由于粘连通常在距外科手术过程中实际插入了仪器的组织一段距离处的区域中发生，所以建议将所述的屏障(与或不与治疗剂)涂布在骨盆内的广泛区域上(甚至有可能整个附件、骨盆侧壁和子宫的盆面)。优选的屏障包括可以通过内窥镜递送的液体、凝胶、糊剂、喷雾剂或其它制剂，它们与所治疗的组织粘附并且在位置上保持足够长的时间以便递送治疗剂和/或预防粘连形成。作为备选，可以将治疗剂作为可注射的形式直接递送入腹膜腔(在手术操作前、过程中或之后)，使得以足够高的剂量和足够长的时间递药(优选多次给药和/或缓释制剂)，以便预防从其中产生的粘连和并发症。理想的粘连疗法会减少粘连发生率、数量和韧性并通过减轻疼痛、改善生育力和限制对重复手术干预的需要而改善患者的结果。
如上所述，可以将用于预防外科手术粘连的组合物直接或间接涂布在妇科部位中的组织上。可以按照本文所述的任何方式给予所述的聚合物组合物(与或不与抗纤维变性或抗感染治疗剂)。典型方法包括在手术时直接涂布或使用内窥镜、超声、CT、MRI或透视导向涂布。如果放置植入的装置，那么可以将预防粘连的组合物涂布在植入物表面或周围组织上并在手术部位结合放置医用装置或植入物。用于妇科操作的植入物的有代表性的实例包括，但不限于生殖-泌尿斯滕特固定模、填料、绝育装置(例如阀、夹、钳)和咽鼓管堵塞植入物和塞。
可以在开放性或内窥镜妇科手术过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在外科手术过程中的骨盆侧壁、附件、子宫和任意相邻受侵害的组织(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在外科手术前、过程中或之后的植入装置或植入物和/或植入物周围的组织表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)通过将所述组合物经腹膜内或内窥镜注入手术部位的解剖空间(即腹膜腔或盆腔)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入存在粘连形成风险的区域的其它制剂)；(d)作为溶液、作为输注液或作为缓释制剂经皮注入组织；(e)在所需管的位置通过引导导管或宫腔镜将所述组合物注入输卵管腔(即通过阴道、宫颈和子宫插入导管或内窥镜，直到向前进入输卵管腔)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入存在粘连形成风险的输卵管区域的其它制剂)；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以按照上述方式使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在包括放置妇科医用装置或植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放性或内窥镜操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在植入物植入前即刻、过程中或之后的相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部施用到放置了植入物的解剖空间(诸如输卵管腔、子宫腔、腹膜腔或盆腔)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至女性骨盆组织(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLLRRONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷L聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷[聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
iii)腹部手术操作中的粘连预防 在一个方面中，粘连可以与腹部外科手术相关。在实施腹部手术后，粘连形成可以产生有关影响肠的正常流体运动的组织纤维束变缠绕或扭曲的肠环。缠绕可以通过肠的流动部分或总体阻塞，瘢痕可以在肠的周围压缩，可以发生肠扭转(扭动)，或到达和离开肠的血流可能受阻。由于缠绕、肠扭转或纤维束带，所以结果一般是部分或完全肠梗阻；需要即刻减压的疾病可能需要手术并且可能导致死亡。因粘连或肠扭转导致的梗死(到达肠的血流中断)是医学急症，它通常需要手术摘除受侵害的肠，并且如果无法采用侵害性的方式治疗，那么还可能导致死亡。腹膜粘连(腹壁与下面的器官之间的粘连)代表了另一种主要的保健问题，它可导致疼痛、肠梗阻和其它潜在的严重术后并发症，并且它们与所有类型的腹部手术有关(对剖腹术而言发生率为50-90％)。
如上所述，粘连屏障通常用于控制开放性或内窥镜操作后的腹部粘连。各种商购屏障适合于在控制腹部粘连中与纤维变性抑制剂联用(和/或抗感染剂)。Confluent Surgical，Inc.生产了他们的SPRAYGEL，它是唯一为用于腹部和骨盆外科手术研发的可喷雾粘连屏障。由Connuentnt Surgical，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,379,373中。ClosureMedical Corp.(Raleigh，NC)是正在研发的基于氰基丙烯酸酯的可以用于封闭体内的手术切口的体内用粘合剂或可以为胃肠、肿瘤学和普通外科转科中相容性的移植物。由Closure Medical，Corp.研发的产品描述在例如美国专利6,620,846；6,579,469；6,565,840；6,547,467和5,981,621中。Genzyme Corporation已经研发了含透明质酸的用于减少腹部和骨盆手术后粘连发生率的生物材料，诸如SEPRAFILM和SEPRACOAT(例如，参见美国专利6,780,427；6,531,147；6,521,223和6,010,692。
可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在或浸润入腹部部位(或植入的装置或植入物表面上)的用于预防开放性或内窥镜腹部操作的其它商购材料包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或DURASEAL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL；(d)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE、HYLAFORM或SYNVISC；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、HISTOACRYL BLUE和ORABASESOOTHE-N-SEAL LIQUID PROTECTANT；(g)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶；和(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
对不同的医学情况实施腹部手术操作，包括疝气修复(腹部、腹侧、腹股沟、切口)、肠梗阻、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)、阑尾切除术、创伤(贯通创伤、钝伤(blunt tauma))、肿瘤切除、感染(脓肿、腹膜炎)、胆囊切除术、胃成形术(肥胖症治疗手术)、食管和幽门狭窄、结肠造口术、转向回肠造口术(diversion iliostomy)、肛门-直肠瘘、痔疮切除术、脾切除术、肝肿瘤切除术、胰腺炎、肠穿孔、上和下胃肠道出血和肠局部缺血。尽管仍然可以通过开放性手术技术实施许多操作，但是近来逐步通过经脐(肚脐)插入的内窥镜进行腹部手术。实际上，任何腹腔内脏或腹膜的操作均可以引起级联(cascade)，其最终导致形成腹部粘连。在许多情况中，必须在重复的外科手术过程中破坏这些粘连以便治疗疼痛或肠梗阻。最好在开放性或内窥镜操作过程中将单独或含有纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)的屏障直接涂布在受侵害区域(作为固体、薄膜、糊剂、凝胶、液体或另一种这类制剂)。在优选的实施方案中，在直接内镜下目视条件下的操作过程中将所述的屏障(单独或含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂)喷在手术干预过程中所针对操作或操纵的腹部器官(如大肠和小肠、胃、肝、脾、胆囊等)、脏层腹膜和腹侧(壁)腹膜上。由于粘连通常在距外科手术过程中实际插入了仪器的组织一段距离处的区域中发生，所以建议将所述的屏障(与或不与治疗剂)涂布在腹部的广泛区域上(甚至有可能整个内脏和腹壁)。优选的屏障包括可以通过内窥镜递送的膜、液体、凝胶、糊剂、喷雾剂或其它制剂，它们与所治疗的组织粘附并且在位置上保持足够长的时间以便递送治疗剂和/或预防粘连形成。作为备选，可以将治疗剂作为可注射的形式直接递送入腹膜腔(在手术操作前、过程中或之后)，使得以足够高的剂量和足够长的时间递药(优选多次给药和/或缓释制剂)，以便预防从其中产生的粘连和并发症。理想的粘连疗法会减少粘连发生率、数量和韧性并通过减轻疼痛、预防肠梗阻和限制对重复手术干预的需要而改善患者的结果。
如上所述，可以将用于预防外科手术粘连的组合物直接或间接涂布在腹部操作中的组织上。可以按照本文所述的任何方式给予所述的聚合物组合物(与或不与抗纤维变性或抗感染治疗剂)。典型方法包括在手术时直接涂布或使用内窥镜、超声、CT、MRI或透视导向涂布。如果放置植入的装置，那么可以将预防粘连的组合物涂布在植入物表面或周围组织上并在手术部位结合放置医用装置或植入物。用于腹部操作的植入物的有代表性的实例包括，但不限于疝气网眼、肥胖用限制装置、可植入的传感器、可植入泵、腹膜透析导管、腹膜递药导管、用于引流或加液的GI导管、门体分流器、腹水分流器、胃造口术或经皮加液导管、空肠造口术的内窥镜导管、结肠造口术装置、引流管、胆汁T-形导管、 止血植入物、肠道喂养装置、结肠和胆斯滕特固定模、隐蔽活动装置、胃囊带术植入物、囊形内窥镜、抗反流装置和食管斯滕特固定模。
可以在开放性或内窥镜腹部手术过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在外科手术过程中的腹膜腔、内脏腹膜、腹部器官、腹壁和任何相邻受侵害组织(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在外科手术前、过程中或之后的植入装置或植入物和/或植入物周围的组织表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)通过将所述组合物经腹膜内或内窥镜注入手术部位的解剖空间(即腹膜腔)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂，并且可以将其递送入存在粘连形成风险的区域的其它制剂)；(d)作为溶液、作为输注液或作为缓释制剂经皮注入组织；(e)在所需的位置通过引导导管或内窥镜(胃镜、ERCP、结肠镜)将所述组合物注入胃肠道腔(对该实施方案而言特别有用的是使用含有在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体的可注射组合物-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂，并且可以将其递送入存在粘连形成风险的胃肠道区域的其它制剂)；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以按照上述方式使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在包括放置腹部或胃肠医用装置或植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放性或内窥镜操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在植入物植入前即刻、过程中或之后的相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入放置了植入物的解剖空间(诸如胃肠道腔或腹膜腔)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂和可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至腹部(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷[聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)—聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、记-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
iv)心脏手术操作中的粘连预防 在一个方面中，粘连可以与心脏手术操作有关。就包括移植物、血管修复、冠状动脉旁路移植术(CABG)、先天性心脏缺损和瓣膜换置术的心脏手术而言，阶段性操作和再手术(特别是重复CABG手术)极为常见。照此，心脏外科医生必须频繁在预先实施手术创伤并且具有难以切开的厚纤维粘连存在的组织上操作。因最初手术导致的术后心包粘连(心包两面之间的粘连)是常见的。心包粘连可以通过限制在心搏周期过程中的正常运动和心脏灌注产生症状，并且可以使患者经历重复心脏手术而提高了操作风险。胸骨再切开术(再开放胸壁切如和手术暴露心脏)和分割附带的粘连增加了对心脏、大血管和心外移植物潜在损伤的风险，增加了手术操作时间(包括增加了对患者实施心肺分流术的时间)，并且可能增加手术操作的发病率和死亡率。胸骨再切开术涉及多达6％的大血管损伤发生率且据报导在胸骨再切开术过程中发生大出血的患者有35％以上的死亡率。据报导50％的死亡率的原因在于主动脉冠状动脉移植的伴发损伤。阶段性儿科心脏直视手术(心脏生长时所需的重复手术操作)因再手术而还与极高的并发症发生率相关。
如上所述，粘连屏障通常用于控制心脏直视手术后的粘连。各种商购屏障适合于在控制心脏手术粘连中与纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)联用。Life Medical Sciences，Inc.正在研发产品REPEL、REPEL-CV、RESOLVE和RELIEVE，它们处于不同研发阶段中并且可以用于预防心脏直视和其它手术的外科手术粘连的。由Life Medical Sciences，Inc.研发的产品描述在例如美国专利6,696,499；6,399,624；6,211,249；6,136,333和5,711,958中。Closure Medical Corp.(Raleigh，NC)正在研发基于氰基丙烯酸酯的可以用于封闭体内手术切口的体内用粘合剂或可以为肺部和普通外科专科中相容性的移植物。由Closure Medical，Corp.研发的产品描述在例如美国专利6,620,846；6,579,469；6,565,840；6,547,467和5,981,621中。Genzyme Corporation已经研发了含透明质酸的用于减少cardiothoracic surgeries后粘连发生率的生物材料，诸如SEPRAFILM和SEPRACOAT(例如，参见美国专利6,780,427；6,531,147；6,521,223和6,010,692。
可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在或浸润入心脏手术部位(或植入的装置或植入物表面上)的用于预防开放式或内窥镜心脏手术的其它商购材料包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或DURASEAL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL；(d)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE、HYLAFORM或SYNVISC；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、HISTOACRYL BLUE和 ORABASESOOTHE-N-SEAL LIQUID PROTECTANT；(g)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶；和(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
实际上，任何胸壁、心包和心脏的操作均可以引起级联，其最终导致粘连的形成。在许多情况中，必须在心脏直视手术过程中破坏这些粘连。最好在开放式或内窥镜心脏操作过程中将单独或含有纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)的屏障直接涂布在受侵害区域(作为固体、薄膜、糊剂、凝胶、液体或另一种这类制剂)。在优选的实施方案中，在直接内镜下目视条件下的操作过程中将所述的屏障(单独或含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂)喷在手术干预过程中所针对操作或操纵的心脏、心包、胸膜和胸壁上。由于粘连通常在距外科手术过程中实际插入了仪器的组织一段距离处的区域中发生，所以建议将所述的屏障(与或不与治疗剂)涂布在胸部中的广泛区域上(甚至有可能整个心肺内脏浸润整个心包)。优选的屏障包括可以在开放式手术过程中或通过内窥镜递送的液体、凝胶、糊剂、喷雾剂或其它制剂，它们与所治疗的组织粘附并且在位置上保持足够长的时间以便递送治疗剂和/或预防粘连形成。作为备选，可以将治疗剂作为可注射的形式直接递送入心包(在手术操作前、过程中或之后)，使得以足够高的剂量和足够长的时间递药(优选多次给药和/或缓释制剂)，以便预防从其中产生的粘连和并发症。理想的粘连疗法会减少粘连的发生率、数量和韧性并通过减少重复手术干预的并发症而改善患者的结果。
如上所述，可以将用于预防外科手术粘连的组合物直接或间接涂布在心脏手术操作中的组织上。可以按照本文所述的任何方式给予所述的聚合物组合物(与或不与抗纤维变性或抗感染治疗剂)。典型方法包括在手术时直接涂布或使用内窥镜、超声、CT、MRI或透视导向涂布。如果放置植入的装置，那么可以将预防粘连的组合物涂布在植入物表面或周围组织上并在手术部位结合放置医用装置或植入物。用于心脏操作的植入物的有代表性的实例包括，但不限于心脏瓣膜(猪、人造)、心室辅助装置、心脏泵、人造心脏、斯滕特固定模、旁道移植物(人造和内源性)、补片、心脏电极、除颤器和起搏器。
可以在开放式或内窥镜心脏手术过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在外科手术过程中的心包(浸润入心包)、心脏、大血管、胸膜、肺、胸壁和任何相邻受侵害组织(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在外科手术前、过程中或之后的植入装置或植入物和/或植入物周围的组织表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位成形凝胶或网眼)；(c)通过将所述组合物经腹膜内或内窥镜注入手术部位的解剖空间(即心包)(对该实施方案而言特别有用的是使用含有在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体的可注射组合物-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入存在粘连形成风险的区域的其它制剂)；(d)作为溶液、作为输注液或作为缓释制剂经皮注入组织(心包内注射)；(e)通过引导导管或内窥镜将所述组合物注入心房、心室、大血管、冠状动脉或心包的腔或壁(对该实施方案而言特别有用的是使用含有在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体的可注射组合物-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入存在粘连形成风险的心脏区域的其它制剂)；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以按照上述方式使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在包括放心脏医用装置或植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放式或内窥镜操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在植入物植入前即刻、过程中或之后的相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位成形凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位成形凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入放置了植入物的解剖空间(心包、心内、动脉内)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂和可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放式、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至心脏(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷[聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
v)畸形矫正术中的粘连预防 在一个方面中，粘连可以与矫形外科手术操作有关。许多矫形外科手术作为针对损伤或创伤的结果进行(骨折；韧带撕裂、软骨、腱或肌肉)，这些手术使得组织受到可以导致过度瘢痕形成和粘连形成的显著损害。作为结果，畸形矫正术通常可能导致严重的术后并发症，而这些并发症可以归因于导致损伤的创伤或因手术自身导致的创伤。一般来说，矫形外科情况中的过度瘢痕形成和粘连形成遵循一定的模式(a)在关节损伤中，它可以导致畸形，使得关节不能完全伸展、弯曲或转动(挛缩)；(b)在腱损伤中，它可以阻止正常的运动并导致减短；(c)在软骨损伤中，它可以导致透明软骨转化成纤维软骨，结果是功能缺失关节不稳定；(d)在肌损伤中，它可以导致与相邻组织粘连，强度丧失和功能缺失；(e)在神经损伤中，可以导致传导和功能丧失；如果神经陷入瘢痕(被包围和压缩)，那么它可以产生疼痛、感觉受损和运动功能缺失；和(f)在腱和韧带中，它可以导致缩短、运动范围下降和功能受损。粘连的并发症可以扩散；例如在脊柱手术后形成的粘连可以产生腰背痛、腿痛和括约肌失调(膀胱和肠)。由于这一原因，设计用于减少肌与骨骼手术中粘连形成的策略为显著的临床问题。单独或负荷了纤维变性抑制剂的抗粘连组合物的局部给药可以用于广泛的临床情况和疾病，以便改善急症或选择性矫形外科干预后患者的结果。
如上所述，粘连屏障通常用于控制畸形矫正术后的粘连。各种商购屏障适合于在控制畸形矫正术粘连中与纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)联用。Closure Medical Corp.(Raleigh，NC)正在研发基于氰基丙烯酸酯的可以用于封闭体内的手术切口的体内用粘合剂或可以为矫形外科和普通外科转科中相容性的移植物。由Closure Medical，Corp.研发的产品描述在例如美国专利6,620,846；6,579,469；6,565,840；6,547,467和5,981,621中。Life Medical Sciences，Inc.正在研发产品REPEL、REPEL-CV、RESOLVE和RELIEVE，它们处于研发阶段并且可以用于预防畸形矫正术和脊柱手术中的外科手术粘连。由Life Medical Sciences，Inc.研发的产品描述在例如美国专利Nos.6,696,499；6,399,624；6,211,249；6,136,333和5,711,958。
可以单独使用或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的涂布在或浸润入矫形外科部位(或植入的装置或植入物表面上)的用于预防开放性或内窥镜畸形矫正术的其它商购材料包括(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或DURASEAL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL；(d)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE、HYLAFORM、PERLANE、SYNVISC、SEPRAFILM、SEPRACOAT、INTERGEL或LUBRICOAT；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(f)用于固定假体和组织的矫形外科“粘固剂(cement)”，诸如OSTEOBOND(Zimmer)、LVC(Wright MedicalTechnology)、SIMPLEX P(Stryker)、PALACOS(Smith & Nephew)和ENDURANCE(Johnson & Johnson，Inc.)；(g)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、HISTOACRYL BLUE和ORABASESOOTHE-N-SEAL LIQUID PROTECTANT；(g)含有羟磷灰石(或合成的骨材料，诸如硫酸钙、VITOSS(Orthovita)和CORTOSS(Orthovita))的植入物；(h)其它生物相容性组织填充剂，诸如那些由BioCure，3M Company和Neomend生产的填充剂；(i)多糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶；(i)薄膜、海绵或网眼，诸如INTERCEED、VICRYL网眼和GELFOAM；(o)基于脂质的组合物，诸如ADSURF；和(p)OSSIGEL，即一种透明质酸(HA)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的粘性制剂，设计它是为了加速骨折愈合(Orquest，Inc.)。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
对不同的情况实施矫形外科手术操作，包括骨折(开放性和闭合性)、扭伤、关节错位、挤压伤、韧带和肌肉撕裂、腱损伤、神经损伤、先天性畸形和畸形、完全或部分关节置换术和软骨损伤。尽管仍然可以通过开放性手术技术实施许多操作，但是近来逐步通过经插入关节的关节镜进行大量矫形外科手术。实际上，任何肌肉与骨骼(肌肉、腱、关节、骨、软骨)损伤、跌打损伤或畸形矫正术干预均可以引起级联，其最终导致粘连的形成。在许多情况中，必须在重复的手术干预过程中破坏这些粘连(例如囊切开术、腱释放、神经俘获释放、冻结关节等)。最好在开放性或关节镜矫形外科操作过程中将单独或含有纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)的粘连屏障直接涂布在受侵害区域(作为固体、薄膜、糊剂、凝胶、液体或另一种这类制剂)。在优选的实施方案中，在直接目视或关节镜目视条件下将所述的屏障(单独或含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂)喷在手术干预过程中受侵害的肌肉与骨骼组织上。由于粘连通常在距外科手术过程中实际插入了仪器的组织一段距离处的区域中发生，所以建议将所述的屏障(与或不与治疗剂)涂布在受损或修复组织周围的广泛区域。优选的屏障包括可以在开放性手术操作过程中或通过内窥镜递送的薄膜、液体、凝胶、糊剂、喷雾剂或其它制剂，它们与所治疗的组织粘附并且在位置上保持足够长的时间以便递送治疗剂和/或预防粘连形成。理想的粘连疗法会减少粘连发生率、数量和韧性并通过下列方式改善患者的结果减轻疼痛、衰弱和感觉异常；挛缩；增加运动范围；改善功能；减少残疾和劳动能力丧失；和减少对重复手术干预的需要。
如上所述，可以将用于预防外科手术粘连的组合物直接或间接涂布在畸形矫正术操作中的组织上。可以按照本文所述的任何方式给予所述的聚合物组合物(与或不与抗纤维变性或抗感染治疗剂)。典型方法包括在手术时直接涂布或使用关节镜、超声、CT、MRI或透视导向涂布。如果放置植入的装置，那么可以将预防粘连的组合物涂布在植入物表面或周围组织上并在手术部位结合放置医用装置或植入物。用于矫形外科操作的植入物的有代表性的实例包括，但不限于板、杆、螺钉、针、线、完全和部分关节假体(人造臀、膝、双肩、趾骨关节)，强化补片、组织填充物、合成骨填充物、骨粘骨粉、合成移植材料、同种异体移植物材料、自体移植材料、人造盘、脊柱护架和髓间柱(intermedullary rods)。
可以在开放性或关节镜手术过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在外科手术过程中的骨、关节、肌肉、腱、韧带、软骨和任何相邻受侵害组织(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在外科手术前、过程中或之后的植入的矫形外科装置或植入物和/或植入物周围的组织表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)通过将所述组合物经关节内或内窥镜给药入手术部位的解剖空间(例如关节腔、腱鞘、神经根和脊椎管)(对该实施方案而言特别有用的是使用含有在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体的可注射组合物-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入存在粘连形成风险的区域的其它制剂)；(d)作为溶液、作为输注液或作为缓释制剂经皮注入组织(肌内或关节内)；(e)通过引导导管将所述组合物注入组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以按照上述方式使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在包括放置矫形外科医用装置或植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放性、内窥镜或基于导管的矫形外科操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在矫形外科植入物植入前即刻、过程中或之后相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入放置了植入物的解剖空间(关节囊、脊椎管、骨髓、腱鞘等)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时-几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂和可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入矫形外科植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至肌肉与骨骼组织(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLUONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷L聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
vi)重建性手术和美容手术操作中的粘连预防 在一个方面中，粘连可以与美容或重建性手术操作有关。举例而言，软组织植入物在美容应用中的应用(美容和重建)在乳房增大、癌症手术后的乳房重建术、颅面手术、创伤后重建、先天性颅面重建和眼整形外科中常见。
软组织植入物的临床功能随能够在一段时间期限内有效维持形状的植入物的不同而改变。在许多情况中，当将这些装置植入体内时，它们经历来自周围宿主组织的“异物”反应。身体将植入物识别为异物，可引起炎症反应，随后由纤维结缔组织包囊植入物(粘连形成)。手术植入物的包囊使各种重建性手术和美容手术复杂化，而特别成为乳房重建术中的难题，其中乳房植入物被改变解剖结构和功能的纤维囊包围。
变硬和收缩的瘢痕囊(称作“囊状挛缩”)是乳房植入物或成形外科中最常见的并发症。囊状(纤维性)挛缩可以导致乳房变硬、乳房的正常解剖结构和外形缺失、不适感、虚弱和植入物壳破裂、不对称、感染和患者不满意。此外，如果因患者每日的活动操纵或刺激所述装置，那么任何软组织植入物的纤维包囊化甚至可以在成功植入后发生。植入物中和周围出血还可以引起最终导致瘢痕组织形成的生物级联。此外，某些类型的可植入假体(诸如乳房植入物)包括倾向于通过植入物的膜包膜渗漏并且可能在周围组织中产生慢性炎症反应(促进组织包囊和挛缩形成)的凝胶填充物(例如硅氧烷)。在植入物附近不需要的瘢痕形成的作用是校正缺陷、破坏瘢痕组织(囊切开术或囊切除术)、置换植入物或取出植入物的额外手术的主要原因。单独或负荷了纤维变性抑制剂的抗粘连组合物的局部给药可以用于广泛的美容和重建性手术以改善患者的结果。
软组织植入物用于各种美容、整形和重建性手术操作并且可以递送至不同的身体部位，包括，但不限于面、鼻、乳房、下颚、臀部、胸、唇和颊。软组织植入物用于手术或组织排泄产生创伤的重建、增大组织或器官、组织外形修复、老化组织的主体复原和校正软组织襞或起皱(皱纹)。在所有的软组织植入操作中，为增大或乳房切除术后的乳房重建放置乳房植入物是最常进行的美容手术植入物操作。例如，仅在2002，就有超过300,000位女性接受了乳房植入物手术。在她们中，约80,000人为因癌症进行的乳房切除术后的乳房重建术。
所有软组织植入物的衰竭过程均类似，与解剖构造的放置无关。然而，由于乳房植入物已经成为最广泛研究的软组织植入物，所以用它们解释本发明。一般来说，乳房增大或重建性手术包括将由充满盐水或硅氧烷的囊组成的商购乳房植入物放置入乳腺下面的组织。从历史上看，就乳房植入而言，使用四个不同的切口部位腋前线(腋窝)；乳晕周围(乳头下侧周围)；乳房下(乳房基底处，其中它接触胸壁)和横过脐(脐周围)。通常借助于内窥镜通过小切口切开组织(特别是用于辅助和横过脐的手术操作，其中需要切口部位穿过乳房)。在腺下或胸下区中产生放置乳房植入物的袋。就腺下植入物而言，切开组织以便在腺组织与胸大肌之间产生向下延伸至乳房下褶皱的空间。就胸下植入物而言，谨慎切开胸大肌以便在胸大肌下和肋架表面产生空间。谨慎止血是必需的(因为它可以导致并发症，诸如囊状挛缩)，只此，如果出血不能得到足够控制，那么就使得必须将最低程度侵害性的手术操作(腋前线、横过脐手段)转化成更为开放性的手术操作(诸如乳晕周围)。随所选择的手术手段类型的不同，通常将乳房植入物抽瘪并且使之逐渐增大以用于放置内患者体内。在实现精确放置后，填充植入物或使其膨胀至所需大小。
尽管使用最初的操作满足了许多患者，但是较大的百分比中仍然存在通常需要重复手术干预以校正的并发症。产生假体周围壳的乳房假体包囊(称作囊状挛缩)是乳房增大后报导的最常见并发症，其中达50％的患者报导一定程度的不满。在增加坚硬和使乳房X线照片解释复杂化的纤维囊内可以发生钙化。囊状挛缩的多个原因已经得到鉴定，包括异物反应；硅氧烷凝胶分子通过囊迁移并进入组织；自身免疫病；遗传倾向；感染；血肿；和假体的表面特征。尽管尚未反复鉴定具体的病因，但是在细胞水平上，异物刺激的异常成纤维细胞活性是一个一致性的发现。假体周围的囊状组织含有巨噬细胞并且偶见T-和B-淋巴细胞，这提示炎性成分达到病变。已经尝试使植入物表面平滑并起纹理以减少包囊，然而，这两者均无法证实产生了始终如一的优良结果。动物模型提示存在囊厚度增加和具有促使表面上的纤维组织向内生长的带纹理的表面挛缩的倾向增加。在胸肌下的位置上放置植入物看起来降低了平滑和带纹理的植入物中的包囊率。
从患者的观点来看，上述生物过程产生了一系列通常描述的病症。植入物错位、坚硬和不利的狭窄是最常见的放置并发症并且大部分通常归因于囊状挛缩。当周围的瘢痕囊开始变硬和收缩时，它产生不适感、壳脆弱、不对称、皮肤小凹陷形成和错位。确切的囊状挛缩在增大后的约10％的患者中发生并且在25％—30％的重建病例中发生，其中大部分患者报告因美容(asthetic)的结果而不满意。导致不对称的瘢痕形成在10％的增大和30％的重建中发生并且是实施校正手术的主要原因。皮肤起皱纹(因皮肤拉至植入物所致)是10％—20％的患者报告的并发症。瘢痕形成甚至已经涉及植入物排气(1-6％的患者；盐水渗漏到植入物外和“排空”它)，此时向内生长入膈肌阀(使植入物膨胀的入口位置)的纤维组织使得它不能节制并且渗漏。此外，超过15％的实施增大的患者存在慢性疼痛，并且这些病例中的许多最终归因于瘢痕组织形成。乳房增大手术的其它并发症包括后期渗漏、血肿(约1-6％的患者)、血清肿(2.5％)、肥大性瘢痕形成(2-5％)和感染(约1-4％的病例)。
校正可以包括几种选择，包括取出植入物、囊切开术(切下或手术释放囊)、囊切除术(手术摘除纤维囊)或在不同位置放置植入物(即从腺下到胸肌下)。最终，在超过20％的增大患者和超过40％的重建患者中需要额外手术(校正、囊切开术、取出、再-植入)，其中瘢痕形成和囊状挛缩肯定是最常见的原因。破坏瘢痕的手术操作可能并不够并且约8％的增大和25％的重建最终需要以手术方式取出植入物。
从软组织植入物局部递送或通过局部给药入软组织植入物周围组织的纤维变性抑制剂或组合物可以将纤维组织形成、包囊和囊状挛缩减少到最低限度。在软组织植入物表面上涂布纤维变性抑制剂或将其掺入软组织植入物(例如将所述活性剂掺入植入物内的盐水、凝胶或硅氧烷并且通过囊被动扩散入周围组织)可以将纤维挛缩减少到最低限度或防止这种情况出现。将纤维变性抑制剂或组合物浸润入软组织植入物周围的组织或放置了所述植入物的手术袋是预防增大和成形外科中的瘢痕和囊状挛缩形成的另一种策略。
如上所述，美容植入物的粘连和纤维包囊是美容(asthetic)和成形外科中的常见并发症。各种商购粘连屏障适合于与纤维变性抑制剂(和/或抗感染剂)在控制这种并发症中联用。用于预防美容手术中的粘连的其它商购材料包括(其可以单独使用，或负荷了治疗剂(例如纤维变性抑制剂或抗感染剂)的，涂布在软组织植入物表面、包含在软组织植入物内“填充物”(一般为盐水、硅氧烷或凝胶)中、或浸润入植入部位周围组织)(a)含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS或CT3；(b)含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL、ADHIBIT、FOCALSEAL或DURASEAL；(c)含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL；(d)含透明质酸的制剂， 诸如RESTYLANE、HYLAFORM、SYNVISC、SEPRAFILM或SEPRACOAT；(e)用于手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(f)含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND、INDERMIL、GLUSTITCH、TISSUMEND、VETBOND、HISTOACRYL BLUE和ORABASE SOOTHE-N-SEALLIQUID PROTECTANT；(g)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶；和(h)基于脂质的组合物，诸如ADSURF。上述试剂中的几种(例如含有PEG、胶原蛋白或血纤蛋白原的制剂，诸如COSEAL、CT3、ADHIBIT、COSTASIS、FOCALSEAL、SPRAYGEL、DURASEAL、TISSEAL和FLOSEAL)基于止血和血管封闭剂的附加有益作用，这种在囊状挛缩发生中得到的不充分止血的可疑作用在实施本发明中也应具有有益作用。本领域技术人员显然应可以预期上述非特别引述的商购组合物和下一代和/或随后研发的商品并且适合于在本发明中使用。
如上所述，可以将用于预防外科手术粘连的组合物直接或间接涂布在美容植入物部位上。可以按照本文所述的任何方式给予所述的聚合物组合物(与或不与抗纤维变性或抗感染治疗剂)。典型方法包括在手术时直接涂布或使用内窥镜、超声、CT、MRI或透视导向涂布。如果放置植入的装置，那么可以将预防粘连的组合物涂布在植入物表面或周围组织上，并在手术部位结合放置医用装置或植入物。用于美容操作的植入物的有代表性的实例包括，但不限于盐水乳房植入物、硅氧烷乳房植入物、下颚和下颚骨植入物、鼻植入物、颊植入物、唇植入物、其它面部植入物、胸(pectoral)和胸(chest)植入物、颧骨和颧骨下植入物、组织填充物和臀植入物。
可以在开放性或内窥镜美容手术过程中将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后软组织植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在植入软组织植入物前、过程中或之后的植入袋的组织表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入软组织植入物前、过程中或之后的软组织植入物和/或植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将抗纤维变性剂局部涂布在放置了软组织植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂并且可以将其递送入插入所述植入物的区域的其它制剂)；(e)作为溶液、作为输注液或作为缓释制剂经皮注入植入物周围的组织；和/或m通过上述方法的任意组合。还可以按照上述方式使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
包括抗瘢痕形成剂的组合物浸润入将植入软组织植入物的空间(手术方式生成袋)。在包括放置美容软组织植入物的某些应用中，需要在与植入物相邻的部位(优选接近植入物-组织界面)上涂布抗纤维变性(和/或抗感染)组合物。可以在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中通过下列步骤完成该过程将所述的聚合物组合物与或不与纤维变性抑制剂涂布在下列表面或通过其中所述的方式涂布(a)在植入操作前、过程中或之后的植入物表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(b)在软组织植入物植入前即刻、过程中或之后的相邻组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入物植入前、过程中或之后的软组织植入物与植入物周围组织的表面(例如作为可注射溶液、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入将放置植入物的解剖空间(手术袋；例如在乳房植入物中，它是腺下或胸下空间)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放纤维变性抑制剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和释放所述活性剂和可以将其递送入插入装置的区域的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入软组织植入物周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂、抗感染剂和/或抗血小板剂的组合)。
在一个方面中，可以将所述的聚合物组合物以喷雾剂或凝胶形式在开放性、内窥镜或基于导管的操作过程中递送至软组织植入物(或装置/组织界面)。可以如上所述将纤维变性抑制剂直接掺入外科手术粘连屏障或将其掺入第二种载体(聚合或非聚合的)，然后将其掺入粘连屏障。可以为喷雾剂或凝胶形式的聚合物组合物的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终的组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的物质涂布。
在另一个方面中，将活化的聚合物溶于具有低于(lower that)6.8pH的生物可接受的缓冲液。然后在有具有大于7.5pH的第二种生物可接受的缓冲液操作下将所得溶液涂布在所需组织表面。通过挤压、刷涂、喷雾或通过任意其它便利的方式将该反应混合物涂布在组织部位上。在将所述组合物涂布在手术部位上后，如果认为必要，那么可以从手术部位上除去任何过量的溶液。此时应及时使用常规方式封闭手术部位(例如缝合线、钉或生物粘合剂)。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式或溶液形式涂布在组织上。在该实施方案中，将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇溶于酸性溶液(pH约为2-3)且然后使用碱性缓冲液(pH>约8)共同涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇、所述的酸性溶液和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLLRRONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、L(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，MountOlive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
在另一个方面中，可以将活化的聚合物以固态涂布在手术部位上。该活化的聚合物可以与它作为聚合物水合物所涂布的组织表面反应。在涂布固体活化的聚合物前和/或之后将具有大于7.5的pH的生物可接受的缓冲液涂布在组织上。在一个实施方案中，可以使用活化的聚合物，该聚合物可以与它所涂布的组织形成共价键。含有诸如琥珀酰亚胺基、醛、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基、乙烯基砜、马来酰亚胺、-S-S-(C5H4N)或活化的酯类这类亲电子基团和/或用这些亲电子基团封端的诸如用于肽合成的聚合物可以用作试剂。例如，可以将4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇(例如季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯)以固体形式涂布在组织上。可以将抗纤维变性的纤维变性抑制剂直接掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇或碱性缓冲液。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体，然后可以将其掺入4带分支的NHS-衍生的聚乙二醇和/或碱性缓冲液。第二种载体可以包括由可降解的聚合物制成的微粒和/或微球。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中所述的聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、记-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，开始可以涂布组织反应性聚合物且然后将纤维变性抑制剂涂布在包被的组织上。可以将纤维变性抑制剂直接涂布在组织上或可以将其掺入第二种载体。第二种载体可以包括微球(如上所述)、微粒(如上所述)、凝胶(例如透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物)和薄膜(可降解的聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物及其掺合物、缔合复合物和交联组合物。
vii)纤维变性抑制剂的活性剂和剂量 在本发明的某些方面中，提供了可以在手术部位释放能够减少瘢痕形成的治疗剂(即纤维变性抑制剂)的组合物。在本发明的一个实施方案中，外科手术粘连屏障可以包括或适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的五种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括炎症反应和炎症、结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖、新血管形成(血管发生)、胞外基质沉积(ECM)和重塑(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少瘢痕组织过度生长。
用于外科手术粘连屏障的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂纤维变性抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇，TAXOTERE和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于外科手术粘连预防的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗的疾病类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。以从一般用于单一全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。在一个方面中，药物以有效浓度在1—90天期限内得到释放。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗瘢痕形成剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或1μm/mm2-10μg/mm2；或10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或1000μg/mm2-2500μg/mm2。
下面提供了可以与本发明用于治疗或预防外科手术粘连的组合物联用的各种抗瘢痕形成剂的典型剂量范围。(A)细胞周期抑制剂，包括多柔比星和米托蒽醌。多柔比星类似物及其衍生物总剂量不超过25mg(范围在0.1μg—25mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的多柔比星最低浓度维持在植入物或屏障表面上。米托蒽醌及其类似物和衍生物总剂量不超过5mg(范围在0.01μg—5mg)；优选0.1μg—1mg.每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。将10-8-104M的米托蒽醌最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(B)细胞周期抑制剂，包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如多西他赛)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的紫杉醇最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(C)细胞周期抑制剂，诸如鬼臼毒素(例如依托泊苷)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的依托泊苷最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(D)免疫调节剂，包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即雷帕霉素，RAPAMUNE)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的西罗莫司最低浓度维持在植入物或屏障表面上。依维莫司及其衍生物和类似物总剂量不应超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的依维莫司最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)及其类似物和衍生物总剂量不超过20mg(范围在0.1μg—20mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的格尔德霉素最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。
将10-8-10-3M的辛伐他汀维持在植入物或屏障表面上。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的麦考酚酸最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(H)NF кB抑制剂(例如Bay11-7082)及其类似物和衍生物总剂量不超过200mg(范围在1.0μg—200mg)；优选1μg—50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的Bay 11-7082最低浓度维持在植入物或屏障表面上。(I)抗霉菌剂，例如sulconizo1e)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的sulconizo1e最低浓度维持在植入物或屏障表面上；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的SB202190最低浓度维持在植入物或屏障表面上。
按照本发明的另一个方面，可以将任意抗感染剂与本发明用于外科手术粘连预防的组合物联用。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述抗感染剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗的疾病类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗的疾病类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放抗感染剂时，上述给药参数应与药物从组合物中的释放速率结合使用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5或约10-5M—10-4M的最低活性剂浓度维持在组织表面上。
炎性关节炎 在一个方面中，本发明提供了用于治疗和预防炎性关节炎的组合物。本发明的组合物可以包括一种或多种聚合物载体和抗瘢痕形成剂。
炎性关节炎是发达国家中的严重健康问题，特别是在老龄化个体中产生的数量逐渐增大，并且包括各种疾病，包括，但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身性硬化症(硬皮病)、混合型结缔组织病、斯耶格伦综合症、强直性脊柱炎、贝赫切特综合征、结节病和骨关节炎—所有这些疾病的特征均在于关节发炎和/或疼痛作为显著症状。
在一个方面中，本发明的组合物可以用于治疗或预防骨关节炎(OA)。骨关节炎是一种常见的虚弱性的花费成本高的并且是目前的不治之症。该病的特征在于软骨细胞及其终末分化功能异常，最终导致引发OA和受侵害关节的关节软骨中的软骨基质受到破坏。年龄是OA最有力的危险因素，而大的关节创伤、超重和反复性使用关节也是OA的重要风险因素。OA中涉及的关节的模式还受到先前的职业或过度兼职的影响。
OA具有原发性(特发性)和继发性类型。原发性OA最常见的是与年龄相关。关节，特别是诸如髋、膝、足和背这类承重关节的反复使用使关节受到刺激并发炎，导致关节疼痛和肿胀。最终软骨通过剥脱或形成很小的裂缝而开始退化。在后期的情况中，存在关节骨之间的软骨垫完全丢失。软骨垫的丢失使得骨之间产生摩擦，导致疼痛并限制关节运动。软骨炎症还可以刺激在关节周围形成新骨向外生长(骨刺)。
继发性OA在病理学上无法与特发性OA区分，但归属于另一种疾病或病症。可以导致继发性OA的病症包括肥胖、反复创伤(例如韧带撕裂、软骨撕裂)、对关节结构实施的手术(韧带修复、半月板切除术(menisectomy)、软骨除去)、出生时关节异常(先天性异常)、痛风、糖尿病和其它代谢性疾病。
在一个方面中，本发明的组合物可以用于治疗或预防类风湿性关节炎(RA)。类风湿性关节炎是一种多系统的慢性复发性的未知原因的炎性疾病。尽管许多器官均可能受到侵害，但是RA主要是慢性滑膜炎的重度形式，有时导致受侵害的关节毁坏和关节强直(Robbins《疾病的病理学基础》(Pathological Basis of Disease)，by R.S.Cotran，V.Kumar，和S.L.Robbins，W.B.Saunders Co.，1989)。在病理学上，该病的特征在于形成延伸入关节腔的绒毛状突起的滑膜显著增厚、滑膜细胞衬分成多层(滑膜细胞增殖)、滑膜被白细胞浸润(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和淋巴样滤泡；称作″炎性滑膜炎″)和滑膜内血纤蛋白沉积与细胞坏死。作为该过程结果形成的组织称作血管翳且最终这种血管翳生长至充满关节腔。血管翳通过对滑膜炎发展必不可少的血管发生过程发展成广泛的新血管网状结构。从血管翳组织细胞中释放的消化酶(基质金属蛋白酶，诸如胶原酶和基质溶素)和其它炎症过程介体(例如过氧化氢、超氧化物、溶酶体酶类和花生四烯酸(arachadonic acid)代谢产物)破坏了软骨基质并导致软骨进行性毁坏。血管翳侵入关节软骨，导致软骨组织侵蚀和断裂。对涉及的关节最终存在具有纤维性关节强硬的软骨下骨侵蚀并且最终导致骨性关节强硬。
一般认为，但并未最终得到证实的是RA为一种自身免疫病并且许多不同的关节原性刺激激活了免疫遗传易感宿主中的免疫反应。外源性感染病原体(EB病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、人T-细胞亲淋巴病毒、支原体等)和内源性蛋白质(胶原蛋白、蛋白聚糖、免疫球蛋白)涉及作为引起不适当的宿主免疫反应的病原体。自身免疫性在疾病发展中起作用而与刺激物无关。特别地，相关抗原被抗原呈递细胞(滑膜中的巨噬细胞或树突细胞)摄入，加工并且呈递给T淋巴细胞。T细胞引起细胞免疫反应并且刺激B淋巴细胞增殖和分化成浆细胞。最终的结果是产生过度不适的针对宿主组织的免疫反应(例如针对II型胶原蛋白的抗体、针对自体IgG的Fc部分(称作″类风湿因子″)的抗体)。这一结果进一步扩大了免疫反应并且加速了软骨组织的毁坏。一旦引起这种级联，软骨毁坏的大量介体就会导致类风湿性关节炎发展。
在类风湿性关节炎中，关节软骨在被血管翳组织(由炎症细胞、血管和结缔组织组成)侵入时受到毁坏。一般来说，自身中的慢性炎症不足以对关节表面产生损害，但是一旦纤维血管组织消化了这种软骨组织，就会产生持久的缺陷。可以通过使用抑制纤维变性的组合物或纤维变性抑制剂治疗来抑制血管和血管翳组织的异常生长。将抗瘢痕形成剂掺入这些组合物或其它关节内用制剂可以提供可降低疾病进展率的手段。
因此，本发明在一个方面中提供了治疗或预防炎性关节炎的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的抗瘢痕形成剂或包括抗瘢痕形成剂的组合物。炎性关节炎包括各种疾病，包括，但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、全身性硬化症(硬皮病)、混合型结缔组织病、斯耶格伦综合症、强直性脊柱炎、贝赫切特综合征、结节病和骨关节炎—所有这些疾病的特征均在于关节发炎和/或疼痛作为显著症状。
用于炎性关节炎的有效抗瘢痕形成疗法实现了下列目标中的一种或多种(i)减轻了症状的严重程度(受侵害关节疼痛、肿胀和触痛；晨僵、衰弱、疲劳、食欲缺乏、体重减轻)；(ii)减少了该病的临床征兆的严重性(关节囊增厚、滑膜肥大、关节渗出、软组织挛缩、运动范围减小、关节强直和固定的关节变形)；(iii)减少了该病的关节外表现(风湿性结节、血管炎、肺结节、间质性纤维化、心包炎、巩膜外层炎、虹膜炎、费尔蒂综合征、骨质疏松)；(iv)增加了疾病缓解/无症状期的频率和期限；(v)防止了固定损害和残基；和/或(vi)防止/减弱了该病的慢性发展。
按照本发明，可以将上述任意的抗瘢痕形成剂用于实施本发明。在本发明的某些实施方案中，所述的组合物可以释放抑制与炎性关节炎相关的纤维变性(或瘢痕形成)过程的一般情况中的一种或多种的活性剂，所述的与炎性关节炎相关的纤维变性(或瘢痕形成)过程的一般情况包括(a)形成新血管(血管发生)；(b)结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或滑膜细胞)迁移和/或增殖；(c)因金属蛋白酶活性毁坏软骨基质；(d)由细胞因子(诸如IL-1、TNFα、FGF、VEGF)产生的炎症反应。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况可以抑制或减轻软骨损失。
在一个方面中，所述的组合物包括抗瘢痕形成剂和适用于治疗炎性关节炎的聚合物载体。上文已经描述了大量含有抗瘢痕形成剂的适合用于治疗炎性关节炎的聚合物和非聚合物递送系统。可以通过全身(口服、静脉内或通过肌内或皮下注射)以实现上述结果的最低剂量给予抗瘢痕形成剂。就仅存在少量受损关节或患有在有限数量关节中更为显著的疾病的患者而言，可以通过插入关节囊的经皮穿刺针将抗瘢痕形成剂直接注入受侵害的关节(关节内注射)或作为在关节上进行的关节镜操作的组成部分。在优选的实施方案中，将含有纤维变性抑制剂的关节内用制剂给予具有诱导随后的关节炎的高度可能性的损伤(例如膝中的十字韧带撕裂、膝中的半月板撕裂)后的关节。将该活性剂给予足够期限(通过缓释制剂和/或反复注射)以防止作为损伤(或用于治疗它的手术操作)后果的软骨受到破坏。
可以按照本文所述的任何方式给予抗瘢痕形成剂。然而，优选的给药方法包括静脉内、口服、皮下注射或肌内注射。特别优选的实施方案包括作为关节内注射给予抑制纤维变性的化合物(直接、通过关节镜或放射学指导原则或作为开放性手术操作组成部分的进入关节内的冲洗)。可以将抗瘢痕形成剂作为长期低剂量疗法给予以便防止疾病发展，延长疾病缓解或减轻活动期疾病中的症状。或者，可以将所述的治疗剂作为″搏动″疗法以较高剂量给予以便诱导急性活动期的疾病的缓解；诸如创伤性关节损伤后的急性炎症(如下所述的关节内骨折、韧带撕裂、半月板撕裂)。可以使用能够实现这些目的的最低剂量，并且可以根据患者、疾病的严重程度、给予的活性剂的制剂、该活性剂的功效和/或耐受性、该活性剂从关节中的清除率以及给药途径的不同而改变。
在一个优选的实施方案中，抑制纤维变性的组合物可以为关节内可注射的基于透明质酸的组合物。作为关节滑膜液的正常成分的透明质酸在正常活动(静止、步行)中润滑关节面并且有助于防止高度冲击性活动(诸如跑、跳)中对关节的机械性损害和冲击。在患有OA的患者中，滑膜液的弹性和粘度以及滑液的透明质酸浓度均下降。认为这归因于关节内的关节软骨受到破坏。关节内给予的HA(一般为透明质酸钠)在注射后穿透关节软骨表面、滑膜组织和关节囊，持续一定时间期限。通过将透明质酸注入关节(称作粘性补充)，能够部分恢复滑膜炎的正常环境，减轻疼痛并能够防止进一步的损害和残疾。在粘性补充中所用的透明质酸组合物的有代表性的实例描述在美国专利6,654,120、6,645,945和6,635,287中。照此，可以将含HA的物质作为关节内注射给予(作为单一治疗或反复治疗循环的过程)以用于治疗存在不足以从保守疗法中缓解疼痛的患者膝中的痛性骨关节炎。有时也给其它关节，诸如髋(在荧光镜检查下注射)、踝、双肩和肘关节注射HA以缓解疾病在那些特定关节中的症状。随特定商品的不同，将HA物质每周注入关节一次，持续5—6个连续周。在有效时，患者报告他们得到了6个月或6个月以上期限的症状缓解—此时，可以重复该周期以便延长疗法的活性。尽管在某些患者中有益作用持久，但是注射的HA在几天期限内从体内的关节中快速清除(被除去)。可以预计通过抑制HA分解延长它在关节中的保留时间可以提高其功效并增加症状缓解的期限。通过将纤维变性抑制剂加入到HA中，关节内注射具有有助于防止软骨毁坏的附加有益作用(即为“软骨保护作用”)。
用于治疗炎性关节炎的各种商购HA组合物可以与本发明的一种或多种活性剂联用，包括SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)-含有来源于雄鸡冠的hylan(透明质酸钠的衍生物(透明质烷))聚合物的弹性粘性流体；HYALGAN(Sanofi-Synthelabo Inc.New York，NY)；和ORTHOVISC(Ortho Biotech Products，Bridge水，NJ)-高度纯化的高分子量高粘度的可注射形式的HA，它用于缓解患有膝骨关节炎(OA)的患者中的疼痛并改善其关节运动性和运动范围。将ORTHOVISC注入膝以恢复滑膜液的弹性和粘性。HYVISC是由Anika Therapeutics(Wobum，MA)研发的目前用于治疗骨关节炎和赛马跛行的高分子量可注射的HA产品。其它基于HA的用于治疗骨关节炎的粘性补充产品包括来自Seikagaku Corp.(Japan)的SUPARTZ、 来自 Bioniche Life Sciences，Inc.(Canada)的SUPLASYN、来自DePuy Orthopaedics，Inc.(Warsaw，IN)的ARTHREASE和来自Q-Med AB(Sweden)的DUROLANE。
在一个方面中，本发明的组合物可以用于控制动物(例如马)中的骨关节炎。应注意某些HA产品(主要是Boehringer Ingelheim Vetmedica，St.Joseph，MO的HWISC)用于兽医应用(一般用于治疗马的骨关节炎和跛行)。
用于治疗关节炎的其它关节内用组合物包括皮质甾体。目前用于炎性关节炎的最常用皮质甾体为醋酸甲泼尼龙(DEPO-MRDROL，Pharmacia＆Upjohn Company，Kalamazoo，MI)和triacinolone acetonide(KENALOG，Bristol-Myers Squibb，New York，NY)。通过将纤维变性抑制剂加入到关节内皮质甾体注射剂中，关节内注射剂具有有助于防止软骨毁坏的附加有益作用(即为“软骨保护作用”)。
可以用于这些应用的制剂包括溶液、局部用制剂(例如溶液、霜剂、软膏剂、凝胶)、乳剂、胶束溶液、凝胶(交联和非交联的)、混悬液和/或糊剂。该制剂的一种形式为可注射的组合物。就进一步含有增加制剂粘度的聚合物的组合物而言，透明质酸(交联、衍生和/或非交联的)是典型物质。这些制剂可以进一步包括额外的聚合物(例如胶原蛋白、聚(乙二醇)或葡聚糖)以及生物相容性溶剂(例如乙醇、DMSO或NMP)。在一个实施方案中，可以将抑制纤维变性的治疗剂直接掺入制剂。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体(例如，如上所述的胶束、脂质体、乳剂、微球、纳米球)。所述的微球和纳米球可以由可降解的聚合物组成。可以使用的可降解的聚合物包括聚(羟基酯)(例如PLGA、PLA、PCL等)以及聚酸酐类、聚原酸酯类和多糖类(例如脱乙酰壳多糖和藻酸盐)。
在一个实施方案中，纤维变性抑制剂进一步包括聚合物，其中该聚合物为可降解的聚合物。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLUONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，纤维变性抑制剂/聚合物组合物可以进一步包含溶剂、液体低聚物或液体聚合物，以使最终的组合物可以通过18G针头。可以使用的试剂包括乙醇、MMP、PEG200、PEG 300和形式为X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的低分子量液体聚合物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASFCorporation，Mount Olive，NJ的PLUONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。
在另一个实施方案中，纤维变性抑制剂可以为在有机溶剂、液体低聚物或液体聚合物中的溶液或混悬液形式。在该实施方案中，可以使用试剂，诸如乙醇、NMP、PEG 200、PEG 300和形式为X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的低分子量液体聚合物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。
用于治疗炎性关节炎的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、TAXOTERE和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于治疗炎性关节炎的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型和治疗部位。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。在一个方面中，药物以有效浓度在1—90天期限内得到释放。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或1μg/mm2-10μg/mm2；或10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或1000μg/mm2-2500μg/mm2。
下面提供了可以与本发明用于治疗炎性关节炎的组合物联用的各种抗瘢痕形成剂的典型剂量范围。下列剂量特别用于关节内给药(A)细胞周期抑制剂，包括多柔比星和米托蒽醌。多柔比星类似物及其衍生物总剂量不超过25mg(范围在0.1μg—25mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2—10μg/mm2。将10-8-10-4M的多柔比星最低浓度维持在关节中。米托蒽醌及其类似物和衍生物总剂量不超过5mg(范围在0.01μg—5mg)；优选0.1μg—1mg。每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。将10-8-104M的米托蒽醌最低浓度维持在在关节中。(B)细胞周期抑制剂，包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如多西他赛)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的紫杉醇最低浓度维持在在关节中。(C)细胞周期抑制剂，诸如鬼臼毒素(例如依托泊苷)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的依托泊苷最低浓度维持在在关节中。(D)免疫调节剂，包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即雷帕霉素，RAPAMUNE)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的西罗莫司最低浓度维持在在关节中。依维莫司及其衍生物和类似物总剂量不应超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的依维莫司最低浓度维持在在关节中。(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)及其类似物和衍生物总剂量不超过20mg(范围在0.1μg—20mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的格尔德霉素最低浓度维持在在关节中。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。
将10-8-10-3M的辛伐他汀维持在在关节中。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的麦考酚酸最低浓度维持在关节中。(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)及其类似物和衍生物总剂量不超过200mg(范围在1.0μg—200mg)；优选1μg—50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的Bay 11-7082最低浓度维持在关节中。(I)抗霉菌剂，例如sulconizole)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的sulconizole最低浓度维持在关节中；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的SB202190最低浓度维持在关节中。
在另一个方面中，当存在严重恶化或全身性疾病(例如RA)时，给予全身治疗。应如上所述按照抑制炎性关节炎病理情况所需的药物水平给予全身递送的抗瘢痕形成剂。这些全身剂量可以根据患者、疾病的严重程度、给予活性剂的制剂、该活性剂的功效和/或耐受性以及给药途径的不同而改变。例如，就紫杉醇、多柔比星或格尔德霉素而言，优选的实施方案可以为10—175mg/m2，每1—4周一次，作为可耐受的，每天10—75mg/m2；或作为可耐受的，10—175mg/m2，每周一次；或直到症状消退。为了治疗重度的急性恶化，可以作为″搏动″全身疗法给予50—250mg/m2的紫杉醇的较高剂量。可以以由活性剂的功效和耐受性所调整的等效剂量给予其它抗瘢痕形成剂。
按照本发明的另一个方面，可以将上述任意抗感染剂与用于治疗炎性关节炎的组合物联用。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M、约10-7M—10-6M、约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度活性剂维持在组织表面上。
软骨损失的预防(“软骨保护”) 在另一个方面中，聚合物组合物可以用于预防或减少损伤(例如十字韧带撕裂和/或半月板撕裂)后的软骨损失。长期以来已知对关节的损害易造成患者在以后随时的时间点处发生关节中的骨关节炎，但尚没有有效治疗这种情况发生的方法。而来自医学团体和研究人员的大部分焦点均集中在治疗已经确立后的关节炎。对已经确立的疾病的治疗包括抗炎药(非甾体和甾体)、润滑剂或滑膜液置换、对严重的疾病实施手术和关节置换术。
关节创伤可能有许多形式，从可以自愈的单纯扭伤到产生几乎不能重建关节的如此多骨折片的骨折。治疗这些损伤的焦点在于旋转以使关节恢复到正常的解剖状态并重新开始有规则的运动。发生关节炎的危险因素与创伤、骨折或错位的程度有关，无论它是否为承重关节，并且还与关节自身的特性有关。一般来说，对关节的创伤程度越大，则患者在生命后期发生骨关节炎的危险越大。使用外科矫治使关节达到其损伤前的解剖结构无法确保预防关节炎。就关节内骨折，例如胫骨坪骨折而言，治疗在于手术重建关节，使得它恢复回到一致性的平滑和完整的关节表面，其中没有干扰股骨在其表面上滑动的不适“阶梯缺损”或碎片。尽管在修复这些骨折中使用了改善的手术技术，但是存在这类骨折的患者仍然有在生命后期发生变性关节炎的极高可能性。
膝中前十字韧带(ACL)损伤代表了患者易患潜在严重的变性关节炎的损伤的典型实例。ACL是连接前胫骨坪与后股骨髁间窝的韧带。它由多条具有不同纤维长度的不平行纤维组成，它们成束状起作用而对膝在其自始至终运动范围内提供张力和机械稳定性。ACL的稳定作用具有四种主要功能，包括(a)阻止胫骨向前平移；(b)防止膝伸展过度；(c)对外翻的应力起第二种稳定剂的作用、加强内侧副韧带；和(d)控制股骨扩张过程中股骨上胫骨的转动，并且由此控制运动，诸如侧面-步进和绕轴旋转。一般来说，ACL缺陷导致股骨上的胫骨半脱位，使得包被的囊韧带伸展以及半月板和关节软骨上的剪切力异常。诊断和治疗上的延误导致关节内损害增加和次稳定的囊结构伸展。
尽管已知发生骨关节炎的高风险，但是患者一般不存在相关的骨折且在ACL损伤后具有正常的扫描时的X射线扫描图像正常。有资料充分证明任何患有ACL损伤的人具有发生关节炎的高度可能性到损伤后的10年时有50％，而到损伤后的20年时为80％。一般来说，在ACL断裂后，患者存在不稳定性，因为韧带在绕轴旋转和旋转过程中稳定关节方面是关键的。例如，不仅是要求绕轴旋转运动所需的，诸如打篮球，而且是每天活动所需的，诸如母亲在转身从冰箱中取出物品的同时抱住她的婴儿。
对ACL撕裂的典型治疗和控制在于使用移植物重建以置换撕裂的ACL。移植物可以取自患者肢体中的任意处(自体移植物)、采集自尸体(同种异体移植物)或可以由合成材料制成。自体移植是最广泛进行的矫形外科ACL重建。该项技术包括采集患者自身的组织，它可以为具有两端连接的骨的髌腱的中间三分之一段，一或两条中间腘绳肌腱或在一端上带有骨的四头肌腱。合成材料具有易于获得的优点，然而，合成移植物与自体移植物和同种异体移植物相比存在更高的失败率，并且它们具有无法接近模拟正常韧带的机械特性。成功的ACL重建取决于许多因素，包括手术技术、术后康复和相关的继发性韧带不稳定性。在手术操作过程中，关节镜检查用于确定是否存在任何其它可以同时治疗的相关损伤，诸如半月板撕裂或软骨创伤。手术操作通过小的辅助切口进行，其中通过胫骨和股骨钻一个通道，使得可以插入和固定移植物。
最初认为手术重建术可以提供持久的解决手段重建稳定的膝并且预防变性。但其它研究证实在关节损伤后，存在炎症活动级联，一旦引起这些级联，它们就会对关节产生毁坏。这就解释了为何手术修复其自身对预防创伤关节中的变性不会产生影响；稳定关节或关节的大手术重建无法解决主要潜在的生物学问题。令人遗憾的是，尽管长期的数据已经证实手术实际上可以成功地稳定膝并使人恢复到正常的活动；但是它对随后骨关节炎的发生率没有影响。作为结果，迄今为止的护理标准在于紧急修复关节并在最终发生关节炎时治疗它。应注意所有关节(包括膝)均存在创伤后变成关节炎的可能性，而所涉及的关节一般包括手指、拇指、掌骨(腕)、肘、双肩、脊柱关节(小面、骶尾部)、颞下颌(temperomandibular)、耳骨、髋、踝、跗骨和脚趾，尤其是拇趾。
纤维变性抑制剂，诸如紫杉醇已经在动物实验中显示出预防十字韧带撕裂后预防软骨毁坏的能力。已经在炎症模型和关节损伤生物力学模型中观察到了这种作用。在炎症角叉菜胶诱发的家兔关节炎模型中，紫杉醇显示出了对软骨的作用。对前十字韧带实施手术处理的Hartley豚鼠代表了关节炎的力学模型。一般来说，在切断前十字韧带后，动物在几周内发生关节炎。将纤维变性抑制剂紫杉醇导入关节显著阻止了关节炎过程并且不仅保护了软骨，而且防止了下面的骨受到破坏。
本发明解决了重要的尚未得到满足的医疗需求防止创伤性损伤后进行性关节变性。损伤后立即将含有纤维变性抑制剂的组合物导入受损关节(例如通过关节内注射、关节周围给药、通过关节镜、作为关节开放式手术操作过程中的关节灌洗)会影响导致关节毁坏的情况级联，诸如抑制炎症和预防软骨基质毁坏。大部分韧带损伤的严重性或疼痛程度足以使患者寻求立即的医疗护理(在前24—48小时内)；在此前很长时间关节中已经发生了不可逆改变。如果此时开始向保健专业人员描述，那么可以将纤维变性抑制剂经关节内入关节以便终止或减缓毁坏活动(关节内和关节周围组织)，可以防止软骨受到破坏。早期导入本发明的活性剂会减缓、减轻或消除导致骨关节炎的情况级联。可以损伤后立即给予本发明，在作为为稳定手术准备期限过程中重复和/或在完成手术后给予本发明。
因此，本发明在一个方面中提供了治疗或预防软骨损失的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的抗瘢痕形成剂或包括抗瘢痕形成剂的组合物。
用于软骨损失的有效抗瘢痕形成疗法实现了下列目标中的一种或多种(i)减轻了症状的严重程度(受侵害关节疼痛、肿胀和触痛)；(ii)减少了该病的临床征兆的严重性(关节囊增厚、滑膜肥大、关节渗出、软组织挛缩、运动范围减小、关节强直和固定的关节变形)；(iii)增加了疾病缓解/无症状期的频率和期限；(iv)延缓或防止了预先受到损伤的关节内临床明显的关节炎发作；和/或(v)防止或减少了固定损害和残疾。
按照本发明，可以将上述任意的抗瘢痕形成剂用于实施本发明。在本发明的某些实施方案中，所述的组合物可以释放抑制与关节损害相关的纤维变性(或瘢痕形成)过程的一般情况中的一种或多种的活性剂，所述的与关节损害相关的纤维变性(或瘢痕形成)过程的一般情况包括(a)形成新血管(血管发生)；(b)结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或滑膜细胞)迁移和/或增殖；(c)因金属蛋白酶活性而使胞外基质(ECM)的沉积和重建；(d)由细胞因子(诸如IL-1、TNFα、FGF、VEGF)产生的炎症反应。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况可以减轻或预防预先受损关节中的关节损害和骨关节炎发生。
在一方面，组合物包含抗瘢痕形成剂和聚合物载体，其用于治疗受损的关节。上文已经描述了大量含有抗瘢痕形成剂的用于治疗软骨损失的聚合物和非聚合物递药系统。可以通过全身(口服、静脉内或通过肌内或皮下注射)以实现上述结果的最低剂量给予抗瘢痕形成剂。就仅存在少量受损关节或患有在有限数量关节中更为显著的疾病的患者而言，可以将抗瘢痕形成剂直接涂布在关节内的组织上或直接注入受侵害的关节(关节内注射)。
可以按照本文所述的任何方式给予抗瘢痕形成剂。然而，优选的给药方法包括静脉内、口服、皮下、肌内或关节内注射。可以通过插入关节囊的经皮穿刺针将抗瘢痕形成剂直接注入受侵害的关节(关节内注射)或作为在关节上进行的关节镜操作的组成部分。在优选的实施方案中，将含有纤维变性抑制剂的关节内用制剂给予具有诱导随后的关节炎的高度可能性的损伤(例如膝中的十字韧带撕裂、膝中的半月板撕裂)后的关节。将该活性剂给予足够期限(通过缓释制剂和/或反复注射)以防止作为损伤(或用于治疗它的手术操作)后果的软骨受到破坏。可以将抗瘢痕形成剂作为长期低剂量疗法给予以便防止疾病发展，延长疾病缓解或减轻活动期疾病中的症状。或者，可以将所述的治疗剂作为″搏动(pulse)″疗法以较高剂量给予以便诱导急性活动期的疾病的缓解(诸如关节损伤后立即的期限内)。可以使用能够实现这些目的的最低剂量，并且可以根据患者、疾病的严重程度、给予的活性剂的制剂、该活性剂的功效和/或耐受性以及给药途径的不同而改变。
用于关节内注射的各种商购HA组合物可以与本发明的一种或多种活性剂联用，包括SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)-含有来源于雄鸡冠的hylan(透明质酸钠的衍生物(透明质烷))聚合物的弹性粘性流体；HYALGAN(Sanofi-Synthelabo Inc.New York，NY)；和ORTHOVISC(Ortho Biotech Products，Bridge水，NJ)-高度纯化的高分子量高粘度的可注射形式的HA，它用于缓解患有膝骨关节炎(OA)的患者中的疼痛并改善其关节运动性和运动范围。将ORTHOVISC注入膝以恢复滑膜液的弹性和粘性。HYVISC是由Anika Therapeutics(Woburn，MA)研发的目前用于治疗骨关节炎和赛马跛行的高分子量可注射的HA产品。其它基于HA的用于关节内注射的粘性补充产品包括来自Seikagaku Corp.(Japan)的SUPARTZ、来自Bioniche Life Sciences，Inc.(Canada)的SUPLASYN、来自DePuy Orthopaedics，Inc.(Warsaw，IN)的ARTHREASE和来自Q-MedAB(Sweden)的DUROLANE。通过将纤维变性抑制剂加入到HA中，关节内注射具有有助于防止软骨毁坏的附加有益作用(即为“软骨保护作用”)。
在一个方面中，本发明的组合物可以用于控制动物(例如马)中的骨关节炎。应注意某些HA产品(主要是Boehringer Ingelheim Vetmedica，St.Joseph，MO的HYVISC)用于兽医应用(一般用于治疗马的骨关节炎和跛行)。
用于治疗或预防软骨损失的抑制纤维变性的制剂可以为溶液、局部用制剂(例如溶液、霜剂、软膏剂、凝胶)、乳剂、胶束溶液、凝胶(交联和非交联的)、混悬液和/或糊剂形式。该制剂的一种形式为用于关节内或关节镜递送的可注射组合物。就进一步含有增加制剂粘度的组合物而言，透明质酸(交联、衍生和/或非交联的)是典型物质。这些制剂可以进一步包括额外的聚合物(例如胶原蛋白、聚(乙二醇)或葡聚糖)以及生物相容性溶剂(例如乙醇、DMSO或NMP)。在一个实施方案中，可以将抑制纤维变性的治疗剂直接掺入制剂。在另一个实施方案中，可以将纤维变性抑制剂掺入第二种载体(例如，如上所述的胶束、脂质体、乳剂、微球、纳米球)。所述的微球和纳米球可以由可降解的聚合物组成。可以使用的可降解的聚合物包括聚(羟基酯)(例如PLGA、PLA、PCL等)以及聚酸酐类、聚原酸酯类和多糖类(例如脱乙酰壳多糖和藻酸盐)。
在一个实施方案中，纤维变性抑制剂进-步包括聚合物，其中该聚合物为可降解的聚合物。可降解的聚合物可以包括聚酯类，其中该聚酯可以包括-种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮和形式X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的嵌段共聚物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。在另一个实施方案中，纤维变性抑制剂/聚合物组合物可以进一步包括溶剂、液体低聚物或液体聚合物，使得最终组合物可以通过18G针头。可以使用的试剂包括乙醇、NMP、PEG 200、PEG 300和形式为X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的低分子量液体聚合物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASFCorporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。
在另一个实施方案中，纤维变性抑制剂可以为在有机溶剂、液体低聚物或液体聚合物中的溶液或混悬液形式。在该实施方案中，可以使用试剂，诸如乙醇、NMP、PEG 200、PEG 300和形式为X-Y、Y-X-Y、R-(Y-X)n、R-(X-Y)n和X-Y-X的低分子量液体聚合物，其中X在聚环氧烷中(例如聚(乙二醇、聚(丙二醇)和聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC和PLURONIC R系列聚合物)，并且Y为生物可降解的聚酯，其中该聚酯可以包括一种或多种单体的残基，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、e-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮(例如PLG-PEG-PLG)，且R为多官能引发剂。
用于治疗或预防创伤性损伤后的软骨损失的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于治疗软骨损失的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型和治疗部位。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。在一个方面中，药物以有效浓度在1—90天期限内得到释放。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或1μg/mm2-10μg/mm2；或10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或1000μg/mm2-2500μg/mm2。
下面提供了可以与本发明用于治疗软骨损失的组合物联用的各种抗瘢痕形成剂的典型剂量范围(A)细胞周期抑制剂，包括多柔比星和米托蒽醌。多柔比星类似物及其衍生物总剂量不超过25mg(范围在0.1μg—25mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的多柔比星最低浓度维持在关节中。米托蒽醌及其类似物和衍生物总剂量不超过5mg(范围在0.01μg—5mg)；优选0.1μg—1mg。每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。将10-8-104M的米托蒽醌最低浓度维持在关节中。(B)细胞周期抑制剂，包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如多西他赛)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的紫杉醇最低浓度维持在关节中。(C)细胞周期抑制剂，诸如鬼臼毒素(例如依托泊苷)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的依托泊苷最低浓度维持在关节中。(D)免疫调节剂，包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即雷帕霉素，RAPAMUNE)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的西罗莫司最低浓度维持在关节中。依维莫司及其衍生物和类似物总剂量不应超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的依维莫司最低浓度维持在关节中。(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)及其类似物和衍生物总剂量不超过20mg(范围在0.1μg—20mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的格尔德霉素最低浓度维持在关节中。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的辛伐他汀维持在关节中。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的麦考酚酸最低浓度维持在关节中。(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)及其类似物和衍生物总剂量不超过200mg(范围在1.0μg—200mg)；优选1μg—50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/rmm2。将10-8-10-4M的Bay 11-7082最低浓度维持在关节中。(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的sulconizole最低浓度维持在关节中；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的SB202190最低浓度维持在关节中。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂与用于治疗或预防软骨损失的制剂联用。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度活性剂维持在组织表面上。
肥大性瘢痕/瘢痕疙瘩 在本发明的另一个方面中，提供了含有治疗有效量的活性剂(例如纤维变性抑制剂)的用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的组合物。
肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩是作为过度纤维增生性伤口愈合过程结果的致密纤维组织生长过度。肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩通常在皮肤损伤愈合后发生。简单的说，伤口愈合和瘢痕形成在三个阶段中发生炎症、增生和成熟。第一个阶段炎症作为对严重得足以破坏皮肤的损伤的反应而发生。在持续3—4天的该阶段过程中，血液和组织液形成用于与伤口表面彼此结合的粘性凝块和纤维网状结构。此后是增生期，其中存在毛细管和结缔组织从伤口边缘向内生长并且封闭皮肤缺损。最终，一旦毛细管和成纤维细胞增生停止，则成熟过程开始，其中瘢痕收缩并且变得细胞减少、血管减少且看起来平坦且为白色。这一最终阶段可能持续6—12个月。
如果产生过多的结缔组织并且伤口持久为细胞性的，那么瘢痕就会变红并且增大。如果瘢痕保持在原始伤口的边界内，那么它称作肥大性瘢痕，但如果它扩展到原始瘢痕外并进入周围组织，那么该损害称作瘢痕疙瘩。肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩在瘢痕形成的第二和第三阶段产生。几种伤口特别倾向于过度内皮细胞和成纤维细胞增生，包括烧伤、开放性创伤和感染性创伤。
就肥大性瘢痕而言，发生一定程度的成熟并且出现逐步改善。然而，就瘢痕疙瘩而言，产生可以变得十分巨大的实体瘤。在这类情况中，几乎不可能发生自发的改善。
位于大部分部位上的瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕主要是美容所关注的；然而，某些瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕可以产生挛缩，如果覆盖在关节上就可能导致官能丧失，或者如果覆盖在面部上，那么这些瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕可以损形。瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕均可能疼痛或瘙痒。
在本发明的一个实施方案中，可以将所述的聚合物组合物直接注入肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩，以便防止这些损害发展。注射频率取决于所用聚合物的释放动力学特性和临床反应。这种疗法在预防性治疗已知可以导致肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩发生的疾病(例如烧伤、瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕的切除部位、易感染患者的胸和背上的伤口等)中特别具有价值并且优选在增生期前或过程中(从第1天向后)并且是在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩发生前(即在损伤后3个月内)开始这种疗法。
本发明在一个方面中提供了局部和可注射的组合物，它们包括抗瘢痕形成剂和适合于涂布在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩上或进入其中的聚合物载体。上文已经描述了大量用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的聚合物和非聚合物递药系统。
将纤维变性抑制剂掺入局部用制剂或可注射制剂是治疗该病的一种手段。局部用制剂可以为溶液、混悬液、乳剂、凝胶、软膏剂、薄膜或网眼的形式。可注射制剂可以为溶液、混悬液、乳剂或凝胶的形式。可以用于制备这些局部或可注射组合物的聚合物和非聚合物成分如上所述。
在另一个实施方案中，可以将抑制纤维变性的治疗剂掺入第二种载体(例如，如上所述的胶束、脂质体、乳剂、微球、纳米球等)。微球和纳米球可以由可降解的聚合物组成。可以使用的可降解的聚合物包括聚(羟基酯)(例如PLGA、PLA、PCL等)以及聚酸酐类、聚原酸酯类和多糖类(例如脱乙酰壳多糖和藻酸盐)。
此外，本发明可以使用用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的各种其它组合物和手段。例如，治疗方法可以包括给予有效量的血管发生抑制剂(例如fumagillol、沙利度胺)作为减少过度瘢痕形成的全身或局部疗法。例如，参见美国专利6,638,949。治疗方法可以使用由与易于吸附在身体组织表面的聚合物，诸如苯基硼酸结合的亲水性聚合物，诸如聚乙二醇组成的聚合物。例如，参见美国专利6,596,267。治疗方法中可以包括含有冷冻剂的冷冻探子，由此它可以位于肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩内以冷冻组织。例如，参见美国专利6,503,246。治疗方法可以为在皮肤伤口中或接近皮肤伤口处局部给予一定量的肉毒杆菌毒素的方法，从而促进愈合。例如，参见美国专利6,447,787。治疗方法可以使用由成膜载体，诸如含有一种或多种诸如局部用甾体、硅氧烷凝胶和维生素E这类活性组分的火棉胶组成的液体组合物。例如，参见美国专利6,337,076。治疗方法可以为给予抗纤维变性用量的氟喹诺酮以预防或治疗瘢痕组织形成的方法。例如，参见美国专利6,060,474。治疗方法可以使用足以使基质在瘢痕部位降解而控制瘢痕形成的有效量的钙拮抗剂和蛋白质合成抑制剂的组合物。例如，参见美国专利5,902,609。治疗方法可以使用带有基本的表面电荷的生物不能降解的微球在药物上可接受的载体中的组合物。例如，参见美国专利5,861,149。治疗方法可以使用内皮细胞生长因子和肝素的组合物，可以将其局部或通过损伤区注射给药。例如，参见美国专利5,500,409。
本发明用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的可以与一种或多种纤维变性抑制剂联用的治疗方法和组合物包括使用商购的产品和商购产品。有代表性的产品包括例如来自Progressive Surgical Products(Westbury，NY)的用于创伤愈合的PROXIDERM外部组织膨胀产品；来自Smith & NephewHealthcare Ltd(India)的CICA-CARE凝胶片敷料产品；和来自MolnlyckeHealth Care(Eddystone，PA)的MEPIFORM自粘附的硅氧烷敷料。
本发明在一个方面中提供了局部和可注射的组合物，包括抗瘢痕形成剂和适合于涂布在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩或易于形成肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的部位上或进入其中的聚合物载体。
在本发明的一个实施方案中，可以将所述的聚合物组合物直接注入肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩，以便防止这些损害发展。注射频率取决于所用聚合物(口果存在)的释放动力学特性和临床反应。这种疗法在预防性治疗已知可以导致肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩发生的疾病(例如烧伤、瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕的切口部位、易患病患者的胸和背上的伤口等)中特别具有价值并且优选在增生期前或过程中(从第1天向后)并且是在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩发生前(即在损伤后3个月内)开始这种疗法。
在本发明的一个实施方案中，将如上所述的单独的抗瘢痕形成剂或抗瘢痕形成组合物直接注入肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩，以便防止这些损害发展。注射频率取决于所用聚合物(如果存在)的释放动力学特性和临床反应。这种疗法在预防性治疗已知可以导致肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩发生的疾病(例如烧伤、瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕的切除部位、易感染患者的胸和背上的伤口等)中特别具有价值并且优选在增生期前或过程中(从第1天向后)并且是在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩发生前(即在损伤后前3个月内)开始这种疗法。
按照本发明，可以将上述任意的纤维变性抑制剂单独或以组合方式用于实施本发明。在本发明的一个实施方案中，用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的组合物可以释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，所述的纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和/或增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。
用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。在—个方面中，药物以有效浓度在1—90天期限内得到释放。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或1μg/mm2-10μg/mm2；或10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或1000μg/mm2-2500μg/mm2。
下面提供了可以与本发明用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的组合物联用的各种抗瘢痕形成剂的典型剂量范围(A)细胞周期抑制剂，包括多柔比星和米托蒽醌。多柔比星类似物及其衍生物总剂量不超过25mg(范围在0.1μg—25mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的多柔比星最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。米托蒽醌及其类似物和衍生物总剂量不超过5mg(范围在0.01μg—5mg)；优选0.1μg—1mg。每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。将10-8-104M的米托蒽醌最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(B)细胞周期抑制剂，包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如多西他赛)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的紫杉醇最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(C)细胞周期抑制剂，诸如鬼臼毒素(例如依托泊苷)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg—3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的依托泊苷最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(D)免疫调节剂，包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即雷帕霉素，RAPAMUNE)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μgmm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的西罗莫司最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。依维莫司及其衍生物和类似物总剂量不应超过10mg(范围在0.1μg-10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的依维莫司最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)及其类似物和衍生物总剂量不超过20mg(范围在0.1μg-20mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的格尔德霉素最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的辛伐他汀维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg-300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的麦考酚酸最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(H)NF к B抑制剂(例如Bay11-7082)及其类似物和衍生物总剂量不超过200mg(范围在1.0μg-200mg)；优选1μg-50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的Bay 11-7082最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg-300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的sulconizole最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg-300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的SB202190最低浓度维持在伤口、瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕中。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂与用于治疗或预防肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的制剂联用。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天一约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M、约10-7M—10-6M、约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度活性剂维持在组织表面上。
血管疾病 本发明在一个方面中提供了包括聚合物载体和一种或多种纤维变性抑制剂的聚合物组合物在治疗血管疾病中的应用(例如狭窄、再狭窄或动脉粥样硬化)。
血管周围递送 本发明的另一个方面提供了可以在血管周围递送(例如递送至血管外部或直接递入血管外膜)的用于治疗或预防血管疾病(例如狭窄、再狭窄或动脉粥样硬化)的治疗组合物。
血管周围递药包括使用通过超声、CT、荧光镜、MRI或内窥镜导向定向于靶向血管外膜表面的针头或导管经皮给予局部用(通常为缓释的)治疗制剂(动脉、静脉、自体旁路移植物、合成旁路移植物、AV瘘)。或者在直接视觉或使用额外的成像向导在手术期中(例如在旁路手术、血液透析入口手术)进行操作。这类操作还可以结合血管内手术操作进行，诸如血管成形术、经皮腔内斑块旋切术或支架术，或者结合动脉手术操作进行，诸如动脉内膜切除术、血管或移植物修复或移植物插入。例如，在一个实施方案中，可以将聚合物紫杉醇制剂注入血管壁或涂布在血管周围表面，使得药物浓度在最需要生物活性的区域中保持最高。这一结果具有减少可能因血管内递药装置(诸如涂敷药物的斯滕特固定模)表面上连续血流所强化的局部″冲洗掉″药物的可能性。对血管外表面给予有效的纤维变性抑制剂可以减少动脉、静脉或移植物的阻塞，并且减少与血管内操作相关的并发症的风险(诸如再狭窄、栓塞形成、血栓形成、斑块破裂和全身药物毒性)。
例如，在患有股浅动脉狭窄的患者中，可以按照通常的方式实施气囊血管成形术(即通过经导线向下至动脉的气囊血管成形术导管和给通过损害的气囊加压)。在血管成形术前、血管成形术时或此后，在超声、荧光镜或或CT向导下将针头通过皮肤插入并且按照周围方式用纤维变性抑制剂或组合物(例如浸润入缓释聚合物的紫杉醇)通过针头或导管直接浸润动脉中的狭窄区域。这一操作可以在任意的动脉、静脉或移植物周围进行，而适合于这种操作的理想的候选者包括颈动脉、冠状动脉、髂动脉、通常的股动脉、浅股动脉和腘动脉和移植物吻合部位上的疾病。合理的静脉部位包括在插入了留置导管的静脉周围浸润。类似地，在内窥镜或开放性冠状动脉旁路手术、外周旁路手术或血液透析入口手术时，按照周围方式在存在再狭窄发生率增加的吻合区域中浸润、喷雾或包敷纤维变性抑制剂或组合物(例如浸润入缓释聚合物的紫杉醇)。这一操作可以在任意的动脉、静脉或移植物周围进行，而适合于这种操作的理想的候选者包括颈动脉、冠状动脉、髂动脉、通常的股动脉、浅股动脉和腘动脉和AV移植物吻合部位上的疾病。
按照本发明，上述任意的抗瘢痕形成剂可以用于实施本发明。在一个实施方案中，用于血管周围递药的组合物可以适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的五种一般情况中的一种或多种的活性剂，所述的纤维变性(或瘢痕形成)过程的五种一般情况包括炎症反应和炎症；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和/或增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)情况中的一种或多种可以抑制或减少新内膜组织过度生长。
从用于血管周围递送的本发明组合物中给予的纤维变性抑制剂的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。在一个方面中，药物以有效浓度在1—90天期限内得到释放。
用于血管周围递药的组合物的纤维变性抑制剂的几个实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或1μg/mm2-10μg/mm2；或10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或1000μg/mm2-2500μg/mm2。
下面提供了可以与本发明用于血管周围给药联用的各种抗瘢痕形成剂的典型剂量范围(A)细胞周期抑制剂，包括多柔比星和米托蒽醌。多柔比星类似物及其衍生物总剂量不超过25mg(范围在0.1μg—25mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.01μg-100μg/mm2；优选剂量为0.1μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的多柔比星最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。米托蒽醌及其类似物和衍生物总剂量不超过5mg(范围在0.01μg-5mg)；优选0.1μg—1mg。每单位面积的剂量为0.01μg-20μg/mm2；优选剂量为0.05μg/mm2-3μg/mm2。将10-8-104M的米托蒽醌最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(B)细胞周期抑制剂，包括紫杉醇及其类似物和衍生物(例如多西他赛)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg-10mg)；优选1μg-3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μg/mm2-5mm2。将10-8-10-4M的紫杉醇最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(C)细胞周期抑制剂，诸如鬼臼毒素(例如依托泊苷)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选1μg-3mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μgmm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的依托泊苷最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(D)免疫调节剂，包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司(即雷帕霉素，RAPAMUNE)总剂量不超过10mg(范围在0.1μg—10mg)；优选10μg—1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2；优选剂量为0.5μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的西罗莫司最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。依维莫司及其衍生物和类似物总剂量不应超过10mg(范围在0.1μg-10mg)；优选10μg-1mg。每单位面积的剂量为0.1μg-100μg/mm2表面积；优选剂量为0.3μg/mm2-10μg/mm2。将10-8-10-4M的依维莫司最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)及其类似物和衍生物总剂量不超过20mg(范围在0.1μg—20mg)；优选1μg—5mg。每单位面积的剂量为0.1μg-10μg/mm2；优选剂量为0.25μgmm2-5μg/mm2。将10-8-10-4M的格尔德霉素最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的辛伐他汀维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg—2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μgmm2。将10-8-10-3M的麦考酚酸最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)及其类似物和衍生物总剂量不超过200mg(范围在1.0μg—200mg)；优选1μg—50mg。每单位面积的剂量为1.0μg-100μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-50μg/mm2。将10-8-10-4M的Bay11-7082最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。(I)抗霉菌剂(例如sulconizole)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg-300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的sulconizole最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)及其类似物和衍生物总剂量不超过2000mg(范围在10.0μg-2000mg)；优选10μg—300mg。每单位面积的剂量为1.0μg-1000μg/mm2；优选剂量为2.5μg/mm2-500μg/mm2。将10-8-10-3M的SB202190最低浓度维持在动脉、静脉或移植物的外膜表面上。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂单独或与纤维化活性剂联合用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μgmm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M、约10-7M—10-6M、约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度活性剂维持在组织表面上。
用于医用装置和植入物的涂敷材料 本发明的纤维变性抑制剂和组合物还可以与植入物或可植入装置(例如金属、塑料和/或其它材料的人工关节、固定钉、颅板等)、乳房植入物(例如硅氧烷凝胶外膜、泡沫形式等)、长期应用的植入导管和插管(约3天以上)、人造器官和血管(例如人造心脏、胰腺、肾、血管等)、递药装置(包括monolithic植入物、泵和控释装置，诸如ALZET微泵(DURECTCorporation，Cupertino，California)、用于组织代谢生长或避孕等的甾体丸、用于真皮体内应用的缝合线、牙周膜、眼罩、角膜微透镜等联用。
抑制纤维变性的化合物和组合物的另一种应用在于作为用于合成植入物的涂敷材料。在用于涂敷合成植入物表面的一般方法中，使多官能化合物接触改变的环境且然后将该组合物的薄层涂布在植入物表面，此后发生主要的相互反应。在一个实施方案中，为了将与涂敷植入物的细胞和纤维反应减小到最低限度，选择化合物以便产生带净中性电荷的基质。可以通过挤压、刷涂、喷雾或通过其它便利的方式将所述化合物涂布在植入物表面上。在将化合物涂布在植入物表面后，使相互反应持续至形成完整和三维的基质。
尽管该方法可以用于涂敷任意类型合成植入物的表面，但是它特别应用于血栓形成性降低是主要的考虑因素的植入物，诸如人造血管和心脏瓣膜、血管移植物、血管斯滕特固定模、吻合连接器装置和斯滕特固定模/移植物组合。该方法还可以用于涂敷可植入的外科用膜(例如单丝聚丙烯)或网眼(例如用于疝修复)。还可以使用上述方法涂敷乳房植入物以便将囊状挛缩减少到最低限度。
还可以将抑制纤维变性的化合物和组合物涂敷在合适的纤维材料上，然后可以将其包敷在骨周围以便对骨提供结构完整性。本文所用的术语″合适的纤维材料″指的是基本上不溶于水的、非免疫原性的生物相容性并且于本发明可交联组合物不混溶的纤维材料。这种纤维材料可以包括具有这些特性的任意类各种材料，并且可以与本文的将交联组合物组合，以便形成与本发明医疗和药物应用结合使用的各种植入物或装置和/或对这些植入物或装置提供结构完整性。
本发明的抑制纤维变性的化合物和组合物还可以用于涂敷由天然存在或合成的聚合物制成的微透镜。
可以使用本发明聚合物组合物涂敷的医用装置的有代表性的实例包括血管斯滕特固定模；胃肠斯滕特固定模；气管/支气管斯滕特固定模；生殖泌尿斯滕特固定模；ENT斯滕特固定模；关节内植入物；眼内透镜；用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的植入物；血管移植物；吻合连接器装置；可植入传感器；可植入泵；可植入电装置，诸如可植入神经刺激器、可植入电导联；手术粘连屏障；青光眼引流装置；薄膜或网眼；假体心脏瓣膜；鼓膜造孔插管；阴茎植入物；气管内和气管造口管；腹膜透析导管；颅内压监测器；腔静脉过滤器；CVCs；心室辅助装置(例如LvAD)；脊柱假体；导尿管(福利导管)；人造膀胱括约肌；矫形外科植入物；和胃肠引流管。
聚合物组合物在医用装置和植入物周围的浸润 本文所述的聚合物组合物的另一种应用可以为将该组合物浸润入与医用装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有抗纤维变性剂和/或抗感染剂。
可以将聚合物组合物浸润在植入的医用装置周围，通过将该组合物直接和/或间接涂入下列部分和/或其上来进行(a)与医用装置相邻的组织；(b)医用装置-组织界面附近；(c)医用装置周围区；和(d)医用装置周围的组织。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与医用装置相邻的组织的方法包括将该聚合物组合物递送至(a)在植入存在过程中的医用装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入医用装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)在植入医用装置后即刻的医用装置表面和/或植入的医用装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将该组合物局部涂入放置了医用装置的解剖空间(诸如硬膜下腔(sudural space)或向鞘内)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入该装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入医用装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。在所有情况中，均可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述装置的全部或一部分相邻的组织。
可以浸润入与医用装置相邻组织的聚合物组合物的有代表性的实例包括(a)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含胶原蛋白的可喷雾制剂，诸如COSTASIS(Angiotech Pharmaceuticals，Inc.，Canada)和交联聚(乙二醇)-甲基化胶原蛋白组合物(例如描述在美国专利5,874,500和5,565,519中)；(b)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含PEG的可喷雾制剂，诸如COSEAL(AngiotechPharmaceuticals，Inc.)、FOCALSEAL(Genzyme Corporation，Cambridge，MA)、SPRAYGEL或DURASEAL(两者均来自Confluent Surgical，Inc.，Boston，MA)；(c)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含血纤蛋白原的制剂，诸如FLOSEAL或TISSEAL(两者均来自Baxter Healthcare Corporation，Fremont，CA)；(d)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE或PERLANE(两者均来自Q-Med AB，Sweden)、HYLAFOIRM(Inamed Corporation，SantaBarbara，CA)、SYNVISC(Biomatrix，Inc.，Ridgefield，NJ)、SEPRAFILM或SEPRACOAT(两者均来自Genzyme Corporation)；(e)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的医用手术植入的聚合物凝胶，诸如REPEL(Life Medical Sciences，Inc.，Princeton，NJ)或FLOWGEL(Baxter Healthcare Corporation)；(f)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的用于固定假体和组织的矫形外科“粘固剂”，诸如OSTEOBOND(Zimmer，Inc.，Warsaw，IN)、低粘度粘固剂(LVC)；WrightMedical Technology，Inc.，Arlington，TN)、SIMPLEX P(Stryker Corporation，Kalamazoo，MI)、PALACOS(Smith & Nephew Corporation，UnitedKingdom)和ENDURANCE(Johnson & Johnson，Inc.，New Brunswick，NJ)；(g)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含有氰基丙烯酸酯类的手术用粘合剂，诸如DERMABOND(Johnson & Johnson，Inc.)、INDERMIL(U.S.SurgicalCompany，Norwalk，CT)、GLUSTITCH(Blacklock Medical Products Inc.，Canada)、TISSUEMEND(Veterinafy Products Laboratories，Phoenix，AZ)、VETBOND(3M Company，St.Paul，MN)、HISTOACRYL BLUE(Davis &Geck，St.Louis，MO)和ORABASE SOOTHE-N-SEAL LIQUIDPROTECTANT(Colgate-Palmolive Company，New York，NY)；(h)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的含有羟磷灰石的植入物(或合成骨材料，诸如硫酸钙；VITOSS和CORTOSS(两者来自Orthovita，Inc.，Malvem，PA)；(i)独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的其它生物相容性组织填充物，诸如那些由BioCure，Inc.(Norcross，GA)、3MCompany(St.Paul，MN)和Neomend，Inc.(Sunnyvale，CA)生产的填充物；(j)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的多糖凝胶，诸如ADCON系列凝胶(购自Gliatech，Inc.，Cleveland，OH)；和/或(k)单独或负荷治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入与医用装置相邻组织的薄膜、海绵或网眼，诸如INTERCEED(Gynecare Worldwide，Ethicon，Inc.分部，Somerville，NJ)、VICRYL网眼(Ethicon，Inc.)和GELFOAM(Pfizer，Inc.，New York，NY)。
可以浸润入与医用装置相邻的组织的聚合物组合物的其它实例包括由包括下列成分之一或其两者作为反应试剂的反应剂形成的组合物季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巯基](4-带分支的巯基PEG，包括在巯基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。另一种优选的组合物包括下列成分之一或其两者作为反应试剂季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基](4-带分支的氨基PEG，包括在氨基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)和季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亚胺基戊二酸酯](4-带分支的NHS PEG，还包括在NHS基与聚乙二醇骨架末端之间带有连接基的结构)。这些反应剂的化学结构如美国专利5,874,500中所示。任选地将胶原蛋白或胶原蛋白衍生物(例如甲基化胶原蛋白)加入到含聚(乙二醇)的反应剂中以便形成优选的交联基质。
医用本发明主题的组合物的医用装置的有代表性的实例如下所述。
血管内装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血管内装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。“血管内装置”指的是至少部分植入脉管系统(例如血管)中的装置。可以用于本发明的血管内装置的实例包括例如导管、气囊导管、气囊、斯滕特固定模、覆盖的斯滕特固定模、斯滕特固定模移植物、吻合连接器和导线。
在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血管内斯滕特固定模相邻的组织。“斯滕特固定模”指的是包括维持血流从血管的一个部分到另一个部分的圆柱形管的装置(由金属的，纺织的，不能降解或可降解的聚合物，和/或其它合适的材料(诸如生物组织)组成)。在一个方面中，斯滕特固定模为维持身体通道(例如动脉)腔并允许血流的血管内脚手架(scaffolding)。可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的斯滕特固定模的有代表性的实例包括斯滕特固定模，诸如冠状动脉斯滕特固定模、外周斯滕特固定模和覆盖的斯滕特固定模。
可以用于本发明的斯滕特固定模包括金属斯滕特固定模、聚合物斯滕特固定模、生物可降解的斯滕特固定模和覆盖的斯滕特固定模。斯滕特固定模可以自膨胀或可气囊膨胀，由金属化合物和/或聚合物材料组成，以无数设计形式制成，用于冠状动脉或外周血管，由可降解和/或不能降解的成分组成，完全或部分被血管移植物材料覆盖(所谓的“覆盖斯滕特固定模”)或“套(sleeve)”，并且可以为裸金属的或药物洗脱的。
斯滕特固定模可以包括金属或金属合金，诸如不锈钢、弹簧韧度不锈钢(spring tempered stainless steel)、不锈钢合金、金、铂、超级弹性合金、钴-铬合金和其它含钻的合金(包括ELGILOY(Combined Metalsof Chicago，Grove Village，IL)、PHYNOX(Alloy Wire Intemational，UnitedKingdom)和CONICHROME(Carpenter Technology Corporation，Wyomissing，PA))、含钛的合金、铂-钨合金、镍-钛合金(包括镍[Ni]钛[Ti]记忆合金(nitino))、可延展的金属(包括钽)；复合材料或覆层复合材料和/或其它功能等效的材料；和/或聚合物(生物不能降解的或生物可降解的)材料。可以包括在斯滕特固定模构造中的聚合物的有代表性的实例包括聚乙烯；聚丙烯；聚氨酯类；聚酯类，诸如聚对苯二甲酸乙酯(例如DACRON或M[YLAR(E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE))；聚酰胺类；聚芳酰胺类(例如来自E.I.DuPont De Nemours andCompany的KEVLAR)；多氟烃类，诸如聚(四氟乙烯，有和没有共聚化六氟丙烯)(例如在商品名TEFLON下商购(E.I.DuPont De Nemours andCompany)；丝线；及这些聚合物的混合物、掺合物和共聚物。斯滕特固定模还可以由工程塑料制成，诸如热致液晶聚合物(LCP)，诸如那些由p，p’-二羟基-多核-芳族化合物或二羧基-多核-芳族化合物形成的聚合物。
可以用于本发明的其它斯滕特固定模类型描述在下列文献中例如PCT公开号WO 01/01957和美国专利6,165,210；6,099,561；6,071,305；6,063,101；5,997,468；5,980,551；5,980,566；5,972,027；5,968,092；5,951,586；5,893,840；5,891,108；5,851,231；5,843,172；5,837,008；5,766,237；5,769,883；5,735,811；5,700,286；5,683,448；5,679,400；5,665,115；5,649,977；5,637,113；5,591,227；5,551,954；5,545,208；5,500,013；5,464,450；5,419,760；5,411,550；5,342,348；5,286,254；和5,163,952。可取出的药物洗脱斯滕特固定模例如描述在Lambert，T.(1993)的《美国心脏病学学院杂志》 (J.Am.Coll.Cardiol.)21483A。此外，斯滕特固定模可以适合于例如仅在斯滕特固定模远端或沿斯滕特固定模整体释放治疗剂。
诸如描述在Wilensk(y，R.L.(1993)《美国心脏病学学院杂志》(J.Am.Coll.Cardiol.)21185A中的斯滕特固定模装置上的气囊也适合于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。
除使用更多的传统的斯滕特固定模外，还可以使用特别为递药设计的斯滕特固定模。这些专用的递药斯滕特固定模以及传统斯滕特固定模的实例包括那些来自Conor Medsystems的产品(Palo Alto，CA)(例如美国专利6,527,799；6,293,967；6,290,673；6,241,762；美国专利申请2003/0199970和2003/0167085；和PCT公开号WO 03/015664)。
可以具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的血管内斯滕特固定模的实例包括商购产品。斯滕特固定模可以自膨胀或气囊可膨胀(例如Medi-Tech/Boston Scientific Corporation的STRECKER斯滕特固定模)或可以通过温度的改变被植入(例如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金斯滕特固定模)。可以使用的自膨胀斯滕特固定模包括来自Boston ScientificCorporation(Natick，MA)的冠状动脉WALL斯滕特固定模和SCIMEDRADIUS斯滕特固定模和来自Cook Group，Inc.(Bloomington，IN)的GIANTURCO斯滕特固定模。可以使用的气囊可膨胀斯滕特固定模的实例包括来自Cordis Corporation(Miami Lakes，FL)的CROS SFLEX斯滕特固定模、BX-VELOCITY斯滕特固定模和PALMAZ-SCHATZ冠和螺旋状斯滕特固定模、Cook Group，Inc.的V-FLEX PLUS斯滕特固定模、来自Boston Scientific Corporation的NIR、EXPRESS和LIBRERTE斯滕特固定模、来自Guidant Corporation的ACS MULTILINK、MULTILINKPENTA、SPIRIT和CHAMPION斯滕特固定模和Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)的冠状动脉斯滕特固定模S670和S7。
可以具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的斯滕特固定模的其它实例包括那些来自Boston Scientific Corporation的产品(例如药物洗脱TAXUS EXPRESS2紫杉醇洗脱冠状动脉斯滕特固定模系统；线上的斯滕特固定模，诸如Express2冠状动脉斯滕特固定模系统和NIR EliteOTW斯滕特固定模系统快速交换斯滕特固定模，诸如EXPRESS2冠状动脉斯滕特固定模系统和NIR Elite Monorail斯滕特固定模系统；和自膨胀斯滕特固定模，诸如Magic WALLSTENT斯滕特固定模系统和Radius自膨胀斯滕特固定模)；Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)(例如DRIVERABT578-洗脱斯滕特固定模，DRIVER ZIPPER MX多交换冠状动脉斯滕特固定模系统和DRIVER线上冠状动脉斯滕特固定模系统S7 ZIPPERMX多交换冠状动脉斯滕特固定模系统使用分离技术的线上冠状动脉斯滕特固定模系统的S7、S670、S660和BESTENT2)；GuidantCorporation(例如钴铬斯滕特固定模，诸如MUTI-LINK VISION冠状动脉斯滕特固定模系统；MULTI-LINK ZETA冠状动脉斯滕特固定模系统；MLUTI-LINK PIXEL冠状动脉斯滕特固定模系统；MULTI-LINKULTRA冠状动脉斯滕特固定模系统和MULTI-LINK FRONTIER)；Johnson & Johnson/Cordis Corporation(例如CYPHER西罗莫司-洗脱斯滕特固定模；PALMAZ-SCHATZ气囊可膨胀斯滕特固定模；和S.M.A.R.T.斯滕特固定模)；Abbott Vascular(Redwood City，California)(例如MATRIXLO斯滕特固定模；TRIMAXX斯滕特固定模；和DEXAMET斯滕特固定模)；Conor Medsystems(Menlo Park，California)(例如MED斯滕特固定模和COSTAR斯滕特固定模)；AMG GmbH(Germany)(例如PICO Elite斯滕特固定模)；Biosensors Intemational(Singapore)(例如MATRIX斯滕特固定模、CHAMPION斯滕特固定模(上述S-斯滕特固定模)和CHALLENGE斯滕特固定模)；Biotronik(Switzerland)(例如MAGIC AMS斯滕特固定模)；Clearstream Technologies(Ireland)(例如CLEARFLEX斯滕特固定模)；Cook Inc.(Bloomington，Indiana)(例如V-FLEX PLUS斯滕特固定模、ZILVER PTX自膨胀血管斯滕特固定模涂层、LOGIX PTX斯滕特固定模(在研发中)；DevaX(例如AXESS斯滕特固定模)(Irvine，CA)；DISAVascular(Pty)Ltd(South Africa)(例如CHROMOFLEX斯滕特固定模、S-FLEX斯滕特固定模、S-FLEX Micro斯滕特固定模和TAXOCHROMEDES)；Intek Technology(Baar，Switzerland)(例如APOLLO斯滕特固定模)；Orbus Medical Technologies(Hoevelaken，The Netherlands)(例如GENOUS)；Sorin Biomedica(Saluggia，Italy)(例如JANUS和CARBO斯滕特固定模)；和来自下列公司的斯滕特固定模Bard/Angiomed GmbHMedizintechnik KG(Murray Hill，NJ)；和Blue Medical Supply ＆　Equipment(Mariettta，GA)，Aachen Resonance GmbH(Germany)；EucatechAG(Germany)，Eurocor GmbH(Bonn，Gemany)，Prot，Goodman，Terumo(Japan)，Translumina GmbH(Germany)，MIV Therapeutics(Canada)，Occam Intemational B.V.(Eindhoven，The Netherlands)，Sahaj anand MedicalTechno1ogies PVT LTD.(India)；AVI Biopharma/Medtronic/InterventionalTechnologies(Portland，OR)(例如RESTEN NG-coated斯滕特固定模)；和Jomed(例如FLEXMASTER药物洗脱斯滕特固定模)(Sweden)。
一般来说，按照类似的方式插入斯滕特固定模，与所治疗的部位或疾病无关。简单的说，一般首先进行预先插入检验，通常为诊断成像操作、内窥镜检查或在手术部位直接显像，以便确定斯滕特固定模插入的合适的定位。然后将导线通过伤口或计划插入的部位向前推进，而后递送允许其内被插入压缩形式斯滕特固定模的导管。可以将血管内斯滕特固定模插入动脉，诸如腹股沟中的股动脉并且在放射性向导下通过循环向前推进，直到它们达到冠状动脉或外周循环中斑块的解剖学位置。一般来说，斯滕特固定模能够被压缩，使得可以将它们通过小导管穿过很小的腔插入，且然后一旦它们达到所需位置，就膨胀至较大尺寸。然后取出递送导管，使斯滕特固定模独立地作为斯滕特固定模保持稳定。一旦膨胀，斯滕特固定模就会在外形上促使通道壁分开并且使它们保持开放。插入后的检验，通常为X射线通常用于证实合适的定位。
一般在放射性或直接视觉控制下操纵斯滕特固定模进入位置，特别谨慎地将斯滕特固定模准确地放入所治疗血管内。在某些方面中，斯滕特固定模可以进一步包括不透射线的发生回波的物质或MRI反应性物质(例如MRI造影剂)以便有助于装置在超声、荧光镜透视检查和/或磁共振影像学条件下显影。不透射线的或M则可见的物质可以为一种或多种标记物的形式(例如沉积在斯滕特固定模末端上的物质带)，它可以用于在植入操作过程中使装置定向和引导装置。
在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与吻合连接装置相邻的组织。
“吻合连接器装置”指的是以无需一般在产生吻合中进行的手工缝合的机械方式产生血管吻合(例如动脉-到-动脉、静脉-到-动脉、动脉-到-静脉、动脉-到-合成移植物、合成移植物-到-动脉、静脉-到-合成移植物或合成移植物-到-静脉吻合)的任意血管装置。该术语还指这样的吻合连接器装置(下述)，其被设计以产生在不使用缝合的情况下有利的半自动血管吻合并且基本上减少连接时间(通常达几秒)，其中存在大量类型和设计的这类装置。该术语还指有利于血管移植物与靶血管中的孔或开口(例如在血管侧面或血管末端上)连接的装置。可以将吻合连接器装置与血管外侧锚定和/或锚定入血管壁(例如进入组织外膜、壁内或内膜层)和/或装置的部分可以保留在血管腔内。
还可以将吻合连接器装置用于从一种结构到另一种结构之间通过通道或转向分流器产生新流动。因此，这类装置(本文也称作“旁路装置”)一般包括至少一种管形结构，其中管形结构限定一个腔结构。吻合连接器装置可以包括一种管形结构或多种管形结构，通过它们血液可以流动。管形结构的至少部分保留在血管外部(例如血管外)以便提供转向通道。装置的部分也可以保留在血管腔内和/或组织内。
吻合连接器装置的实例描述在2004年5月24日提交的待审申请中，标题为“吻合连接器装置(Anastomotic Corunector Devices)”(美国顺序号10/853,023)。吻合连接器装置的有代表性的实例包括，但不限于血管夹、血管缝合线、血管钉(staple)、血管钳、缝合装置、吻合连接装置(例如吻合连接器)，包括包含携带血液的管形部分的连接器(coupler)、吻合环和经皮原位冠状动脉旁路(PISCAB和PICVA)装置。概括地说，可以将吻合连接装置分成三类(1)自动和改进的缝合方法和装置；(2)微型机械装置；和(3)吻合连接装置。
(1)自动和改进的方法和装置 自动和改进的缝合方法一般有利于多重缝合线的快速部署，通常是在单一步骤中，并且消除对打结和使用主动脉侧咬合钳的需求。缝合装置包括那些适合于通过经装置孔或其它小开口应用缝合线或其它手术接合件而以最低侵害程度在血管导管与中空器官结构之间形成吻合的装置。由于使用了这些装置，所以能够以相对快速和自动的方式在具有有限入口的体内区域中应用缝合线和其它接合件。通过使用最低程度侵害性装置建立吻合，可以存在较少的失血并且不需要在距离操作部位远端暂时终止血液流动。例如，缝合装置可以由适合于吻合的柄支撑的血管导管和可被构造用以固定通过血管导管的多根针和缝合线的柄上滑动的轴环组成。例如，参见美国专利6,709,441。缝合装置可以由用于插入伸展以支撑移植物就位的植入物壁部分的载体部分和适合于保持和推进线圈接合件与血管壁和移植物凸缘衔接以完成吻合的针组件组成。例如，参见美国专利6,709,442。缝合装置可以包括两个长椭圆形的互连元件，这些元件包括适合于缝合的裂隙衬套(例如美国专利4,350,160)。
缝合装置的一种有代表性的实例为由Perclose-Abbott Labs，RedwoodCity，CA制造的HEARTFLOW装置(一般参见美国专利6,358,258、6,355,050、6,190,396和6,036,699以及PCT公开号WO 01/19257)。
由Coalescent Surgica1(Sunnyvale，CA)提供的镍[Ni]钛[Ti]记忆合金U-CLIP缝合夹装置由与韧性元件连接的自-封闭镍[Ni]钛[Ti]记忆合金钢丝套圈和具有快速释放结构的针组成。该装置通过简化缝合操作和消除打结而有利于吻合构造(一般参见美国专利6,074,401和6,149,658以及PCT公开号WO 99/62406、WO 99/62409、WO 00/59380、WO01/17441)。
ENCLOSE吻合辅助装置(Novare Surgical Systems，Cupertino，CA)要求外科医生使用标准缝合技术产生缝合吻合，但不使用部分闭塞的侧面咬合的主动脉钳，从而避免了主动脉壁变形(参见美国专利6,312,445和6,165,186)。
在一个方面中，自动和改进的缝合方法和装置可以递送适合于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的手术接合件(例如缝合线或缝合夹)。在另一个方面中，自动和改进的缝合方法和装置可以递送具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的血管移植物以完成吻合。
(2)微型机械装置 微型机械装置用于产生吻合和/或是移植物血管与吻合部位固定。微型机械装置的有代表性的实例包括钉(可穿透的或不能穿透的)和夹。
吻合钉和夹装置可以采用各种形式并且可以由不同类型的材料制成。例如钉和夹可以由金属或金属合金形成，诸如钛、镍-钛合金或不锈钢或聚合物材料，诸如硅氧烷、聚(氨基甲酸酯)、橡胶或热塑性高弹体。
聚合物材料可以为在完成吻合后溶解而设计的可吸收的或生物可降解的材料。生物可降解的材料包括例如包括一种或多种单体的均聚物和共聚物，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮。
还描述了用于将钉和夹导入位置的各种装置。
用于产生吻合的不能穿透的钉的一个制造商为United States SurgicalCorp.(Norwalk，CT)。VCS系统(Autosuture)为使用不能穿透的钛血管夹的自动钉固定装置，所述不能穿透的钛血管夹通常以间断方式使用来翻转具有高度压缩力的组织边缘(例如，参见用于描述U.S.Surgical制造的吻合连接装置的美国专利6,440,146、6,391,039、6,024,748、5,833,698、5,799,857、5,779,718、5,725,538、5,725,537、5,720,756、5,360,154、5,193,731和5,005,749)。
吻合夹可以由形状记忆特性材料组成，诸如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金，它在开放性U-形构造与闭合型构造之间自闭合。例如，参见美国专利6,641,593。吻合夹可以由线组成，该线具有确定基本上可以为螺旋形的闭合构造的形状记忆特性并且带有可释放的与夹连接的针。例如，参见美国专利6,551,332。其它吻合夹描述在例如美国专利6,461,365和6,514,265中。
自动钉固定装置还由Bypass/Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)制造并且描述在例如美国专利6,193,129；5,632,433；5,609,285；5,533,661；5,439,156；5,350,104；5,333,773；5,312,024；5,292,053；5,285,945；5,275,322；5,271,544；5,271,543和5,205,459和WO03/02016中。包括富含乙交酯的聚合物掺合物的可再吸收的手术钉(即65—85重量％的聚合乙交酯)描述在例如美国专利4,741,337和4,889,119中。由丙交酯/乙交酯-共聚物与聚(对-二噁烷酮)的掺合物制成的手术钉描述在美国专利4,646,741中。其它类型的钉固定装置描述在例如美国专利5,234,447、5,904,697和6,565,582和美国公开号2002/0185517A1中。
在另一个方面中，所述的微型机械装置可以为吻合夹。例如，吻合夹可以由形状记忆特性材料组成组成，诸如诸如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金，它在开放性U-形构造与闭合型构造之间自闭合。例如，参见美国专利6,641,593。吻合夹可以由线组成，该线具有确定基本上可以为螺旋形的闭合构造的形状记忆特性并且带有可释放的与夹连接的针。例如，参见美国专利6,551,332。其它吻合夹描述在例如美国专利6,461,365、6,187,019和6,514,265中。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的微型机械吻合装置(例如钉或夹)。
(3)吻合连接装置 吻合连接装置可以用于将第一条血管连接到第二条血管以完成吻合，有无移植物血管均可。在一个方面中，吻合连接装置有利于在不使用缝合线或钉的情况下使移植物或血管与靶血管中的孔或开口(例如在血管侧面或者末端)自动连接。在另一个方面中，吻合连接装置包括确定血液可以流动的腔的管形结构(下述)。
有利于使移植物或血管与靶血管中的孔或开口自动连接的吻合连接装置可以采用各种形式并且可以由各种材料制成。一般来说，这类装置由生物相容性材料制成，诸如聚合物或金属或金属合金。例如该装置可以由合成材料形成，诸如氟聚合物，诸如在购自W.L Gore & Associates，Inc.的商品名GORE-TEX下销售的可膨胀聚(四氟乙烯)(ePTFE)或氟化乙烯丙烯(FEP)、聚氨酯、聚酰胺(尼龙)、硅氧烷、聚丙烯、聚砜或聚酯。
吻合连接装置可以包括为在完成吻合后溶解而设计的可吸收的或生物可降解的材料。生物可降解的聚合物包括例如包括一种或多种单体的均聚物和共聚物，所述的单体选自丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、γ-己内酯、羟基戊酸、羟基丁酸、β-丁内酯、γ-丁内酯、γ-戊内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2酮。
该装置可以包括金属或金属合金(例如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金、不锈钢、钛、铁、镍、镍-钛、钴、铂、钨、钽、银、金、钼、铬和铬)或金属与聚合物的组合。
可以将该装置与血管外侧、围绕在血管腔周围的组织内锚定和/或装置的部分可以保留在血管腔内。
在一个方面中，吻合连接器可以为人工形成的开口连接器，它置于靶血管内壁上，使得可以将管形移植物导管从靶血管中延伸。该连接器可以包括多个以同心环阵列排列的组织穿孔元件和固位指，其可以通过管形移植物导管侧壁以便使移植物与连接器以不漏液体构造的形式固定和保持固定。例如，参见美国专利6,702,829和6,699,256。
在另一个方面中，所述的吻合连接器可以为框架形式。例如，该框架的构造可以为可变形的和剪刀形的，使得伸展元件可以移动以便在插入靶血管时固定移植物血管。例如，参见美国专利6,179,849。
在另一个方面中，所述的吻合连接器可以为环样装置，它用作移植物腔与靶血管腔中开口的吻合界面。例如，该吻合环可以由不锈钢合金，钛合金，或钴合金组成并且具有带有可膨胀直径的凸缘。例如，参见美国专利6,699,257。吻合环还描述在例如美国专利6,248,117中。
在另一个方面中，所述的吻合连接器是可再吸收的。可再吸收的吻合连接装置可以包括例如富含乙交酯的聚合物掺合物(即65—85重量％的聚合乙交酯)(例如，参见美国专利4，741,337和4,889,119)或丙交酯/乙交酯-共聚物与聚(对-二噁烷酮)的掺合物(例如，参见美国专利4,646,741)。
在另一个方面中，所述的吻合连接器包括生物可吸收的弹性体型材料。用于可吸收的装置的弹性体型材料的有代表性的实例描述在例如美国专利5,468,253中。
在另一个方面中，所述的吻合连接器可以用于将第一条血管连接到第二条血管，有无移植物血管均可。例如，所述的吻合连接器可以为用于以侧侧吻合方式，诸如在移植两条并列的心脏血管时使两血管互连的装置。所述的吻合连接器可以作为部分开放性的圆柱体节段构成，这些节段通过流动开口沿周边互连，由此可以将该装置以最低程度的侵害方式插入，其随后提供与在原始构造中时一致的对内壁产生的压力，从而防止了渗漏。例如，参见美国专利6,464,709；6,458,140和6,251,116和美国申请公开号2003/0100920A1。
在另一个方面中，还可以将吻合连接器整合入血管移植物的设计以便消除在部署前与界面连接的步骤。例如，所述的吻合连接器可以带有导联和在推进过程中扩张血管开口的后部瓣，和基体，所述的基体被构造以在与移植物连接的时候与血管开口形成密封。例如，参见美国专利6,702,828。
在另一个方面中，所述的吻合连接器可以为框架形式。例如，所述的吻合连接器可以由可变形的和剪刀形的框架组成，它带有插入靶血管的伸展元件。例如，参见美国专利6,179,849。
在另一个方面中，所述的吻合连接器可以包括并入了在相对端上的固定结构(例如颈圈或锁环)和移植物与血管之间产生热结合的加热元件的移植物(例如，参见美国专利6,652,544和6,293,955)。
在另一个方面中，所述的吻合连接器包括用于将旁路移植物端与两条血管固定的可压缩可膨胀附件。可以将这种附加并入旁路移植物设计以便消除部署前移植物与该附件连接的步骤(例如，参见美国专利6,494,889)。
在另一个方面中，所述的吻合连接器包括一对用于以头尾或头侧方式连接两条血管的连接盘元件。这些元件之一包括牵引钩元件，而另一个元件具有与所述钩排成一列的接受腔以便将血管的外翻组织锁定在一起(例如，参见美国专利4,523,592)。
Bypass/Ethicon，Inc.的吻合连接器的有代表性的实例描述在美国申请公开号US2002/0082625A1和2003/0100910A1和美国专利6,036,703、6,036,700、6,015,416和5,346,501中。
其它吻合连接装置描述在例如美国专利6,036,702；6,508,822；6,599,303；6,673,084，5,695,504；6,569,173；4,931,057；5,868,763；4,624,257；4,917,090；4,917,091；5,697,943；5,562,690；5,454,825；5,447,514；5,437,684；5,376,098；6,652,542；6,551,334；以及6,726,694和美国申请公开号2003/0120293A1和2004/0030348A1中。
吻合连接装置可以包括近端主动脉连接器和远端冠状动脉连接器。例如，主动脉吻合连接器包括装置，诸如由St.Jude Medical，Inc.(MapleGrove，MN)制造的SYMMETRY旁路主动脉连接器装置，它由主动脉割器或打孔器部件和移植物递送系统组成。主动脉打孔器是带有倒刺状针头的圆柱形割器，所述的针头为旋转的割器在主动脉壁上的中心打圆形裂洞提供了锚定和反压。移植物递送系统为成放射状可膨胀的镍[Ni]钛[Ti]记忆合金装置，它用穿过静脉移植物壁的小钩固定静脉移植物。通过使用小连接体或凸缘的内和外环使移植物与主动脉固定。St.Jude的这种和其它吻合连接器描述在美国专利6,309,416、6,302,905、6,152,937以及PCT公开号WO 00/27312和WO 00/27311中。
由Ethicon，Inc.(Johnson & Johnson，Somerville，NJ)的CardioVations分部生产的CORLINK自动吻合连接器装置使用了镍[Ni]钛[Ti]记忆合金的金属合金接合件以连接移植的血管与主动脉。它由互连的椭圆形弓形物制成的中心圆柱体和两组从每端发出的几根针组成。将移植物载入CORLINK插入仪部署开以便在一步中产生吻合。
吻合连接装置的其它实例包括那些由Cardica(参见美国专利6,719,769、6,419,681和6,537,287)、Converge Medical(上述AdvancedBypass Technologies)、Onux Medical(例如，参见PCT公开号WO01/34037)和Ventrica，Menlo Park，CA(VENTRICA Magnetic VascularPositioner)(例如，参见美国专利6,719,768、6,517,558和6,352,543)制造的产品。
如上所述，吻合连接装置可以包括管形结构，该结构确定通过它血液可以流动。这些类型的装置(本文也称作“旁路装置”)可以作为用于血管之间流体交换的人造通道或导管起作用并且可以用于使血液从血管的一个部分(例如动脉)转向(即分流)至同一血管的另一个部分或第二条血管(例如动脉或静脉)或多条血管(例如静脉和动脉)。在本发明的一个方面中，所述的吻合装置为旁路装置。
可以以各种头尾和头侧相接的吻合操作使用旁路装置。可以将旁路装置放入患者体内，其中需要在两个或多个血管结构之间或同一血管结构的两个不同部分之间产生通道。例如，旁路装置可以用于产生使得血液围绕血管，诸如动脉(例如冠状动脉、颈动脉或为下肢供血的动脉)流动的通道，而这些血管已经受到损害或完全或部分阻塞。旁路装置可以用于冠状动脉旁路手术以便因动脉闭合而从该动脉，诸如主动脉中将血液分流至冠状动脉下游。
构造某些类型的吻合连接装置以便连接两条邻接的血管。该装置可以进一步包括将血液分流至另一条血管的管形节段。如果血管被切断或受到损伤，那么这些类型的连接器通常用于头尾相接的吻合。
旁路装置包括至少一个具有第一个端和第二个端的管形结构，它确定了单一的腔，通过该腔血液可以流动；或旁路装置可以包括一个以上的管形结构，它确定了多个腔，通过这些腔血液可以流动。所述的管形结构包括血管外部分并且可以任选地包括血管内部分。血管外部分保留在血管外膜组织外部，而血管内部分可以保留在血管腔内或内膜、中层和/或外膜组织内。
管形节段的构造可以采用各种形式。例如管形部分一般可以为直的、弯或弯曲的(例如L-形或螺旋状)、锥形的、分支的(例如两叉的或三叉的)或可以包括网状构造的导管，通过它们血液可以流动。一般来说，直的或弯的装置具有单腔，通过该腔血液可以流动，而分支的导管(例如一般为T-形和Y-形装置)和导管网状构造(下述)具有两个或多个腔，通过它们血液可以流动。管形结构可以具有例如中空圆柱体形式并且可以包括，也可以不包括支持结构，诸如网状或多孔结构。根据操作的不同，所述的装置可以为生物可降解的或不能生物降解的；可膨胀的或刚性的；金属和/或聚合物的；和/或可以包括形状记忆特性材料(例如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金)。在某些方面中，所述的装置可以包括自膨胀斯滕特固定模结构。
旁路装置一般由生物相容性材料制成。上述用于其它类型连接器的任意材料可以用于制造旁路装置，诸如合成或天然衍生的聚合物或金属或金属合金。例如，该装置可以由合成材料形成，诸如氟聚合物，诸如可膨胀的聚(四氟乙烯)(ePTFE)或氟化乙烯丙烯(FEP)、聚氨酯、聚酰胺(尼龙)、硅氧烷、聚丙烯、聚砜或聚酯；和/或天然衍生的材料，诸如胶原蛋白或多糖。该装置可以包括金属或金属合金(例如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金、不锈钢、钛、镍、镍-钛、钴、铂、铁、钨、钽、银、金、钼、铬和铬)或金属与聚合物的组合。其它类型的装置包括天然移植物材料(例如自体血管、同源血管或异种移植物)或合成和天然移植物材料的组合。在另一个方面中，所述的旁路装置可以由设计用于在完成吻合后溶解的可吸收或生物可降解的材料形成(例如聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯与乙交酯的共聚物)。在另一个方面中，软化的骨可以用于制成易弯曲的管形导管(例如，参见美国专利6,290,718)。
管形结构包括可以为为连接近端血管而构造的近端和为连接远端血管而构造的远端。如上所述，可以将吻合描述为随相对于血管阻塞而言其位置的不同而改变的“近端”或“远端”。“近端”吻合可以在近端血管中形成，而“远端”吻合可以在远端血管中形成，可以为相同的血管或不同于近端血管的血管。术语“远端”和“近端”也可以用于描述血液通过管形结构从一条血管流入另一条血管的方向。例如，血液可以从近端血管(例如主动脉)流入远端血管，诸如冠状动脉，以便绕开冠状动脉中的阻塞。
管形结构可以与近端或远端血管直接连接。或者，旁路装置可以包括移植物血管或可以被构造以接受移植物血管，其可以与相同或不同的血管连接以完成吻合。移植物血管有代表性的实例包括例如用于血液透析应用的血管移植物或移植物(例如AV移植物、AV分流器或AV移植物)。
在一个方面中，管形吻合连接器包括与近端血管连接的近端和用于连接旁路移植物的远端。旁路移植物可以与远端血管固定以完成吻合。血流的方向可以从近端血管开始并且流入管形结构的近端。血液可以通过管形结构的远端流出并且流入移植物血管。
在另一个方面中，管形吻合连接器包括与固定近端血管的移植物血管连接的近端和为连接远端血管而构造的远端。血流的方向可以从近端血管开始并且流入管形结构的近端。血液可以通过管形结构的远端流出并且流入远端血管。
吻合旁路装置可以以各种方式与血管锚定并且可以在使用或不使用缝合线的情况下与血管连接以形成吻合。旁路装置可以与血管外侧连接和/或可以将该装置的部分植入血管。例如，植入装置的部分可以保留在血管腔内(即腔内)和/或植入装置的部分可以保留在血管内(即血管的内膜内、壁内和/或外膜组织内)。在一个方面中，可以将管形结构中的至少一个或其部分插入血管端或插入血管侧。可以使用例如接合件，诸如缝合线、钉或夹和/或粘合剂使装置与血管直接固定。旁路装置可以包括在不使用缝合线的情况下使导管与靶血管固定的界面。该界面可以包括诸如牵引钩、倒钩、针、钳或凸缘或唇状构造这类用于使装置与吻合部位连接的形式。
包括至少一个管形部分的吻合连接装置的有代表性的实例包括，但不限于用于头尾相接吻合操作的装置(例如吻合斯滕特固定模和吻合套)和用于头侧吻合操作的装置(例如单腔和多腔旁路装置)。
在本发明的一个方面中，吻合连接装置包括单一管形部分，它可以用作使血液从来源血管转向至移植物血管的分流器(例如在头侧吻合操作中)。在一个方面中，管形部分端可以如上所述直接或间接与靶血管连接。管形部分的相对端可以与移植物血管连接，其中移植物血管可以与靶血管固定以完成吻合。
管形部分可以为直的或可以具有弯曲或弯的形状(例如L-形或螺旋状)并且可以与它所连接的血管成直角或成一定角度的方向。在一个方面中，导管可以通过例如接合件，诸如钉、钳或牵引钩或通过粘合剂、射频密封或通过本领域技术人员公知的其它方法使导管固定入所述部位。
在一个方面中，所述的吻合连接装置可以为例如在远端上带有缝合环的管形金属编织的移植物，它提供了用于与靶血管固定就位的用品。例如，参见美国专利6,235,054。与所述部位固定的其它类型的导管包括例如美国专利4,368,736和4,366,819。
在某些类型的单腔连接装置中，导管在保留在血管腔内的凸缘中终止。例如，导管可以具有带有连接器的管形体，所述连接器可以具有多重伸展并且构造成在管形血管内部内成环状排列。例如，参见美国专利6,660,015。在其它装置中，凸缘可以连入血管外膜组织或与其表面连接。
其它类型的单腔旁路装置例如描述在美国专利6,241,743；6,428,550；6,241,743；6,428,550；5,904,697；5,290,298；6,007,576；6,361,559；6,648,901，4,931,057以及美国申请公开号2004/0015180A1、2003/0065344A1和2002/0116018A1中。
在本发明的一个方面中，所述的吻合连接装置包括一个以上的腔，通过它们血液可以得到输送。多腔旁路装置可以包括两个或多个为互连多条(两条或多条)血管而构造的管形部分。多腔连接装置可以用于各种吻合操作。例如，这类装置可以用于冠状动脉旁路移植(CABG)手术以便使来自闭合近端血管(例如动脉)的血液转向流入一条或多条靶(即远端)血管(例如动脉或静脉)。
在一个方面中，至少一个管形部分可以用作使来源血管与靶血管之间的血液转向的分流器。在另一个方面中，可以将该装置构造为使移植物血管与靶血管固定的界面以完成吻合。根据操作的不同，管形壁可以具有相等的长度和直径或具有不等的长度和直径，并且可以包括可膨胀的管形部分和/或包括形状记忆特性材料(例如镍[Ni]钛[Ti]记忆合金)。此外，管形部分可以由相同材料或不同材料制成。
在一个方面中，可以将管形部分的一个或多个端插入一条或多条血管的端或侧。在其它实施方案中，装置的一个或多个管形部分可以保留在血管或移植物血管腔内。可以使用接合件或粘合剂或本领域技术人员公知的另一种手段将该装置任选地与血管固定。
可以将多腔连接器的至少一个壁与移植物血管连接。移植物血管可以为合成移植物，诸如ePTFE或聚酯移植物或天然移植物材料(例如自体血管、同源血管或异种移植物)或合成与天然移植物材料的组合。在某些实施方案中，移植物血管可以与装置的管形部分的一端连接并且第二种移植物血管可以与同一管形部分的相对端或另一管形部分的端连接。移植物血管可以进一步与靶血管连接以完成吻合。
在一个方面中，所述装置可以包括三个或多个从接合部位延伸出的管形壁。例如，多腔装置一般可以为T-形或Y-形(即分别具有两个或三个腔)。例如，多腔装置可以为T-形管形移植物连接器，它带有延伸入靶血管的纵向元件和位于提供与备选管形结构连接的血管外部的第二个部分。例如，参见美国专利6,152,945和5,972,017。Other其它多腔装置描述在文献中(例如，参见美国专利6,152,945；6,451,033；5,755,778；5,922,022；6,293,965；6,517,558和6,626,914和美国公开号2004/0015180A1)。
在另一个方面中，所述的装置可以为用于将血流从心脏部分(例如左心室)直接分流至冠状动脉的管。例如，该装置可以为中空管，它可以作为对舒张期过程中心脏组织活动的反应被单向瓣膜部分封闭，同时允许血液在收缩期过程中流动(例如，参见美国专利6,641,610)。该装置可以为伸长的刚性分流体，它由带有两个孔的转向管组成，其中一个管可以部署在左心室cyocardium内，而另一个可以部署在冠状动脉内(例如，参见WO 00/15146和美国申请公开号2003/0055371A1)。该装置可以为装有阀的管形器具，它为L-或T-形，适合于插入心脏壁以便提供从心脏到冠状血管的血流交换(例如，参见美国专利6,123,682)。
在另一个方面中，所述的装置可以包括互连管形导管的网状构造。例如，该装置可以包括一般可以彼此以轴向或成直角定向的两个管形部分。参见美国专利6,241,761和6,241,764。两个管形结构之间的交换可以通过有利于血液在每个管孔之间流动的流动通道进行。
在另一个方面中，所述的吻合连接装置为再吸收的装置，其构造上可以带有两个或三个端，这些端在不需要缝合的情况下提供了血管界面并且通过相交的腔，诸如旁路移植物或备选血管提供了流体交换。例如，参见美国申请公开号2002/0052572A1和PCT公开号WO02/24114A2。吻合连接其还可以由可再吸收的管形结构形成，所述管形结构的构造包括按钮连接物或用于使其与组织固定和止血的其它元件以及诱导止血以防止血液渗漏的密封圈。例如，参见美国专利6,056,762。可以将吻合连接器设计成带有三条分支，其中两条分支适合于以收缩状态插入连续的血管且然后扩大而形成密接，而第三条分支适合于连接和密封第三个导管。例如，参见美国专利6,019,788。
商购的多腔吻合连接装置的实例为SOLEM移植物连接器(由Jomed，Sweden制造)。该装置更具体地描述在PCT公开号WO 01/13820和美国专利6,179,848、D438618和D429334中，它包括由镍[Ni]钛[Ti]记忆合金组成的T-形连接器和用于远端吻合的ePTFE移植物。
吻合连接器的另一个实例为用于旁路手术的来自CABG Medical，Inc.(Minneapolis，MN)的HOLLY移植物系统(处于研发中)，它例如描述在美国专利6,241,761和6,241,764中。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的吻合连接装置。在一个方面中，该吻合连接装置可以与血管连接而在不使用缝合线或钉的情况下形成吻合。在某些方面中，该吻合连接装置可以包括确定腔的管形结构，通过该腔血液可以流动；和抗瘢痕形成剂。该装置可以包括由一个、两个、三个或多个管形结构确定的一个、两个、三个或多个腔，这取决于所连接的血管的数量。
将血管内装置导入血管壁内、腔或外膜部分或其上可以刺激或损害血管内皮组织和/或可以改变通过血管的天然血液动力流动和/或可以引入或加速血管内装置内和周围的感染。这种刺激或损害可以刺激导致纤维变性反应的生物级联的情况，从而可以导致血管内瘢痕形成，和/或导致对感染的敏感性增加。按照本发明将本发明主题的聚合物组合物(单独或含有抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)浸润入与直接接触血管的装置或装置部分(例如装置末端部分或边缘)相邻的组织可以抑制上述一种或多种瘢痕形成过程(例如平滑肌细胞增殖、细胞迁移、炎症)，从而使得血管不易于形成内膜增生和狭窄，和/或可以抑制或防止吻合连接器中和周围的感染。
因此，在一个方面中，本发明主题的聚合物组合物可以仅与接触血液或内皮组织的血管内装置的部分连接。例如，可以将抗瘢痕形成剂引入与装置的血管内部分的全部或部分相邻的组织上。在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的血管外部分的全部或部分相邻的组织。
在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的部分或整个表面相邻的组织。在另一个方面中，本发明主题的聚合物组合物(例如浸润入相邻组织)与使装置与血管固定的锚定元件接合(例如接合件，诸如钉或夹)。
如上所述，吻合连接器装置可以包括含有纤维变性抑制剂或抗感染剂作为改善装置临床功效的手段的聚合物组合物。在另一种手段中，可以将纤维变性抑制剂或抗感染剂掺入薄膜或网眼或其上(进一步在下文中详细描述)，然后将其以血管周围方式施加在吻合部位(例如移植物血管和血管的连接部位上)。这些薄膜或包敷物可以与上述任意的吻合连接器装置联用，并且一般将它们置于手术时吻合的外部周围。在其它实施方案中，可以以喷雾剂、糊剂、凝胶等的形式将所述活性剂递送至吻合部位。在另一种手段中，可以将所述活性剂浸润入与被用连接器装置固定到血管的移植物血管相邻的组织。
在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与其它专用血管内装置相邻的组织，所述的专用血管内装置诸如冠状动脉药物输注导线，诸如那些购自TherOx，Inc.的产品；斯滕特固定模上气囊装置和移植物，诸如描述在Wilensky，R.L(1993)的《美国心脏病学学院杂志》 (J.Am.Coll.Cardiol.)21185A中。
如上所述，本发明提供了可以浸润入与血管内装置(例如吻合连接器、斯滕特固定模、递药气囊、血管内导管)相邻的组织的聚合物组合物，其中该聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂或抗感染剂)。上文已经描述了可以浸润入与装置相邻的组织(优选接近装置-组织界面)的大量用于血管内装置的聚合物组合物。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入血管内装置周围(a)与血管内装置相邻的组织；(b)血管内装置-组织界面附近；(c)血管内装置周围的区域；和(d)血管内装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血管内装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的血管内装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入血管内装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入血管内装置后即刻的血管内装置表面和/或植入血管内装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了血管内装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了血管内装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入血管内装置周围的组织；和/或(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与血管内装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物可以含有纤维变性抑制剂，它抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D。)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为血管内装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
胃肠斯滕特固定模 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胃肠(GI)斯滕特固定模相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。术语“GI斯滕特固定模”指的是位于胃肠道，包括胆管、胰管、结肠和食道中的装置。GI斯滕特固定模为或包括用于治疗腔内体通道的脚手架，所述的通道因疾病或损害，包括恶性肿瘤或良性疾病而受到阻断。
在一个方面中，所述的GI斯滕特固定模可以为用于保持食道开放的食道斯滕特固定模，由此食物能够从口腔输送到胃。例如，食道斯滕特固定模可以由圆柱体支持载网内层、保持网外层和夹在两者之间的半透膜组成。例如，参见美国专利6,146,416。食道斯滕特固定模可以为具有开放性的编织构造的放射状自膨胀斯滕特固定模，它具有沿斯滕特固定模形成的弹性薄膜以防止组织向内生长并且还带有阻止斯滕特固定模迁移的远端套。例如，参见美国专利5,876,448。食道斯滕特固定模可以由柔韧线构造组成以便形成带有因锚定压力而增加至较大直径的变形端部分的圆柱形管。例如，参见美国专利5,876,445。食道斯滕特固定模可以为柔韧的自膨胀的管形壁，其中沿纵轴引入了至少一个截短的圆锥形节段。例如，参见美国专利6,533,810。
在另一个方面中，所述的GI斯滕特固定模可以为用于保持胆管开放的胆斯滕特固定模，由此胆汁能够引流入小肠。例如，胆斯滕特固定模可以由形状记忆合金组成。例如，参见美国专利5,466,242。胆斯滕特固定模可以为带有从螺旋状芯中投射的凹槽的多个放射状伸展翼。例如，参见美国专利5,776,160和5,486,191。
在另一个方面中，所述的GI斯滕特固定模可以为结肠斯滕特固定模。例如，结肠斯滕特固定模可以为中空的管形体，它可以成放射状膨胀并且与释放附件中的器官内壁固定。例如，参见欧洲专利申请公开号EP1092400A2。
在另一个方面中，所述的GI斯滕特固定模可以为用于保持胰管开放以有利于分泌入小肠的胰脏斯滕特固定模。例如，胰脏斯滕特固定模可以由软的生物相容性材料组成，这种材料为弹力顺应性的，与胰管的曲率一致并且含有有利于引流的穿孔。例如，参见美国专利6,132,471。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的GI斯滕特固定模包括商购产品，诸如来自Boston ScientificCorporation的NIR Biliary斯滕特固定模系统和WALLSTENT内假体。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的GI斯滕特固定模，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合GI斯滕特固定模的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入GI斯滕特固定模周围(a)与GI斯滕特固定模相邻的组织；(b)GI斯滕特固定模-组织界面附近；(c)GI斯滕特固定模周围的区域；和(d)GI斯滕特固定模周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与GI斯滕特固定模相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的GI斯滕特固定模表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入GI斯滕特固定模前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入GI斯滕特固定模后即刻的GI斯滕特固定模表面和/或植入GI斯滕特固定模周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了GI斯滕特固定模的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入GI斯滕特固定模周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与GI斯滕特固定模相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为GI斯滕特固定模由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2 按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
气管和支气管斯滕特固定模 本发明提供了用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入气管或支气管斯滕特固定模装置的方法。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的气管或支气管斯滕特固定模的有代表性的实例包括气管斯滕特固定模或支气管斯滕特固定模，包括金属和聚合的气管或支气管斯滕特固定模和具有外覆盖层(例如聚氨酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、PTFE或硅橡胶)的气管或支气管斯滕特固定模。
气管和支气管斯滕特固定模可以例如由带有金属卡环的弹性塑料轴组成，它沿轴膨胀成用于开放气管患病部分并且带有模拟气管天然形状的三个部分的腔。例如，参见美国专利5,480,431。气管/支气管斯滕特固定模可以为T-形管，该管具有气管切开套管部分，这些部分通过构造为封闭和形成流体密封的气管切开孔向外部投射。例如，参见美国专利5,184,610和3,721,233。气管/支气管斯滕特固定模可以由柔韧的合成聚合树脂组成，其中气管切开套管固定在带有两叉的支气管端的壁上，其在交叉部分上的构造为具有特定曲率的T-Y形以便将组织损害减小到最低限度。例如，参见美国专利4,795,465。气管/支气管斯滕特固定模可以被构造成基本上为圆柱形的脚手架，它具有形状记忆特性框架，该框架具有几何图形并且具有防止上皮形成的足够厚度的涂层。例如，参见美国专利申请公开号2003/0024534A1。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的气管/支气管斯滕特固定模包括商购产品，诸如来自Boston ScientificCorporation的WALLSTENT气管支气管内假体和来自BryanCorporation(Woburn，MA)的UTRAFLEX气管支气管斯滕特固定模系统和DUMON气管支气管硅氧烷斯滕特固定模。
在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的气管和支气管斯滕特固定模，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于气管和支气管斯滕特固定模的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入气管/支气管斯滕特固定模周围(a)与气管/支气管斯滕特固定模相邻的组织；(b)气管/支气管斯滕特固定模-组织界面附近；(c)气管/支气管斯滕特固定模周围的区域；和(d)气管/支气管斯滕特固定模周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与气管/支气管斯滕特固定模相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的气管/支气管斯滕特固定模表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入气管/支气管斯滕特固定模前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入气管/支气管斯滕特固定模后即刻的气管/支气管斯滕特固定模表面和/或植入气管/支气管斯滕特固定模周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了气管/支气管斯滕特固定模的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入气管/支气管斯滕特固定模周围的组织；(㈡通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与气管和支气管斯滕特固定模相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为气管和支气管斯滕特固定模由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂与用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/m2—1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
生殖-泌尿斯滕特固定模 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与生殖泌尿(GU)斯滕特固定模装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的生殖泌尿(GU)斯滕特固定模的有代表性的实例包括输尿管和尿道斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、前列腺斯滕特固定模，包括金属和聚合的GU斯滕特固定模和具有外覆盖层(例如聚氨酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、PTFE或硅橡胶)的GU斯滕特固定模。
在一个方面中，生殖泌尿斯滕特固定模包括输尿管和尿道斯滕特固定模。输尿管斯滕特固定模为带有沿各端上的侧面和螺管排列的孔的中空管。输尿管斯滕特固定模用于缓解阻塞(因结石或恶性肿瘤导致)，促进结石通过或使手术或创伤后的输尿管吻合或渗漏愈合。将这些斯滕特固定模在内窥镜检查下通过膀胱放置或经皮通过肾放置。
尿道斯滕特固定模用于治疗复发性尿道狭窄、逼尿肌-外括约肌协同失调和因良性前列腺肥大导致的膀胱出口阻塞。此外，对前列腺进行的操作，诸如外照射或近距离放射疗法因这些操作导致的组织损伤而可能造成纤维变性和/或感染。在用外线束放射治疗的前列腺癌患者中尿道狭窄的发生率约为2％。尿道狭窄的发生还可以出现在其它情况中，诸如在尿道导管插入术或手术后，这些手术操作会导致尿道上皮受到损伤。尿路梗阻的临床表现包括尿线力量和口径减小、间隙性、排泄后流涎、排尿踌躇和夜尿症。尿道完全闭合可以导致大量问题，包括最终的肾衰竭。为了维持尿道开放，可以使用尿道斯滕特固定模。这些斯滕特固定模一般为自膨胀的并且由金属超耐热合金、钛、不锈钢或聚氨酯组成。
例如，输尿管/尿道斯滕特固定模可以由柔韧性聚合物材料的主要导管体组成，它具有带有亲水性接头的扩大进入端，所述的接头在接触体液时溶解。例如，参见美国专利5,401,257。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由多部分组成，包括在不含任何流体通道的膀胱端上的闭合部分，使得它可以作为抗反流装置起作用以防止尿逆流返回入肾。例如，参见美国专利5,647,843。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由这样的中心导管组成，其由形成具有用于与输尿管锚定的保留螺管的斯滕特固定模的形状记忆特性材料制成的。例如，参见美国专利5,681,274。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由伸长的柔韧管形斯滕特固定模组成，该斯滕特固定模在两端上带有形成的弯曲组和与允许作为外部输尿管导管的组合功能的远端连接的伸长的管形刚性延伸。例如，参见美国专利5,221,253和5,116,309。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由伸长的元件、近端保留结构和使彼此连接的弹性部分组成，由此它们均可以与提供收缩和膨胀位置的可滑动的部分彼此交换流体。例如，参见美国专利6,685,744。输尿管/尿道斯滕特固定模可以为具有柔韧连接器具和膨胀和选择性收缩的定位器具的中空圆柱形管。例如，参见美国专利5,322,501。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由坚硬的聚合体组成，它可以提供优良的柱体和轴式强度以便推进入尿道和较为柔软的膀胱螺管部分以便减少受到刺激的风险。例如，参见美国专利5,141,502。输尿管/尿道斯滕特固定模可以由伸长的管形节段组成，该节段带有在近端区上的柔软壁和防止受到压迫时流体引流受到阻滞的多个元件。例如，参见美国专利6,676,623。输尿管/尿道斯滕特固定模可以为由管道组成的导管，所述的管道为要求在拆解过程中通过提供围绕在导管周围的密封元件而无污染地插入尿管的组件的组成部分。例如，参见美国专利申请公开号2003/0060807A1。
在另一个方面中，生殖泌尿斯滕特固定模包括前列腺斯滕特固定模。例如，前列腺斯滕特固定模可以由配管构成的两个聚合物环组成，其中多个连接壁元件以平行方式与所述环连接。例如，参见美国专利5,269,802。前列腺斯滕特固定模可以由热塑性材料和周边强化螺旋形弹簧组成，该斯滕特固定模可以提供刚性机械支撑，同时可以灵活地调节前列腺尿道的天然解剖学弯曲。例如，参见美国专利5,069,169。
在另一个方面中，生殖泌尿斯滕特固定模包括法娄皮欧斯滕特固定模和其它女性生殖泌尿装置。例如，生殖泌尿装置可以为由阴道可插入的具有弹性和柔韧性的支撑部分组成的女性尿失禁装置，它能够通过对阴道壁产生膨胀并使附近的尿道口扩大而自支撑。例如，参见美国专利3,661,155。该生殖泌尿装置可以为由卵球凹面壁组成的尿道排空装置，所述的壁具有对周边(premetal edge)和壁整合衔接的体的开口和带有褶状体的连接管形元件。例如，参见美国专利6,041,448。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的生殖泌尿斯滕特固定模包括商购产品，诸如来自American MedicalSystems，Inc.(Minnetonka，MN)的UROLUME内假体斯滕特固定模、来自IniecTx，Inc.(San Jose，CA)的RELIEVE前列腺/尿道内窥镜装置、来自Boston Scientific Corporation的PERCUFLEX输尿管斯滕特固定模和来自Cook Group Inc(Bloomington，IN)的TARKINGTON尿道斯滕特固定模和FIRLIT-KLUGE尿道斯滕特固定模。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的GU斯滕特固定模，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合GU斯滕特固定模的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入GU斯滕特固定模周围(a)与GU斯滕特固定模相邻的组织；(b)GU斯滕特固定模-组织界面附近；(c)GU斯滕特固定模周围的区域；和(d)GU斯滕特固定模周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与GU斯滕特固定模相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的GU斯滕特固定模表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入GU斯滕特固定模前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入GU斯滕特固定模后即刻的GU斯滕特固定模表面和/或植入GU斯滕特固定模周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了GU斯滕特固定模的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入GU斯滕特固定模周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与GU斯滕特固定模相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为GU斯滕特固定模由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从-般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000 mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这—结果应显而易见。
耳和鼻斯滕特固定模 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与耳-鼻-喉(ENT)斯滕特固定模装置(例如泪管斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模或鼻窦(窦)斯滕特固定模)相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
鼻窦是四对包含在颅骨的骨内的以它们的定位而命名的中空区(筛骨、颚骨、额骨和蝶骨)。它们均被直接连接骨的呼吸粘膜衬托。在炎症损伤，诸如呼吸道感染或过敏性鼻炎发生后，化脓形式的鼻窦炎发生。临时分泌物可以保留在鼻窦中，这是因绒毛功能改变或引流鼻窦的开口(骨)阻塞所致。不完全的引流使得鼻窦一般易于感染流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、粘膜炎莫拉菌、韦荣球菌属、消化球菌、痤疮棒状杆菌和某些真菌种类。
当最初的治疗，诸如抗生素、鼻内甾体喷雾剂和减充血剂无效时，必需对感染的鼻窦进行手术引流。手术疗法通常包括骨清创术以除去解剖的阻塞并且除去部分粘膜。有时将斯滕特固定模(整体保持在骨开放的腔中的圆柱形管)保留在骨中以确保甚至在有术后肿胀存在下也能够维持引流。一般由不锈钢或塑料制成的ENT斯滕特固定模在被取出前保持固定几天或几周。
得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的ENT斯滕特固定模的有代表性的实例包括泪管斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模和鼻窦斯滕特固定模。
本发明在一个方面中提供了泪管斯滕特固定模，它具有含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入相邻组织的聚合物组合物。本发明在另一个方面中提供了咽鼓管斯滕特固定模，它具有含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入相邻组织的聚合物组合物。
本发明在另一个方面中提供了鼻窦斯滕特固定模，它具有含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入相邻组织的聚合物组合物。
本发明在另一个方面中提供了鼻斯滕特固定模，它具有含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的浸润入相邻组织的聚合物组合物。
ENT斯滕特固定模可以为鼻后孔闭锁斯滕特固定模，该斯滕特固定模由通过柔韧性横向管桥连的两个长中空管组成。例如，参见美国专利6,606,995。ENT斯滕特固定模可以为用于术后鼻填塞(packing)的由能够向外膨胀的高度多孔、柔软和可吸收的泡沫材料组成的可膨胀鼻斯滕特固定模，它具有不粘连的表面。例如，参见美国专利5,336,163。ENT斯滕特固定模可以为由可变形的圆柱体组成的鼻斯滕特固定模，其中呼吸通道具有用于填塞术后鼻腔的平滑外部非吸收性表面。例如，参见美国专利5,601,594。ENT斯滕特固定模可以为由柔韧性塑料管形通气孔组成的通气管，所述的通气孔上带有用于内窥镜窦造口术后鼻窦的矩形柔韧凸缘。例如，参见美国专利5,246,455。ENT斯滕特固定模可以为由用于均衡中耳与外耳之间压力的杆和延长接头组成的通气耳管。例如，参见美国专利6,042,574。ENT斯滕特固定模可以为由不能压缩的管形基体和偏心凸缘组成的中耳通气管。例如，参见美国专利5,047,053。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的ENT斯滕特固定模包括商购产品，诸如GenzymeCorporation(Ridgefield，NJ)的SEPRAGEL鼻窦斯滕特固定模和来自Medtronic Xomed Surgical Products，Inc.(Jacksonville，FL)的MEROGEL鼻敷料和鼻窦斯滕特固定模。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的ENT斯滕特固定模，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合ENT斯滕特固定模的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入ENT斯滕特固定模周围(a)与ENT斯滕特固定模相邻的组织；(b)ENT斯滕特固定模-组织界面附近；(c)ENT斯滕特固定模周围的区域；和(d)ENT斯滕特固定模周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与ENT斯滕特固定模相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的ENT斯滕特固定模表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入ENT斯滕特固定模前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入GU斯滕特固定模后即刻的ENT斯滕特固定模表面和/或植入ENT斯滕特固定模周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了ENT斯滕特固定模的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入ENT斯滕特固定模周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与ENT斯滕特固定模相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为ENT斯滕特固定模由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
耳通气管 在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与耳通气管相邻的组织(也称作鼓膜造孔插管)。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。急性中耳炎是最常见的细菌感染，即手术疗法中出现频率最高的适应征，它是儿童中听觉缺失的主要原因并且是语言发育受损的常见原因。据估计治疗这种5岁以下儿童中的疾病的成本仅在美国每年就为50亿美元。实际上，所有儿童中的85％存在至少一次中耳炎发作并且每年600,000人需要手术疗法。中耳炎的患病率正在增加，并且就严重病例而言，手术疗法在费用效果上比保守控制更经济。
急性中耳炎(中耳的细菌感染)的特征在于咽鼓管机能障碍，导致中耳清除机制失效。中耳炎最常见的原因为肺炎链球菌(30％)、流感嗜血杆菌(20％)、粘膜炎布兰汉氏球菌(12％)、化脓链球菌(3％)和金黄色葡萄球菌(1.5％)。最后结果是细菌、白细胞和流体蓄积，在没有通过咽鼓管引流的能力存在下，这种结果导致中耳中的压力增加。就许多病例而言，抗生素疗法是充分疗法并且该病得到解决。然而，就大量患者而言，该病通常会复发或无法得到完全解决。在复发性中耳炎或慢性中耳炎伴积液中，存在产生通过鼓膜的压力梯度的持续流体和细菌累积，导致疼痛和听力损伤。对鼓膜实施开窗术(一般通过放置鼓膜造孔插管)可以释放所述的压力梯度并且有利于中耳引流(通过外耳而非咽鼓管-“咽鼓管分流术”的一种形式)。
可以使用诸如上述的鼓膜造孔插管或人造咽鼓管/斯滕特固定模治疗复发性中耳炎或慢性中耳炎伴积液。这些通气管适合于儿童中的慢性中耳炎伴积液、复发性急性中耳炎、鼓膜不张和急性中耳炎并发症。在这些装置周围肉芽组织过度形成可以导致这些装置的功能下降。这种情况随后可能导致需要进行清除阻塞或插入新装置的第二次手术操作。将纤维变性抑制剂引入通气管或引入其上可以防止这种肉芽组织生长过度。
尽管无法治愈，但是手术放置鼓膜造孔插管是最广泛使用的慢性中耳炎的治疗方法，因为它改善了听力(依次改善了语言发育)并降低了急性中耳炎的发病率。鼓膜造孔插管放置在美国是最常见的手术操作，每年要进行130万次手术放置。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的耳通气管的有代表性的实例包括，但不限于鼓室通气管-形管、T-形管、鼓膜造孔插管、引流管、鼓膜管、耳科管、鼓膜切开术用管、人造咽鼓管、咽鼓管假体和咽鼓管斯滕特固定模。耳通气管例如以聚四氟乙烯(例如TEFLON)、硅氧烷、尼龙、聚乙烯和其它聚合物、不锈钢、钛和镀金钢为材料制成。
在一个方面中，耳通气管可以为用于通过外耳道为中耳腔通气提供备选导管的鼓膜造孔插管。一般来说，通过实施鼓膜切开术来进行中耳通气，其中通过手术在鼓膜上做纵切口或开口以便缓解中耳腔中的蓄积和压力下降并引流蓄积的流体。可以将鼓膜造孔插管插入鼓膜的手术纵切口以便用作正常咽鼓管的旁路，它可以在正常条件下引流中耳腔。例如，鼓膜造孔插管可以为由纯钛或钛合金组成的、具有与形成凸缘的一端间隔的向内凹面的伸长均匀管形元件。例如，参见美国专利5,645,584。鼓膜造孔插管可以由用于使中耳通气的微凹的钛外部无凸缘的表面组成。例如，参见美国专利4,971,076。鼓膜造孔插管可以由带有接头的杆组成，其中所述的接头从杆的底部垂直向外伸展。例如，参见美国专利6,042,574。鼓膜造孔插管可以为由伸长的管形基体组成的持久性耳通气装置，所述的基体具有以偏心方式连接的由不能压缩的材料制成的凸缘。例如，参见美国专利5,047,053。鼓膜造孔插管可以由帽-塞、中心体和端帽组成，它们彼此形成管内的多个腔。例如，参见美国专利5,851,199。鼓膜造孔插管可以由硬化以形成透气基体的微孔树脂组成，所述的基体中含有能够迁移至管侧壁表面以提供抗菌活性的银粒子的均匀分散体。例如，参见美国专利6,361,526。鼓膜造孔插管可以由管形体和向外投射以确定螺旋围绕管形体的通道的肋状结构组成。例如，参见美国专利5,775,336。鼓膜造孔插管可以由从用于切割鼓膜的锁环的两个凸缘之一伸展的整体切割小连接体组成。例如，参见美国专利5,827,295和5,643,280。鼓膜造孔插管可以由具有两个相对凸缘的管形元件组成，其中由诱导切割鼓膜的凸缘上的切割边缘协助管的插入。例如，参见美国专利5,489,286、5,466,239、5,254,120和5,207,685。其它鼓膜造孔插管描述在例如美国专利6,406,453、5,178,623、4,808,171和4,744,792中。
在另一个方面中，耳通气管可以用于建立咽鼓管的正常功能并且由此尝试解决防止其正常功能的狭窄问题。中耳腔中的流体一般从鼓膜分泌并且由此恢复咽鼓管的正常功能可以提供最佳的通气和引流。例如，通气管可以为由具有可压缩的芯的中空管形体组成的咽鼓管斯滕特固定模，所述的芯带有两个连接的平行臂和放射状方向的凸缘，该斯滕特固定模位于咽鼓管内以维持开放。例如，参见美国专利6,589,286。通气管可以为由柔韧管组成的咽鼓管假体，所述的柔韧管带有成放射状伸展以便在咽鼓管通道内定位的凸缘。例如，参见美国专利4,015,607。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的鼓膜造孔插管包括商购产品。例如，Medtronic Xomed，Inc.(Jackonsville，FL)销售了各种耳通气管，包括长期通气管和鼓室通气管式通气管，包括ARMSTRONG鼓室通气管、GOODE T-形鼓室通气管、VENTURI式通气管、SHEEHY型Collar Buttons，REUTERBobbins，COHEN T-形鼓室通气管和SOILEAU TYTAN钛管。Micromedics，Inc.(Eagan，MN)也销售了各种耳通气管，包括BAXTERBevel Buttons、TINY TOUMA、SPOONER、TOUMA T-形管、SHOEHORN Bobbins、SHAH和SILVERSTEIN MICROWICK咽鼓管。GyrusENTLLC(Bartlett，TN)也销售了各种耳通气管，包括ULTRASIL咽鼓管、RICHARDS COLLAR Bobbins、BALDWIN BUTTERFLY咽鼓管和PAPARELLA 2000型管。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的ENT斯滕特固定模，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合耳通气管的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入耳通气管周围(a)与耳通气管相邻的组织；(b)耳通气管装置-组织界面附近；(c)耳通气管装置周围的区域；和(d)耳通气管装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与耳通气管装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的耳通气管装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入耳通气管装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入耳通气管装置后即刻的耳通气管装置表面和/或植入耳通气管装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了耳通气管装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入耳通气管装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照-个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与耳通气管相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为耳通气管由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
眼内植入物 在另一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与眼内植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个实施方案中，眼内植入物为用于预防晶状体(例如前或后晶状体)浑浊的人工晶状体装置。可以用人工晶状体治疗的视力缺陷包括，但不限于白内障、近视、远视、散光和其它眼病。人工晶状体最常用于替换在白内障手术过程中摘除的天然晶状体。白内障因眼内的正常晶状体透明度改变所致。当晶状体由钙化变成不透明时(例如变黄和/或浑浊)，光不能适当地进入眼并且实例受损。
将人工晶状体植入眼是恢复患病或受损眼中的有用视力的标准技术。在美国植入人工晶状体的数量在近十年内呈指数增长。目前，每年植入超过1百万的人工晶状体，其中大部分(90％)被置于眼后房。人工晶状体的目的是取代天然晶状体(即无晶状体眼)或补充和校正屈光不正(即有晶状体眼，未摘除天然晶状体)。
植入的人工晶状体可能发生因机械创伤、炎症、感染或光学问题导致的并发症。机械和炎症损伤可以导致视力下降、慢性痛、继发性内障、角膜失代偿、囊样黄斑水肿、眼前房出血、葡萄膜炎或青光眼。使用内障摘出术发生的一个常见问题在于因组织对手术操作或对人工晶状体的反应而导致的浑浊。浑浊导致人工晶状体浑浊，由此减少了长期的有益作用。当上皮细胞沿人工晶状体后面的后囊发生繁殖和迁移时，一般产生浑浊。随后需要手术校正这种反应；然而，它涉及复杂的技术过程，并且可以导致进一步严重的威胁视力的并发症。因此，用纤维变性抑制剂涂敷人工晶状体或将其掺入人工晶状体可以减少这些并发症。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的人工晶状体的有代表性的实例包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)人工晶状体、硅氧烷人工晶状体、消色差透镜、 晶状体假体、有晶状体镜片、无晶状体镜片、多-焦点人工晶状体、亲水性和疏水性丙烯酸人工晶状体、眼内植入物、视力镜片和硬透气(RGP)镜片。
在一个方面中，人工晶状体可以为可折叠的或硬的。可以使用小管将折叠的镜片插入小的切口部位，而通过较大切口部位插入硬镜片。可折叠的镜片可以由硅氧烷、丙烯酸或水凝胶组成，而硬镜片可以由硬聚合物组合物(PMMA)组成。
在一个方面中，人工晶状体可以用作治疗白内障的植入物，其中眼的天然晶状体已经被摘除(即无晶状体镜片)。例如，人工晶状体可以由具有不同屈光指数和不同光强度的彼此作为消色差透镜连接的两个镜片组成，其中所述的消色差透镜可以连接在眼后房或眼前房内。例如，参见美国专利5,201,762。人工晶状体可以通过经与保持圈连接的虹膜突出的柱系统固定在后房中。例如，参见美国专利4,053,953。人工晶状体可以为具有形状记忆特性的硬物，这种特性能够使其在插入眼的时候能故变性，但在正常体温下将会变硬。例如，参见美国专利4,946,470。可以用结合在植入物表面的蛋白质、多肽类、聚氨基酸类、聚胺类或碳水化合物涂敷人工晶状体。例如，参见美国专利6,454,802和6,106,554。其它无晶状体的人工晶状体的实例，描述在例如美国专利6,599,317；6,585,768；6,558,419；6,533,813；6,210,438；5,266,074；4,753,654；4,718,904和4,704,123中。
在另一个方面中，人工晶状体可以用作视力障碍的校正植入物，其中眼的天然晶状体未被摘除(即有晶状体镜片)。例如，人工晶状体可以为狭窄轮廓、降低眩目的有晶状体前房镜片，它们可以由视带和具有弯曲形状以便将直接眩目减小到最低限度的过渡带组成。例如，参见美国专利6,596,025。人工晶状体可以为插入后房镜片的自定中心的有晶状体镜片，其中臂(即触觉体)向外伸展并且突出入瞳孔，使得隔膜可以提供定中心力以保持镜片固定就位。例如，参见美国专利6,015,435。人工晶状体可以由圆周形边缘和两个触觉体组成，所述的触觉体从所述边缘伸展至基本上为直线或弓形向内接近镜片的横向元件。例如，参见美国专利6,241,777。其它有晶状体的人工晶状体的实例例如描述在美国专利6,228,儿5、5,480,428和5,222,981中。
在另一个方面中，人工晶状体可以为多焦点镜片，它能够可变地调节以使使用者能够通过镜片的不同部分观察而获得不同水平的聚焦能力。例如，人工晶状体可以为可变焦距透镜，它由两个镜片部分组成，在含有贮液器和含带电荷的溶液的通道的镜片之间存在视带。例如，参见美国专利5,443,506。
在另一个方面中，人工晶状体可以为可变形的，使得镜片可以折叠以便通过通道切口插入。例如，人工晶状体可以由带有用于将镜片保持在眼内的固定元件的镜片组成，其被构造以用于折叠或从正常光学条件旋转到插入状态以便允许镜片通过切口进入眼。例如，参见美国专利5,476,513。人工晶状体可以由基于弹性可变形的硅氧烷的视体与和用于将视体保持在眼内的连接的固定元件组成。例如，参见美国专利5,201,763。人工晶状体可以由三种成分的共聚物组成，它可以从其原始形状变形。例如，参见美国专利5,359,021。人工晶状体可以由带有内囊和连接的气囊的透明柔韧性膜组成，其中光学流体介质从光学元件中分流至气囊以有助于人工晶状体在插入过程中变形。例如，参见美国专利6,048,364。人工晶状体可以为由视觉部分和触觉部分组成的生物复合物，所述的视觉部分由高水含量的水凝胶组成，这种高水含量的水凝胶能够折叠，且所述的触觉部分为具有低水含量的水凝胶，它具有强度和刚性。例如，参见美国专利5,211,662。其它可变形的人工晶状体描述在例如美国专利6,267,784、5,507,806和美国专利申请公开号2003/0114928A1中。
可以与人工晶状体联用的其它相关的装置和/或组合物(例如插入装置)描述在例如美国专利6,629,979；6,187,042；6,113,633；4,740,282；以及美国专利申请公开号2003/0212409A1和2003/0187455A1中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的人工晶状体包括商购产品。例如Alcon Laboratories，Inc.(Fort worth，TX)销售了可折叠的ACRYSOF人工晶状体。Bausch & Lomb Surgical，Inc.(San Dimas，CA)销售了可折叠的SOFLEX SE人工晶状体。AdvancedMedical Optics，Inc(Santa Ana，CA)销售了CLARIFLEX可折叠的人工晶状体、SENSAR丙烯酸人工晶状体和PHACOFLEX II SI40NB和SI30NB。
本发明的眼内植入物可以用于各种手术操作。例如，眼内植入物可以与角膜移植物联用。合成角膜可以用于因角膜变性导致的失去视力的患者。植入的合成角膜可以恢复患者的视力，然而，它们通常诱导限制其应用的纤维性异物反应。本发明的眼内植入物可以预防对合成角膜的异物反应并延长角膜的寿命。在另一个实例中，给合成角膜自身涂敷本发明的聚合物组合物，由此将组织对角膜植入的反应减小到最低限度。
在另一个方面中，人工晶状体可以与治疗白内障囊外摘除术后继发性内障联用。
如上所述，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题聚合物组合物的人工晶状体和其它植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。在一个方面中，所述的抗瘢痕形成剂不是紫杉醇或其衍生物。
上文已经描述了用于眼内植入物的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入眼内植入物周围(a)与眼内植入物相邻的组织；(b)眼内植入物-组织界面附近；(c)眼内植入物周围的区域；和(d)眼内植入物周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与眼内植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的眼内植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入眼内植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入眼内植入物后即刻的眼内植入物表面和/或植入眼内植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了眼内植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入眼内植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
将本发明主题的聚合物组合物浸润入与这些植入物相邻的组织的过程以及为这些过程选择的材料使得它们不会显著改变眼内植入物的屈光指数或植入物或镜片的可见光传输。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与眼内植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为眼内植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩 在另一个方面中，可以使本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置相邻的组织以用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
已经描述了用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的各种装置。例如，所述的装置可以为由两块带有粘连泡沫垫的缝合钢板组成的外部组织膨胀装置，所述的粘连泡沫垫对皮肤和组织施加恒定的连续低度力以便除去肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩。例如，参见美国专利6,254,624。该装置可以为遮蔽元件，它通过压力控制单元以可调节的力压在瘢痕组织上并且与遮蔽元件中的可膨胀或抽吸元件连接。例如，参见美国专利6,013,094。治疗可以是带有锁定元件和抓握结构的装置，使得皮肤伤口的真皮和表皮层可以彼此按压，以便组织边缘相邻接，从而使得伤口可以被最小的瘢痕形成所封闭。例如，参见美国专利5,591,206。
在另一个方面中，可以通过使用结合了涂层或片层的装置治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩，所述的涂层或片层可以用于递送如上所述单独的抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂或抗瘢痕形成剂和/或抗感染组合物。例如，所述的涂层或片层可以为由亲水性聚合物，诸如聚乙二醇组成的共聚物，所述的亲水性聚合物与易于吸附在身体组织表面的聚合物，诸如苯基硼酸结合。例如，参见美国专利6,596,267。所述的涂层或片层可以为浸润了抗氧化剂和/或抗菌剂的自粘附硅氧烷片层。例如，参见美国专利6,572,878。所述的涂层或片层可以为由外柔软层和用作接触伤口的敷料的自粘附内部凝胶衬层组成的伤口敷料外层。例如，参见美国专利6,548,728。所述的涂层或片层可以为由成膜载体组成的液体组合物，所述的成膜载体诸如含有圆周或多种活性组分的火棉胶，所述的活性组分诸如局部用甾体、有机硅凝胶和维生素E。例如，参见美国专利6,337,076。所述的涂层或片层可以为带有瘢痕治疗垫的绷带，所述的垫中带有硅氧烷弹性体或有机硅凝胶层。例如，参见美国专利6,284,941和5,891,076。
用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗方法和装置可以与将本发明主题的聚合物组合物浸润入相邻组织或肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩组织联用，这些治疗方法和装置包括商购产品。有代表性的产品包括例如来自Progressive Surgical Products(Westbury，NY)的用于伤口愈合的PROXIDERM外部组织膨胀产品、来自Smith & Nephew HealthcareLtd.(India)的CICA-CARE凝胶片层敷料产品和来自Molnlycke HealthCare(Eddystone，PA)的MEPIFORM自粘附硅氧烷敷料。
在一个方面中，用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置可以具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。所述的聚合物组合物可以为局部用或可注射的聚合物组合物，它们包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂和适合于涂布在肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩上或涂入其中的聚合物载体。将纤维变性抑制剂和/或抗感染剂掺入局部用制剂或可注射制剂是治疗这种疾病的一种手段。局部用制剂可以为溶液、混悬液、乳剂、凝胶、软膏剂、霜剂、薄膜或网眼形式。可注射制剂可以为溶液、悬液、乳剂或凝胶形式。可以用于制备这些局部用或可注射组合物的聚合和非聚合成分如上所述。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置周围(a)与用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置相邻的组织；(b)组织与用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置的界面附近；(c)用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置周围的区域；和(d)用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置后即刻的用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置表面和/或植入用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩的装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M-10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
血管移植物 本发明在一个方面中提供了将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血管移植物相邻的组织的方法。具有含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的浸润入相邻组织的聚合物组合物的血管移植物装置能够抑制或减少肉芽组织过度生长和/或抑制或预防感染，从而可以改善这些装置的临床功效。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
血管移植物可以为血管外移植物或血管内(即腔内)移植物。血管移植物可以为，但不限于外周旁路应用或冠状动脉旁路应用形式。血管移植物可以用于取代或代替受损或患病静脉或动脉，包括，但不限于受动脉瘤、内膜增生和血栓形成损害的血管。血管移植物还可以用于提供血管进出口，例如用于血液透析进出口。例如，为了提供使血液流过静脉和动脉中的受损或患病区域的备选导管而植入血管移植物，所述的静脉和动脉包括，但不限于受动脉瘤、内膜增生和血栓形成损害的血管，然而，所述的移植物可以导致进一步的并发症，包括，但不限于感染、炎症、血栓形成和内膜增生。例如，因手术创伤和异常血流动力学以及缝合线处的材料错配而导致使用血管移植物的缺乏长期开放。一般来说，血管的其它疾病(例如再狭窄)沿动脉床发生。
已经对血管移植物进行了一定形式的改进以尝试减少在吻合部位上发生的再狭窄。改进包括(a)使用Miller套，它是形成短套的一小段天然静脉，所述的短套通过与动脉开口和假体移植物缝合而连接；(b)使用凸缘移植物，其中该移植物具有有利于头侧吻合的末端套筒或套；(c)使用带有扩大的室的移植物，所述的扩大的室具有用于在吻合部位缝合的较大直径；和(d)使用可调配预防血栓形成和/或内膜增生的活性剂的移植物。
血管移植物有代表性的实例包括，但不限于合成旁路移植物(例如股-腘、股-股、腋-股等)、静脉移植物(例如周围和冠状)和内部乳房(例如冠状)移植物、两叉血管移植物、管腔内移植物、血管内移植物和假体移植物。合成移植物可以由各种聚合物材料制成，诸如例如聚四氟乙烯(例如ePTFE)；聚酯类，诸如DACRON、聚氨酯类和聚合物材料的组合。
腔内血管移植物可以用于治疗动脉瘤。例如。血管移植物可以由带有两个管形自膨胀斯滕特固定模的管形移植物组成，可以将其通过以最低侵害程度的操作植入以治疗动脉瘤。例如，参见美国专利6,168,620。血管移植物可以由柔韧的管形体和面对管形体定位的表面上带有孔以促进向内生长的支撑用可压缩框架组成。例如，参见美国专利5,693。088。血管移植物可以为带有一个管形干和两个管形肢的两叉血管内移植物。例如，参见美国专利6,454,796。血管移植物可以为抗缠结的腔内两叉移植物，它带有两个通过单腔截面接触的独立的腔。例如，参见美国专利6,551,350。血管移植物可以为由ePTFE组成的带有通过边缘重叠形成的接合线的管腔内管，使得这种显微结构以垂直方向定向。例如，参见美国专利5,718,973。
在另一个方面中，血管移植物可以用作分流血管狭窄或其它血管异常的导管。例如，血管移植物可以由多孔材料组成，这种多孔材料具有沿内表面定位的多孔中空纤维层，所述的内表面允许组织生长，同时抑制愈合过程中的出血。例如，参见美国专利5,024,671。血管移植物可以为柔韧的，整体的，加强的聚合物管，该管带有微孔ePTFE管形元件和从外壁向外突出的外部ePTFE肋状元件。例如，参见美国专利5,609,624。血管移植物可以由管形壁组成，这种管形壁带有纵向伸展的褶，这些褶能够灵活地对血压改变做出反应，同时维持与纽结减少的高度顺应性。例如，参见美国专利5,653,745。血管移植物可以为用较大密度的环形区加强的成放射状支撑的ePTFE管。例如，参见美国专利5,747,128。血管移植物可以为多孔PTFE管，它由通过在外壁上带有高弹体涂层的原纤维互连的节的显微结构组成。例如，参见美国专利5,152,782和4,955,899。血管移植物可以为由至少三种不同的纤维组成的多种彼此编织的聚合物纤维，其中两种纤维可被吸收并且一种不能被吸收。例如，参见美国专利4,997,440、4,871,365和4,652,264。
在另一个方面中，改进血管移植物以减少吻合部位上的血栓形成或内膜增生。例如，血管移植物可以带有具有与管形壁的轴平行的第一种直径和与管的轴横截的第二种直径的扩大的室。例如，参见美国专利6,589,278。血管移植物可以具有凸缘的套筒或套角截面以有利于动脉与凸缘旁路移植物末端之间的直接端侧吻合。例如，参见美国专利6,273,912。血管移植物可以由在腔层中含有非血栓形成剂的管形壁和形成血管移植物外部的血栓形成层组成。例如，参见美国专利6,440,166。血管移植物可以由ePTFE制成的带有减少封闭血液成分粘着的小孔径的平滑腔表面组成。
例如，参见美国专利6,517,571。血管移植物可以由含有药物的中空管组成，所述的中空管成螺旋状缠绕多孔ePTFE移植物的外壁，由此药物可以通过经移植物壁的孔隙输注而得到调配。例如，参见美国专利6,355,063。
在另一个方面中，血管移植物可以为采集的用于旁路移植的血管。例如，血管移植物可以由从宿主中采集的动脉血管，诸如乳房内动脉或腹壁下动脉组成。例如，参见美国专利5,797,946。血管移植物还可以由隐静脉组成，所述的隐静脉可以采集自宿主并且用于冠状动脉旁路或外周旁路手术操作。例如，参见美国专利6,558,313。
血管移植物的其它实例描述在美国专利3,096,560、3,805,301、3,945,052、4,140,126、4,323,525、4,355,426、4,475,972、4,530,儿3、4,550,447、4,562,596、4,601,718、4,647,416、4,878,908、5,024,671、5,104,399、5,116,360、5,151,105、5,197,977、5,282,824、5,405,379、5,609,624、5,693,088和5,910,168中。
可以具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的血管移植物包括商购产品。GORE-TEX血管移植物和GORE-TEX INTERING血管移植物由Gore Medical Division(W.L Gore & Associates，Inc.Newark，DE)销售。C.R.Bard，Inc.(Murray Hill，NJ)销售DISTAFLO旁路移植物和IMPRA CARBOFLO血管移植物。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的血管移植物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
上文已经描述了用于结合血管移植物的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的血管移植物周围(a)与血管移植物相邻的组织；(b)血管移植物-组织界面附近；(c)血管移植物周围的区域；和(d)血管移植物周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血管移植物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的血管移植物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入血管移植物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入血管移植物后即刻的血管移植物表面和/或植入血管移植物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了血管移植物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入血管移植物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
除纤维变性抑制剂和/或抗感染剂外，浸润入与血管移植物装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物还可以进一步含有抗炎药(例如地塞米松(dexamethazone)或阿司匹林)和/或抗血栓形成剂(例如肝素、肝素复合物、疏水肝素衍生物、双嘧达莫或阿司匹林)。活性剂的组合可以包含在浸润入与血管移植物相邻组织的聚合物组合物中。使得血栓形成性和/或纤维变性得到减轻或抑制。在某些实施方案中，这些活性剂可以包含在生物可降解的聚合物中。例如，可以使用在孔中和/或在移植物表面上形成凝胶的聚合物材料，诸如藻酸盐、脱乙酰壳多糖和硫酸脱乙酰壳多糖、透明质酸、硫酸葡聚糖、PLURONIC聚合物、链延长的PLURONIC聚合物、不同构型的聚酯-聚醚嵌段共聚物(例如MePEG-PLA、PLA-PEG-PLA等)。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与血管移植物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为血管移植物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药剂量参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
血液透析通路装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血液透析通路装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。包括纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的血液透析的透析存取装置能够抑制或减少肉芽组织过度生长和/或抑制或预防感染，由此可以改善这些装置的临床功效。
在需要取出血液、清洁且然后使其返回到体内时使用血液透析通路装置。血液透析调节身体流体和化学平衡并且从血流中除去因疾病或损伤而不能通过正常功能的肾清洁的废物。为了进行血液透析，可以通过血液透析通路装置口或血管出入口获得血液，其中实施小手术以提供通过AV瘘管或AV通路移植物的入口。这些血液透析通路装置可以发生并发症，包括相关血管的感染、炎症、血栓形成和内膜增生。因手术创伤、异常血流动力学和缝合线处的材料错配而导致使用血液透析入口缺乏长期开放。一般来说，血管的其它疾病(例如再狭窄)沿动脉床和/或在吻合部位上发生。
除上述AV瘘管或AV通路移植物外，可植入的皮下血血液透析通路系统，诸如商购的导管、通道和分流器也可以用于血液透析患者。这些存取系统可以由植入皮下的小金属或聚合物装置或多个装置组成。这些装置可以与插入血管以允许血液出入的柔韧性管连接。
血液透析通路装置的有代表性的实例包括，但不限于AV通路移植物、静脉导管、血管移植物、可植入的通道和AV分流器。合成的血液透析通路装置可以由金属或聚合物制成，诸如聚四氟乙烯(例如ePTFE)；聚酯类，诸如DACRON、聚氨酯类；或这些材料的组合。
在一个方面中，血液透析通路装置可以为AV通路移植物。例如，AV通路移植物可以由开放性编织构造的可植入自膨胀柔韧性经皮斯滕特固定模-移植物组成，所述的构造带有可压缩的端并且具有沿其长度的部分排列的弹性层。例如，参见美国专利5,755,775和5,591,226.AV通路移植物可以由一般具有对静脉端逐渐变细的恒定直径的管形截面组成。例如，参见美国专利6,585,762。AV通路移植物可以由两个沿周边从头至尾排列的微孔ePTFE管组成，其中在两者之间插入了聚合物层，使得移植物可以自封闭并且表现出优良的拉伸强度和缝合孔抗伸长性。例如，参见美国专利6,428,571。AV通路移植物可以由具有内管和外管的同轴双腔管组成，在两管之间具有自封闭的不能生物降解的聚合物粘合剂。例如，参见美国专利4,619,641。AV通路移植物可以由合成织物组成，这种织物具有编织或针织成管形假体的高度外部丝绒外形，所形成的假体具有在穿孔态后能够自封闭的弹性纤维。例如，参见美国专利6,547,820。AV通路移植物可以具有管形，该管形具有带有覆盖了折射材料，诸如多孔薄膜的相邻排列以便于活动的离腔(ablumenal)表面基底管。例如，参见美国专利5,910,168。
在另一个方面中，血液透析通路装置可以为导管系统。例如，导管系统可以由适合于身体血管系统排列并且与皮下连接器孔连接的抽吸和返回路线组成。例如，参见美国专利6,620,118和5,989,206。该导管系统可以为用于通过经将导管插入静脉并将导管插入相邻动脉产生AV瘘管而将静脉动脉血化的设备。例如，参见美国专利6,464,665。导管系统可以由中空鞘组成，它通过血管壁上的穿孔提供经皮导入产生瘘管的血管导管，使得导管产生相邻血管之间所需的血管间瘘管。例如，参见美国专利6,099,542和5,830,224。
在另一个方面中，血液透析通路装置可以用于AV瘘管。例如，血液透析通路装置可以为由合成螺旋形斯滕特固定模移植物组成的AV瘘管组件，所述的斯滕特固定模移植物上带有具有用于提高AV功能的有缺口的成螺旋形伸展的转圈。例如，参见美国专利6,585,760。
在另一个方面中，血液透析通路装置可以为可植入的出入口、分流器或阀。将这些装置经皮下植入以保持供血并且使用经皮穿刺进入。例如，血液透析通路装置可以由具有面向通道的入口和出口的腔组成，所述的通道带有使针头进入出口的弹性封闭阀。例如，参见美国专利5,741,228。血液透析通路装置可以为由可滑动的阀和柔韧性的盖组成的分流器，它带有动脉与静脉端之间的流体交换管。例如，参见美国专利5,879,320。血液透析通路装置可以为接头形式的分流器，所述的接头带有具有两个支持杆的连接器，所述的两个支持杆均被插入天然血管并且一个支持杆适合于封闭到另一条血管而无需穿刺。例如，参见美国专利6,019,788。血液透析通路装置可以为可固定在AV移植物壁上的用于血液透析通路装置的表面出入双重止血阀。例如，参见美国专利6,004,301和6,090,067。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的血液透析通路装置包括商购产品。例如血液透析通路装置包括产品，诸如来自Biolink Corp.(Middleboro，MA)的LIFESITE(Vasca Inc.，Tewksbury，MA)和DIALOCK导管、来自C.R.Bard，Inc.(Murray Hill，NJ)的VECTRA血管通路移植物和VENAFLO血管移植物和来自GoreMedical Division(W.L.Gore & Associates，Inc.Newark，DE)的GORE-TEX血管移植物和Stretch血管移植物。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的血液透析通路装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合血液透析通路装置的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入血液透析通路装置周围(a)与血液透析通路装置相邻的组织；(b)血液透析通路装置-组织界面附近；(c)血液透析通路装置周围的区域；和(d)血液透析通路装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与血液透析通路装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的血液透析通路装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入血液透析通路装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入血液透析通路装置后即刻的血液透析通路装置表面和/或植入血液透析通路装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了血液透析通路装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入血液透析通路装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
除纤维变性抑制剂和/或抗感染剂外，浸润入与血液透析通路装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物还可以进一步含有抗炎制剂(例如地塞米松(dexamethazone)或阿司匹林)和/或抗血栓形成剂(例如肝素、肝素复合物、疏水肝素衍生物、双嘧达莫或阿司匹林)。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与血液透析通路装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为血液透析通路装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01g-1g；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
薄膜和网眼 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与薄膜或网眼相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将包括纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与薄膜或网眼相邻的组织可以将植入物附近的纤维变性(或瘢痕形成)减小到最低限度，并且可以减少或防止植入物与周围组织之间形成粘连和/或可以抑制或防止植入物部位附近的感染。在某些方面中，薄膜或网眼可以用作递药载体(例如作为预防吻合部位上新内膜增生(neointimal hyperplasia)的血管周围递送装置)。
薄膜或网眼可以采用各种形式，包括，但不限于手术屏障、手术粘连屏障、膜(例如屏障膜)、外科用片、外科补片(例如硬脑膜补片)、外科包敷料(例如血管、血管周围、外膜、外膜周围包敷料和外膜片)、网眼(例如血管周围网眼)、绷带、液体绷带、外科敷料、纱布、织物、胶带、外科用膜、聚合物基质、外壳、包膜、组织覆盖物和其它类型的外科用基质、斯滕特固定模和涂层。
在一个方面中，所述的装置包括薄膜或可以为薄膜形式。该薄膜可以形成许多几何形状。随应用的不同，该薄膜可以形成管形或可以为薄的弹性聚合物片。一般来说，薄膜具有小于5、4、3、2或1mm的厚度，更优选小于0.75mm、0.5mm、0.25mm或0.10mm厚度。还可以产生具有小于50μm、25μm或10μm厚度的薄膜。薄膜一般为柔韧性的，具有良好的拉伸强度(例如大于50，优选大于100且更优选大于150或200N/cm2)、良好的粘合性(即与潮湿或湿的表面粘着)和具有可控的渗透性。聚合物薄膜(可以为多孔的或非多孔的)特别用于敷用在装置或植入物表面和组织、腔或器官表面。
可以通过几种方法，包括例如通过铸塑和通过喷雾制备薄膜，或薄膜可以在治疗部位原位形成。例如，可以将可喷雾的制剂涂布在治疗部位上，然后在那里形成固体薄膜。
在另一个方面中，所述的装置可以包括聚合物或可以为聚合物形式，其中至少某些聚合物为网眼形式。本文所用的网眼是由多条纤维或丝组成的材料(即纤维材料)，其中所述的纤维或丝以这类方式(例如护相编织、打结、交错编织、重叠、成圈、针织、交织、缠绕、网织、毡制等)排列成多孔结构。一般来说，网眼为柔软的材料，使得它具有足够的柔韧性包敷在身体通道或腔或其部分的外表面周围。网眼能够对结构(例如血管或腔壁)提供支持并且适合于释放一定量的治疗剂。
网眼材料可以采用各种形式。例如，网眼可以为编织的、针织或非编织形式并且可以包括随机彼此相对定向或以有序阵列或模式排列的纤维或丝。在一个实施方案中，例如，网眼可以为织物形式，诸如例如针织、交织、钩针编织、编织、非编织(例如熔体喷射或湿-敷的)或网织织物。在一个实施方案中，网眼可以包括天然或合成的生物可降解的聚合物，它可以形成针织网眼、编织网眼、喷射的网眼、织物网眼、交织网眼、成圈网眼等。优选网眼或包敷物具有形成多孔结构的缠绕丝线，它可以为例如针织、编织或网织的。
用于装置的结构和特性取决于应用和所需的机械性(即柔韧性、拉伸强度和弹性)、降解特性和所需的对选择的治疗剂的负荷和释放特性。网眼应具有机械性，使得该装置保持足够的强度，直到组织愈合为止。影响网眼柔韧性和机械强度的因素包括例如多孔性、织物厚度、纤维直径、聚合物组成(例如单体和引发剂的类型)、加工条件和用于制备所述材料的添加剂。
一般来说，网眼具有足够的多孔性以使流体流过纤维网状结构的孔并且有利于组织向内生长。一般来说，网眼的间隙应相距足够宽以使眼光可见或使流体通过孔。然而，还可以使用具紧密结构的材料。流体通过网眼间隙的流量取决于各种因素，包括例如缝线的计数或丝线的密度。例如，还可以通过下列步骤制成多孔性网眼用另一种材料(例如颗粒或聚合物)填充网眼的间隙；或加工网眼(例如通过加热)以便减小孔径并产生非纤维区。流过本发明网眼的流体可以随流体特性的不同而改变，诸如粘度、亲水性/疏水性、离子浓度、温度、弹性、假塑性、颗粒含量等。优选所述的间隙不会阻止浸润或涂敷的治疗剂从网眼在释放，并且所述的间隙优选不会阻止组织流体在涂布部位上的交换。
网眼材料应足够柔韧，以便能够包敷在身体通道或腔的外表面的所有部分或其部分上。柔韧性的网眼材料一般为柔韧性的编织或针织片形式，它具有的厚度在约25微米—约3000微米；优选约50—约1000微米。适合于包敷在动脉和静脉周围的网眼材料一般厚度在约100—400微米。
所述的纤维或丝的直径和长度尺寸可以根据材料形式(例如针织、编织或非针织)以及所需弹性、多孔性、表面积、柔韧性和拉伸强度的不同而在一定范围。纤维可以具有任意的长度，从短丝到长线的范围(即长度在几微米—数百米)。随应用的不同，纤维可以具有单丝或复丝构造。
网眼可以包括具有相同尺寸或不同尺寸的纤维，并且纤维可以由系统或不同类型的生物可降解的聚合物形成。例如，编织材料可以包括规则或不规则阵列的包敷物和织品丝条，并且可以在织品方向上包括一种类型的聚合物，而在包敷物方向上包括另一种类型的聚合物(具有与第一种聚合物相同或不同的降解特性)。织品聚合物的降解特性可以与包敷物聚合物的降解特性不同或者与之相同。类似地，针织材料可以包括一种或多种类型的(例如单丝、复丝)和大小的纤维并且可以包括由相同或不同类型生物可降解聚合物制成的纤维。
网眼的结构(例如纤维密度和多孔性)可以影响负荷入装置或其上的治疗剂的量。例如，具有特征在于低纤维密度和高多孔性的疏松编织的织物具有较低的丝线计数，导致总纤维体积和表面积下降。作为结果，可以以固定的载体治疗剂比例负荷入纤维或其上的活性剂的量会低于具有高纤维密度和低多孔性的织物。优选网眼还不应引起生物学上有害的炎症或毒性反应，应能够完全在体内被代谢，具有可接受的贮存期限并且易于灭菌。
所述的装置可以包括任意组合或排列的多种网眼材料。例如，装置的部分可以为针织材料，而另一包敷可以为编织材料。在另一个实施方案中，所述的装置可以可以具有一层以上(例如编织材料层与针织材料层或与另一相同类型或不同类型的编织材料层融合)。在某些实施方案中，例如，多次结构(例如具有两层或多层材料的装置)可以用于提高装置的性能(例如用于提高装置的硬度或用于改变装置的多孔性、弹性或拉伸强度)或用于增加药物的负荷量。
例如，多层构造在含有一种以上类型的治疗剂的装置中可以是有用的。例如，网眼材料的第一层可以负荷一种类型的活性剂，且第二层可以负荷另一种类型的活性剂。两层可以不连接或连接(例如彼此融合，诸如通过加热熔接或超声熔接)并且可以由相同类型的织物或具有不同聚合物组成和/或结构的不同类型的织物形成。
在某些方面中，网眼可以包括非网眼形式的部分。例如，所述的装置可以包括薄膜、片、糊等形式及其组合。例如，所述装置可以具有多层构造，该构造具有包括治疗剂的薄膜层和一层或多层网眼材料层。例如，所述的薄膜层可以插在两层网眼层之间或可以仅插在网眼材料一侧上。薄膜层可以包括第一种治疗剂，而网眼的一层或多层中可以包括相同或不同的活性剂。在另一个实施方案中，所述的装置可以包括至少两层网眼。在一个方面中，至少两层网眼中的至少两层彼此融合。
在一个方面中，提供了可以进一步包括薄膜层的多层装置。薄膜层可以位于至少两层网眼的两层之间。在另一个实施方案中，描述了包括网眼的递送装置，其中所述的网眼包括生物可降解的聚合物和第一种治疗剂。该装置可以进一步包括薄膜，该薄膜包括第二种治疗剂，即该装置可以具有非第一种治疗剂的相同或不同的组成。例如，在一个实施方案中，适合于包敷在静脉或动脉周围的装置包括负荷了治疗剂的网眼层和薄膜层。可以将该装置包敷在身体通道或腔的周围，使得薄膜层接触所述通道或腔的外表面。因此，所述的装置可以递送适当剂量的活性剂并且可以提供足够的机械强度以改善和维持身体通道或腔的结构完整性。
在一个方面中，所述的网眼或薄膜包括聚合物。所述聚合物可以是生物可降解的聚合物。可以用于准备网眼的生物可降解的组合物包括聚合物，这些聚合物包括清蛋白、胶原蛋白、透明质酸和衍生物、藻酸钠和衍生物、脱乙酰壳多糖和衍生物、明胶、淀粉、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖类、聚(己内酯)、血纤蛋白原、聚(羟基酸)、聚(L-丙交酯)聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸与乙醇酸的共聚物、ε-己内酯与丙交酯的共聚物、乙交酯与ε-己内酯的共聚物、丙交酯与1，4-二噁烷-2-酮的共聚物、包括一种或多种单体的残基单元的聚合物和共聚物，所述的单体为D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)、聚酯类、聚(羟基戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(苹果酸)、聚(羟基丙二酸)、聚酸酐类、聚磷腈类、聚(氨基酸)。这些组合物包括上述聚合物的共聚物以及上述聚合物的掺合物和组合。(一般参见Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)《控释递药中的聚合物》(″Polymers inControlled Drug Delivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady，《控释杂志》(J.Controlled Release)171-22，1991；Pitt，《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Hollan等《控释杂志》(J.Controlled Release)4155-0180，1986)。
在一个方面中，所述的网眼或薄膜包括生物可降解或再吸收的聚合物，这些聚合物由一种或多种单体形成，所述的单体选自丙交酯、乙交酯、e-己内酯、碳酸三亚甲酯、1，4-二噁烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、羟基戊酸酯和羟基丁酸酯组成的组。在一个方面中，所述的聚合物可以包括例如丙交酯与乙交酯的共聚物。在另一个方面中，所述的聚合物包括聚(己内酯)。在另一个方面中，所述的聚合物包括聚(乳酸)、聚(L-丙交酯)/聚(D，L-丙交酯)掺合物或L-丙交酯与D，L-丙交酯的共聚物。在另一个方面中，所述的聚合物包括丙交酯与e-己内酯的共聚物。在另一个方面中，所述的聚合物包括聚酯(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)。所述的聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有的丙交酯乙交酯比例范围在约2080—约298，丙交酯乙交酯之比约为1090或丙交酯乙交酯之比约为595。在一个方面中，所述的聚(丙交酯-共-乙交酯)为聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。生物可降解材料的其它实例包括羟乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚乙醇酸、自体、异源和异种组织(例如心包或小肠粘膜下层)和氧化的，再生的纤维素。这些网眼可以为针织、编织或非编织的网眼。非编织网眼的实例包括电纺材料。
网眼和薄膜可以由生物不能降解的聚合物制备。生物不能降解的组合物的有代表性的实例包括乙烯-共-乙烯基乙酸酯共聚物；基于丙烯酸的和基于甲基丙烯酸的聚合物(例如聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚(烷基氰基丙烯酸酯)；聚(丙烯酸烷基酯)；聚(甲基丙烯酸烷基酯))；聚烯烃类，诸如聚(乙烯)或聚(丙烯)；聚酰胺类(例如尼龙6，6)；聚(尿烷)(例如聚(酯尿烷)；聚(醚尿烷)；聚(碳酸酯尿烷)；聚(酯-脲))；聚酯类(例如PET、聚丁烯对苯二甲酸酯和聚己烯对苯二甲酸酯)；聚醚类(聚(环氧乙烷)；聚(环氧丙烷)；聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物；聚(1，4-丁二醇))；含硅氧烷的聚合物和基于乙烯基的聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯)、聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)；含氟的聚合物(氟聚合物)，诸如氟化乙烯丙烯(FEP)或聚四氟乙烯(例如膨胀型PTFE)。
网眼或薄膜材料可以包括上述生物可降解的和生物不能降解的聚合物的组合。可以使用的其它聚合物的实例为阴离子型(例如藻酸盐、角叉菜胶、透明质酸、硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基纤维素和聚(丙烯酸))或阳离子型(例如脱乙酰壳多糖、聚-1-赖氨酸、聚乙烯亚胺和聚(烯丙基胺))(一般参见Dunn等，《应用聚合物科学杂志》(J.Applied Polymer Sci.)50353，1993；Cascone等，《材料科学杂志—医用材料》(J.Materials Sci.Materials in Medicine)5770，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)161164，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)120115，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118257，1995)。优选的聚合物(包括这些聚合物的共聚物和掺合物)包括聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚(碳酸酯尿烷)、聚(羟基酸)(例如聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物、聚(L-乳酸)低聚物和聚合物、聚(D-乳酸)低聚物和聚合物聚(乙醇酸)、乳酸与乙醇酸的共聚物、丙交酯与乙交酯的共聚物、聚(己内酯)、丙交酯或乙交酯与ε-己内酯)的共聚物、聚(戊内酯)、聚(酸酐)、由己内酯和/或丙交酯和/或乙交酯和/或聚乙二醇制备的共聚物。
已经描述了可以合并有抗瘢痕形成剂的各种聚合物和非聚合物薄膜和网眼。例如，所述的薄膜或网眼可以为与组织相适应的以控释方式释放所述活性剂的生物可降解聚合物基质。例如，参见美国专利6,461,640。所述的薄膜或网眼可以为浸润了抗氧化剂和/或抗菌剂的自粘着硅氧烷片。例如，参见美国专利6,572,878。所述的薄膜或网眼可以为适合于覆盖脊柱中的骨解剖标本的带有连接孔和穿孔的柔软罩。例如，参见美国专利5,868,745和美国专利申请号2003/0078588。所述的薄膜或网眼可以为具有聚-丙交酯的无孔聚合物基质材料单层的再吸收微膜。例如，参见美国专利6,531,146和美国申请号2004/0137033。所述的薄膜或网眼可以为柔韧性的神经减压装置，它具有由显微结构构成的外表面以便在包敷在管中的神经周围时减少纤维组织形成。例如，参见美国专利6,106,558。所述的薄膜或网眼可以为包围在脊柱周围以抑制细胞粘着的再吸收胶原蛋白膜。例如，参见美国专利6,221,109。所述的薄膜或网眼可以为由外柔软层用作接触伤口的敷料的自粘连内衬层组成的伤口敷料外层。例如，参见美国专利6,548,728。所述的薄膜或网眼可以为带有瘢痕治疗垫的绷带，所述的瘢痕治疗垫带有硅氧烷弹性体或硅氧烷凝胶。例如，参见美国专利6,284,941和5,891,076。所述的薄膜或网眼可以为含有至少三种反应化合物的可交联系统，所述化合物各自具有带有至少一种官能基的聚合物分子核。例如，参见美国专利6,458,889。所述的薄膜或网眼可以由具有将两个表面分开的三维结构的人工织物组成，其中所述两个表面中的一个对术后细胞定殖(colonization)开放，而另一个与胶原材料薄膜连接。例如，参见美国专利6,451,032。所述的薄膜或网眼可以由两种合成聚合物构成，一种带有亲核基团，而另一种带有亲电子基团，使得它们形成可以用于掺入生物活性化合物的基质。例如，参见美国专利6,323,278；6,166,130；6,051,648和5,874,500。所述的薄膜或网眼可以为由杂-双官能抗粘连结合剂组成的薄膜，所述的抗粘连结合剂起使基质材料，诸如胶原蛋白与接受组织共价连接的作用。例如，参见美国专利5,580,923。所述的薄膜或网眼可以为如防止术后粘连的物理屏障起作用的氧化再生纤维素或其它生物可再吸收的材料的适合性经编针织物。例如，参见美国专利5,007,916。用于实施本发明的网眼还描述在美国专利6,575,887和2003年9月26日提交的标题为“血管周围包敷物”(“Perivascular Wraps”)的待审申请(美国顺序号(美国顺序号10/673,046)。
在一个方面中，所述的网眼可以适用于疝修复术或其它类型的手术操作。用于连接疝修复的网眼织物披露在美国专利6,638,284、5,292,328、4,769,038和2,671,444中。可以通过针织、编织、交织，否则就通过使多股线纱(例如由聚合物材料，诸如聚丙烯和聚酯制成的单丝或复丝纱)形成支持的格状结构生产手术用网眼。在下列文献中还讨论了由各种合成纤维构成的针织和编织织物和这些织物在手术修复中的应用美国专利3,054,406；3,124,136；4,193,137；4,347,847；4,452,245；4,520,821；4,633,873；4,652,264；4,655,221；4,838,884和5,002,551和欧洲专利申请EP334,046。可植入的疝网眼描述在美国专利6,610,006、6,368,541和6,319,264中。用于修复食道裂孔疝的疝网眼描述在例如美国专利6,436,030中。用于修复腹部(例如腹和脐)疝的疝网眼描述在美国专利6,383,201中。抗感染的疝网眼描述在例如美国专利6,375,662中。诸如描述在上述专利中的疝网眼适合于合并纤维变性诱导剂以产生促进纤维组织生长的网眼。
在一个方面中，可以将纤维变性抑制剂掺入生物可降解或可溶解的薄膜或网眼，然后在植入假体/移植物前或之后将该薄膜或网眼敷在治疗部位上。用于制造这些薄膜或网眼的典型材料为透明质酸(交联或非交联的)、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、PLGA、胶原蛋白和交联聚(乙二醇)。
所述的薄膜或网眼可以为组织移植物形式，它可以为自体移植物、同种异体移植物、生物移植物、生物来源的移植物或异种移植物。组织移植物可以来源于各种组织类型。可以用于制备生物移植物的组织的有代表性的实例包括，但不限于直肌鞘、腹膜、膀胱、心包、静脉、动脉、膈膜和胸膜。生物来源的移植物可以采集自宿主，使其负荷抗瘢痕形成剂，且随后以血管周围的方式将其施加在可能发生损害和内膜增生的部位(例如吻合部位)。一旦植入，则活性剂(例如紫杉醇)从该移植物中释放并且可以透入血管壁以预防治疗部位上形成内膜增生。在某些实施方案中，生物移植物可以用作封闭了组合物(例如负荷了抗瘢痕形成剂的凝胶或糊剂)的背板层。
可以得益于依照本发明具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼包括商购产品。可以掺入纤维变性活性剂的薄膜和网眼的实例包括基于聚(乙二醇)和聚(对苯二甲酸丁二酯)的INTERCEED(Johnson & Johnson，Inc.)、PRECLUDE(W.L.Gore)和POLYACTIVE(聚(醚酯)多嵌段共聚物(Osteotech，Inc.，Shrewsbury，NJ)和来自Johnson & Johnson.的SURGICAL可吸收的止血纱布样片。另一种网眼为具有生物再吸收涂层的称作SEPRAMESH生物手术复合物的人造聚丙烯网眼(Genzyme Corporation，Cambridge，MA)。该网眼的一侧涂敷了透明质酸钠和羧甲基纤维素的生物再吸收层，从而形成了使下面的组织和器官表面与网眼分离的临时物理屏障。该网眼的另一侧未被涂敷，使得完整组织类似于空聚丙烯网眼向内生长。在一个实施方案中，将纤维变性诱导剂仅涂布在SEPRAMESH的未涂敷侧，而不涂敷在透明质酸钠/羧甲基纤维素涂敷侧上。其它薄膜和网眼包括(a)BARDMARLEX网眼(C.R.Bard，Inc.)，它是具有低多孔性的极为致密针织的织物结构；(b)单丝聚丙烯网眼，诸如购自Ethicon，Inc.Somerville，NJ的PROLENE(例如，参见美国专利5,634,931和5,824,082))；(c)SURGISIS GOLD和SURGISIS IHM软组织移植物(均来自Cook Surgical，Inc.)，它们是为用于加强开放性和腹腔镜操作中腹股沟疝修复术中的软组织而特别构造的装置；(d)薄壁聚丙烯手术用网眼，诸如购自Atrium MedicalCorporation(Hudson，NH)，商品名为PROLITE、PROLITE ULTRA和LITEMESH；(e)COMPOSIX疝网眼(C.R.Bard，Murray Hill，NJ)，其中掺入了网眼补片(该补片包括两层一般由聚丙烯制成的惰性合成网眼并且描述在美国专利6,280,453中)并且包括加强和维持平坦构型的装置的丝；(f)VISILEX网眼(来自C.R.Bard，Inc.)，它是由单丝聚丙烯构成的聚丙烯网眼；(g)购自C.R.Bard，Inc.的其它网眼，它们包括PERFIX Plug、KUGEL疝补片、3D MAX网眼、LHI网眼、DULEX网眼和VENTRALEX疝补片；和(h)其它类型的聚丙烯单丝疝网眼和垫产品包括来自HerniameshUSA，Inc.(Great Neck，NY)的HERTRA网眼1、2和2A、HERMESH 3、4& 5和HERNIAMESH垫T1、T2和T3。
可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的商购网眼的其它实例如下所述。一种实例包括带有生物再吸收涂层的在商品名SEPRAMESH生物手术复合物(Genzyme Corporation)下销售的人造聚丙烯网眼。该网眼的一侧涂敷了透明质酸钠和羧甲基纤维素的生物再吸收层，从而形成了使下面的组织和器官表面与网眼分离的临时物理屏障。该网眼的另一侧未被涂敷，使得完整组织类似于空聚丙烯网眼向内生长。在一个实施方案中，将包括纤维变性诱导剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物仅涂布在SEPRAMESH的未涂敷侧，而不涂敷在透明质酸钠/羧甲基纤维素涂敷侧上。Boston Scientific Corporation销售了TRELEX NATURL网眼，它由独特针织的聚丙烯材料组成。Ethicon，Inc.制造了可吸收的VICRYL(polyglactin 910)网眼(针织和编织的)和MERSILENE聚酯纤维网眼。Dow Corning Corporation(Midland，MI)销售了由硅氧烷弹性体形成的网眼材料，称作SILASTIC Rx医用级片(Platinum Cured)。United States Surgical/Syneture(Norwalk，CT)销售了由可吸收聚乙醇酸制成的在商品名DEXON网眼产品下销售的网眼。Membrana Accurel Systems(Obernburg，Germany)销售了CELGARD微孔聚丙烯纤维和膜。Ethicon，Inc.的分部Gynecare Worldwide销售了由氧化增生纤维素制成的称作INTERCEED TC7的网眼材料。Integra Life SciencesCorporation(Plainsboro，NJ)制造了DURAGEN PLUS粘连屏障基质，它可以用作抗脊柱和颅部手术后的粘连并用于恢复硬脑膜的屏障。来自MacroPore Biosurgery，Inc.(San Diego，CA)的HYDROSORB罩为用于控制特定脊柱应用中的粘连形成的临时伤口支持物的薄膜。
上文已经描述了大量可以用于结合薄膜和网眼的聚合物和非聚合物载体系统。用于将抑制纤维变性的组合物掺在薄膜或网眼上或掺入其中的方法包括(a)(直接或间接)使薄膜或网眼与抑制纤维变性的组合物固定(例如如上所述通过喷雾法或浸润法，其中使用或不使用载体)；(b)将抑制纤维变性的组合物掺入或浸润入薄膜或网眼(例如如上所述通过喷雾法或浸润法，其中使用或不使用载体；(c)通过用诸如依次吸附抑制纤维变性的组合物的水凝胶这类物质涂敷薄膜或网眼；(d)用抑制纤维变性的组合物构造薄膜或网眼自身或薄膜或网眼的部分；或(e)通过使纤维变性抑制剂与薄膜或网眼表面或涂敷或连接薄膜或网眼表面的连接物(小分子或聚合物)直接共价结合。就涂敷的装置而言，可以按照如下这类方式进行涂敷过(a)仅涂敷薄膜或网眼的一个表面，或(b)涂敷薄膜或网眼的两侧的全部或部分。
在一个方面中，本发明提供了可以具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜或网眼，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。在某些实施方案中，所述的聚合物组合物为可以起手术粘连屏障作用的聚合物组合物。
已经描述了可以与本发明表面和网眼联用的聚合物组合物。这类组合物可以为例如凝胶、喷雾剂、液体和糊剂这类形式或可以由单体或预聚物(prepolymeric)成分在原位聚合。例如，该组合物可以为聚合物组织涂层，它可以通过将聚合引发剂涂布在组织上且然后用水溶性大分子单体覆盖而形成，所述的水溶性大分子可以使用自由基引发剂在UV光作用下聚合。例如，参见美国专利6,177,095和6,083,524。该组合物可以为包括表面活性剂、己酮可可碱和聚氧化烯聚醚的含水组合物。例如，参见美国专利6,399,624。该组合物可以为能够在接触含水环境时选择性地分段结合成适合性水凝胶团的形成水凝胶的、自溶剂化的可吸收聚酯共聚物。例如，参见美国专利5,612,052。该组合物可以由可流动的预聚物材料组成，这种预聚物材料可发射至组织表面且然后在原位接触活化能以便引发涂敷的材料转化成不能流动的聚合物形式。例如，参见美国专利6,004,547和5,612,050。该组合物可以由以存在1—20％的体积比的氧的气体混合物组成。例如，参见美国专利6,428,500。该组合物可以由具有起抑制单核细胞或巨噬细胞侵入作用的大于5％的酸式硫酸盐和硫含量的阴离子聚合物组成。例如，参见美国专利6,417,173。该组合物可以由与或不与治疗剂的非胶凝的聚氧化烯组合物组成。例如，参见美国专利6,436,425。可以将该组合物涂敷在组织表面上并且该组合物可以由具有大于50,000的分子量且浓度范围在0.01％—15％重量的亲水性聚合物材料(例如多肽类或多糖)的水溶性组成。例如，参见美国专利6,464,970。
可以浸润入与薄膜或网眼相邻组织的聚合物组合物的有代表性的实例包括基于聚(乙二醇)的系统、透明质酸和交联透明质酸组合物。可以将这些组合物作为最终组合物涂布或可以将它们作为原位形成交联凝胶的材料涂布。
可以与薄膜和网眼联用的其它组合物包括，但不限于(a)可喷雾的含PEG的制剂，诸如COSEAL、SPRAYGEL、FOCALSEAL或DURASEAL；(b)含透明质酸的制剂，诸如RESTYLANE、HYLAFORM、PERLANE、SYNVISC，SEPRAFILM、SEPRACOAT、INTERGEL；(c)聚合物凝胶，诸如REPEL或FLOWGEL；(d)硫酸葡聚糖凝胶，诸如ADCON的系列产品；(e)基于脂质的组合物，诸如ADSURF(Brittania Pharmaceuticals)。
可以通过在无菌环境中制备制成薄膜或网眼(或包括薄膜或网眼的装置)和/或可以使用本领域中公知的方法最终将它们灭菌，所述的方法诸如γ射线或电子束灭菌法或这两种方法的组合。
可以将薄膜和网眼敷在任何身体导管或可易于发生纤维变性或内膜增生的任意组织上。在植入前，可以修剪薄膜或网眼或从大块材料片中切下以便与加宽的孔、管或解剖区的构造相匹配，或者在最低限度上覆盖暴露的组织面积。可以使薄膜或网眼弯曲或形成一定形状以便与放置区域的特定构造相匹配。还可以将薄膜或网眼滚成套囊形或圆柱形并且放置在所需组织外部周围。可以提供相对大块的片形式的薄膜或网眼且然后将其切成可模塑特定结构和所包敷的组织或组织表面局部解剖结构的形状。或者，可以将薄膜或网眼预制成可随后应用的一种或多种模式。薄膜和网眼一般可以为矩形形状并且可以通过直接手术放置或通过内窥镜技术放置在手术部位内的所需位置上。可以通过将薄膜或网眼包敷在其自身上(即自粘连)或通过使其与缝合线、钉(staples)、封闭剂等固定而将它们固定就位。或者，薄膜或网眼易于与组织粘附且由此可以不需要额外的固定结构。
本发明的薄膜或网眼可以用于各种适应征，包括，但不限于(a)预防术后组织间的手术粘连(例如妇科手术、输精管吻合术、疝修复、神经根减压手术和椎板切除术)；(b)预防肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩(例如因组织烧伤或其它创伤所致)；(c)预防内膜增生和/或再狭窄(例如因插入血管移植物或血液透析通路装置所致)；(d)可以与如本文所述导致瘢痕形成的装置和植入物联用(例如作为乳房植入物周围的套或网眼以减少或抑制瘢痕形成)；(e)预防感染(例如因组织烧伤、手术或其它创伤所致)；或(f)可以与如本文所述导致感染的装置和植入物联用。
在一个实施方案中，薄膜或网眼可以用于预防手术、损伤或疾病后的组织间粘连。粘连形成，即属于彼此正常生长的身体组织的复杂过程最常见的是作为外科手术和/或创伤的结果发生。一般来说，粘连形成是释放因子的炎症反应，使得血管渗透性增加并且导致血纤蛋白原流入和血纤蛋白沉积。这种沉积形成了桥接相邻组织的基质。成纤维细胞蓄积，与基质粘着。沉积胶原蛋白和诱导血管发生。如果可以在术后4—5天内防止这种情况级联，那么就可以抑制粘连形成。粘连形成或不需要的瘢痕组织蓄积以及包囊使各种手术存在复杂化并且实际上是导致腹腔或盆腔内的任何开放性或内窥镜手术操作复杂化。手术移植物的包囊还使得乳房重建术、关节置换术、疝修复术、人工血管移植物手术和神经外科手术复杂化。在每种情况中，植入物被危害或影响手术植入物(例如乳房植入物、人工关节、外科用网眼、血管移植物、硬膜补片)功能的纤维结缔组织囊包囊。在校正慢性鼻窦炎或除去慢性炎症的其它区域(例如异物、感染(真菌、分支杆菌)的手术过程中也可以发生慢性炎症和瘢痕形成。可以导致手术粘连的手术操作可以包括心脏、脊柱、神经、胸膜、胸廓和妇科的手术。然而，粘连还可以作为其它过程的结果发生，包括，但不限于非手术的机械损伤、局部缺血、出血、放疗、与感染相关的炎症、盆腔炎症性疾病和/或异物反应。这种异常瘢痕形成干扰了正常的生理功能作用，并且在近来的病例中，可以迫使和/或随访、校正或其它手术操作。例如，这些术后手术粘连在实施妇科大手术的60—90％的患者中发生并且代表了工业化世界中肠梗阻的主要原因。这些粘连为手术疗法失败的主要原因并且是肠梗阻和不孕的主要原因。其它粘连治疗的并发症包括慢性骨盆痛、尿道阻塞和排泄机能障碍。
目前，在术后4—5天给予的预防性疗法用于抑制粘连形成。已经检验了各种形式的粘连预防措施，包括(1)预防血纤蛋白重建；(2)减轻局部组织炎症；和(3)除去血纤蛋白沉积物。通过使用为机械的或由粘性溶液组成的身体粘连屏障预防血纤蛋白沉积。尽管许多研究人员使用粘连预防屏障，但是仍然存在许多技术困难。
本发明在一个方面中提供了具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼用作手术粘连屏障。
在一个方面中，具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼可以用于预防硬膜外和硬膜组织中的手术粘连，而这是导致背部手术失败和与脊柱损伤(例如压迫和挤压伤)相关的并发症的因素。硬膜内和神经根周围的瘢痕形成涉及使随后的脊柱手术在技术上更为困难。为了在背部手术过程中进入椎孔，通常破坏椎骨组织。背部手术，诸如椎板切除术和椎间盘切除术通常需要使脊柱硬膜暴露和不被保护。作为结果，瘢痕组织通常在硬膜与周围组织之间形成。这种瘢痕由覆盖椎板切除术部位的受损立脊肌形成。这导致在肌肉组织与脆性硬膜之间发生粘连，由此使脊柱和神经根的运动性下降，导致疼痛且术后恢复缓慢。为了防止粘连发生，可以在椎板切开术后将减少瘢痕的屏障插在硬膜套与脊柱旁肌肉组织之间。这就减少了细胞和血管从覆盖的肌肉和暴露的松质骨侵入硬膜外腔，且由此减少了与容纳脊柱和/或神经根中的管相关的并发症。
在另一个方面中，具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼可以用于预防来自疝修复网眼与周围组织之间发生的纤维变性。疝是通过盖膜、肌肉或骨中缺陷性或天然开口的器官或其它身体结构的异常突起(外翻)。疝自身并不危险，但如果它们变狭窄，那么就可能成为极端严重的问题。用于疝修复的手术用假体(本文称作“疝网眼”)包括人造网眼或纱布样材料，它们在愈合过程中支持修复的疝或其它身体结构。疝通常需要进行手术修复以预防并发症。可能需要使用疝网眼的情况包括，但不限于腹股沟(inguina1)(即腹股沟(groin))、脐、腹侧、股、腹部、膈、上腹部、胃食管、裂孔、肌间、肠系膜、腹膜旁、直肠阴道、直肠脱出(rectoceca1)、子宫和膀胱疝的修复。疝修复一般包括使其返回到内脏的正常位置并且用缝合线基本上封闭壁上的缺损，如果不是有较大的缺口，那么将网眼放置在缺损上以封闭疝的开口。使包括抗瘢痕形成剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与疝修复网眼相邻的组织可以减少或预防与植入的疝网眼相邻的纤维变性，由此将腹壁或其它组织与网眼自身之间粘连的可能性减小到最低限度并且减少进一步的并发症和腹痛。
在另一个方面中，具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼可以用于预防肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩(例如因组织烧伤或其它创伤所致)。肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩是过度纤维增生性伤口愈合反应的结果。简单的说，伤口愈合和瘢痕形成在三个阶段发生炎症、增生和成熟。第一个阶段炎症作为对足以破坏皮肤的严重性损伤的反应发生。在持续3—4天的该阶段中，血液和组织液形成了用于与伤口表面彼此粘合的粘连凝块和纤维网状结构。此后为增生期，其中存在毛细管和结缔组织从伤口边缘向内生长并且封闭皮肤缺损。最后，一旦毛细管和成纤维细胞增殖停止，就开始成熟过程，其中瘢痕收缩并且细胞变少、血管变少且看起来扁平和发白。这一最终阶段可能持续6—12个月。如果更多结缔组织产生并且伤口持续残留细胞；那么瘢痕就可能变红并隆起。如果瘢痕保持在原始伤口边界以内，那么它称作肥大性瘢痕，而如果它扩展到原始瘢痕以外并且进入周围组织，那么损害称作瘢痕疙瘩。在瘢痕形成的第二和第三阶段中产生肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩。几种伤口特别易于内皮和成纤维细胞过度增殖，包括烧伤、开放性创伤和感染性创伤。就肥大性瘢痕而言，出现一定程度的成熟并且发生逐步改善。然而，就瘢痕疙瘩而言，创伤可能变得十分巨大的实体瘤。在这类情况中几乎不可能发生自发改善。可以放置具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼以接触伤口或烧伤部位以便预防肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。
在另一个方面中，具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼可以用于将抗瘢痕形成剂递送至身体通道或腔的外部(表面)。身体通道的实例包动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆道、输尿管、膀胱、尿道、泪道、气管、支气管、细支气管、鼻腔导气管、咽鼓管、外耳道maya1、输精管和输卵管。腔的实例包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、盆腔、内脏周围腔、胸膜腔和子宫腔。
可以用具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜和网眼治疗或预防的疾病实例包括动脉和静脉插管的医源性并发症、血管切割的并发症、胃肠通道破裂和切割的并发症、与血管手术(例如旁路手术)相关的再狭窄(restonotic)并发症和内膜增生。
在一个方面中，可以从浸润入与薄膜或网眼相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物中将抗瘢痕形成剂递送至身体通道或腔的外壁，目的在于预防和/或减轻可能妨碍或阻止所述通道或腔的最佳功能作用的增生性生物反应，包括例如动脉和静脉插管的医源性并发症、心脏破裂、动脉瘤、心脏瓣膜开裂、移植物放置(例如A-V-旁路、外周旁路、CABG)、瘘管形成、通道破裂和外科伤口修复。
所述的薄膜或网眼可以以血管周围包敷物的形式使用，以便预防因插入血管移植物或血液透析通路装置而导致的吻合部位上的再狭窄。在这种情况中，具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的血管周围包敷物可以与血管移植物结合使用，以便抑制吻合部位上的瘢痕形成。可以在手术时以血管周围(外膜周)的方式将薄膜或网眼放置或包敷在吻合外侧周围。具有含有抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的薄膜或网眼可以与合成的旁路移植物(股-腘、股-股、腋前线-股等)、静脉移植物(外周和冠状)、体内乳房(冠状)移植物或血液透析移植物(AV瘘管、AV通路移植物)联用。
为了进一步理解这类疾病，导致有害身体通道或腔的完整性的有代表性的并发症在下文中更具体地讨论。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与冠状动脉旁路移植物(″CABG″)相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与外周旁路手术部位相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与动-静脉瘘相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与外周旁路手术部位相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与吻合闭合装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与移植手术部位相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与薄膜和网眼相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于含有和/或释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，所述的纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为薄膜和网眼由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μgmm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mrm2—100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
青光眼引流装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与青光眼引流装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
各种类型的青光眼引流装置可以用于实施该方面。某些青光眼引流装置包括板和管。管的功能在于将水从眼内递送至巩膜外层板的上表面。巩膜外层板坚固地与巩膜缝合并且被Tenon组织和结膜的厚片覆盖。板的功能在于引起大环形疱形成，这种大环形疱发展成特定的纤维血管疱衬并且被水膨胀。就是这种纤维血管疱衬导致调节水从眼中脱离并且决定插入植入物后获得的眼内压(IOP)的最终水平。如果纤维血管反应过大，那么装置的引流能力就会下降。在本发明的一个方面中，将包括纤维变性抑制剂的聚合物组合物浸润入与装置的全部或包敷相邻的组织，使得释放的纤维变性抑制剂调节愈合反应，由此能够使装置正确地起作用。在本发明的另一个方面中，将包括抗感染剂(单独或与纤维变性抑制剂联用)的聚合物组合物浸润入与装置的全部或包敷相邻的组织，使得释放的抗感染剂抑制或预防感染。
例如，青光眼引流装置可以为与具有用于细胞向内生长和连接巩膜外层的多孔后表面的巩膜引流板连接的导管。例如，参见美国专利5,882,327。青光眼引流装置可以由可折叠和可滚压的巩膜外层板和引流管组成，由此该装置可以通过注射递药系统被递送至植入物部位。例如，参见美国专利6,589,203。青光眼引流装置可以为基底板组成的压力调节器，所述的基底板由具有与管连接的固定的容纳室的薄柔韧性橡胶材料(例如硅氧烷橡胶)形成。例如，参见美国专利5,752,928。青光眼引流装置可以由具有与巩膜相匹配以便限制流体的封闭元件的弹性板和连接的无阀弹性引流管组成。例如，参见美国专利5,476,445。青光眼引流装置可以由向外伸展的嵴状板组成，在其一侧上为凹面以便与巩膜曲率相配并且适合于侧与侧连接，由此管在嵴状板之间伸展以便于交换。例如，参见美国专利4,457,757。青光眼引流装置可以由薄的椭圆形弹性板组成，该板具有用于使瘢痕组织生长的中心定位孔和连接用于与眼进行流体交换的板的弹性引流管。例如，参见美国专利5,397,300。青光眼引流装置可以由带有周边孔的管组成，所述的环形孔上带有为放置在眼球表面上而在管的出口端上的连接盘。例如，参见美国专利5,868,697。青光眼引流装置可以为具有流量调节结构的管，所述的流量调节结构压缩管内的通过流量并且在管内具有用可吸收材料临时封闭的至少一个环形孔。例如，参见美国专利6,203,513。青光眼引流装置可以由带有衔接部件的管和具有连接的丝状延伸的主要限制流体流动的多孔液体吸收垫组成。例如，参见美国专利5,300,020。青光眼引流装置可以为在从体内成放射状投射的端与凸缘之间带有通道延长的弹性聚合物引流装置。例如，参见美国专利4,968,296。青光眼引流装置可以为使眼内来自前房的房水转向进入装置部分的分流器，所述的装置可以产生分支以便沿施莱姆管的方向提供流体交换。例如，参见美国专利6,626,858。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的青光眼引流装置包括商购产品，例如圆柱形管，诸如AQUAFLOW胶原蛋白青光眼引流装置(STAAR Surgical Company，Monrovia，CA)可以用于实施本发明。青光眼引流装置的其它实例包括来自MoltenoOpthalmic Limited(New Zealand)的Molteno Glaucoma Implant(Single PlateMolteno Implant、Pressure Ridge Single Plate Molteno Implant(D1)、Microphthalmic Plate Molteno Implant(M1)、Double Plate MoltenoImplant(R2/L2)和Pressure Ridge Double Plate Molteno Implant(DR2/DL2)、BAERVELDT Glaucoma Implants(Models BG-101-350、BG-102-350、BG-103-250；Pfizer，New York，NY)和来自New World Medical，Inc.(Rancho Cucamonga，CA)的Ahmed Glaucoma Valve(Models FP7、S2、S3、PS2、PS3、B1。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的青光眼引流装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合青光眼引流装置的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入青光眼引流装置周围(a)与青光眼引流装置相邻的组织；(b)青光眼引流装置-组织界面附近；(c)青光眼引流装置周围的区域；和(d)青光眼引流装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与青光眼引流装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的青光眼引流装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入青光眼引流装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入青光眼引流装置后即刻的青光眼引流装置表面和/或植入青光眼引流装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了青光眼引流装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入青光眼引流装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
在一个方面中，上述方法可以用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入装置的板的全部或部分相邻的组织。
在另一个方面中，上述方法可以用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的管的全部或部分相邻的组织。
在另一个方面中，上述方法可以用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的板和管两者的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与青光眼引流装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38 MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为青光眼引流装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。—般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm21000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
假体心脏瓣膜 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与假体心脏瓣膜相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
假体心脏瓣膜为用于取代因先天性畸形、感染、部分闭合或磨损导致的缺陷性天然心脏瓣膜。假体心脏瓣膜一般由与闭合器基底连接的闭合器(occluder)组成，所述的闭合器基底依次与提供装置支抗心脏组织的缝合环连接。闭合器的基底为环状并且提供血流通道。可以存在一个或多个闭合器作为备选，以便以开放和闭合形式调节血流。为了使假体心脏瓣膜与心脏组织固定，将一般由针织织物管组成的缝合环滚压成环形并与假体闭合器基底的周边固定。一般使用缝合线、封闭剂、粘合剂、钉或使用金属或聚合物丝线夹紧使缝合环与心脏组织固定。
尽管逐步细化了假体心脏瓣膜的设计，但是并发症仍然持续发生。由于缝合环通常由合成材料制成，所以血栓、纤维变性和血管翳通常在假体心脏瓣膜出现。这种瘢痕形成通常阻碍了瓣膜的功能并且随时间的推移，可能需要第二次手术操作和置换。缝合环一般由合成聚合物组成，包括，但不限于聚酯(例如DACRON)、聚四氟乙烯(例如TEFLON)、硅氧烷和聚丙烯。缝合环通常由填充物材料与填充物上缝合的编织材料组成。缝合环的表面通常因覆盖布料而粗糙。这种情况易在术后早期损害缝合环而发生瘢痕形成，其中在植入后几个月内发生严重的血管翳/纤维变性。假体心脏瓣膜上纤维变性侵蚀的后果可能是剧烈的，并且有可能的灾难性的。例如，纤维变性可以通过限制瓣膜闭合器的适当开放和闭合的能力而抑制其瓣膜闭合功能。纤维变性从缝合环延伸至小叶。这种纤维变性可以使小叶在其接合部位上融合，扭曲各小叶和/或使小叶硬化，使得它们无法适当开放或闭合。这种纤维变性的最终结果一般为心脏瓣膜狭窄和闭锁不全。假体心脏瓣膜还可能是植入物部位周围组织中感染的来源。
存在两种主要类型的假体心脏瓣膜，即机械的和生物的假体心脏瓣膜。一般来说，机械假体心脏瓣膜和生物的假体心脏瓣膜均使用合成的缝合环。它们的主要区别在于使用的闭合器类型不同。机械假体心脏瓣膜的闭合器可以由笼罩球瓣组件(ball and cage assembly)、单叶盘瓣膜(disk valves)或双叶盘瓣膜组成。生物假体心脏瓣膜的闭合器由模拟它所取代的天然心脏瓣膜外观和功能的动物或人组织组成。生物假体心脏瓣膜小叶通常由化学处理的组织组成。将采集的瓣膜固定在戊二醛或类似固定剂中以使它们适合于人体植入。
在一个方面中，所述的假体心脏瓣膜可以为机械假体，它一般由生物相容性物质(例如热解碳(pyrolitic carbon)、钛或DACRON)形成的硬质小叶组成。机械假体心脏瓣膜可以为笼罩球组件、双叶、三叶或倾斜的盘。最常见的是双叶型，因为这种瓣膜的血液动力学特性在血流较为平稳并且紊流较少时较为优良。例如，机械假体可以由带有外部缝合环和用于血流的内部边缘的基底以及至少瘘管封闭小叶组成。例如，参见美国专利6,068,657。机械假体可以由具有作为枢轴与瓣膜罩配置的中心孔和第一和第二瓣膜小叶的环形瓣膜罩组成。例如，参见美国专利4,808,180和5,026,391。可以将机械假体设计成具有环形体，它带有至少一个作为枢轴配置的小叶，使得它可以通过将力以确定压力施加在小叶上的磁体在开放与闭合位置之间移动。例如，参见美国专利6,638,303。机械假体可以具有环形体，它带有多个形成入口斜面和在至少一个小叶上支持瓣膜体的铰合部。例如，参见美国专利6,645,244和5,919,226。机械假体可以由带有形成三叶瓣膜装置用的尖头支持斯滕特固定模的覆盖物的支持性柔韧性圆柱形框架和作为连接表面的缝合环组成。例如，参见美国专利5,258,023。机械假体可以具有增大的瓣膜腔，该腔由带有至少一个与所述罩连接的可移动闭合器的单片瓣口罩和用于使所述罩与心脏组织连接的缝合套组成。例如，参见美国专利6,007,577和6,391,053。机械假体可以由缝合环和在缝合环中心轴上滑动的可移动瓣膜组件组成。例如，参见美国专利5,032,128。机械假体可以为高柔韧性的圆柱形斯滕特固定模，它由多个独立的相邻斯滕特固定模元件组成，这些元件带有能够成放射状移动并且支持多个柔韧性小叶的交互的尖和连合。例如，参见美国专利6,558,418和6,338,740。其它机械假体心脏瓣膜描述在例如美国专利6,395,025、6,358,278、6,176,877、6,139,575和5,984,958中。
在另一个方面中，所述的假体心脏瓣膜可以为生物假体装置，它一般为生物材料(例如猪瓣膜或牛心包瓣膜)形成的柔韧性小叶。可以用提供具有结构和耐久性更强的小叶的斯滕特固定模框支持组织瓣膜。还可以通过使用仍然连接的猪主动脉采集猪瓣膜植入无斯滕特固定模组织瓣膜。例如，可以处理获自供体(例如猪)的生物假体心脏瓣膜以减少抗原，从而防止移植时的炎症反应。例如，参见美国专利6,592,618。生物假体心脏瓣膜可以由提供至少部分缝合环的机械环形支持物周围排列的生物组织材料组成。例如，参见美国专利6,582,464。生物假体心脏瓣膜可以由异种移植物二尖瓣(例如猪)和缝合管以及与二尖瓣连接的柔韧材料覆盖物组成。例如，参见美国专利5,662,704。生物假体心脏瓣膜可以由与可以覆盖织物覆盖物的人工斯滕特固定模框连接的天然组织心脏瓣膜组成。例如，参见美国专利3,983,581；4,035,849；5,861,028；6,350,282和6,585,766。生物假体心脏瓣膜可以为自支持性无斯滕特固定模瓣膜，它可以由哺乳动物来源的管形体组成。例如，参见美国专利5,156,621和6,342,070。
在另一个方面中，可以使用最低程度侵害性的技术将所述的假体心脏瓣膜插入就位。例如，假体心脏瓣膜可以为适合于以折叠状态递送至植入部位的可膨胀装置并且可以膨胀成多个与斯滕特固定模系统连接的小叶。例如，参见美国专利6,454,799。
在另一个方面中，所述的装置可以为心脏瓣膜组成部分。例如，该装置可以为接受假体心脏瓣膜的可植入环状环。例如，参见美国专利6,106,550。该装置可以为具有用于连接假体心脏瓣膜的外周锥形丝线的缝合环。例如，参见美国专利6,113,632。该装置可以为用于由硬质环附件、针织织物缝合套和密封圈组成的机械假体心脏瓣膜的缝合环。例如，参见美国专利5,071,431。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的假体心脏瓣膜及其组成部分(例如环状缝合环)包括商购产品，诸如来自Edwards Lifesciences(Irvine，CA)的Carpentier-EdwardsPERIMOUNT(CEP)细胞生物假体、Carpentier-Edwards S.A.V.主动脉生物假体和Edwards PRIMA PLUS不锈钢生物假体、来自St.Jude Medical(St.Paul，MN)的SJM REGENT瓣膜和来自Medtronic(Minneapolis，MN)的MOSAIC人造生物心脏瓣膜。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的假体心脏瓣膜，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合假体心脏瓣膜的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入假体心脏瓣膜周围(a)与假体心脏瓣膜相邻的组织；(b)假体心脏瓣膜-组织界面附近；(c)假体心脏瓣膜周围的区域；和(d)假体心脏瓣膜的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与假体心脏瓣膜相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的假体心脏瓣膜表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入假体心脏瓣膜前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入假体心脏瓣膜后即刻的假体心脏瓣膜表面和/或植入假体心脏瓣膜周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了假体心脏瓣膜的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入假体心脏瓣膜周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
在某些方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与下列表面相邻的组织(a)环状环的表面(特别是机械瓣膜)；(b)瓣叶表面(特别是生物假体瓣膜)；和/或(c)上述任意的组合。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与假体心脏瓣膜相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为假体心脏瓣膜由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
阴茎植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与阴茎植入物装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。在一个方面中，浸润入与阴茎植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物中负荷了抗瘢痕形成药以防止纤维包囊。在另一个方面中，浸润入与阴茎植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物中负荷了抗感染剂(单独或与抗瘢痕形成药组合)以防止纤维感染和/或包囊。
阴茎植入物用于治疗勃起机能障碍并且一般为柔韧性的柱、铰合柱或带有泵的可膨胀装置。阴茎植入物可以由柱、螺管、可膨胀导管和/或压力室组成并且可以用于提供勃起功能、增大或提供畸形或受损害阴茎的形状。例如，阴茎植入物可以为注入阴茎头的粘膜固有层以便增大男性生殖器阴茎头的可植入聚合物材料。例如，参见美国专利6,418,934。阴茎植入物可以由一对彼此成镜像的硅氧烷橡胶制成的弧形伸长部分组成，它具有可变的周边壁厚度。例如，参见美国专利6,537,204。阴茎植入物可以通过适合于覆盖海绵体外侧面而不覆盖其上下侧面用于增加阴茎体积。例如，参见美国专利6,015,380。阴茎植入物可以为可膨胀的自我包含的植入物，它由带有将流体从贮器输送至具有降压阀的压力室的泵的圆柱体组成。例如，参见美国专利4,898,158和4,823,779。阴茎植入物可以由具有相对短的基干部分的伸长柱组成，所述的基干部分上覆盖有含有多个开口并且在它吸水时膨胀的亲水性材料层。例如，参见美国专利4,611,584。阴茎植入物可以由至少一个可膨胀的管组成，该管可以与受到阴囊中植入的手动泵控制的装置板进行流体交换。例如，参见美国专利6,475,137。阴茎植入物可以为柔韧性的双壁部分圆柱形套，它具有适合于阴茎畸形的风箱样构造。例如，参见美国专利5,669,870。阴茎植入物可以通过由至少一个柔韧性部分组成而用于校正勃起无力，所述的柔韧性部分带有通过管与载有流体的储蓄器连接的压力室，使得在阀开放时加压的流体流动。例如，参见美国专利4,917,110。阴茎植入物可以由多条链支持的被带有硅氧烷环的圆柱体包围的不锈钢垫组成，所述的硅氧烷环可以纵向移动作为对阴茎膨胀或收缩的反应。例如，参见美国专利5,433,694。阴茎植入物可以通过由圆柱形套组成而增加围长和长度，所述的圆柱形套带有弹性外部片和形成在来自流体来源的压力下接受流体的闭合袋的内部无弹性片。例如，参见美国专利5,445,594。阴茎植入物可以由具有外弹性表面和带有凹槽和肋状物的内表面的螺旋状排列的交织套，使得该植入物为具有可弯曲构造和不能弯曲的硬质构造的可延展产品。例如，参见美国专利5,512,033。阴茎植入物可以为带有分离的软骨形成细胞的聚合物基体，所述的软骨形成细胞在所述基体上和内部沉积，由此在植入时形成具有可控生物机械特性和拉伸强度的软骨结构。例如，参见美国专利6,547,719。阴茎植入物可以由将植入的供给泵、可变形的储蓄器和导管/配药导管组成，使得血管扩张剂被递送至勃起体以治疗男性阳痿。例如，参见美国专利6,679,832。其它阴茎植入物描述在例如美国专利6,579,230、5,704,895、5,250,020、5,048,510和4,875,472中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的阴茎植入物包括商购产品，诸如例如来自MentorCorporation(Santa Barbara，CA)的TITAN可膨胀阴茎假体和AMS阴茎假体产品系列，包括来自American Medical Systems，Inc.(Minnetonka，MN)的AMS 700 CX CXM、AMS AMBICOR和AMS Malleable 600M。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的阴茎植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合阴茎植入物的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入阴茎植入物周围(a)与阴茎植入物相邻的组织；(b)阴茎植入物-组织界面附近；(c)阴茎植入物周围的区域；和(d)阴茎植入物的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与阴茎植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的阴茎植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入阴茎植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入阴茎植入物后即刻的阴茎植入物表面和/或植入阴茎植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了阴茎植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入阴茎植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
放置阴茎植入物可以并发凝固酶阴性葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌)、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肠球菌、沙雷氏菌属和假丝酵母菌属(Candida)导致的感染(通常在术后前6个月)。感染的特征在于发热、红斑、硬结和从手术部位的化脓引流。感染途径是通过手术时的切口，并且尽管使用了最佳无菌手术技术，但是仍然有高达3％的阴茎植入物发生感染。为了有助于抗击这种情况，通常使用抗生素溶液在手术期中灌洗。
将含有抗感染剂的聚合物组合物浸润入与阴茎植入物相邻的组织可以使得在局部获得杀菌药物水平成为可能，由此减少细菌定殖(和随后发生局部感染和装置失效)的发生率，同时产生可以忽略不计的对药物的系统暴露。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与阴茎植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为阴茎植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μgmm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见；。
气管内管和气管造口插管 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与气管内管和气管造口插管装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将抗瘢痕形成剂与气管内管或气管造口插管(例如胸管)或相邻组织结合可以用于预防人工气道狭窄和/或感染。
气管内管和气管造口插管在需要通气辅助设备时用于维持气道。气管内管倾向用于建立急性环境中的气道，而气管造口插管在需要延长通气或在上气道中存在固定阻塞时使用。
在一个方面中，气管内管提供可能是损伤或手术过程中非通气所需的机械气体通道。气管内管可以具有单腔或双腔并且可以具有单腔或双腔，并且可以具有用于气管内衔接位置的凸缘或气囊。例如，气管内管可以由具有防止向前推进至喉的成放射状伸展的凸缘的内和外柔韧性管组成。例如，参见美国专利5,259,371。气管内管可以具有可移去附着的双腔，其中第一个管形腔可以从气道中取出，而第二个管形腔完整地保留。例如，参见美国专利6,443,156。气管内管可以带有以形成单腔的角度连接的气管部分支气管部分，由此当位于管内的气囊膨胀时，它阻断气流通过支气管部分。例如，参见美国专利6,609,521。气管内管可以由瘘管不同直径的通过非环形的锥形部分连接的圆柱形部分组成，以便补充带有多个薄和柔软的密封鳃状物的从所述锥形部分延伸的声门。例如，参见美国专利5,429,127。气管内管可以由管形部分组成，这种管形部分带有目视指示器，以便在沿气道向前推进时为远端上的倾斜尖端提供旋转方向的指导。例如，参见美国专利6,568,393。气管内管可以由促进图像传输的光反射性涂敷孔和多种柔韧性通道组成，其中一种适合于接受光导纤维束，而另一种与膨胀充气式导管套囊连接，且另一种适合于接受可延展的通管丝(stylette)以便有助于插入和取出。例如，参见美国专利6,629,924。气管内管可以由在尖端带有环状凸缘的中空柔韧性圆柱形管和带有环状脊的连接器组成，所述的环状脊以同心方式装配在管部分外邻面上。例如，参见美国专利5,251,617。气管内管可以由带有密封用膨胀充气式导管套囊的主管组成，它具有用于灌洗和抽吸的双腔以便除去可能汇集在气管中的分泌物。例如，参见美国专利5,143,062。其它气管内管描述在例如美国专利6,321,749、5,765,559、5,353,787、5,291,882和4,977,894中。
气管造口插管可以在咽喉阻塞时用于提供气体的旁路供应。气管造口插管与通过相邻软骨间的颈中的细孔经皮插入气管以有助于呼吸的填充器联用。例如，气管造口插管可以为软柔韧性塑料形成的管形套管，它具有倾斜、变窄、成角度和向下弯曲的锥形远端以便在气管内定位。例如，参见美国专利5,058,580。气管造口插管可以由带有装配在可以与管密封的暴露端上的可移去连接件的管组成。例如，参见美国专利5,606,966。气管造口插管可以由带有向外侧伸展的弧形套管和具有与所述套管机械流体交换的可旋转管形肘状物组成。例如，参见美国专利5,259,376和5,054,482。气管造口插管可以由带有产生声振动以允许可听见的讲话的呼吸震动器的两个气道组成。例如，参见美国专利4,773,412。气管造口插管可以由在外套管内以可取出的方式容纳的内套管组成，其中在外套管与气管之间带有密封套，以便基本上防止空气从气管脱离并且允许通过内与外套管之间形成的第二个通道发音。例如，参见美国专利4,573,460。气管造口插管可以由定向于磨损的颈外侧的第一个孔、在气管内定向的第二个孔和通过阀提供和控制气流的第三个连接孔组成。例如，参见美国专利5,957,978。气管造口插管可以由中空管、具有正投影的可膨胀气囊和提供咽喉外部固定的凸缘组成。例如，参见美国专利6,612,305。气管造口插管可以由具有丝增力的高度柔韧性材料和具有可以沿管滑动的颈圈部分的颈板组成。例如，参见美国专利5,443,064。
其它气管造口插管描述在例如美国专利6,662,804、6,135,110和5,983,895中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的气管内管包括商购产品，诸如来自Nellcor Puritan BennettInc.(Pleasanton，CA)的HI-LO气管插管、LASER-FLEX气管插管和ENDOTROL气管插管、来自Hudson RCI(Temecula，CA)的SHERIDAN气管内管和来自C.R.Bard，Inc.(Murray Hill，NJ)的BARD气管内管。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的气管造口插管包括商购产品，诸如来自Nellcor Puritan BennettInc.(Pleasanton，CA)的SHILEY TRACHEOSOFT XLT气管造口插管、PHONATE讲话阀和可重复使用的无套套管的气管造口插管、来自Portex，Inc.(Keene，NH)的PER-FIT经皮扩张(Dilational)气管造口抢救器械包、PORTEX BLUE LINE Cuffed气管造口插管和BIVONA无套气管造口插管和来自Rusch(Germany)的CRYSTALCLEAR气管造口插管。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的气管内管和气管造口插管装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合气管内管和气管造口插管装置的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入气管内管和气管造口插管装置周围(a)与气管内管和气管造口插管装置相邻的组织；(b)气管内管和气管造口插管装置-组织界面附近；(c)气管内管和气管造口插管装置周围的区域；和(d)气管内管和气管造口插管装置的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与阴茎植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的气管内管和气管造口插管装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入气管内管和气管造口插管装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入气管内管和气管造口插管装置后即刻的气管内管和气管造口插管装置表面和/或植入气管内管和气管造口插管装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了气管内管和气管造口插管装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入气管内管和气管造口插管装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与气管内管和气管造口插管装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为气管内管和气管造口插管装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2—100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
腹膜透析导管 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与腹膜透析导管腹膜植入物相邻的组织以便递药。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
腹膜透析导管一般为提供进入腹膜的双套的和有通道的导管。最常见的腹膜透析导管设计为坦基霍夫(Tenckhoff)导管、Swan Neck Missouri导管和Toronto Westem导管。在腹膜透析中，腹膜作为半透膜起作用，通过它溶质以向下的浓度梯度被交换。将连续腹膜出入导管持久地植入以便于那些需要反复进出腹膜的透析。植入的腹膜导管膜导管可以用于腹膜透析或将药物递送至腹膜的装置。这些导管可以由合成材料组成，诸如硅氧烷、橡胶、聚氨酯或其它提供柔韧性的聚合物。可以将它们设计成构造为直形管或可以为弯曲的并且可以模塑成提供不同构造的各种形状，包括螺旋状和螺管状。腹膜导管膜导管可以由一种连续的元件组成或可以切成部分以便在一端上形成凸缘、套、珠或盘而使导管固定就位。
例如，腹膜导管膜导管可以为带有出入口的弹性可折叠的T-形腔室，所述的出入口具有可以收集或分布液体，诸如透析液的延长的柔韧性流体通道。例如，参见美国专利5,322,519。腹膜导管膜导管可以由两个线性配对的构成环形横截面的流入和流出导管组成，它们连接有沟槽的流体输送分支。例如，参见美国专利6,659,134。腹膜导管膜导管可以由带有包在流体渗透的外膜结构内的流体孔的多管管道系统组成，所述的流体渗透外膜结构具有允许流体流动，但不会使组织粘附的狭缝。例如，参见美国专利5,254,084。腹膜导管膜导管具有二分之一螺旋圈以提供辐向流动并且可以由位于其周边和长度附近的多个流入和流出孔组成，并且在腹内截面上具有超低温各向同性碳的涂层。例如，参见美国专利5,098,413。腹膜导管膜导管可以为带有与一对间隔的片连接的一端的伸长的柔韧性管，该管向外伸展入带有至少一个套的体腔以便预防导管感染。例如，参见美国专利4,368,737。腹膜导管膜导管可以由两个部分组成，这两个部分包括持久向内生长入腹壁的保留器部分和递送和抽取透析液的伸长的柔韧性管部分。例如，参见美国专利4,278,092。腹膜导管膜导管可以为柔韧性管，它具有近端与远端之间的天然弯曲节段并且包括与导管轴成非垂直角度向周边伸展的凸缘。例如，参见美国专利4,687,471。腹膜导管膜导管可以为经皮出入装置，该装置由用于皮肤突出的圆柱形颈部分、用于锚定入真皮/皮下组织的环状套部分和可以穿过所述的颈和套部分的具有可以形成90度角的柔韧性风箱状的导管组成。例如，参见美国专利4,886,502。腹膜导管膜导管可以为柔韧性的伸长的管，在其壁上带有穿孔，这些穿孔可以借助于促使管的中心孔进入紧固的圆柱形螺旋状构造的装置使流体通过。例如，参见美国专利4,681,570。用于透析的其它腹膜导管膜导管的实例描述在例如美国专利6,290,669、5,752,939和5,171,227中。
在另一个方面中，腹膜导管膜导管可以用于对腹膜给药。例如，腹膜导管膜导管可以为皮下注射导管装置，它具有带有容纳注射针头的可透膜的接受室，该装置可以通过中空干与腹腔互连。例如，参见美国专利4,400,169。腹膜导管膜导管可以由确定带有非多孔材料的入口和出口导管的内腔的多孔外壳组成，所述的入口和出口导管与外壳的开口连接而形成两个通道。例如，参见美国专利5,100,392。
长期应用腹膜导管膜导管可以因血纤蛋白形成而导致导管感染或阻塞。具有含有抗瘢痕形成剂的掺入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的合成腹膜导管膜导管和递药装置能够预防狭窄。具有含有抗感染剂的掺入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的合成腹膜导管膜导管和递药装置能够预防或抑制感染。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的腹膜导管包括商购产品，例如，Cook Critical Care(Bloomington，IN)销售螺旋状长期(Chronic)腹膜透析导管和Tenckhoff长期腹膜透析导管。Bard Access Systems(Salt Lake City，UT)销售了Tenckhoff和HEMOSPLIT腹膜透析导管。CardioMed Supplies，Inc(ON，Canada)销售了单套和双套线性腹膜透析导管以及单套和双套螺管形腹膜透析导管。销售单和双套的直和螺管形Tenckhof导管和其它类型腹膜导管的其它公司包括BaxterInternationa1，Inc.(Deerfield，IL)、Fresenius Medical Care(Lexin，on，MA)和Gambro AB(Sweden)。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的腹膜出入导管和植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合腹膜透析植入物和导管的大量聚合物和非聚合物递药系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入腹膜出入导管和植入物周围(a)与腹膜出入导管或者植入物相邻的组织；(b)腹膜出入导管或者植入物-组织界面附近；(c)腹膜出入导管或者植入物周围的区域；和(d)腹膜出入导管或者植入物周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与腹膜出入导管和植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的腹膜出入导管或者植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入腹膜出入导管或者植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入腹膜出入导管和植入物后即刻的腹膜出入导管或者植入物表面和/或植入腹膜出入导管或者植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了腹膜出入导管或者植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入腹膜出入导管或者植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与腹膜透析植入物和导管相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为腹膜出入植入物和导管由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
中枢神经系统分流装置或压力监测装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与中枢神经系统(CNS)装置，诸如CNS分流装置或压力监测装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CNS装置能够预防再狭窄和导致脑积水和颅内压增加的装置阻塞。具有包括抗瘢痕形成剂的浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CNS装置能够预防或抑制该装置织物组织中的感染。
脑中的脑积水或脑脊液(CSF)蓄积是通常遇到的因先天性畸形、感染、出血或恶性肿瘤导致的神经外科疾病。不能压缩的流体对脑产生压力，导致脑损害，如果不进行处理，甚至会导致死亡。CNS分流装置是放置在脑室中以便使CSF从脑流至其它体室并释放液压的导管。室CSF通过人工分流装置转向至许多引流位置，包括胸膜(脑室胸腔分流术器)、颈静脉、腔静脉(VA分流装置)、胆囊和腹膜(VP分流装置；最常见)。
CNS装置有代表性的实例包括例如CNS分流装置，诸如脑室胸腔分流装置、颈静脉和腔静脉(VA)分流装置和脑室腹膜分流装置(VP分流装置)，诸如胆囊和腹膜分流装置；脑室外引流(EVD)装置；和颅内压(ICP)监测装置。其它CNS装置包括例如防止椎板切除术后硬膜外纤维变性的硬膜补片和植入物；和用于连续蛛网膜下输注的装置。
在一个方面中，CNS装置可以为用于引流脑中的流体引流分流装置。例如，CNS装置可以为由两个管组成的脑脊髓分流装置，其中内管将来自脑室中的流体供应至腹膜区，而排列外管的目的在于当一定体积的流体加入到外管中时将压力施加内管上。例如，参见美国专利5,405,316。CNS装置可以为适合于连接脑室引流导管的脑室引流系统，所述的脑室引流导管用于接受脑脊液并且带有用于控制流过其中的流体的阀。例如，参见美国专利5,772,625。CNS装置可以为脑室分流装置系统，该系统由用于防止脑脊液回流的脑止回阀和提供将来自脑室导管的脑脊液流至腹膜或耳廓导管的流速转换结构。例如，参见美国专利4,781,673。CNS装置可以为带有流量限制通道的分流装置元件，所述的流量限制通道与导管连接以便将来自脑室的脑脊液引流至矢状窦。例如，参见美国专利6,283,934。CNS装置可以为室-心分流装置的室端，所述的室-心分流装置具有封闭的远端，该远端带有与之相邻的外侧通道，这些通道为多孔的并且可膨胀以便提供伞样衬垫而使流体通过，同时防止阻塞。例如，参见美国专利3,690,323。CNS装置可以为脑积水阀，它由带有以受控压力输送离开脑的脑脊液的入口和出口阀的室组成。例如，参见美国专利5,069,663。CNS装置可以为由外部柔韧性的壳组成的脑积水装置，所述的柔韧性壳形成流体储蓄器并且容纳非阻塞性的具有形成隙状开孔的褶膜的自调节阀，该装置带有入口和出口管。例如，参见美国专利5,728,061。CNS装置可以为由可植入的基本控制单元组成的脑脊髓液引流分流装置，所述的可植入的基本控制单元使脑脊髓空间导管与将流体引流入体腔的导管互连。例如，参见美国专利6,585,677。CNS装置可以为由脑室导管组成的脑脊液分流装置，所述的脑室导管与柔韧性的引流管连接，所述的仍然性引流管具有外部柔韧性的管形覆盖物，从其中可以抽出引流管。例如，参见美国专利4,950,232。CNS装置可以为颅内压分流管，该管由成放射状并且从脑室管的开口端向外伸展的薄膜组成，所述的脑室管带有多个侧孔以便将脑室的脑脊液分流至脑表面上的硬膜下腔。例如，参见美国专利5,000,731。其它CNS分流装置描述在例如美国专利6,575,928、5,437,626和4,631,051中。
在另一个方面中，CNS装置可以为压力监测装置。例如，压力监测装置可以为颅内压传感器，它装配在监测压力的部位上的身体颅骨内并且是在外部传送来自颅骨的压力的装置。例如，参见美国专利4,003,141。压力监测装置可以为遥测的差压灵敏装置，它由薄平面的封闭传导环组成，其中在相对侧上的两种身体压差发生改变时，所述的环随可弯曲的隔膜移动。例如，参见美国专利4,593,703。压力监测装置可以由不透射线的液体组成，所述的液体包含在硅橡胶材料制成的弹性可压缩容器内，其中液体的体积作为施加在容器上的压力或力的函数可变。例如，参见美国专利3,877,137。压力监测装置可以为由具有腔和衔接锁定螺母的带螺纹的干组成的探子，将其通过头皮的开口插入并进入蛛网膜下腔。例如，参见美国专利4,600,013。压力监测装置可以由外部无线收发机单元和可植入的空腔谐振器单元组成，所述的空腔谐振器单元具有电解质填充的腔与用于高频电磁波的预定共振频率。例如，参见美国专利5,873,840。压力监测装置可以为可植入的传感器，它可以检测生理参数(例如脑脊髓液流量)且然后产生、加工和传输信号至外部接收机。例如，参见美国专利6,533,733。其它CNS压力监测装置描述在例如美国专利6,248,080和6,210,346中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的CNS分流装置包括商购产品，诸如来自Codman &.Shurtleff，Inc.(Raynham，MA)， 即Johnson & Johnson Company的Codman HAKIM程序可控阀。其它实例包括Integra Neuro Sciences(P1ainsboro，NJ)HEYER-SCHULTE神经外科分流装置、HERMETIC CSF引流系统和OSV II SMART VALVE系统和Medtronic，Inc.(Minneapo1is，MN)分流装置套件，包括STRATA、DELTA、CSF-Snap和CSF-流量控制分流装置套件。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的压力监测CNS装置包括商购产品，诸如来自Imegra NeuroSciences(Plainsboro，NJ)的VENTⅪX压力监测试剂盒和CAMINO MicroVentricular Bolt ICP监测导管。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CNS装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合CNS装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入CNS装置周围(a)与CNS装置相邻的组织；(b)CNS装置-组织界面附近；(c)CNS装置周围的区域；和(d)CNS装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与CNS装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的CNS装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入CNS装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入CNS装置后即刻的CNS装置表面和/或植入CNS装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了CNS装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入CNS装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与CNS装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为CNS装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
下腔静脉滤器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润如与下腔静脉滤器装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。术语下腔静脉滤器为用于俘获栓子并防止它们通过血流迁移的装置。下腔静脉滤器的实例包括，但不限于血管滤器、血液滤器、可植入的血液滤器、腔静脉滤器(caval filters)、腔静脉滤器(vena cava filters)、腔静脉过滤装置、血栓形成滤器、血栓滤器、抗迁移滤器、过滤装置、经皮过滤系统、血管内俘获器、血管内滤器、血块滤器、静脉滤器和主要血管滤器(body vessel filter)。
下腔静脉滤器俘获血块以防止它们输送至身体的其它部分而形成栓子。如果斑块或血块通过血流迁移并输送至肺并且导致肺栓塞，那么可能危及生命。为了防止这类情况发生，将下腔静脉滤器放置在身体的大静脉内以防止患有深部静脉血栓形成的患者体内出现肺栓子(或处于发生的危险中)。这些滤器中的大部分通常由合成聚合物或金属组成。这些滤器可以为各种构造，包括，但不限于篮、圆锥体、伞或环状。滤器的形状必须提供足够的俘获能力，同时允许足够的血液流过。除功能形状外，滤器还可以具有其它设计特征，包括用于防止迁移的排列或锚定特征(例如脊、小连接体或锐利点)的周边环。如果滤器与用于锚定的血管壁接触，那么可以发生纤维变性反应。这种纤维变性反应可以导致滤器的取出困难。这是滤器保持就位的时间期限相对短的具体难题。滤器还可以变成感染部位。将含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的聚合物组合物浸润入与滤器相邻的组织可以减少或防止因纤维增生反应导致的再狭窄或装置阻塞和/或可以预防或抑制滤器部位上的感染。
在一个方面中，可以将下腔静脉滤器设计成各种构造。例如，下腔静脉滤器可以由释放至开放的斯滕特固定模样构造的滤器构造中的保留器固定的多个管腔内滤器元件组成。例如，参见美国专利6,267,776。下腔静脉滤器可以由俘获栓子的部分组成，其中俘获栓子的部分带有多条以螺旋状排列分支的伸长滤器线和带有多个小连接体的锚定部分。例如，参见美国专利6,391,045。下腔静脉滤器可以由具有发生回波构造特征组成，使得可以通过声像图显影确定滤器的位置。例如，参见美国专利6,436,120。下腔静脉滤器可以由多个为向外放射锚定的芯线小连接体组成，这些小连接体通过压缩材料互连成滤器篮。例如，参见美国专利5,370,657。下腔静脉滤器可以由带有多个分叉斯滕特固定模杆的圆锥形几何形状顶端头组成，所述的分叉斯滕特固定模杆带有用于与血管固定的牵引钩和垫。例如，参见美国专利5,059,205。下腔静脉滤器可以由形状记忆特征/超弹性材料制成的过滤装置组成，该装置在展开/回收网部远端上形成以便以最低程度的侵害性定位。例如，参见美国专利5,893,869。下腔静脉滤器可以由多个保留器连接的管腔内元件组成，由此在释放保留器时，管腔内滤器元件转换至血管内的开放构造。例如，参见美国专利6,517,559和6,267,776。下腔静脉滤器可以由带有在远端上由弹性丝或塑料单丝制成的可折叠网眼样过滤篮的外导管和内导管组成。例如，参见美国专利5,549,626。下腔静脉滤器可以由连接在身体元件上的多个放射状小连接体组成并且具有两层表面处理以便提供内皮细胞生长和抗增殖特性。例如，参见美国专利6,273,901。下腔静脉滤器可以由构造为可以沿导线滑动的俘获颗粒的滤网的接受织物组成。例如，参见美国专利6,605,102。下腔静脉滤器可以为带有单一高记忆卷曲线的具有圆柱形和圆锥形节段的非永久性器具。例如，参见美国专利6,059,825。其它下腔静脉滤器描述在例如美国专利6,623,506、6,391,044、6,231,589、5,984,947、5,695,518和4,817,600中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的腔静脉滤器包括商购产品。可以得益于掺入纤维变性抑制剂的腔静脉滤器的实例包括，但不限于由Cook，Inc.(Bloomington，IN)销售的G

NTHER TU唇腔静脉滤器和GIANTURCO-ROEHM BIRD’S NEST滤器。C.R.Bard(Murray Hill，NJ)销售了SIMON-NITINOL FILTER和RECOVERY滤器。Cordis Corporation(Miami Lakes，FL)的子公司CordisEndovascular销售了TRAPEASE永久性腔静脉滤器。B.Braun MedicalInc.(Bethlehem，PA)销售了VENA TECH LP腔静脉滤器和VENA TECH-LGM腔静脉滤器。Boston Scientific Corporation(Natick，MA)销售了线上GREENFIELD腔静脉滤器。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的下腔静脉滤器，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合下腔静脉滤器的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些聚合物组合物可以包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽过度生长得到抑制或减少；和/或这些聚合物组合物可以包括一种或多种抗感染剂，以预防或抑制感染。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入下腔静脉滤器周围(a)与下腔静脉滤器相邻的组织；(b)下腔静脉滤器-组织界面附近；(c)下腔静脉滤器周围的区域；和(d)下腔静脉滤器周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与下腔静脉滤器相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的下腔静脉滤器表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入下腔静脉滤器前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入下腔静脉滤器后即刻的下腔静脉滤器表面和/或植入下腔静脉滤器周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了下腔静脉滤器的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入下腔静脉滤器周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与腔静脉滤器(例如下腔静脉滤器)相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为下腔静脉滤器由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
胃肠装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胃肠(GI)装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。存在许多用于喂食应用和引流应用的胃肠管装置。如果对这些装置存在过度的纤维增生反应或在该装置位置上存在感染，那么这些管的功能在于就可能受到损害。将含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的聚合物组合物浸润入与所述装置相邻的组织可以调节这种纤维增生反应(例如防止狭窄和/或装置阻塞)，由此维持装置的性能和/或可以预防或抑制装置位置上的感染。
各种用于引流或喂食的GI管可以用于本发明。这些装置可以包括，但不限于用于引流或喂食的GI管、门体分流器、用于引流或喂食的分流器、腹水用分流器、经鼻胃管或经鼻肠管、胃造瘘术灌食管或经皮饲管、空肠造口内窥镜检查管、结肠造口装置、引流管、胆汁T-形管、活检钳、胆结石去除装置、内窥镜逆行胰胆管造影(cholangiopancretography)(ERCP)装置、膨胀气囊、肠道喂养装置、斯滕特固定模、隐蔽(low profile)装置、虚拟结肠镜检查(VC)装置、囊形内窥镜和回收装置。
GI装置可以由合成材料组成，包括，但不限于不锈钢，金属，镍钛记忆合金(nitinol)、玻璃、树脂或聚合物。
在一个方面中，GI装置可以为用于检查或提供进入胃肠道内部的仪器。它可以包括用于诊断目的固定图像或视频形式的视像。使用这些装置的操作包括，但不限于肠镜检查、结肠镜检查或食道、胃、十二指肠镜检查，其中内窥镜进入食管或肛管以便评价GI道的部分。例如，GI装置可以为具有用于容纳观测物镜和治疗仪的管形体的内窥镜。例如，参见美国专利5,421,323。GI装置可以为可通过内窥镜插入用于实施内窥镜逆行胰胆管造影术的多腔内窥镜导管，其中第一个腔带有通过它的线，第二个腔提供了输注不透射线的造影剂以鉴定阻塞的导管，并且第三个腔提供了膨胀气囊的导管。例如，参见美国专利5,788,681和5,843,028。GI装置可以为由可吞咽的囊、发送器和接收系统组成的视频内窥镜系统。例如，参见美国专利5,604,531。GI装置可以为由带有自主式机电扇形扫描器的包囊超声波换能器囊组成的内窥镜，它可以用于经食管超声心动描记术。例如，参见美国专利4,977,898和4,834,102。GI装置可以为带有装配在圆柱形囊和可分离的一次性通道上的影像传感器的可灭菌的内窥镜。例如，参见美国专利5,643,175。GI装置可以为体管侵入仪，它可以由双向表面摩擦组成以便在导航过程中衔接组织，从而减少穿刺的风险和与提供体腔和管插入导管、导线和内窥镜相关的时间。例如，参见美国专利6,589,213。GI装置可以为结肠出入装置，它由带有用于从结肠镜中释放的系绳的柔韧性管，可以将该装置放置在结肠中达几天以便监测和治疗结肠直肠疾病。例如，参见美国专利6,149,581。GI装置通过由插入十二指肠的母体内窥镜和通过乳头经钳子通路插入的子内窥镜组成而适合于胆管或胰管。例如，参见美国专利4,979,496。
在另一个方面中，GI装置可以用作长期喂食管的导管。这些GI装置可以包括，但不限于经皮饲管、肠道喂养装置/导管、胃造瘘术灌食管、隐蔽装置和经鼻胃管。可以通过鼻泪管将这些长期喂食管经GI道推进或通过胃造口术经腹壁推进。例如，GI装置可以为适合于用作使食物通过腹壁进入体内的导管并且带有保留器和可缩进的同步装置的肠道喂养导管。例如，参见专利4,826,481。GI装置可以为肠道喂养管，它带有通过带有细锥形导管和气囊垫而允许便利插入和取出的导管。例如，参见美国专利6,582,395。GI装置可以为用于将流体给予入胃的肠道喂养装置，它由插座、柔韧性饲管、溢液管和探子组成，这些部件与导线的正极连接。例如，参见美国专利5,242,429。GI装置可以为带有弹簧加载的阀的中空圆柱形伸长体，可以通过有利于固定的延长同心凸缘将其经手术开口维持在胃壁上。例如，参见美国专利4,344,435。GI装置可以为经鼻胃管，它带有沿其远端排列的开口，所述的远端上带有沿管成纵向延伸的配对插管器柔韧鞘。例如，参见美国专利5,334,167。其它用作饲管或相关装置的GI装置描述在例如美国专利6,582,395；5,989,225；5,720,734；5,716,347；5,503,629；5,342,321；4,861,334；4,758,219和4,057,065中。
在另一个方面中，GI装置可以用于GI道的灌洗或抽吸。例如这些GI装置可以用于除去摄入的毒物或血液，以便治疗与吸收相关的疾病，给胃减压，确保术后GI道的部分排空，术后除去气体并且治疗疾病，诸如肠梗阻或麻痹性肠梗阻，例如，GI管可以伸长并且构造成可插入带有可滑动的控制出血用治疗装置和与管配对的流体贮器的GI道。例如，参见美国专利5,947,926。GI可以为经胃鼻柔韧管，它带有弯或弯曲的引导端以便在解剖上相适应并且有利于推进入食管和胃。例如，参见美国专利5,690,620。GI固定弯曲以便在不固定下从鼻孔伸展的经胃鼻伸长管，从而避免了因力的作用而导致的鼻内压迫性坏死。例如，参见美国专利4,363,323。GI装置可以由抽吸、喂养和膨胀腔组成，可以通过手术方式将其通过腹壁和胃壁插入。例如，参见美国专利4,543,089。GI装置可以由引流管和具有用于单向灌洗肠的加套流体密封的灌洗管组成。例如，参见美国专利4,637,814。GI装置可以为两端未封闭的薄壁、气囊样管，形成这种形状的目的在于通过至少消化管的部分延伸，以使消化的食物固体通过，且由此治疗与吸收相关的疾病。例如，参见美国专利4,315,509和4,134,405。
在另一个方面中，GI装置可以为结肠造口装置。例如，结肠造口装置可以为人造肛门，它由具有圆柱体的中空管形支持物组成，所述的圆柱体带有一对成放射状伸展的凸缘以便衔接元件。例如，参见美国专利4,781,176。结肠造口装置可以由通过用于连接小孔或直肠的管和环状支持板连接的内和外气囊组成。例如，参见美国专利5,569,216。
在另一个方面中，GI装置可以为用于控制GI出血的机械止血装置。用于约束血流的止血装置可以包括，但不限于钳、夹、钉和缝合线。例如，止血装置可以为由锚形体和干组成的压迫夹，所述的锚形体和干带有横向孔和可固定或可沿干移动的垫(bolster)。例如，参见美国专利6,387,儿4。止血装置可以为由可变形材料组成的内窥镜夹和穿透组织的中空夹片对。例如，参见美国专利5,989,268。
在另一个方面中，GI装置可以为清除阻塞的GI道的器具。例如，GI装置可以为由护罩管组成的扩张导管，所述的护罩管带有从其用于改变膨胀气囊构造的内部延伸的拉紧释放管。例如，参见美国专利6,537,247。
在另一个方面中，GI装置可以起将药物递送至GI道的作用。例如，可以通过口腔给予GI装置并且它可以由两室的可透水体组成，其中一个室具有在压力下排除液体药物的孔口，而第二个室含有产生气体的电路，所述的气体可以压迫第一个室以排出药物。例如，参见美国专利5,925,030。GI装置可以为具有边界和长而窄的肠有效负荷组件的可折叠椭圆胃锚形体，所述的肠有效负荷组件含有缓释药剂、结合酶或非致病性微生物。例如，参见美国专利4,878,905。GI装置可以为用于将物质递送至GI道内选择部位的可摄入装置，它包括用于给装置的操作部件供能的电磁辐射接收器以便插入或调配物质。例如，参见美国专利6,632,216。
在另一个方面中，GI装置可以为用于提供两个身体系统之间交换的分流装置。分流装置可以用于治疗异常情况，诸如分流身体通道中的闭合或将不需要的流体蓄积从体腔转移至它可以被身体处理的部位。例如，分流装置可以用于取代进入全身静脉循环的腹膜腔流体作为治疗腹水的手段。分流装置可以包括，但不限于门体分流器和腹腔静脉分流器。例如，所述的分流器可以为由带有用于抽吸流体和排出流体的泵送器具的圆柱形室和孔组成的将植入泵。例如，参见美国专利4,725,207。所述的分流器可以为可植入的腹腔静脉分流系统，它由双室腹水收集装置、泵(例如磁力驱动的或压缩驱动的)和抗反流导管组成，它们均通过柔韧性管连接。例如，参见美国专利4,657,530和4,610,658。所述的分流器可以由与中空塑料植入阀组件连接的腹膜管组成，所述的中空塑料植入阀组件在压力下可以使流体通过到达静脉管。例如，参见美国专利5,520,632。所述的分流器可以为带有多条编织的金属丝条的可折叠形状记忆特性金属织物，它具有流体中心通道并且可以以折叠态通过身体通道递送以产生门体分流。例如，参见美国专利6,468,303。GI装置可以为由可膨胀气囊和中空钝齿充填器组成的腹腔镜检查贯穿解剖器，它用于贯穿过组织以提供用于腹腔镜操作的解剖操作空间。例如，参见美国专利5,836,961和5,817,123。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的GI装置包括商购产品。
在一个方面中，用于喂饲目的的GI装置包括各种装置。例如，胃造口管，诸如Abbott Laboratories分部Ross Products(Columbus，OH)销售的DURA-G聚氨酯胃造口管和MAGNA-PORT胃造口管。Moss Tubes，Inc.(West Sand Lake，NY)销售了MOSS G-管经皮内镜下胃造瘘术用试剂盒。其它肠道喂养管包括例如由Abbott Laboratories分部RossProducts(Columbus，OH)销售的EASY-FEED肠道喂养装置组。NovartisAG(Basel，Switzerland)销售了COMPAT肠递送系统。VIASYS HealthcareMedsystems Division(Wheeling，IL)销售了CORFLO饲管。BostonScientific Corporation销售了ENDOVIVE肠道喂养系统。经鼻胃管，诸如Moss Tubes，Inc.(West Sand Lake，NY)销售的Mark IV Nasal(SIL)Tubes。C.R.B ard，Inc.和Andersen Products Limited(England，United Kingdom)的Bard Medical分部(Covington，Georgia)也销售了各种经鼻胃饲管。隐蔽装置，诸如C.R.Bard，Inc.分部Bard Endoscopic Technologies(Billerica，MA)销售了隐蔽式置换胃造口装置和Bard Button置换胃造口装置。
在另一个方面中，GI装置可以包括灌洗或抽吸用胃肠管，诸如Nellcor Puritan Bennett Inc.(Pleasanton，CA)销售的LAVACUATOR胃肠管和VENTROL Levine管。
在另一个方面中，GI装置包括那些用作门体分流器或其它分流装置的装置，诸如W.L. Gore & Associates，Inc.(Newark，DE)销售的VIATORRTIPS内用假体。Denver Biomedical，Inc.(Golden，CO)销售的Denver腹水分流器。Becton，Dickinson和Company(Franklin Lakes，NJ)销售的LEVEEN分流器。
在另一个方面中，GI装置包括结肠造口装置，诸如ColoplastCorporation(Marietta，GA)销售的ASSURA Pouches和COLOPLASTPouches。ConvaTec(Princeton，NJ)， 一家Bristol-Myers Squibb Company销售的ESTEEM SYNERGY标准闭端式袋和SUR-FIT NATURA闭端式袋。Cymed Ostomy Company(Berkeley，CA)销售了MICROSKIN人工肛门袋系统。Hollister Inc.(Libertyville，IL)销售了KARAYA 5单片袋系统、CONTOUR I单片造口袋系统和CENTERPOINTLOCK(CPL)双片袋系统。Bard Medical Division(Covington，Georgia)of C.R.Bard，Inc.还销售了各种人工肛门袋。
在另一个方面中，GI装置可以包括扩张导管，诸如C.R.Bard，Inc.分部Bard Endoscopic Technologies(Billerica，MA)销售的ELIMINATOR多阶扩张袋。CREFixed Wire和Wireguided扩张袋由Boston ScientificCorporation(Natick，MA)销售。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的GI装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合GI装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些聚合物组合物可以包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽过度生长得到抑制或减少；和/或这些聚合物组合物可以包括一种或多种抗感染剂，以便预防或抑制感染。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入GI装置周围(a)与GI装置相邻的组织；(b)GI装置-组织界面附近；(c)GI装置周围的区域；和(d)GI装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与GI装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的GI装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入GI装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入GI装置后即刻的GI装置表面和/或植入GI装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了GI装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入GI装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与GI装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为GI装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
中央静脉导管 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与中央静脉导管(CVC)装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。就本发明的目的而言，应将术语“中央静脉导管”理解为包括用于将流体递送至身体大(中心)静脉(例如颈静脉、肺静脉、股静脉、髂静脉、下腔静脉、上腔静脉、腋静脉)的任意导管或管道。CVC装置一般为插入身体通道以便注射或抽取体液中的空管形插管。可以将CVCs插入大静脉，诸如上腔静脉，其中导管的部分排列在体内，而连接部分延伸到体外以提供进入循环系统的入口。CVCs可以用于给药(例如化疗或抗生素疗法)或静脉内营养法、压力监测或定期采血样。
可以设计带有或不带有套或凸缘的CVCs。套用于防止导管滑行或变为感染。CVCs可以带有一个腔或多个腔并且具有许多尺寸范围以适合于所需要求。它们可以由合成材料组成，包括，但不限于聚氨酯、聚乙烯、硅氧烷、共聚物和其它聚合物组合物。
CVCs一般长期保留在体内且由此可能发生对导管反应的感染或炎症。CVC出入腔可能被凝块的血液或血栓形成阻塞。某些CVCs还可以利用涂层和处理的表面以便将感染和/或炎症的风险减小到最低限度。将含有纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的聚合物组合物浸润入与装置相邻的组织可以调节对装置的过度纤维增生反应，可以防止狭窄和/或装置阻塞/或可以预防或抑制装置位置上的感染。
在一个方面中，可以将CVC设计成用于具体条件/目的的专用循环系统。例如，尤其可以通过使用用作将药物或添加剂经AV进出瘘管或植入物给予入身体的导管的针样双腔伸长制造为血液透析应用的CVC。例如，参见美国专利5,876,366。CVC可以由适合于在上腔静脉内放置的在远端上带有出口的留置套管组成，由此基本上可以将流体药剂递送至套管周围的皮下组织区域。例如，参见美国专利5,817,072。
在另一个方面中，可以将CVC设计成用于进出循环系统的多导管。例如，CVC可以为伸长的整体柔韧性导管，它带有多个独立的腔，这些腔可以适合于连接独立的流体输送装置，由此可以将流体在未混合的情况下单独输注入静脉，并且可以抽出血液且可以在补液的同时监测静脉压力。例如，参见US 4,072,146。CVC可以为由带有形成的流体通道的中心柔韧性腔和装配在其中也具有形成的流体通道的中心腔周围的多个可折叠腔组成的多腔导管。例如，参见美国专利4,406,656。
在另一个方面中，CVC可以带有用于预防因长期使用导致的感染的器具。例如，CVC可以由聚氨酯组成，其中在装载了用于抑制插入后导管上细菌定殖的雷莫拉宁部分的抗生素的表面上带有薄亲水性层。例如，参见美国专利5,752,941。CVC可以由具有包埋有扩展至表面下层而形成非浸润表面处理的抗菌金属(例如银)外表面的聚合物材料组成。例如，参见美国专利5,520,664。
在另一个方面中，CVC可以用于提供扩张通过CVC注射或抽取体液的方式的仪器。例如，CVC仪器可以由带有两个屏障的注射器体组成，所述的屏障带有两个独立的流体导管，这些导管带有独立的柱塞和阀体。例如，参见美国专利5,411,485。CVC仪器可以由上和下模塑的片以及多个购自通过注射器柱塞操纵的注射器通道和屏障组成。例如，参见美国专利5,417,667。CVC仪器可以为整体模塑的基底板，它形成带有多个为与入口进行流体交换装配的注射器的相对滑阀。例如，参见美国专利5,454,792。CVC仪器可以与提供易于进出的进出仪器组合，可以通过由在多通道接头与CVC之间以双向流体交换的连接器组成来实现。例如，参见美国专利5,308,322。CVC可以为阀组件，它可以提供用于控制从导管到它所插入的血流通道的流体通道的CVC远端。例如，参见美国专利5,030,210。
中央静脉导管的其它实例包括完全胃肠外营养导管、周围插入的中央静脉导管、定向流动气囊-镶齿的肺动脉导管、长期使用的中央静脉出入导管(诸如Hickman管道和Broviac导管)。这类导管的有代表性的实例描述在美国专利3,995,623、4,072,146、4,096,860、4,099,528、4,134,402、4,180,068、4,385,631、4,406,656、4,568,329、4,960,409、5,176,661、5,916,208。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的CVCs包括商购产品。例如C.R.Bard的分部Bard Access系统(SaltLake City，UT销售了HICKMAN，BROVIAC和LEONARD中央静脉导管，它们作为SureCuff组织向内生长套和VitaCuff抗菌套商购。EdwardLifesciences(Irvine，CA)销售了VANTEX导管以及PRESEP CENTRALVENOUS OXIMETRY导管。Cook Critical Care(Bloomington，IN)销售了SPECTRUM抗生素浸润的导管以及其它CVC组件和盘。ArrowIntemational(Reading，PA)销售了具有单腔或多腔的ARROWGARD BLUE导管。
各种中央静脉导管可以用于血液透析，包括，但不限于完全植入的导管，诸如Lifesite(Vasca Inc.，Tewksbury，Mass.)和Dialock(Biolink Corp.，Middleboro，Mass.)。中央静脉导管易受感染，且本发明用于预防或抑制感染的方面如上所述。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CVC装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合CVC装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些聚合物组合物可以包括一种或多种纤维变形抑制剂和/或一种或多种抗感染剂，受到肉芽组织过度生长得到抑制或减少和/或CVC装置位置上的感染得到抑制或预防。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入CVC装置周围(a)与CVC装置相邻的组织；(b)CVC装置-组织界面附近；(c)CVC装置周围的区域；和(d)CVC装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与CVC装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的CVC装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入CVC装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；-(c)植入CVC装置后即刻的CVC装置表面和/或植入CVC装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了CVC装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入CVC装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
在某些方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与下列表面相邻的组织(a)CVC装置血管内部分的外表面和/或穿过皮肤的CVC装置节段；(b)CVC装置的血管内部分的外表面和/或穿过皮肤的CVC装置节段，其中CVC装置的内部和/或外部涂敷了包括治疗剂(例如抗感染剂)的聚合物组合物；(c)CVC装置周围的皮下“套”的表面；(d)CVC装置的其它表面；和(e)上述任意的组合。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与CVC装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为CVC装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
心室辅助装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心室辅助装置(VAD)相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
VADs用于辅助天然心脏将血液在整个体内泵送。VADs的实例和其它相关装置包括，但不限于左心室辅助装置、右心室辅助装置、两心室辅助装置、心脏辅助装置、机械辅助装置、人工心脏辅助装置、可植入心脏辅助系统、可植入心室辅助装置、心脏辅助泵和心室内心脏辅助装置。
VADs用于治疗心力衰竭，其中心脏不能以维持足够血流所需的速率将血液在整个体内泵送。心力衰竭包括，但不限于急性心肌梗塞、心肌病、心脏瓣膜机能障碍、过度的心脏外科手术和不受控制的心律失常。VADs通过增加衰竭心脏的泵送能力并使心脏得到休整以便恢复其正常的泵送功能来辅助衰竭的心脏。一般来说，VADs一般由心室与主动脉之间连接的血泵、连接泵与心脏的套管和驱动和控制装置的驱动控制台组成。存在的最常用的VAD为左VAD，因为心脏的左心室比右心室通常更易于患病；然而，VADs用于从左心室、右心室或两室泵血。VADs可以分类为作为搏动(例如主动脉内球囊泵)或连续(例如交互活塞-型泵或旋转泵(离心或轴式叶轮))起作用的泵送驱动器。
然而，VADs可以存在与植入或延长使用相关的医学并发症，诸如感染、脓毒性栓子、出血、作为对组织损害的反应的炎症和凝固或瘀血诱发的血栓形成。中心并发症可以阻碍VAD的应用并且可以导致生命受到威胁的后果。将含有抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的聚合物组合物浸润入与VAD相邻的组织可以预防狭窄和/或装置阻塞和/或可以预防或抑制装置位置上的感染。
在一个方面中，VAD可以为搏动泵。这些装置可以带有柔韧性袋或隔板，它们可以被压缩并释放以提供搏动泵送作用。一种螺旋的搏动泵为主动脉气囊反搏器(IABP)，它是一种可以使用最低程度侵害性操作应用的搏动袋装置，并且所述的主动脉气囊反搏器在左心室能够射血以维持全身动脉压时最具功能。例如，VAD可以为IABP，它是一种通过主动脉下降的主动脉弓内的临时的可移去的支持物，其中主动脉具有通过泵送和阻断气囊维持的降压和增压位置。例如，参见美国专利6,228,018。VAD可以为IABP导管和具有通过柔韧性隔板/膜分隔开的大和小直径部分的泵送室。例如，参见美国专利5,928,132。VAD可以为搏动泵，该泵由带有外鞘和腔的套管、进出阀、流体储蓄器和产生血液通过套管的搏动泵送作用的液压泵组成。例如，参见美国专利6,007,479。
在另一个方面中，VAD可以为提供几乎稳态血流的连续泵，它可以包括细微的搏动部件。连续泵可以包括交互活塞型泵，诸如气动装置或磁力运转装置；和旋转泵，诸如离心或轴式叶轮。例如，AD可以为可植入装置，它带有定子元件和作为离心泵起作用的磁悬浮转子元件，其中叶轮将血液从左心室抽出并将其递送至主动脉，由此降低左心室的压力。例如，参见美国专利5,928,131。VAD可以由可植入的交互活塞组成，所述的活塞用于驱动受外部电磁体控制的可植入泵血构造。例如，参见美国专利5,089,017。
在另一个方面中，VAD可以为用于辅助左心室或右心室之一的泵送能力的装置。例如，VAD可以由带有一对具有入口和出口的室的容纳装置、至少一个心室流出导管和收缩所述室之一、同时扩张另一个室以提供正排出泵的调节器组成。例如，参见美国专利6,264,601。VAD可以由泵、泵上的室和使用液体和气体作为交换手段连接所述泵和室的管组成。例如，参见美国专利6,146,325。
在另一个方面中，VAD可以为特别为左心室设计的装置。例如，VAD可以为适合于参与使用入口流量压力传感器和可以基于传感器反馈调节泵速的控制器进行的左心室与主动脉之间的流动交换的血泵。例如，参见美国专利6,623,420。VAD可以由适合于通过充血膨胀并且能够收缩以排出血液的袋和通过使用气体物质经导管到达包含套改变所述袋的阻力的器具组成。例如，参见美国专利6,569,079。VAD可以为由带有入口和出口器具的可变形囊和一对位于该囊的相对侧以使囊变形的板组成。例如，参见美国专利5,599,173。
在另一个方面中，VAD可以为设计成两心室辅助装置的装置。例如，VAD可以为由具有在心脏腔周围形成流体室的环状隔板的自立式杯组成的两心室辅助装置，由此它可以具有与流体室交换以调节正和负压的压力入口/孔。例如，参见美国专利5,908,378、5,749,839和5,738,627。
在另一个方面中，VAD可以为用于补充从心脏外部位置泵送血液循环的植入系统。例如，VAD可以为心脏外泵送系统，它由在流体方面与泵(例如搏动或旋转泵)配对的流入和流出导管和同步启动泵的控制电路组成。例如，参见美国专利6,610,004、6,428,464和6,200,260。
在另一个方面中，VAD-相关装置可以与VADs结合使用或作为单独的使用以治疗充血性心力衰竭患者。例如，VAD-相关装置可以为由施加在心脏上的套组成的加强装置以迫使心脏扩张至预定极限。例如，参见美国专利6,582,355、6,567,699、6,241,654和6,169,922。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的VADs包括商购产品，例如，Thoratec Corporation(Pleasanton，CA)销售了HHEARTMATE左心室辅助系统。WorldHeart Corporation(ON，Canada)销售了WORLDHEART NOVACOR左心室辅助系统。ArrowIntemational(Reading，PA)销售了LIONHEART左心室辅助系统。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的LVAD，其中该聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合VADs的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些聚合物组合物可以包括一种或多种纤维变性抑制剂和/或一种或多种抗感染剂，使得肉芽过度生长得到抑制或减少和/或VAD位置上的感染得到抑制或预防。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入VAD周围(a)与VAD相邻的组织；(b)VAD-组织界面附近；(c)VAD周围的区域；和(d)VAD周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与VAD相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的VAD表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入VAD前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入VAD后即刻的VAD表面和/或植入VAD周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了VAD的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入VAD周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与VADs(LVAD’s)相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为VADs由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180大。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或约组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单—抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
脊柱植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与脊柱植入物(例如脊柱假体)相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。本文所用的术语“脊柱假体”指的是位于脊柱内、上或附近的并且提高脊柱在宿主体内执行的功能的装置。脊柱假体可以用于治疗脊柱或其成分或其部分变性或受损后的脊柱。
在健康宿主中，脊柱由通过形成坚固连接并吸收脊髓压迫的椎间盘分开的脊骨板组成。椎间盘由称作髓核的内凝胶样物质组成，其中髓核带有称作纤维变形环的周围强韧纤维软骨纤维。当损害发生到椎间盘时，宿主可以发生脊柱机能障碍、局部失稳破坏性疼痛以及长期残疾。一般来说，椎间盘损害需要手术，这种手术通常使用各种技术和装置使相邻椎骨板融合。融合椎骨节段通过限制脊椎在受损椎间盘上运动而缓解疼痛。当仅融合一个脊椎节段时，宿主不会有任何显著的运动局限。然而，当融合两个或多个阶段时，后背的正常运动可能受到限制，且由此因诱导通过剩余的椎骨连结的额外应力而导致疼痛缓解无法得到解决。
在一个方面中，可以使用诱导椎骨板之间融合的脊柱假体治疗受损的脊椎节段。当仅有一个脊椎节段受损时，可以进行这一步骤。在另一个方面中，可以使用维持椎骨关节内的椎骨活动的脊柱假体治疗受损脊柱节段。当一个以上脊柱节段发生损害时，可以进行这一步骤。
脊柱假体的实例包括，但不限于脊柱盘和相关装置，包括脊柱植入物、脊椎盘假体、腰椎盘植入物、颈盘植入物、椎间盘、可植入假体、脊柱假体、人造盘、假体性植入物、假体性脊柱盘、脊柱盘内假体、脊柱植入物、人造脊柱盘、椎间植入物、可植入脊柱移植物、可植入骨移植物、人造腰椎盘、脊束核植入物和椎间盘间隔物。术语脊柱假体还包括融合笼(cage)和相关装置，包括融合篮、融合笼装置、介体笼、介体植入物、融合装置、融合笼锚定装置、骨固定器具、骨固定仪、骨固定装置、融合稳定室、融合笼锚定板、锚定骨板和骨螺钉。
本发明的脊柱假体可以由单一材料或不同材料组成，包括，但不限于同种异体移植物骨材料(例如，参见US 6,143,033)、金属(例如，参见US 4,955,908)和/或合成材料(例如，参见US 6,264,695、6,419,706、5,824,093和4,911,718)。假体必须是生物相容性的。它可以由生物可降解或不能生物降解的成分组成，这需要根据装置的所用功能来决定。例如，参见US 4,772,287。脊柱假体可以为生物上惰性的并且用作稳定脊柱的机械器具(例如，参见US 4,955,908和5,716,415)或它可以是生物活性的并且用于促进与相邻椎骨板融合(例如，参见US 5,489,308和6,520,993)。
在一个方面中，所述的假体可以为为促进椎体融合以限制相邻椎骨之间活动而设计的融合笼。融合笼可以为安装在椎间隙内的介体装置或它们可以包括椎间隙和脊柱前区。融合笼可以具有不同形状。例如，融合笼可以具有矩形形状或形状可以为圆柱形并且带有多个开口和螺旋状螺纹。融合笼可以具有外体和中空腔，中空腔中可以被用来插入促进骨生长的材料，也可以不插入这种材料。例如，所述的假体可以为椎体间融合，它具有从使用板、接合件和骨螺钉的组件固定的圆顶外端突出的外形上带螺纹的柱的椎体间融合。例如，参见US6,156,037。所述的假体可以为带有带螺纹的外表面，它适合于在将诱导骨生长的物质填充入笼体时促进与骨结构的融合。例如，参见US 4,961,740、5,015,247、4,878,915和4,501,269。所述的假体可以为带有螺旋状螺纹的一般管形壳体，所述的螺旋状螺纹通过多个带有促进骨向内生长和机械锚定的孔的基柱突出。例如，参见US 6,071,310和5,489,308。描述带螺纹的脊柱移植物的其它美国专利包括美国专利号5,263,953、5,458,638和5,026,373。
在另一个方面中，所述的假体可以为为促进椎体融合以便抑制相邻椎骨之间的活动而设计的骨固定装置。例如，骨桩、杆、钩、线、楔子、板螺钉和其它部件可以用于将椎骨阶段固定就位。所述的固定装置可以安装在椎间隙内或它可以包括椎间隙和脊柱前区或它进包括脊柱前区。骨固定装置可以与融合笼联用以便有助于将装置稳定在椎间区内。例如，所述的假体可以为固体环状体形式，它具有多个在上表面和下表面上突出的分离的骨衔接齿并且具有可以填充促进骨生长的材料的中心开口。例如，参见US 6,520,993。所述的假体可以具有盘样体，它带有在相对表面上排列的熔接样隆起部分以便促进原位侧面稳定性。例如，参见US 4,917,704。所述的假体可以由相对末段组成，它们可以维持具有直径较小的整体中心元件的椎间隙的高度，其中骨原性材料排列在两末段之间的环状袋内。例如，参见US 6,146,420。所述的假体可以由彼此与衔接相邻椎骨的上和下表面平行伸展的第一个和第二个侧表面组成。例如，参见US 5,716,415。所述的假体可以为由中空椎间隙和带有至少一个用于固定入周围骨的孔的端部组成的融合稳定室。例如，参见US 6，066,175。所述的假体可以由从腹侧到背端成圆锥形逐渐变细并且带有多个从带有用于骨螺钉的开口的对侧伸展的鱼尾板的金属体组成。例如，参见US 4,955,908。所述的假体可以由一对可以具有突出部以衔接相邻椎骨的板和排列在衔接板之间以分隔板而将其维持在脊柱前凸排列中的排列装置组成。例如，参见US 6,576,016。所述的假体可以为并排插入促进骨通过椎间隙融合的盘空间的多个植入物。例如，参见US5,522,899。所述的假体可以为锚定装置，它由带有为连接椎骨植入物(例如融合笼)而构造的中心部分和适合于以固定方式与椎骨的骨段接合的端部。例如，参见US 6,306,170。所述的假体可以为由骨板和接合器具(例如骨螺钉)组成的骨固定装置。例如，参见US 6,342,055、6,454,769、6,602,257和6,620,163。
在另一个方面中，所述的假体可以为脊柱融合体的替换物。所述的假体可以为为提供椎骨板之间正常活动而设计的盘。该盘可以用于模拟天然盘的天然冲击吸收功能。该盘可以由中心芯和端元件组成，端元件将盘倚向相邻椎骨，或其可以用于只替换天然椎间盘的部分(例如髓核)。例如，所述的盘可以为夹在两个刚性板之间的弹性部分。例如，参见US6,162,252；5,534,030，5,017,437和5,031,437。所述的盘可以为由水凝胶芯和允许该芯变形和还原的约束柔韧性护套组成的生长的假体性盘核。例如，参见US 5,824,093。所述的盘可以由刚性上和下凹-凸元件和位于允许活动的凹面之间的核体组成。例如，参见US 6,156,067。所述的盘可以为部分脊柱假体，它由弹性材料，诸如硅氧烷聚合物或覆盖了刚性材料制成的接触相邻椎骨的外壳的高弹体制成。例如，参见US6,419,706。所述的盘可以通过使用脊髓核植入物仅取代髓核，所述的脊髓核植入物由具有可以原位膨胀以适合天然大小和形状的疏水和亲水相的可膨胀生物模拟塑料组成。例如，参见US 6,264,695。所述的盘可以由生物相容性高弹体形成的中心核组成，所述的高弹体上包敷有由高弹体和纤维制成的多层片层。例如，参见US 4,911,718。所述的盘可以由具有强力惰性纤维外层的流体填充的内囊组成，所述的纤维浸润了促进组织向内生长的生物再吸收材料。例如，参见US 4,772,287。
在另一个方面中，所述的脊柱植入物可以为减轻脊柱压迫或减少可以作为脊柱手术和/或创伤结果形成的粘连的装置。例如，所述的装置可以为保护装置，它由安装在背侧面上至少一层上的防护罩组成以便防止术后形成的与脊柱硬脊膜的粘连。例如，参见美国专利5,437,672和5,868,745和美国专利申请号2003/0078588。所述的装置可以为补片凸缘和在该补片周围沿周边伸展的缝合凸缘，使得补片下面的组织被隔离并且无法有效地与粘连瘢痕生长。例如，参见美国专利5,634,944。所述的装置可以为保护性插入屏障，它由脊柱内或脊椎手术后使用的生物相容性防护罩组成以便预防因粘合在脊神经上而导致的术后粘连。例如，参见美国专利4,013,078。所述的装置可以用于神经减压，同时通过具有由向外伸展的显微结构构成的表面局部解剖结构而减少与神经组织相邻的纤维组织形成。例如，参见美国专利6,106,558和美国专利申请号2003/0078673。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的脊柱假体和其它脊柱植入物包括商购产品。Medtronic SofamorDanek(Memphis，TN)销售了融合笼产品INTERFIX带螺纹的融合装置。Centerpulse Spine-Tech(Minneapolis，MN)销售了BAK/C颈椎体间融合系统融合笼产品和CERVI-LOK颈固定系统固定装置。SpinalConcepts(Austin，TX)销售了SC-ACUFIX颈前板系统。DePuy Spine，Inc.(Raynham，MA)销售了脊柱盘、ACROFLEX TDR假体和CHARITE人造盘。Synthes-Stratec(Switzerland)销售了PRODIS系统，包括PRODISC颈-C IDE盘置换物。Raymedica，Inc.(Minneapolis，MN)销售了PDN(PROSTHETIC DISC NUCLEUS)。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的脊柱植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合脊柱植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。将包括纤维变性抑制剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与脊柱植入物相邻的组织可以将植入物附近的纤维变性(瘢痕形成)减少到最低限度和/或可以减少或防止植入物与周围组织之间的粘连形成和/或可以抑制或预防植入物附近的感染。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的脊柱植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)以便抑制装置与周围骨之间的瘢痕形成和粘连和/或抑制或预防植入物位置上的感染。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在脊柱植入物周围(a)与脊柱植入物相邻的组织；(b)脊柱植入物-组织界面附近；(c)脊柱植入物周围的区域；和(d)脊柱植入物周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与脊柱植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的脊柱植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入腹膜出入导管和植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入脊柱植入物后即刻的脊柱植入物表面和/或植入脊柱植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了脊柱植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入脊柱植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
在一个方面中，将包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与脊柱植入物(例如可植入笼或盘)相邻的组织。在某些方面中，可以将脊柱植入物在该装置的一部分上涂敷(或通过改变而使其含有)纤维变性诱导剂(例如丝或滑石粉)，并且可以将包括抗瘢痕形成剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置另一部分相邻的组织。例如，所述植入物(例如脊椎植入物)的外表面是可以涂敷纤维变性诱导剂以便改善所述装置与周围组织之间的粘连，同时将包括抗瘢痕形成剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置内部相邻的组织，以便将组织与植入物内部的粘连减小到最低限度。纤维变性诱导剂和使用纤维变性诱导剂与脊柱植入物的组合的方法描述在2003年11月20日(美国顺序号60/524,023)和2004年6月9日(美国顺序号60/578,471)提交的标题为“医用植入物和纤维变性诱导剂”(“Medical implant andFibrosis-Inducing Agents”)的待审申请中。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与脊柱植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为脊柱植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或10μg-10mg；或10mg-250mg；或250mg-1000mg；或1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/1mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
神经刺激装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织，其中脉冲发生器将电脉冲输送至神经组织(例如CNS、外周神经、自主神经)以便调节其活性。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
存在大量神经刺激器装置，其中纤维变性反应的发生可以对装置的功能作用产生不良影响或因植入或使用了该装置而产生不良的生物学问题。一般来说，电导的纤维化包囊(或电导与靶神经组织之间的纤维组织生长)使脉冲从装置到组织的电传递减慢、受到影响或中断。这可以导致装置所起的作用欠佳或完全失去作用，或因克服插入的瘢痕(或神经胶质)组织施加的电阻所需的能量增加而可能导致对电池寿命的过度消耗。植入神经刺激装置还可能引入或促进植入物位置附近的感染。
神经刺激装置用作慢性神经变性疾病的备选或辅助疗法，而慢性神经变性疾病一般使用药物疗法、侵入性疗法或行为/生活方式改变治疗。神经刺激可以用于阻断、掩蔽或刺激体内的电信号以治疗机能障碍，包括，但不限于疼痛、癫痫、焦虑症、抑郁症、溃疡、深部静脉血栓形成、肌萎缩、肥胖、关节僵直、肌痉挛、骨质疏松、脊柱侧凸、脊柱盘变性、脊髓损伤、耳聋、泌尿机能障碍和胃轻瘫。神经刺激可以被传送至神经系统的许多不同部分，包括脊髓、脑、迷走神经、骶神经、胃神经、听神经以及器官、骨、肌肉和组织。照此，研发了适合于不同解剖结构和神经系统特征的神经刺激器。可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的神经和神经外科植入物和装置的有代表性的实例包括例如用于通过疼痛缓解的神经刺激剂装置；用于连续蛛网膜下输注的装置；可植入电极；刺激电极；可植入脉冲发生器；电导；刺激导管导联；神经刺激系统；电刺激器；耳蜗植入物；听力刺激器和显微刺激器。
还可以基于能量来源分类神经刺激装置，所述的能量来源包括电池供电、射频(RF)供电或这两种类型的组合。就电池供电的神经刺激器而言，将植入的不可再充电电池用于供能。电池和导联均通过手术方式植入且由此神经刺激装置完全在体内。完全植入的神经刺激器的设置由患者通过体外磁体控制。植入物的寿命一般受电池寿命期限的限制并且在2—4年的范围，这取决于用途和能量需求。就RF-供能的神经刺激装置而言，射频从外部消耗的来源被传输至植入的被动接收器。由于电源易于再充电或可替换，所以射频系统能够成为更大的能量来源，且由此可以在这些系统中使用多导联。具体实例包括具有电池电源的神经刺激器，所述的电池电源包含在其中以便在8小时期限内供电，其中可以通过体外射频连接装置充电(例如，参见美国专利5,807,397)；或由使用数字信号的体外发送器控制并且由射频供电的显微刺激器(例如，参见美国专利6,061,596)。
商购神经刺激产品的实例包括由Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)制造的3272 MATTRIX接收器、3210 MATTRX发送器和3487APISCES-QUAD四极导联组成射频供电的神经刺激器。Medtronic还销售了电池供电的ITREL 3神经刺激器和SYNERGY神经刺激器；用于骶神经刺激以便于控制尿的INTERSIM Therapy；和导联，诸如3998SPECIFY导联和3587A RESUME II导联。
神经刺激装置的另一个实例为胃蠕动起博器，其中沿GI道排列有多个电极以便传送分期的电刺激而引导物质通过GI道蠕动。例如，参见美国专利5,690,691。胃刺激装置的有代表性的实例为来自Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)的ENTERRA Gastric Electrical Stimulation(GES)。
神经刺激装置，特别是导联必须以极为精确的方式定位以确保刺激被传送至神经系统中的正确解剖部位。神经刺激装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕(神经胶质)组织生长可以在植入物周围出现，这可以导致这些装置的功效降低(如上所述)。具有浸润入与电极-组织界面相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置可以用于增加植入物的功效和/或活动期限(特别是完全植入的电池供电的装置)。神经刺激装置还可以得益于释放能够抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。因此，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激器导联，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合神经刺激装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的神经刺激装置周围(a)与神经刺激装置相邻的组织；(b)神经刺激装置-组织界面附近；(c)神经刺激装置周围的区域；和(d)神经刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的神经刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入神经刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入神经刺激装置后即刻的神经刺激装置表面和/或植入神经刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了神经刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入神经刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与神经刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为神经刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2—100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(1)用于治疗慢性痛的神经刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织以控制慢性痛。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
慢性痛是所有医学领域中最重要的临床问题。例如，据估计在美国有超过5百万人因背痛而致残。慢性背痛的经济成本是巨大的，导致每年丧失超过1亿个工作日，据估计成本为500—1000亿美元。已经报导了约4000万美国人患有再发性头痛并且该病的医疗成本每年超过40亿美元。在美国还有8百万人报告他们发生过慢性颈或面痛并且每年花费的治疗费用估计为20亿美元。认为控制肿瘤患者的疼痛的成本接近120亿美元。慢性痛使多于癌症或心脏病的人失去劳动能力并且消耗的美国公众的成本超过了癌症和心脏病成本的总和。除身体后果外，慢性痛还花费了大量其它成本，包括就业丧失、婚姻不谐和、抑郁症和处方用药物药瘾。因此，毫无疑问，降低与持续性痛相关的发病率和成本仍然是对医疗保健系统的显著挑战。
因损伤、脊柱侧凸、脊柱盘变性、脊髓损伤、恶性肿瘤、蛛网膜炎、慢性病、疼痛综合征(例如难治性背痛综合征、复杂性区域性疼痛综合征)和其它原因导致的顽固性重度痛是虚弱和常见的医学难题。在许多患者中，连续使用止痛药，特别是如麻醉药这类药物因耐药性、有效性降低和成瘾的可能性而无法成为可行的解决手段。在抗击这种疾病的努力中，已经研发了治疗重度顽固性疼痛的神经刺激装置，而这种重度顽固性疼痛对其它传统治疗形式已经耐受，诸如药物疗法、侵入性疗法(手术)或行为/生活方式改变。
神经刺激基本上通过将低电压电刺激传递给脊髓或特定外周神经以阻断疼痛感觉而起作用。疼痛的闸门控制学说(Ronald Melzack和PatrickWall)假定在控制疼痛信号从外周感受器流动至脑的脊髓背侧角中存在″闸门″。据推定身体可以通过激活背侧角中的其它(非疼痛)纤维抑制疼痛信号(″关闭闸门″)。将神经刺激装置植入脊髓硬膜外腔以便刺激背侧角中的无毒神经纤维和掩蔽疼痛感觉。作为结果，患者一般发生非疼痛的麻刺感(称作感觉异常)。借助于神经刺激，大部分患者报告有改善的疼痛缓解(减轻50％)、活动水平增加和使用麻醉药减少。
疼痛控制神经刺激系统由产生电刺激的电源、将电刺激传递给脊髓或靶向外周神经的导联(一般1或2个)和连接电源与导联的电线接头组成。神经刺激系统可以为电池供电的、射频供电的或这两者的组合。一般来说，存在两者类型的神经刺激装置手术植入且完全位于体内的那些神经刺激装置(即植入电池和导联)和带有体内(导联和射频接收器)和体外(电源和天线)元件的那些神经刺激装置。就体内电池供电的神经刺激器而言，通过手术植入全部植入的不可再充电的电池和导联。完全植入的神经刺激器的设置由宿主通过体外磁体控制，并且植入物具有2—4年的寿命。就射频供电的神经刺激器而言，射频从外部消耗的来源被传输至植入的被动接收器。射频系统能够成为更大的能量来源，且由此可以在这些系统中使用多导联。
存在大量可以用于疼痛控制、姿势定位和其它病症治疗的脊髓刺激的神经刺激装置。具体神经刺激装置的实例包括那些由检测脊柱位置的传感器和自动发射一系列脉冲的刺激器组成的装置，所述的脉冲在背处于仰卧位时振幅下降。例如，参见美国专利5,031,618和5,342,409。神经刺激器可以由电极和产生基于相当于身体活动间隔的脉冲和静止期和作为治疗疼痛的再生期的控制电路组成。例如，参见美国专利5,354,320。可以被植入与脊髓轴相平行的硬膜外腔内的神经刺激器可以将数据传输至产生可以通过偶联的多-电极传递的脊髓刺激脉冲的接收器。例如，参见专利号6,609,031。神经刺激器可以为电源鞘和至少三个对神经组织提供刺激的电极的刺激导管导联。例如，参见美国专利6,510,347。神经刺激器可以为自定中心的硬膜外脊髓导联，它带有定桩区以便使在注射硬化剂时膨胀的导联保持稳定。例如，参见美国专利6,308,103。用于诱导脊髓内电活动性的神经刺激器描述在例如美国专利6,546,293、6,236,892、4,044,774和3,724,467中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的神经刺激装置包括商购产品。用于控制慢性痛的商购神经刺激装置包括来自Medtronic，Inc.的SYNERGY、INTREL、X-TREL和MATTRIX神经刺激系统。在该系统中的经皮导联可以为四极的(4个电极)，诸如PISCES-QUAD、PISCES-QUAD PLUS和PISCES-QUAD压紧物；或八极的(8个电极)，诸如OCTAD导联。手术导联自身为四极的，诸如SPECIFY导联、RESUMEII导联、RESUMETL导联和ON-POINT PNS导联，以便产生多种刺激组合和广泛区域的感觉异常。中心神经刺激系统和相关导联可以描述在例如美国专利6,671,544；6,654,642；6,360,750；6,353,762；6,058,331；5,342,409；5,031,618和4,044,774中。神经刺激导联，诸如这些可以得益于释放治疗剂，该治疗剂能够减少电极-组织界面上的瘢痕形成，以便增加冲动传播的效率并增加导联在临床上起作用的期限。神经刺激导联，诸如这些还可以得益于释放治疗剂，该治疗剂能够预防或抑制植入物位置附近的感染。在一个方面中，所述的装置包括用于控制慢性痛的神经刺激装置和/或具有浸润入与植入了装置和/或导联处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入或将被植入导联的硬膜外腔相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。其它可以用于如上所述实施本发明的商购系统包括可以驱动达16个电极的可再充电的PRECISION脊髓刺激系统(Advanced Bionics Corporation，Sylmar，CA；为Boston Scientific Company)(例如，参见美国专利6,735,474；6,735,475；6,659,968；6,622,048；6,516,227和6,052,624)。购自AdvancedNeuromodulation系统，Inc.(Plano，TX；例如，参见美国专利6,748,276、6,609,031和5,938,690)的GENESIS XP脊髓刺激器以及购自Cyberonics，Inc.(Houston，TX；例如，参见美国专利6,721,603和5,330,515)的迷走神经刺激(VNS)治疗系统也得益于本发明具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。
就有效缓解疼痛的神经刺激而言，导联必须精确地与受电刺激的脊髓或靶向外周神经部分相邻定位，而与具体的设计特征无关。神经刺激器可以在术后移动或过度组织生长或胞外基质沉积可以在神经刺激器周围出现，这可以导致这些装置的功能作用下降。具有浸润入与电极-组织界面相邻的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置可以用于增加这些装置在临床上起作用的期限。神经刺激装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了用于控制慢性痛的具有浸润入与植入部分(特别是导联)相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合神经刺激装置的控制慢性痛的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于控制慢性痛的神经刺激装置周围(a)与用于控制慢性痛的神经刺激装置相邻的组织；(b)用于控制慢性痛的神经刺激装置-组织界面附近；(c)用于控制慢性痛的神经刺激装置周围的区域；和(d)用于控制慢性痛的神经刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于控制慢性痛的神经刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于控制慢性痛的神经刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入神经刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于控制慢性痛的神经刺激装置后即刻的用于控制慢性痛的神经刺激装置表面和/或植入用于控制慢性痛的神经刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于控制慢性痛的神经刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于控制慢性痛的神经刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于控制慢性痛的神经刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于控制慢性痛的神经刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(2)用于治疗帕金森病的神经刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织以治疗帕金森病。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
植入脑的神经刺激装置用于控制与帕金森病或特发性震颤相关的症状。一般来说，这些装置为将两侧刺激传递给控制运动功能的脑部分的双室刺激器装置(与心脏起搏器类似)。电刺激用于缓解因帕金森病自身导致的症状(震颤、强直、运动过慢、运动不能)或作为用于治疗疾病的药物副作用结果产生的症状(运动障碍)。将两个刺激电极植入脑(通常在下丘脑核两侧或苍白球内部)用于左旋多巴反应性帕金森病并且植入一个电极(在丘脑腹中间核中)用于治疗震颤。通过使用头部立体定位架和MRI或CT向导将电极植入脑。通过延伸(在头皮和颈皮肤下运转)至锁骨附近皮肤下植入的神经刺激(产生脉冲延伸)装置连接电极。神经病学家随后可以通过使用经遥测术与神经刺激器传输的非侵入性控制装置调整刺激参数对装置控制进行最优化。患者也能够使用磁体开关系统并使用控制器装置控制装置(在神经病学家设定的极限内)设置。还研究了这种深部脑刺激的形式以便治疗疼痛、癫痫、精神病(强迫性神经失调)和张力障碍。
已经描述了几种用于这类应用的装置，包括例如具有柔韧性绝缘覆盖材料的神经刺激器和可植入电极，它用于组织监测和刺激脑和其它组织的皮层组织。例如，参见美国专利6,024,702。神经刺激器(脉冲发生器)可以为颅内植入的电控制模块和以确定频率使用电信号刺激脑组织的多个电极。例如，参见美国专利6,591,138。神经刺激器可以为由至少两个适合于颅的电极和适合于植入头皮下以传送输出电信号的控制模块以及用于提供两路通讯的外设组成的系统。例如，参见美国专利6,016,449。神经刺激器可以为由传感器和两个电极组成的用于改变脑中的电活动性的可植入组件。例如，参见美国专利6,466,822。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的神经刺激装置包括商购产品。用于治疗帕金森病和特发性震颤的装置的商购实例包括Medtronic，Inc.的ACTIVA系统(例如，参见美国专利6,671,544和6,654,642)。该系统由连接至被进一步连接到DBS导联的延伸物(绝缘导线)的KINETRA双室神经刺激器、SOLETRA神经刺激器或INTREL神经刺激器组成。DBS导联由使用聚氨酯成束的四条细绝缘卷曲导线成。丝条导线各自以1.5mm长的电极结尾。在一个方面中，可以植入本发明提供了用于治疗帕金森病的具有浸润入与植入了装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入或将植入导联处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联(例如DBS导联)。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入或将植入导联的电极处相邻的脑组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的DBS导联。
上文已经描述了用于结合神经刺激装置的治疗帕金森病的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于治疗帕金森病的神经刺激装置周围(a)与用于治疗帕金森病的神经刺激装置相邻的组织；(b)用于治疗帕金森病的神经刺激装置-组织界面附近；(c)用于治疗帕金森病的神经刺激装置周围的区域；和(d)用于治疗帕金森病的神经刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗帕金森病的神经刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗帕金森病的神经刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗帕金森病的神经刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗帕金森病的神经刺激装置后即刻的用于治疗帕金森病的神经刺激装置表面和/或植入用于治疗帕金森病的神经刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗帕金森病的神经刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗帕金森病的神经刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗帕金森病的神经刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗帕金森病的神经刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(3)用于治疗癫痫的迷走神经刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织以治疗癫痫。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
神经刺激装置用于控制耐药性癫痫(即，尽管使用抗癫痫药进行了适当的药物治疗，但是癫痫仍然无法得到控制)中的迷走神经刺激。尽管使用药物疗法在控制该病方面进行了多种尝试约30％的癫痫患者持续存在癫痫发作或不能耐受其药物治疗的副作用。据估计在美国有约250万患者患有抗治疗性癫痫并且得益于迷走神经刺激疗法。照此，不充分的癫痫控制仍然是显著的医学难题，其中许多患者存在自尊下降、学业成绩差和生活方式受限作为其疾病的后果。
迷走神经(也称作第10条颅神经)主要含有传入感觉纤维，它们携带来自颈、胸廓和腹部的信息到达脑干的核束soltarius(nucleus tractussoltarius)并且到达脑和脊髓中的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经调节系统上。已经证实迷走神经刺激(VNS)诱导进行性EEG改变，改变两侧脑血流量并且改变到达丘脑的血流。尽管癫痫控制的确切机理尚不了解，但是VNS已经在临床上表现出可终止癫痫发作后的癫痫，减轻癫痫的严重程度和发作频率，在一段时间内预防性使用时预防癫痫，改善生活质量，并且降低抗癫痫药的剂量、次数和副作用(导致机警性、情绪、记忆力改善)。
在VNS中，可以手术植入双极电导，使得它将来自脉冲发生器的电刺激传送至颈中的左迷走神经。脉冲发生器是将精确的刺激模式传递给迷走神经的植入的锂碳一氟化物(lithium carbon monofluoride)电池供电的装置。脉冲发生器可以由神经病学家操作程序(使用程序棒)以便适合个体患者的装置，同时患者可以提供使用体外磁体开关装置。可以用作癫痫直接治疗的长期电刺激描述在例如美国专利6,016,449中，由此使可植入神经刺激器与相对持久的深部脑电极偶联。可植入神经刺激器可以由可植入电导组成，所述的可植入电导具有带有两个或多个单独的端阶段的分叉或分开远侧部，它们各自带有至少一个传感或刺激电极，该电导可以用于治疗癫痫和其它神经病的。例如，参见美国专利6,597,953。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的神经刺激装置包括商购产品。VNS系统的商购实例为Cyberonics，Inc.生产的产品，包括Model 300和Model 302导联、Model 101和Mode1102R脉冲发生器、Model 201程序棒和Model 250程序设计软件和Model220磁体。这些由Cyberonics，Inc.制造的产品描述在例如美国专利5,540,730和5,299,569中。
就对癫痫有效的迷走神经刺激而言，导联必须精确地与左迷走神经相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在VNS导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么这种情况可以降低装置的功效。具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的VNS装置可以用于增加这些装置在临床上起作用的期限。VNS装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括VNS装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入所述VNS装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入所述导联处迷走神经相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的用于治疗癫痫的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合治疗癫痫的神经刺激装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于治疗癫痫的神经刺激装置周围(a)与用于治疗癫痫的神经刺激装置相邻的组织；(b)用于治疗癫痫的神经刺激装置-组织界面附近；(c)用于治疗癫痫的神经刺激装置周围的区域；和(d)用于治疗癫痫的神经刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗癫痫的神经刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗癫痫的神经刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗癫痫的神经刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗癫痫的神经刺激装置后即刻的用于治疗癫痫的神经刺激装置表面和/或植入用于治疗癫痫的神经刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗癫痫的神经刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗癫痫的神经刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗癫痫的神经刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF к B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗癫痫的神经刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(4)用于治疗其它病症的迷走神经刺激(VNS) 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与神经刺激装置相邻的组织以治疗神经障碍。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
已经发现在VNS在治疗癫痫的应用中，某些患者在治疗过程中发生情绪改善。照此，目前检验了VNS用于控制抗治疗性心境障碍，诸如抑郁症和焦虑。抑郁症在西方世界中仍然是巨大的临床难题，其中超过1％(美国有2500万人)患有用药物疗法不足以治疗的抑郁症。已经在控制下列疾病的过程中检验了迷走神经刺激诸如焦虑(惊恐性障碍、强迫性神经失调、创伤后精神紧张性障碍)、肥胖、偏头痛、睡眠障碍、痴呆、阿尔茨海默氏病和其它慢性或变性性神经障碍。还检验了VNS在治疗医学上明显的肥胖中的应用。
用于治疗神经障碍的可植入神经刺激器可以由可植入电导组成，所述的可植入电导具有带有两个或多个单独的端阶段的分叉或分开远侧部，它们各自带有至少一个传感或刺激电极，该电导可以用于治疗癫痫和其它神经病的。例如，参见美国专利6,597,953。所述的可植入神经刺激器可以为治疗阿尔茨海默病和痴呆的装置，特别是用于左迷走神经的神经调节或刺激，它由可植入导联-接收器、体外刺激器和原线圈组。例如，参见美国专利6,615,085。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的用于治疗神经障碍的神经刺激装置包括商购产品。Cyberonics，Inc.制造了商购VNS系统，包括Model 300和Model 302导联、Model 101和Model 102R脉冲发生器、Model 201程序棒和Model 250程序设计软件和Model 220磁体。这些及其它由Cyberonics，Inc.制造的产品可以用于治疗神经障碍，包括抑郁症(例如，参见美国专利5,299,569)、痴呆(例如，参见美国专利5,269,303)、偏头痛(例如，参见美国专利5,215,086)、睡眠障碍(例如，参见美国专利5,335,657)和肥胖(例如，参见美国专利6,587,719、6,609,025、5,263,480和5,188,104)。
重要的是注意，治疗的基础与上述那些对癫痫所述的治疗相同。所用的装置和治疗原理也相似。正如上文对治疗癫痫所述，如果在VNS导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么这种情况可以降低装置的功效。VNS装置可以得益于释放能够减少电极-组织界面上瘢痕形成的治疗剂以便增加脉冲传递的效率并且增加这些装置在临床上治疗抑郁症、焦虑、肥胖、睡眠障碍和痴呆的功能。VNS装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置上感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括VNS装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入所述VNS装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入所述导联处迷走神经相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的用于治疗神经障碍的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合治疗神经障碍的神经刺激装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于治疗神经障碍的神经刺激装置周围(a)与用于治疗神经障碍的神经刺激装置相邻的组织；(b)用于治疗神经障碍的神经刺激装置-组织界面附近；(c)用于治疗神经障碍的神经刺激装置周围的区域；和(d)用于治疗神经障碍的神经刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗神经障碍的神经刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗神经障碍的神经刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗神经障碍的神经刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗神经障碍的神经刺激装置后即刻的用于治疗神经障碍的神经刺激装置表面和/或植入用于治疗神经障碍的神经刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗神经障碍的神经刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗神经障碍的神经刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗神经障碍的神经刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗神经障碍的神经刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(5)用于膀胱控制问题的骶神经刺激 在一个方面中，浸润入与神经刺激系统相邻的组织以治疗膀胱疾病。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
骶神经刺激用于控制与存在排尿控制问题的患者，诸如欲望性尿失禁、非阻塞性尿潴留或尿频。数百万人患有排尿控制问题并且很大的百分比(估计超过60％)没有得到其它可利用疗法的充分治疗，诸如药物、吸收垫、体外收集装置、膀胱扩大或外科矫治。这可能是导致严重的社交焦虑症并且导致人变得孤立和抑郁。
对骶神经的适度电刺激用于影响膀胱、括约肌和骨盆底的功能作用(接受来自骶神经的神经分布的所有结构)。将电导通过手术植入与骶神经相邻的部位并将神经刺激器经皮下植入上臀部或腹部；两者通过延伸连接。叉状起搏电极的应用使得无缝合锚定导联和在局部麻醉下以最低程度的侵害性放置导联成为可能。主治医师利用手提式程序设计器调节装置且患者控制的程序设计器用于调节设定和开关装置。调节脉冲以便提供排尿控制和缓解患者的症状。
已经描述了几种用于骶神经刺激的神经刺激系统，其中电刺激靶向膀胱、骨盆底肌、肠和/或性器官。例如，神经刺激器可以为由电刺激器和带有绝缘护鞘的导联组成的电刺激系统，可以使用最低程度侵害性手术使其锚定在骶骨中。例如，参见美国专利5,957,965。在另一个方面中，神经刺激器可以用于控制骨盆、括约肌或膀胱肌组织。例如，神经刺激器可以为肌内电刺激器，它由脉冲发生器和用于电刺激或传感来源于肌肉组织的电信号的伸长医用导联组成。例如，参见美国专利6,434,431。另一种神经刺激系统由无导联、管形显微刺激器组成，将其植入在需要刺激以治疗尿失禁的骨盆底肌或相连的神经组织处。例如，参见美国专利6,061,596。
按照本发明具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统包括商购产品。用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统的商购实例为Medtronic，Inc.制造的INTERSTIM骶神经刺激系统。例如，参见美国专利6,104,960、6,055,456和5,957,965。
就有效的排尿控制疗法而言，导联必须精确地与骶神经、膀胱、括约肌或骨盆肌相邻定位(取决于所用的特定系统)，而与具体的设计特征无关。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能降低。具有浸润入与电极-组织相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的骶神经刺激装置(诸如INTERSTIM)可以用于增加脉冲传递的效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。诸如这些神经刺激装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括骶神经刺激装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入与植入或将植入所述骶神经刺激装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入所述导联处骶神经相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
就为直接刺激膀胱或骨盆肌肉组织设计的装置而言，可能需要稍不同的实施方案。在这方面中，所述的装置包括膀胱或骨盆肌刺激装置、导联和/或传感器，它们具有与植入或将植入所述骶神经刺激装置和/或导联相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有与植入或将植入所述导联和/或传感器相邻的组织(例如肌肉)的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联和/或传感器。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的用于治疗膀胱疾病的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激系统，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合治疗膀胱疾病的神经刺激系统的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统周围(a)与用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统相邻的组织；(b)用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统-组织界面附近；(c)用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统周围的区域；和(d)用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统后即刻的用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统表面和/或植入用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗膀胱疾病的神经刺激系统由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(6)用于治疗GI病症的胃神经刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入治疗GI病症的装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂。
胃神经的神经刺激器(供给胃和上GI道的其它部分)用于在控制临床上显著的肥胖或与GI运动受损相关的问题中影响胃排空和饱满感。病态肥胖症已经到达了流行的比例并且认为影响了2500万以上的美国人，且造成了显著的健康问题，诸如糖尿病、心脏病发作、中风和死亡。对胃神经适度的电刺激用于影响上GI道和胃(所有接受来自胃神经的神经分布的结构)的功能作用。将电导通过手术植入与胃神经相邻的部位并将神经刺激器经皮下植入；两者通过延伸连接。主治医师利用手提式程序设计器调节装置且患者控制的程序设计器用于调节设定和开关装置。调节脉冲以便提供饱满感并缓解患者发生的饥饿感。这可以导致摄食量(和由此的热量)减少并且使患者成功减体重。相关装置包括用于刺激胃能动性受损患者中的胃排空的装置、促进存在便秘的患者中的肠排泄的神经刺激器(刺激被传送至结肠)和靶向患有其它GI运动障碍的患者的肠的装置。
已经描述了几种这类装置，包括例如，感觉胃肠道中电活动性的传感器，它与基于天然胃肠电活动性发射和抑制异步脉冲列的脉冲发生器偶联。例如，参见美国专利5,995,872。其它神经刺激装置将脉冲传送至结肠和直肠以便处理便秘且它们由电导、电极和植入的刺激发生器组成。例如，参见美国专利6,026,326。神经刺激器可以为脉冲发生器和电极，它们对内脏的神经肌肉组织进行电刺激以便治疗肥胖。例如，参见美国专利6,606,523。神经刺激器可以为密封的可植入脉冲发生器，它与胃肠道电偶联并发射两种速率的电刺激以便治疗患有胃排空受损的患者的胃轻瘫。例如，参见美国专利6,091,992。神经刺激器可以由电信号控制器、连接导线和附件导联组成，它产生对胃基底部产生连续的低电压电刺激以控制食欲。例如，参见美国专利6,564,101。其它用于对胃肠道进行电刺激的神经刺激器描述在例如美国专利6,453,199、6,449,511和6,243,607中。
按照本发明具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的用于治疗GI病症的装置包括商购产品。用于本发明的胃神经刺激装置的商购实例为TRANSCEND可植入胃刺激器(IGS)，它目前由Transneuronix，Inc.(Mt.Arlington，NJ)研发。IGS是一种程序控制的双极脉冲发生器，它通过导联将小的猝发电脉冲传送至胃壁以治疗肥胖。例如，参见美国专利6,684,104和6,165,084。
就对饱满感控制(或胃轻瘫)有效的胃神经刺激而言，导联必须精确地与胃神经相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能降低。具有浸润入与电极-组织相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的胃神经刺激装置(和其它植入的为影响GI运动性设计的装置)可以用于增加脉冲传递的效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。胃神经刺激装置(和其它植入的为影响GI运动性设计的装置)还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括胃神经刺激装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入与植入或将植入所述胃神经刺激装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的用于治疗GI病症的本发明主题的聚合物组合物的装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合治疗GI病症的装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于治疗GI病症的装置周围(a)与用于治疗GI病症的装置相邻的组织；(b)用于治疗GI病症的装置-组织界面附近；(c)用于治疗GI病症的装置周围的区域；和(d)用于治疗GI病症的装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗GI病症的装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗GI病症的装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗GI病症的装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗GI病症的装置后即刻的用于治疗GI病症的装置表面和/或植入用于治疗GI病症的装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗GI病症的装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗GI病症的装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗GI病症的装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗GI病症的装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(7)用于治疗耳聋的耳蜗植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与耳蜗植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
神经刺激还用于刺激校正感觉神经性聋的听神经的耳蜗植入物形式。声处理器俘获来自环境的声音并且将其加工成经天线通过皮肤传送到耳蜗植入物的数字信号。通过手术植入与听神经相邻的耳蜗中的耳蜗植入物将数字信息转化成通过电极串与听神经相通的电信号。耳蜗植入物有效地用于绕开无功能的耳蜗换能器并直接使传入听神经纤维去极化。这可以刺激神经将信号传送到脑中的听中枢并且使患者″听到″通过声处理器检测的声音。这种治疗用于具有70dB或70dB以上听觉损失的成年人(并且能够使用助听器理解一个句子中高达50％的词)或12个月或12个月以上的存在双耳中90dB听觉损失的儿童。
尽管在许多植入操作中并未发生意外事件发生，但是约12-15％的患者发生并发症。对耳蜗植入物的组织学评价已经揭示出可以发生几种形式的损伤和瘢痕形成。手术创伤可以诱发耳蜗纤维变性、耳蜗neossification和膜蜗损伤(包括感觉神经元件缺失)。沿植入物和电极发生的异物反应可以沿电极串产生与植入物失效相关的纤维组织反应。植入神经刺激装置还可以引入或促进植入物位置附近的感染。
已经描述了与本发明结合使用的各种合适的耳蜗植入物系统或″仿生耳″。例如，神经刺激器可以由多个换能器元件组成，它们检测减震且然后对连接颅神经的相应神经元产生刺激信号。例如，参见美国专利5,061,282。神经刺激器可以为带有声—电刺激编码器、身体可植入接收器—刺激器和可以基于接收的电信号发射脉冲的电极的耳蜗植入物。例如，参见美国专利4,532,930。神经刺激器可以为耳蜗内装置，它由将声频信号转化成电信号的换能器和对听神经的预定位置进行电刺激的电极串组成。例如，参见美国专利4,400,590。神经刺激器可以为刺激发生器，它用于活性沉默(active silence)。例如，参见美国专利6,175,767。神经刺激器可以为颅下植入的机电系统，它带有输入换能器和将机械声振动转化成电信号的输出刺激器。例如，参见美国专利6,235,056。神经刺激器可以为带有容纳在植入物内用于储存和提供电能的可再充电电池的耳蜗植入物。例如，参见美国专利6,067,474。其它用作耳蜗植入物的神经刺激器描述在例如美国专利6,358,281、6,308,101和5,603,726中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的耳蜗植入物包括商购产品。几种商购装置可用于治疗患有显著感觉神经性耳聋的患者并且适用于本发明。例如，HIRESOLUTION仿生耳系统(Boston Scientific Corp.，Nattick，MA)由处理声并将数字信号传送至手术植入内耳的HIRES 90K植入物的HIRES AURIA处理器组成。例如，参见美国专利6,636,768、6,309,410和6,259,951。将HIRES 90K植入物产生的名称传送至神经的电极串可以得益于具有浸润入与电极-神经界面相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。PULSARci耳蜗植入物(MED-ELGMBH，Innsbruck，Austria，例如，参见美国专利6,556,870和6,231,604)和NUCLEUS 3耳蜗植入物系统(Cochlear Corp.，Lane Cove，Australia，例如，参见美国专利6,807,445；6,788,790；6,554,762；6,537,200和6,394,947)为耳蜗植入物的其它商购实例，其电极可以得益于具有浸润入与电极-神经界面相邻的本发明主题的聚合物组合物。
就对感觉神经性耳聋有效的耳蜗植入物而言，导联必须精确地与传入听神经纤维相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能降低。具有浸润入与电极-神经界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的耳蜗植入物可以增加脉冲传送的效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。耳蜗植入物还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括耳蜗植入物和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入所述耳蜗植入物和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与导联周围耳蜗组织相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的耳蜗植入物，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合耳蜗植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的耳蜗植入物周围(a)与耳蜗植入物相邻的组织；(b)耳蜗植入物-组织界面附近；(c)耳蜗植入物周围的区域；和(d)耳蜗植入物周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与耳蜗植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的耳蜗植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入耳蜗植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入耳蜗植入物后即刻的耳蜗植入物表面和/或植入耳蜗植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了耳蜗植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入耳蜗植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与耳蜗植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为耳蜗植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(8)用于刺激骨生长的电刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与电骨刺激装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
电刺激还可以用于刺激骨生长。例如，所述的刺激装置可以为具有应变反应压电材料的电极和发生器，所述的材料可以通过产生电荷以促进植入骨假体与天然骨锚定对应变产生反应。例如，参见美国专利6,143,035。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能受损。具有浸润入与电极-组织界面相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的电骨刺激装置可以增加脉冲传递的效率并且增加这些装置在临床上的功能作用。电骨刺激装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括电骨刺激装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入所述电骨刺激装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与电导周围骨组织相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的电骨刺激装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合电骨刺激装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的电骨刺激装置周围(a)与电骨刺激装置相邻的组织；(b)电骨刺激装置-组织界面附近；(c)电骨刺激装置周围的区域；和(d)电骨刺激装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与电骨刺激装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的电骨刺激装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入电骨刺激装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入电骨刺激装置后即刻的电骨刺激装置表面和/或植入电骨刺激装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了电骨刺激装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入电骨刺激装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与电骨刺激装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为电骨刺激装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000 mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
尽管上文已经描述了大量神经刺激装置，但是它们均具有相似的设计特征并且产生相似的植入后的不需要的组织反应，并且可以诱发或促进植入物位置区域内的感染。应关注上文未特别注意到的商购神经刺激装置以及下一代和/或后续研发的神经刺激商品是可以预料的并且适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。神经刺激装置，特别是导联必须以极为精确的方式定位以确保刺激被传送至神经系统中正确的解剖位置。神经刺激装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕(或神经胶质)组织生长可以在植入物中出现，这可以导致这些装置的性能降低。具有浸润入与电极-神经界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激器装置可以增加植入物的功效和/或活动期限(特别是完全植入的电池供电的装置)。神经刺激器装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的本发明主题的聚合物组合物的神经刺激器装置。上文已经描述了用于结合神经刺激器装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些组合物可以进一步包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽、纤维或神经胶质(gliotic)组织生长过度得到抑制或减少；和/或这些组合物可以进一步包括一种或多种抗感染剂，由此抑制或预防植入物位置附近的感染。
心律控制(CRM)装置 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心律控制装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的医用装置还可以为心脏起搏器装置，其中脉冲发生器将电脉冲通过植入的导联传送至心肌组织(通常为专用的传导纤维)。一般来说，电导由连接器组件、导联体(即导体)和电极组成。电导可以为单极的，其中它们适合于仅使用一个电极提供有效疗法。也可以利用多极导联，包括双极、三极和四极导联。电导还可以带有绝缘护鞘，它们可以包括聚氨酯或硅氧烷-橡胶涂层。电导有代表性的实例包括，但不限于医用导联、心导联、起搏器导联(pacer 1eads)、起搏导联(pacing leads)、起搏器导联(pacemakerleads)、心内膜电极、心内膜起搏导联、心脏复律/除纤颤器导联、心脏复律导联、心外膜导联、心外膜除纤颤器导联、补片除纤颤器、补片导联、电补片、经静脉导联、主动固定导联、被动固定导联和传感导联。使用电导的CRM装置的有代表性的实例包括起搏器、LVAD′s、除纤颤器、可植入传感器和其它电心脏刺激装置。
存在大量起搏器装置，其中纤维变性反应的发生对装置的功能足以产生不良影响或可以对心肌组织产生损害。一般来说，起搏器导联的纤维变性包囊(或导联与靶心肌组织之间纤维组织的生长)减慢、影响或中断了脉冲从装置到心肌的电传送。例如，通常在心脏中的电极-心肌界面上发现纤维变性，这归因于来自电导上病灶点的电损伤。纤维变性损伤可以延伸入三尖瓣，这可以导致穿孔。纤维变性可以导致锁骨下静脉血栓形成，即一种可能威胁生命的疾病。具有浸润入与电极-组织界面相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的电导可以有助于延长这些装置的临床性能。纤维变性不仅可以使所述装置功能欠佳或完全失效，而且它可以导致电池寿命过度下降，因为克服插入的瘢痕组织施加的电阻需要能量增加。类似地，频率反应式起搏器(下述)的传感部件的纤维变性包囊可以影响起搏器鉴定和校正心律异常的能力，从而导致心脏起搏不适当或在需要时无法正确地起作用。心脏起搏器装置和/或电导还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。
几种不同的电起搏装置用于治疗各种心律异常，包括起搏器、可植入电复律器除纤颤器(ICD)、左心室辅助装置(LVAD)和迷走神经刺激器(刺激迷走神经纤维，依次对心脏进行神经支配)。装置的脉冲发生部分通过植入的导联将电脉冲传送至心脏的肌肉(心肌)或传导组织以影响心律或收缩。起搏可以定向于心脏的一个或多个室。心脏起搏器可以用于阻断、掩蔽或刺激心脏中的电信号以便治疗机能障碍，包括，但不限于房性节律异常、传导异常和室性节律异常。如果发生室性心律失常(诸如心搏暂停或室性心动过速)，那么ICDs用于对心室去极化并重建心律，并且LVADs用于辅助衰竭心脏中的心室收缩。
描述起搏器和起搏器导联的专利的有代表性的实例包括美国专利4,662,382、4,782,836、4,856,521、4,860,751、5,101,824、5,261,419、5,284,491、6,055,454、6,370,434和6,370,434。电导的有代表性的实例包括那些在各种心脏装置上发现的导联，诸如心脏刺激器(例如，参见美国专利6,584,351和6,115,633)、起搏器(例如，参见美国专利6,564,099、6,246,909和5,876,423)、可植入电复律器-除纤颤器(ICDs)、其它除纤颤器装置(例如，参见美国专利6,327,499)、除纤颤器或需要起搏器导管(例如，参见美国专利5,476,502)和左心室辅助装置(例如，参见美国专利5,503,615)。
传送电搏动的心律装置且特别是导联必须以精确方式定位以确保刺激被传送至心脏中的正确解剖位置。起搏装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕(神经胶质)组织生长可以在植入物周围出现，这可以导致这些装置的功效降低(如上所述)。具有浸润入与电极-组织界面相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的心律控制装置可以用于增加植入物的功效和/或活动期限(特别是完全植入的电池供电的装置)。心律控制装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入或将植入所述心律控制装置和/或导联处相邻组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的心律控制装置和/或导联。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入了所述导联处的组织相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的心律控制装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合心律控制装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的心律控制装置周围(a)与心律控制装置相邻的组织；(b)心律控制装置-组织界面附近；(c)心律控制装置周围的区域；和(d)心律控制装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心律控制装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的心律控制装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入心律控制装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入心律控制装置后即刻的心律控制装置表面和/或植入心律控制装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了心律控制装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入心律控制装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与心律控制装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为心律控制装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
为更清楚起见，下文更具体地描述了几种具体的心律控制装置和治疗方法。
(1)心脏起搏器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心脏起搏器相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
心律异常是临床实践中极其常见的并且发生率随年龄和潜在冠状动脉疾病或心肌梗塞存在而增加。存在一系列心律失常，但是一般将它们分成如下情况心搏过缓(缓慢心律失常-诸如心脏传导阻滞、窦房结功能不全)或过快(快速性心律失常-诸如心房颤动、WPW综合征、，心室颤动)。起搏器通过传送电脉冲(起搏脉冲)起作用，所述的电脉冲经电导传送至将电脉冲输送至启动心脏跳动的心脏的电极(在导联的头上)。导联和电极可以位于一个室内(右心房或右心室-称作单-腔起搏器)或在右心房和右心室中均可以存在电极(称作双腔起搏器)。可以通过手术操作将电导植入在心脏外部上(例如心外膜导联)，或它们可以通过导管、导线或通管丝与心脏心内膜面连接。在某些起搏器中，装置设定了心脏的节律产生功能并且以有规则的频率启动。在其它起搏器中，装置仅增加了心脏自身拥有的起搏功能并且″根据需要″起作用以根据需要提供起搏辅助作用(称作″适当-频率″起搏器)；该起搏器接收对来自位于导联上的电极传感器的心律的反馈(且由此启动)。频率应答起搏器的其它起搏器具有专用的传感器，它们检测身体活动的改变(诸如臂和腿的运动、呼吸频率)并且调节由此的搏动递增或递减。
大量起搏器和起搏器导联适用于本发明。例如，起搏导联可以具有增加的抗断裂性，因为它由装配在导联体腔内的伸长螺纹状导体组成，由此它可以与标准导体进行电偶联。例如，参见美国专利6,061,598和6,018,683。起搏导联可以具有带有绝缘护鞘的螺纹状导体，该导联在肋与锁骨之间区中具有抗疲劳的的耐受性。例如，参见美国专利5,800,496。起搏导联可以通过由含有导体的可滑动的内和外重叠管组成而从第一种较短的构造扩张至第二种较长的构造。例如，参见美国专利5,897,585。起搏导联可以带有通过在接触磁场时变硬的腔内使用磁-流变流体而暂时使导联体的第一部分较为坚硬的器具。例如，参见美国专利5,800,497。起搏导联可以为由双钛合金制成的多条线或线束组成的螺旋构造。例如，参见美国专利5,423,881。起搏导联可以由螺旋构造形式的线组成，所述的螺旋构造带有由具有由不锈钢组成的线，所述的不锈钢具有至少22％镍和2％钼的组成。例如，参见美国专利5,433,744。其它起搏导联描述在例如美国专利6,489,562、6,289,251和5,957,967中。
在另一个方面中，用于实施本发明的电导可以具有用于连接组织的活动固定元件。例如，电导可以具有带有细微凹槽的刚性固定螺旋结构，所述的凹槽的大小可以将植入后的异物反应减小到最低限度。例如，参见美国专利6,078,840。电导可以具有带有用于连接血管壁的双锥形自推进螺线状电极的电极/锚定部。例如，参见美国专利5,871,531。电极可以具有携带螺线状电极的刚性绝缘电极。例如，参见美国专利6,038,463。电极可以具有使用插管器护鞘设计的锚定套以便将插入过程中血液通过护鞘的流动减小到最低限。例如，参见美国专利5,827,296。电极可以由绝缘电导部分和引导入内的固定部分组成，所述的引导入内的固定部分具有可以拧紧入组织的纵向刚性螺旋状元件。例如，参见美国专利4,000,745。
用于实施本发明的合适的导联还包括带有与导联体连接的多重电极的多-极导联。例如，电导可以为多-极导联，其中该导联带有两个内部导体和三个带有与电容器偶联的两个电极，而所述的电容器与电极导联整合在一起。例如，参见美国专利5,824,029。电极可以为带有两个直线部分和带有含连接导体和电极的弯曲第二部分的导联体，其中电极为双极的。例如，参见美国专利5,995,876。在另一个方面中，可以通过使用导管、导线或通管丝植入电导。例如，电导可以由具有带有装配在导联体的导体的腔的伸长绝缘导联体和具有导线可以通过的可膨胀部分的弹性密封物组成。例如，参见美国专利6,192,280。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的心脏起搏器包括商购产品。适合于实施本发明的起搏器包括Medtronic，Inc.的KAPPA SR 400系列单-腔频率应答起搏器系统、KAPPADR 400系列双-腔频率应答起搏器系统、KAPPA 900和700系列单-腔频率应答起搏器系统和KAPPA 900和700双-腔频率应答起搏器系统。Medtronic的起搏器系统使用各种导联，包括CAPSURE Z Novus、CAPSUREFIX Novus、CAPSUREFIX、CAPSURE SP Novus、CAPSURESP、CAPSURE EPI和CAPSURE VDD，它们可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。Medtronic制造的起搏器系统和相关导联描述在例如美国专利6,741,893；5,480,441；5,411,545；5,324,310；5,265,602；5,265,601；5,241,957和5,222,506中。Medtronic还制造了各种甾体-洗脱导联，包括那些描述在例如美国专利5,987,746；6,363,287；5,800,470；5,489,294；5,282,844和5,092,332中的产品。GuidantCorp.(Indianapolis，IN)制造的INSIGNIA单-腔和双-腔系统、PULSARMAX II DR双-腔适合性-频率起搏器、PULSAR MAX II SR单-腔适合性-频率起搏器、DISCOVERY II DR双-腔适合性-频率起搏器、DISCOVERY II SR单-腔适合性-频率起搏器、DISCOVERY II DDD双-腔起搏器和the DISCOVERY II SSI单-腔起搏器系统也为用于实施本发明的合适的起搏器系统。另一方面，来自Guidant起搏器系统的导联可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。Guidant制造的起搏器系统和相关导联描述在例如美国专利6,473,648；6,345,204；6,321,122；6,152,954；5,769,881；5,284,136；5,086,773和5,036,849中。来自St.Jude Medical，Inc.(St.Paul，MN)的起搏器系统和导联AFFINITYDR、AFFINITY VDR、AFFINITY SR、AFFINITY DC、ENTITY、IDENTITY、IDENTITY ADX、INTEGRITY、INTEGRITY DR、INTEGRITY Adx、MICRONY、REGENCY、TRILOGY和VERITY Adx也可以适用于本发明以改善起搏器导联的电传递和传感。St.JudeMedical制造的起搏器系统和相关导联描述在例如美国专利Nos.6,763,266；6,760,619；6,535,762；6,246,909；6,198,973；6,183,305；5,800,468和5,716,390中。或者，在本发明中可以将纤维变性抑制剂浸润入电极-心肌界面周围区。应关注并未特别注意到的商购起搏器以及下一代和/或后续研发的起搏器商品并且它们适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。
就有效控制心律紊乱的起搏器而言，导联必须精确地与靶向心肌组织相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能受到损害。具有浸润入与电极-神经和/或传感器-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的起搏器可以增加脉冲传递和节律传感的效率，由此增加功效和电池寿命。起搏器导联还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。植入或将植入具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入与所述心脏起搏器和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入导联处的心肌组织相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的起搏器导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的心脏起搏器，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合心脏起搏器的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的心脏起搏器周围(a)与心脏起搏器相邻的组织；(b)心脏起搏器-组织界面附近；(c)心脏起搏器周围的区域；和(d)心脏起搏器周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心脏起搏器相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的心脏起搏器表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入心脏起搏器前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入心脏起搏器后即刻的心脏起搏器表面和/或植入心脏起搏器周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了心脏起搏器的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入心脏起搏器周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与心脏起搏器相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为心脏起搏器由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(2)可植入电复律器除纤颤器(ICD)系统 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与可植入电复律器除纤颤器(ICD)系统相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
可植入电复律器除纤颤器(ICD)系统类似于起博器(且许多包括起搏器系统)，但用于治疗快速性心律失常，诸如室性心动过速或心室颤动。ICD由电池供电的微型计算机组成，所述的电池与电容器连接以有助于ICD充电并且储存足够的能量以便在需要时递送疗法。ICD使用传感器监测心脏活动并且所述的计算机分析数据以便在心律失常出现时确定和确定是否存在心律失常。通过静脉插入的ICD导联(称作″经静脉″导联；在某些系统中，通过手术植入导联-称作心外膜导联-并且缝合在心脏表面上)连入起搏/计算机单元。通常置于右心室中的导联由绝缘导线和含有传感部件(用于检测心律)和奠基线圈的电极头组成。单-腔ICD带有一个置于心室中除颤和起搏心室的导联，而双-腔ICD给心室除颤并且起搏心房和心室。在某些情况中，需要附加的导联并且将其置于与肋架相邻的皮下或心脏表面上。在需要控制心室和心房快速性心律失常的患者中，将第二个线圈置于心房中以治疗房性心动过速、心房颤动和其它心律失常。如果检测快速性心律失常，那么产生脉冲并且通过导联传播至电击线圈，该线圈传递足够的电荷而足以对肌肉去极化并且对心脏复律或除颤。
已经描述了几种ICD系统并且它们适用实施本发明。ICD和相关部件的有代表性的实例描述在美国专利3,614,954、3,614,955、4,375,817、5,314,430、5,405,363、5,607,385、5,697,953、5,776,165、6,067,471、6,169,923和6,152,955。几种ICD导联适用于实施本发明。例如，除纤颤器导联可以为线性传感器和线圈组件，它在包括使环系统与脉冲发生器偶联的导体系统的环上形成。例如，参见美国专利5,897,586。除纤颤器导联可以具有伸长的导联体，它带有从导联体中延伸的伸长电极，使得绝缘管形护鞘可滑动地装配在电极周围。例如，参见美国专利5,919,222。除纤颤器导联可以为带有装配垫的临时导联和临时连接的带有绝缘护鞘的导体，其中装配了多个金属丝电极。例如，参见美国专利5,849,033。其它除纤颤器导联描述在例如美国专利6,052,625中。在另一个方面中，电导可以适合用于起搏、除颤或这两者应用。例如，电导可以为电绝缘的、伸长的导联体护鞘，它包敷多个从彼此接触中分离的导联导体。例如，参见美国专利6,434,430。电导可以由适合于接收传递氟-可见介质的硬化元件(例如导线)的内腔组成。例如，参见美国专利6,567,704。电导可以为伸长的柔韧性非导体电探头组成的导管，所述的探头包含在传送电信号，包括除颤脉冲和起搏脉冲的电导途径中，这取决于由控制元件感受到的要求。例如，参见美国专利5,476,502。电导可以具有低电阻和对环状应力良好的机械阻力，这一特点可以通过由形成电导材料层和电绝缘护鞘覆盖层覆盖的螺旋线圈的导线芯组成来实现。例如，参见美国专利5,330,521。可以适用于起搏和/或除颤应用的其它电导描述在例如美国专利6,556,873中。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的ICDs包括商购产品。适合于实施本发明的商购ICDs包括Medtronic，Inc.的GEM III DR双-腔ICD、GEM III VR ICD、GEM II ICD、GEMICD、GEM III AT房性心律失常和室性心律失常ICD、JEWEL AF双-腔ICD、MICRO JEWEL ICD、MICRO JEWEL II ICD、JEWEL Plus ICD、JEWEL ICD、JEWEL ACTIVE CAN ICD、JEWEL PLUS ACTIVE CANICD、MAXIMO DR ICD、MAXIMO VR ICD、MARQUIS DR ICD、MARQUIS VR系统和INTRINSIC双-腔ICD。ICD系统使用了各种导联，包括SPRINT FIDELIS、SPRINT QUATRO SECURE甾体-洗脱双极导联、皮下导联系统Model 6996SQ皮下导联、TRANSVENE 6937A经静脉导联和6492单极心房起搏导联，它们可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。Medtronic制造的ICD系统和相关导联描述在例如美国专利6,038,472；5,849,031；5,439,484；5,314,430；5,165,403；5,099,838和4,708,145中。Guidant Corp.制造的VITALITY 2DR双-腔ICD、VITALITY 2 VR单-腔ICD、VITALITY AVT双-腔ICD、VITALITY DS双-腔ICD、VITALITY DS VR单-腔ICD、VITALITY EL双-腔ICD、VENTAK PRIZM 2 DR双-腔ICD和VENTAK PRIZM 2 VR单-腔ICD系统也为合适的用于实施本发明的ICD系统。另一方面，来自ICD系统的导联可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物。Guidant销售了FLEXTEND双极导联、EASYTRAK导联系统、FINELINE导联和ENDOTAK RELIANCE ICD导联。Guidant制造的ICD系统和相关导联描述在例如美国专利6,574,505；6,018,681；5,697,954；5,620,451；5,433,729；5,350,404；5,342,407；5,304,139和5,282,837中。Biotronik，Inc.(Genmany)销售了POLYROX心内膜导联、KENTROX SL四极ICD导联、AROX双极导联和MAPOX双极心外膜导联(例如，参见美国专利6,449,506；6,421,567；6,418,348；6,236,893和5,632,770)。来自St.Jude Medical的CONTOUR MD ICD、PHOTON μ DR ICD、PHOTONμ VR ICD、ATLAS+HF ICD、EPIC HF ICD、EPIC+HF ICD系统和导联也可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物以便改善ICD导联的电传递和传感(例如，参见美国专利5,944,746；5,722,994；5,662,697；5,542,173；5,456,706和5,330,523)。或者，可以在本发明中将纤维变性抑制剂浸润入电极-心肌界面周围区。应关注并未特别注意到的商购ICD以及下一代和/或后续研发的ICD商品并且它们适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。
就有效控制心律紊乱的ICDs而言，导联必须精确地与靶向心肌组织相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么功效就可能受到损害。具有浸润入与电极-神经和/或传感器-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的ICDs可以增加脉冲传递和节律传感的效率，由此增加功效、防止不适当的心脏复律并改善电池寿命。ICDs还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述的装置包括ICDs和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入与所述ICD和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与导联周围的心肌组织相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的ICD。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的ICDs，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合ICDs的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的ICDs周围(a)与ICD相邻的组织；(b)ICD-组织界面附近；(c)ICD周围的区域；和(d)ICD周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与ICD相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的ICD表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入ICD前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入ICD后即刻的ICD表面和/或植入ICD周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了ICD的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入ICD周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与ICDs相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为ICDs由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天一约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(3)用于治疗心律失常的迷走神经刺激 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与迷走神经刺激(VNS)装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
神经刺激装置还可以用于刺激迷走神经和影响心脏节律。由于迷走神经对心脏提供了神经分布，包括传导系统(包括SA节)，所以刺激迷走神经可以用于治疗如下疾病诸如室上性心律失常、心绞痛、房性心动过速、心房扑动、心房颤动和产生低心输出量的其它心律失常。
如上所述，在VNS中，可以手术植入双极电导，使得它将来自脉冲发生器的电刺激传送至颈中的左迷走神经。脉冲发生器是将精确的刺激模式传递给迷走神经的植入的锂碳一氟化物(lithium carbon monofluoride)电池供电的装置。脉冲发生器可以由心脏病学家操作程序(使用程序棒)以便治疗具体的心律失常。
例如，在美国专利6,597,953和6,615,085中已经描述了诸如这些产品。例如，神经刺激器可以为迷走神经刺激装置，它以基于迷走神经激发率自动改变的频率产生脉冲。例如，参见美国专利5,916,239和5,690,681。神经刺激器可以为基于电描记图检测心动过速特性并将存在的电刺激传递给神经系统以压制心率的装置。例如，参见美国专利5,330,507。神经刺激器可以为可植入心脏刺激系统，它由以下部件组成两个传感器，一个用于心房信号且一个用于心室信号；以及脉冲发生器和控制单元，以便确保交感-迷走神经刺激平衡。例如，参见美国专利6,477,418。神经刺激器可以为以程序控制频率将电脉冲施加给迷走神经的装置，所述的程序控制频率可以调节以维持较低的心率。例如，参见美国专利6,473,644。神经刺激器可以对迷走神经提供电刺激以便诱导脑电图读数改变作为对癫痫的治疗手段，同时将心脏手术存在控制在正常参数内。例如，参见美国专利6,587,727。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的VNS装置包括商购产品。VNS系统的商购实例为Cyberonics，Inc.生产的产品，包括Model 300和Model 302导联、Model 101和Model 102R脉冲发生器、Model 201程序棒和Model 250程序设计软件和Model 220磁体。这些由Cyberonics，Inc.制造的产品描述在例如美国专利、5,928,272、5,540,730和5,299,569中。
就对心律失常有效的迷走神经刺激而言，导联必须精确地与左迷走神经相邻定位，而与具体的设计特征无关。如果在VNS导联周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么这种情况可以降低装置的功效。具有浸润入与电极-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的VNS装置可以用于增加脉冲传递效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。VNS装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述装置包括VNS装置和/或导联，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的浸润入植入或将植入所述VNS装置和/或导联处相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入与植入所述导联处迷走神经相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物的导联。
在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的VNS装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合VNS装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的VNS装置周围(a)与VNS装置相邻的组织；(b)VNS装置-组织界面附近；(c)VNS装置周围的区域；和(d)VNS装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与VNS装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的VNS装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入VNS装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入VNS装置后即刻的VNS装置表面和/或植入VNS装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了VNS装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入VNS装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅导联、仅电极和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与VNS装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为VNS装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10 mg；或约10 mg-250 mg；或约250 mg-1000 mg；或约1000 mg-2500 mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
尽管上文已经描述了大量心律控制(CRM)装置，但是它们均具有相似的设计特征并且产生相似的植入后的不需要的组织反应，并且可以诱发或促进植入物位置区域内的感染。应关注上文未特别注意到的商购CRM装置以及下一代和/或后续研发的CRM产品是可预料的并且适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。CRM装置，特别是导联必须以极为精确的方式定位以确保刺激被传送至心房和/或心室中正确的解剖位置。CRM装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕(或神经胶质)组织生长可以在植入物中出现，这可以导致这些装置的性能降低。具有浸润入与电极-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CRM装置可以增加植入物的功效和/或活动期限(特别是完全植入的电池供电的装置)。CRM装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的CRM装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。这些组合物可以进一步包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽、纤维或神经胶质组织生长过度得到抑制或减少；和/或这些组合物可以进一步包括一种或多种抗感染剂，由此抑制或预防植入物位置附近的感染。
可植入传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与可植入传感器相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
提供了可以用于检测体内生理水平或改变的可植入传感器。存在大量传感器装置，其中纤维变性反应的出现对所述装置产生不良影响装置或植入或使用该装置的生物学问题。植入的传感器的适当临床功能作用取决于与靶组织和/或体液的直接解剖接触。植入装置周围的瘢痕形成可以降解电元件并且降低装置-组织界面的特性，且装置可能无法正常起作用。传感装置与相邻(靶)组织之间形成瘢痕组织可以阻止物理、化学和/或生物信息流动(例如流体水平、药物水平、代谢物水平、葡萄糖水平、压力等)到达传感器的检测结构。类似地，如果“异物”反应出现并且导致插入的传感器被瘢痕包囊(即身体因纤维组织与传感器“断开”)，那么传感器就会接收非整体的生物体反射的生物信息。如果传感器检测囊内部的情况(即微环境中检测的水平)并且这些情况与囊外部的情况不一致(即作为整体的体内一微环境)，那么它会记录无代表性的全身水平的信息。植入可插入传感器还可以引入或促进植入物位置附近的感染。
传感器或换能器可以位于体内深部以便监测各种生理特性，诸如温度、压力、劳损、流体流量、代谢物水平(例如电解质、葡萄糖)、药物水平、化学特性、电特性、磁性等。用于实施本发明的可植入传感器的有代表性的实例包括血液和组织监测器、电解质传感器、血液成分传感器、温度传感器、pH传感器、光学传感器、电流分析传感器、压力传感器、生物传感器、传感脉冲转发机、劳损传感器、活动传感器和磁阻传感器。
已经描述了大量类型的可植入传感器和换能器。例如，可植入传感器可以为微电子装置，它被植入在大肠周围以便通过检测直肠内含物并且在便利时刺激蠕动性收缩以排空来控制肠功能。例如，参见美国专利6,658,297。可植入传感器可以用于测定GI道中的pH。这类pH传感装置的有代表性的实例为来自Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)的BRAVO pH监测系统。可植入传感器可以为GI导管或探头的组成部分，它包括电或光学测定装置连接的传感器部分和在接触外部介质的蓄积作用时发生不可逆改变的敏感性聚合物材料。例如，参见美国专利6,006,121。可植入传感器可以为中央静脉导管(CVC)(例如颈静脉导管)系统的组成部分。例如，装置可以由带有至少一个氧传感器和远端热交换区的导管体组成，其中导管体使用冷冻剂形成并且返回管腔以提供体内的热交换，从而防止因重度脑外伤导致的过热或因中风导致的局部缺血。例如，参见美国专利6,652,565。CVC可以包括热块和测定血液温度的温度传感器。例如，参见美国专利6,383,144。
在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的可植入传感器，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。已经描述了用于结合可植入传感器的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的可植入传感器周围(a)与可植入传感器相邻的组织；(b)可植入传感器-组织界面附近；(c)可植入传感器周围的区域；和(d)可植入传感器周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与可植入传感器相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的可植入传感器表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入可植入传感器前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入可植入传感器后即刻的可植入传感器表面和/或植入可植入传感器周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了可植入传感器的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入可植入传感器周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与可植入传感器相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为可植入传感器由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M-10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
下文更具体地描述几种具体的可植入传感器装置和治疗方法。
(1)血液和葡萄糖监测器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与葡萄糖监测器相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
葡萄糖监测器用于检测血糖改变，特别用于控制和治疗患有糖尿病的患者。糖尿病是一种葡萄糖代谢中的代谢失调，它侵害了世界上发达国家中的数以千万的人。这种疾病的特征在于身体不能正常利用和代谢碳水化合物，特别是葡萄糖。一般来说，血液中葡萄糖与身体组织细胞中的葡萄糖之间精细地协调平衡受胰腺产生的激素胰岛素维持。如果胰腺存在缺陷且胰岛素的产量不足以降低血糖水平(I型糖尿病)，或尽管胰腺胰岛素产生充分，但是如果身体变得对胰岛素的降糖作用不敏感(II型糖尿病)，那么结果就是糖尿病。对血糖水平的精确检测是控制糖尿病患者所必需的，因为胰岛素和/或其它降血糖药的剂量和定时给药随对药物反应的葡萄糖水平改变而逐步增加。如果剂量过高，那么血糖水平就会过低，导致意识错乱并且甚至可能导致意识丧失。如果剂量过低，那么血糖水平就会过高，导致过度口渴、排尿和称作酮酸中毒的代谢改变。如果定时给药不正确，那么血糖水平可能在两个极端剧烈波动-认为产生某些长期糖尿病并发症的情况，诸如心脏病、肾衰竭和失明。由于在极端情况中，所有这些疾病均可能是威胁生命的，所以谨慎和连续检测葡萄糖水平是糖尿病控制中的关键方面。在糖尿病患者中葡萄糖水平过高或过低时一种检测葡萄糖水平改变和连续检测的方式在于植入葡萄糖检测器。因为葡萄糖监测器检测血糖水平改变，所以通过体外注射或通过可植入胰岛素泵给予胰岛素可以将血糖水平维持在可接受的生理范围。
大量类型的血液和组织葡萄糖监测器适用于实施本发明。例如，可以使用在斯滕特固定模台上的导管经腔将葡萄糖监测器递送至血管系统。例如，参见美国专利6,442,413。葡萄糖监测器可以由葡萄糖敏感性活细胞组成，这些葡萄糖敏感性活细胞监测血糖水平并产生可检测的电或光学信号作为对葡萄糖浓度改变的反应。例如，参见美国专利5,101,814和5,190,041。葡萄糖监测器可以为经皮下植入的小直径柔韧电极，它可以由为电化学葡萄糖监测器设计的分析物-反应性酶组成。例如，参见美国专利6,121,009和6,514,718。可植入传感器可以为封闭的环胰岛素递送系统，其中存在传感装置，它可基于电信号检测患者的血糖水平且然后刺激胰岛素泵或胰腺提供胰岛素。例如，参见美国专利6,558,345和6,093,167。其它葡萄糖监测器描述在例如美国专利6,579,498、6,565,509和5,165,407中。最低侵害性的葡萄糖监测器包括来自Cygnus Inc.的GLUCOWATCH G2 BIOGRAPHER(参见cygn.com)；例如，参见美国专利6,546,269；6,687,522；6,595,919和美国专利申请号20040062759A1；20030195403A1；和20020091312A1。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的葡萄糖监测器包括商购产品。大量商购血液和组织葡萄糖监测装置适合于实施本发明。尽管实际上可以使用任何可植入葡萄糖监测器，但是为更清楚起见，下文描述了几种具体的商购和研发节段的实例。
来自Medtronic MiniMed，Inc.的CONTINUOUS GLUCOSEMONITORING系统(CGMS)(Northridge，CA；参见minimed.com)；例如，参见美国专利6,520,326；6,424,847；6,360,888；5,605,152；6,804,544；和美国专利申请号20040167464A1。将CGMS系统通过手术植入腹部皮下组织且每隔5分钟储存一次组织葡萄糖读数。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与传感器相邻的组织可以延长该装置的活动，因为通常必须在几天(约3)后将其取出，部分原因是作为局部组织对装置反应的结果，它失去了灵敏性。
来自TheraSense(Alameda，CA，参见therasense.com)的CONTINUOUSGLUCOSE MONITORING装置使用了一次性小型化电化学传感器，使用弹簧加载的插入装置将该传感器插入患者皮下。该传感器每隔5分钟测量一次间质液中的葡萄糖水平，它具有储存即将分析用的结果的能力。例如，参见US20040186365A1、US20040106858A1和US20030176183A1。尽管该装置可以将数据储存达一个月并且具有高和低葡萄糖水平警报，但是必须每隔几天将其替换一次，因为作为对植入物的异物反应的结果，它失去了精确性。将本发明主题的聚合物组合物植入与该传感器相邻的组织可以延长其活动，提高其性能并且减少替换频率。可以得益于本发明的另一种电化学传感器为来自Isense(Portland，OR)的多层可植入电化学传感器。这种系统由半透膜、在有葡萄糖存在下产生电流的催化膜和减少来自其它物质的干扰的特异性膜。
设计SMSI葡萄糖传感器(Medicine和Sciences，Inc.的传感器，Montgomery County，Maryland；参见s4ms.com)是为了在短的门诊患者手术操作中植入皮下。将传感器设计成每隔几分钟自动测量一次间隙葡萄糖，而不需要任何使用者的介入。传感器植入物与小体外读出器进行无线通讯，使得使用者能够连续或根据需要监测葡萄糖水平。将读出器设计为能够跟踪葡萄糖水平的变化速率并警告使用者即将发生低血糖-或高血糖。传感器植入物的操作寿命约6-12个月，此后可以将其置换。
Animas Corporation(West Chester，PA；animascorp.com)正在研发基于光谱法或置于静脉周围放置的光学传感测量血液的近红外吸收可植入葡萄糖传感器。Animas的葡萄糖传感器可以束缚在胰岛素输注泵上以便提供对血糖水平的闭环控制。在传感器上的瘢痕组织扭曲了装置正确采集光学信息的能力并且该传感器由此可以得益于本发明。
DexCom，Inc.(San Diego，CA；see dexcom.com)正在研发其连续葡萄糖监测系统，这是一种给体外接收器无线传递连续血糖读数的可植入传感器。接收器每隔30秒展示一次当前的葡萄糖当前值以及1-小时、3-小时和9-小时的趋势值并且在检测出高或低葡萄糖偏移时响警报声。这种装置的特征在于可植入传感器被放置在皮下组织中并对1型和2型糖尿病患者连续检测组织(间质流体)葡萄糖水平。该装置还可以在传感器区内包括要求在长时间期限内获得精确数据的微结构排列。DexCom，Inc.研发的葡萄糖监测装置和相关系统描述在例如美国专利6,741,877、6,702,857和6,558,321中。令人遗憾的是，尽管监测装置的电池和电路允许长期起作用，但是植入物的异物反应和/或包囊影响了装置在延长期限内精确检测葡萄糖水平的能力的植入物的百分比。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置相邻的组织可以使得能够植入后长时间期限内精确检测葡萄糖水平，减少装置失效的数量并且减少了置换的发生率。
在实施本发明中还特别关注使用葡萄糖反应性聚合物作为检测结构组成部分的葡萄糖监测系统。M-Biotech(Salt Lake City，UT)正在研发连续监测系统，它由皮下植入的合并了压力换能器的水凝胶组成。例如，参见美国专利；和。这种水凝胶通过收缩或膨胀对葡萄糖浓度的改变起反应，并且通过压力换能器监测所述的膨胀或收缩。换能器将线性转化成电信号并将无线信号传送至显示装置。Cybersensors(Berkshire，UK)生产了植入皮下的囊样传感器和俘获数据并通过RF信号驱动囊的体外接收器/发送器(例如，参见GB 2335496和美国专利6,579,498)，由UK Patent andTrademark Office授权)。这种传感器囊由葡萄糖亲和聚合物组成并含有物理传感器和RF微芯片；整个囊进一步被封闭在半透膜中。葡萄糖亲和聚合物在接触葡萄糖时通过变得较薄表现出流变学改变(在3-15nM范围)并且在葡萄糖浓度增加时粘性下降。可以通过物理传感器检测装置可逆反应并且可以将其转化成信号。上述这些系统适合于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与如本发明提供的植入的传感器相邻的组织。
另一种葡萄糖传感装置正在由Advanced Biosensors(Mentor，OH)研发，它由小(150μm宽×2mm长)的生物相容性基于硅的植入皮下的针组成。该装置传送真皮下的葡萄糖水平并以无线方式传递数据。令人遗憾的是，植入物的异物反应和/或包囊影响了装置精确检测7天以上葡萄糖水平的能力。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置相邻的组织可以使其长时间期限精确检测葡萄糖水平并且延长该装置的有效寿命。
就精确检测物理、化学生理性能而言，所述装置必须与组织相邻精确定位，而与植入的血液、组织或间质液葡萄糖监测装置的具体设计特征无关。特别地，传感结构的检测器必须接触与在血流中发现的相同(或有代表性)的葡萄糖水平接触。如果在装置周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么这可能影响葡萄糖从组织到检测器的移动并且使该装置失效。类似地，如果“异物”反应发生并且导致植入的葡萄糖传感器被纤维组织包囊，那么该传感器将检测囊中的葡萄糖水平。如果囊内部的葡萄糖水平与囊外部的葡萄糖水平不一致(即作为整体在体内)，那么它会记录无代表性的全身水平的信息。这可以导致临床医师或患者给予错误剂量的降血糖药(诸如胰岛素)，其后果可能是严重的。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的血液、组织或间质液葡萄糖监测装置可以减少植入物的瘢痕形成和/或包囊并且增加葡萄糖检测的效率和精确性，将胰岛素的给药误差减小到最低限度，有助于维持正常的血糖水平，增加这些装置在临床上起作用的期限和/或减少植入物置换的频率。诸如这些葡萄糖监测装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述的装置包括血液、组织或间质液葡萄糖监测装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的葡萄糖监测装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合葡萄糖监测装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的葡萄糖监测装置周围(a)与葡萄糖监测装置相邻的组织；(b)葡萄糖监测装置-组织界面附近；(c)葡萄糖监测装置周围的区域；和(d)葡萄糖监测装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与葡萄糖监测装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的葡萄糖监测装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入葡萄糖监测装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入葡萄糖监测装置后即刻的葡萄糖监测装置表面和/或植入葡萄糖监测装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了葡萄糖监测装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入葡萄糖监测装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与葡萄糖监测装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为葡萄糖监测装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M-10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(2)压力和应力传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与压力和/或应力传感器相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
压力或应力监测器可以用于检测体内增加的压力或应力。可植入压力换能器和传感器用于临时或长期身体器官、组织或血管中的应用以便记录绝对压力。已经提出了许多不同的设计和操作系统并且将它们置于存在各种医学疾病的患者的临时或长期应用中。可以利用临时使用几天或几周的内在压力传感器，然而，也使用了可长期或永久性植入的压力传感器。压力传感器可以检测许多连续的身体压力，诸如，但不限于血压和流体流量、动脉瘤囊内的压力、颅内压和与骨折相关的机械压力。
大量类型的压力监测器适用于实施本发明。例如，可植入传感器可以通过使用导联、传感器模块、传感器电路(包括电导)和提供电压的装置检测选择部位上和环境操作温度下体液的绝对压力。例如，参见美国专利5,535,752。可植入传感器可以为提供可以通过电转化成数字脉冲的模拟数字信号的颅内压监测器。例如，参见美国专利6,533,733。可植入传感器可以为封闭在气室的气压传感器，它用于传递参比压力数据以便与可植入医用装置，诸如起搏器结合使用。例如，参见美国专利6,152,885。可植入传感器可以适合于插入身体通道以便监测与流过腔内植入物(例如斯滕特固定模)的流体相关的参数。例如，参见美国专利5,967,986。可植入传感器可以为带有感应器-电容器电路的具有适合于患者颅骨感觉颅内压的共振频率的被动传感器。例如，参见美国专利6,113,553。可植入传感器可以为自供电的劳损传感系统，它产生劳损信号作为对可以在骨固定装置上产生的应力的反应。例如，参见美国专利6,034,296。可植入传感器可以为共振频率部件。该导管可以包括金属丝电极和用于灌注金属丝周围盐水的腔，设计它是为了测定通过GI壁的势差和为了同时测定压力。例如，参见美国专利5,551,425。可植入传感器可以为CNS装置的组成部分；例如，装配在身体颅骨内监测压力部位上的颅内压传感器和从颅骨向外传递压力的装置。例如，参见美国专利4,003,141。可植入传感器可以为左心室辅助装置的部件。例如，VAD可以为适合于使用入口流量压力传感器和可以基于传感器反馈调节泵速的控制器参与左心室与主动脉之间流量交换的血泵。例如，参见美国专利6,623,420。
按照本发明可以得益于具有本发明主题的聚合物组合物的压力和/或应力传感器装置包括商购产品。大量商购和实验性压力和应力传感器装置适合于实施本发明。作为解释，在下一段落中描述对这些装置和植入物的选择。
来自CardioMEMS(Atlanta，GA；@cardiomems.com，Georgia InstituteofTechnology与the Cleveland Clinic之间的合作公司)的装置可以插入动脉瘤囊以便监测囊内的压力并且报警给内科专家囊中充满了流体，可能达到引起破裂的水平。血管内动脉瘤修复(EVAR)通常使用从循环中分离动脉瘤的斯滕特固定模移植物进行。然而，血液持续渗漏入动脉瘤囊导致囊中累积了正在出现的压力和产生破裂的风险。在EVAR后将CardioMEMS装置植入动脉瘤囊以便监测分离的囊中的压力，从而检测处于正在增加破裂风险中的患者。压力传感器的特征在于带有可变电容器的感应-电容共振电路。由于电容随放置了电容器的环境中的压力改变，所以它可以检测局部压力的改变。通过使用体外激发系统产生数据，所述的体外激发系统感应传感器中的振荡电流并且检测振荡频率(然后用于计算压力)。令人遗憾的是，尽管电路允许长期起作用，但是植入物的异物反应和/或包囊影响了装置检测动脉瘤中精确压力水平的能力(即装置检测了囊微环境中的压力，但并非作为整体的动脉瘤囊)。植入传感器还可以引入或促进了植入物位置附近的感染。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置相邻的组织使得能够在植入后精确长时间期限精确检测压力水平并且减少装置失效的数量。
MicroStrain Inc.(Williston，VT，@microstrain.com)已经研发了用于测定体内劳损、位置和运动的无线可植入传感器家族。这些传感器可以测定例如眼震颤、角膜植入物深度、用于改进的齿冠制品的定向传感器、迈尔(mayer)韧带劳损、脊柱韧带劳损、脊骨劳损、肘韧带劳损、emg和ekg数据、用于测定方向和运动的3DM-G、腕韧带劳损、用于测定微运动的髋关节置换传感器、植入物衰耗、膝韧带劳损、踝韧带劳损、跟腱劳损、足弓支架劳损、足鞋垫内的压力。该公司提供可具体测定体内压迫力并实时传递数据的假膝。描述这项技术和用于制造用于这项技术的装置的部件包括专利包括US 6,714,763；6,625,517；6,622,567；6,588,282；6,529,127；6,499,368；6,433,629；5,887,351；5,777,467；5,497,147；和4,993,428。描述这项技术和用于制造用于这项技术的装置的部件的美国专利申请包括20040113790；20040078662；20030204361；20030158699；20030047002；20020190785；20020170193；20020088110；20020085174；20010054317；和20010033187。
与几个德国研究院(例如Microelectronic Circuits and Systems的Fraunhofer Institute)合作的Mesotec(Hannover，Germany；@mesotec.com)已经研发了可植入眼内压传感器系统，称作MESOGRAPH，它可以连续检测眼内压。例如，为了鉴定青光眼的发作，它是理想的。可以在标准手术操作过程中植入基于CMOS的传感器并将其感应性地与整合入眼镜架的外部单元连接。眼镜依次通过电缆与便携式数据记录器连接。使用在13.56MHz和可转换负荷下操作的调频RF载体将数据转换至上游区而到达眼镜，同时能量到达下游区至传感器。通过改变晶片上微观结构泵缺口电容器中的多晶硅光圈直径，传感器反应的压力范围适合于在50kNm-2—3.5MNm-2。该装置由用于遥测偶联的精细可折叠线圈和极小的小型化压力传感器组成。基于显微技术制造这种传感器并用于连续长期读取和检测眼内压。将晶片和线圈整合入改进的软眼内镜片，可以在当今的常规手术操作中将这种改进的软眼内镜片植入患者的眼。令人遗憾的是，该装置在最初成功植入后通常失效，因为植入物的异物反应和/或包囊影响了它精确检测眼内压力水平的能力(即该装置检测了植入物周围囊的微环境中的压力，但并非作为整体的眼内压)。植入传感器还可以引入或促进植入物位置附近的感染。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与该装置相邻的眼组织使得能够在植入后精确长期检测压力水平并且减少装置失效的数量。
为了精确检测物理和/或生理性能(诸如压力)，所述的装置必须精确定位在组织内并且接收作为整体的有代表性的情况的信息，而与压力和/或应力传感器的具体设计特征无关。如果在装置周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么该传感器可能接收错误信息，而这种信息损害了传感器的功效或瘢痕组织可以阻断生物信息流至传感器。例如，许多装置在最初成功植入后失效，因为植入物的包囊导致它检测到了非相关性的压力水平(即该装置检测了植入物周围囊的微环境中的压力，但并非大环境的压力)。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的压力和应力传感装置可以增加检测效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。诸如这些压力和应力传感装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述的装置包括可植入传感器装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的压力或应力传感装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合压力或应力传感装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的压力或应力传感装置周围(a)与压力或应力传感装置相邻的组织；(b)压力或应力传感装置-组织界面附近；(c)压力或应力传感装置周围的区域；和(d)压力或应力传感装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与压力或应力传感装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的压力或应力传感装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入压力或应力传感装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入压力或应力传感装置后即刻的压力或应力传感装置表面和/或植入压力或应力传感装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了压力或应力传感装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入压力或应力传感装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与压力或应力传感装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为压力或应力传感装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/m2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(3)心脏传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心脏传感器装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在另一个方面中，所述的可植入传感器可以为为检测心脏或心肌组织中的特性而构造的装置。心脏传感器用于检测如沿延长的时间期限在任意指定时间点处监测的与心脏性能相关的参数。一般来说，通常对心脏进行监测以便检测与心脏病，诸如慢性心衰(CHF)相关的改变。通过监测与心功能相关的模式，可以检测基于血液动力学变化的恶化(参数，诸如心输出量、射血分数、压力、室壁运动等)。这种恒定的直接检测对存在CHF患者中进行疾病控制是重要的。通过使用可植入传感器监测血液动力学测定值，可以检测血液动力学变化危象并且选择合适的药物和干预。
大量类型的心脏传感器适用于实施本发明。例如，可植入传感器可以为引入磁体和磁阻传感器的活动传感器，它作为心脏装置的组成部分可提供可变的活动信号。例如，参见美国专利6,430,440和6,411,849。可植入传感器可以通过将无线通讯发射至遥控装置来监测心室内的血压。例如，参见美国专利6,409,674。可植入传感器可以为基于加速计的心壁运动传感器，它通过使用电信号将心脏组织的加速转导至心脏刺激装置。例如，参见美国专利5,628,777。可以将可植入传感器植入带有额外植入血管以检测心腔内流量和压力的传感器的心腔。例如，参见美国专利6,277,078。
按照本发明可以得益于浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的心脏传感器包括商购产品。适用于实施本发明的商购心脏传感器包括Biotronik(Biotronik GmbH & Co.，Berlin，Germany，参见biotronik.com)的CARDIAC AIRBAG ICD系统，它是一种提供传递30焦耳休克疗法达3次心室颤动发作的复苏休克能力的节律监测装置。除复苏休克能力外，该系统还可以提供心动过缓起搏和VT监测。来自Biotronik(参见biotronikusa.com)的PROTOS族起搏器还引入了称作闭环刺激的起搏传感器能力。
血流量和组织灌注监测器可以也可以用于监测非心脏组织。OakRidge National Laboratory的研究人员已经研发了一种无线传感器，它将监测到达移植器官的血流量以便对移植物排斥进行早期检测。
Medtronic(Minneapolis，MN；参见medtronic.com)是正在研发的其CHRONICLE可植入产品，设计它是为了使用直接置于心室内的传感器连续监测患者的血流量、心率和体力活动。患者定期将信息下载至家用装置，该装置将这种生理学数据在国际互联网上传输给临床医师。
就精确检测物理和/或生理性能(诸如压力、流速等)而言，所述的装置必须精确定位在心肌、心室或大血管内并接收作为整体有代表性的情况的信息，而与心脏传感器的设计特征无关。如果在传感装置周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么该传感器可能接收错误信息，而这种信息损害了传感器的功效或瘢痕组织可以阻断生物信息流至传感器的检测器结构。例如，许多心脏传感器在最初成功植入后失效，因为植入物的包囊导致它检测到了非相关性的水平(即该装置检测了植入物周围囊的微环境中的条件，但并非大环境的压力)。诸如这些心脏传感器还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的心脏传感器可以增加检测效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。在一个方面中，所述的装置包括可植入传感器装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的心脏传感装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合心脏传感装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的心脏传感器装置周围(a)与心脏传感器装置相邻的组织；(b)心脏传感器装置-组织界面附近；(c)心脏传感器装置周围的区域；和(d)心脏传感器装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与心脏传感器装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的心脏传感器装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入心脏传感器装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入心脏传感器装置后即刻的心脏传感器装置表面和/或植入心脏传感器装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了心脏传感器装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入心脏传感器装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与心脏传感器装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为心脏传感器装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(4)呼吸传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与呼吸传感器装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的可植入传感器可以为为检测呼吸系统中的特性而构造的装置。呼吸传感器可以用于检测呼吸型的改变。例如，呼吸传感器可以用于检测睡眠性呼吸暂停，它是一种气道病症。存在两种类型的睡眠性呼吸暂停。在一种情况中，身体不能自动产生适时引起和控制呼吸周期必不可少的神经肌肉刺激。在另一种情况中，在呼气时上气道肌肉收缩且由此气道变阻塞。呼吸暂停的心血管后果包括心律紊乱(心动过缓、房室传导阻滞、室性期外收缩)和血液动力学障碍(肺动脉高压和系统性高血压)。这导致对自主神经系统的刺激代谢和机械效应和最终导致死亡率增加的可能性。为了治疗这种疾病，可植入传感器可以用于监测呼吸功能作用，以便检测呼吸暂停发作，由此的适当反应(例如对上气道肌肉的神经的电刺激)或可以提供其它治疗。
大量类型的呼吸传感器适用于实施本发明。例如，可植入传感器可以为植入胸腔的能够产生呼吸信号的呼吸元件作为提供气体给宿主的通气系统的组成部分。例如，参见美国专利6,357,438。可植入传感器可以由与导联体连接的传感元件组成，它被插入与胸腔内通讯的骨(例如盾柄细胞)以便检测呼吸改变。例如，参见美国专利6,572,543。
就精确检测物理和/或生理性能而言，所述的装置必须精确地与组织相邻定位，而与呼吸传感器的设计特征无关。如果在肺功能或气道传感装置周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么该传感器可能接收错误信息，而这种信息损害了传感器的功效或瘢痕组织可以阻断生物信息流至传感器的检测器结构。例如，许多呼吸传感器(肺功能传感装置)在最初成功植入后失效，因为植入物的包囊导致它检测到了非相关性的水平(即该装置检测了植入物周围囊的微环境中的条件，但并非作为整体的呼吸系统功能作用)。诸如这些呼吸传感器还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的呼吸传感器可以增加检测效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。在一个方面中，所述的装置包括可植入传感器装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的呼吸传感器装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合呼吸传感器装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的呼吸传感器装置周围(a)与呼吸传感器装置相邻的组织；(b)呼吸传感器装置-组织界面附近；(c)呼吸传感器装置周围的区域；和(d)呼吸传感器装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与呼吸传感器装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的呼吸传感器装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入呼吸传感器装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入呼吸传感器装置后即刻的呼吸传感器装置表面和/或植入呼吸传感器装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了呼吸传感器装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入呼吸传感器装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与呼吸传感器装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为呼吸传感器装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(5)听觉传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与听觉传感器装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的可植入传感器可以为为检测听觉系统中的特性而构造的装置。呼吸传感器用作可植入听觉系统的组成部分以用于恢复纯感觉神经听觉缺失或合并的传导和内耳听力损害。听觉系统可以包括传递通过植入的处理器加工并传递至对中耳或内耳起作用的可植入机电换能器的电信号的可植入传感器。听觉传感器作为听觉系统的微音器起作用并且起将偶然在空气中传播的声音转化成电信号的作用。
作为听觉系统的组成部分的大量类型的听觉传感器适合于实施本发明。例如，可植入传感器可以产生电声频信号作为恢复听觉缺失的听觉系统的组成部分。例如，参见美国专利6,334,072。可植入传感器可以为通过机械或磁与振动听觉元件，诸如锤骨偶联的电容传感器，它检测因振动导致的随时间改变的电容值。例如，参见美国专利6,190,306。可植入传感器可以为电磁传感器。它带有永磁体和线圈以及基于振动的随时间改变的磁通量磁链，所述的振动被提供给输出刺激器以便对耳蜗进行机械或电刺激。例如，参见美国专利5,993,376。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的听觉传感器包括商购产品。适合于实施本发明的商购听觉传感器装置包括来自Advanced Bionics(Sylmar，Califmia，Boston ScientificCompany，参见advancedbionics.com)的HIRES 90K仿生耳植入物、HIRESOLUTION SOUND、CLARION CII仿生耳和CLARION 1.2；还参见美国专利6,778,858；6,754,537；6,735,474；6,731,986；6,658,302；6,636,768； 6,631,296； 6,628,991； 6,498,954； 6,487,453； 6,473,651；6,415,187；和6,415,185；来自Cochlear(Lane Cove NSW，Australia，参见cochlear.com)的NUCLEUS 3耳蜗植入物；还参见美国专利6,810,289；6,807,455；6,788,790；6,782,619；6,751,505；6,736,770；6,700,982；6,697,674；6,678,564；6,620,093；6,575,894；6,570,363；6,565,503；6,554,762；6,537,200；6,525,512；6,496,734；6,480,820；6,421,569；6,411,855；6,394,947；6,392,386；6,377,075；6,301,505；6,289,246；6,116,413；5,720,099；5,653,742；5,645,585；和美国专利申请公开号2004/0172102A1和2002/0138115A1；来自Med-El(Austria，参见medel.com)的PULSAR CI 100和COMBI 40+耳蜗植入物；还参见美国专利申请20040039245A1、美国专利号6,600,955；6,594,525；6,556,870；和5,983,139；来自AllHear，Inc.(Aurora，Oregon；参见allhear.com)的ALLHEAR植入物；还参见WO 01/50816；EP 1245134；和来自MXM(France；参见mxmlab.com)的DIGISONIC CONVEX、DIGISONIC AUDITORY BRAINSTEM和DIGISONIC MULTI-ARRAY植入物；还参见美国专利5,123,422；EP 0219380；WO 04/002193；EP 1 244 400 A1US 6,428,484；US 20020095194A1；WO 01/50992。
就精确检测声音而言，所述的装置必须精确地定位在耳内，而与听觉传感器的设计特征无关。如果在听觉传感器周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么该传感器可能接收错误信息，而这种信息损害了传感器的功效或瘢痕组织可以阻断生物信息流至传感器的检测器结构。诸如这些听觉传感器还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的听觉传感器可以增加检测效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。在一个方面中，所述的装置包括可植入传感器装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的听觉传感器装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合听觉传感器装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的听觉传感器装置周围(a)与听觉传感器装置相邻的组织；(b)听觉传感器装置-组织界面附近；(c)听觉传感器装置周围的区域；和(d)听觉传感器装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与听觉传感器装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的听觉传感器装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入听觉传感器装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入听觉传感器装置后即刻的听觉传感器装置表面和/或植入听觉传感器装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了听觉传感器装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入听觉传感器装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与听觉传感器装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为听觉传感器装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(6)电解质和代谢物传感器 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与电解质和/或代谢物传感器装置相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
在另一个方面中，可植入传感器可以用于检测血液中的电解质和代谢物。例如，可植入传感器可以为通过发射定向于血液的辐射源监测血液中代谢物或电解质的组成水平的装置，使得它与提供输出信号的多个检测器发生交互作用。例如，参见美国专利6,122,536。可植入传感器可以为生物传感脉冲转发器，它由具有改变对环境变化的反应的光学特性的染料、感觉光学变化的光感受器和将数据传递给遥控读出器的脉冲转发器组成。例如，参见美国专利5,833,603。可植入传感器可以为用于检测动物体内至少一种分析物的单片生物电子装置。例如，参见美国专利6,673,596。测定化学分析物的其它传感器描述在例如美国专利6,625,479和6,201,980中。
如果在传感器周围出现过度瘢痕组织生长或胞外基质沉积，那么该传感器可能接收错误信息，而这种信息损害了传感器的功效或瘢痕组织可以阻断生物信息流至传感器的检测器结构。例如，许多电解质或代谢物传感器在最初成功植入后失效，因为植入物的包囊导致它检测到了非相关性的水平(即该装置检测了植入物周围囊的微环境中的条件，而非血液水平)。具有浸润入与植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的传感装置可以增加电解质和/或代谢物检测的效率并且增加这些装置在临床上起作用的期限。诸如这些电解质和/或代谢物传感器装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，所述的装置包括可植入电解质和/或代谢物传感器装置，它们具有浸润入与植入或将植入所述装置处相邻的组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的电解质和/或代谢物传感器装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合电解质和/或代谢物传感器装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的电解质和/或代谢物传感器装置周围(a)与电解质和/或代谢物传感器装置相邻的组织；(b)电解质和/或代谢物传感器装置-组织界面附近；(c)电解质和/或代谢物传感器装置周围的区域；和(d)电解质和/或代谢物传感器装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与电解质和/或代谢物传感器装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的电解质和/或代谢物传感器装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入电解质和/或代谢物传感器装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入电解质和/或代谢物传感器装置后即刻的电解质和/或代谢物传感器装置表面和/或植入电解质和/或代谢物传感器装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了电解质和/或代谢物传感器装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入电解质和/或代谢物传感器装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅传感器、仅检测器和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与电解质和/或代谢物传感器装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为电解质和/或代谢物传感器装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
尽管上文已经描述了大量可植入传感器装置，但是它们均具有相似的设计特征并且产生相似的植入后的不需要的异物组织反应，并且可以引入或促进植入物位置区域内的感染。应关注上文未特别注意到的商购传感器装置以及下一代和/或后续研发的传感器商品是可预料的并且适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。传感器装置，特别是传感元件必须以极为精确的方式定位以确保在体内正确的解剖位置上进行检测。传感器装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕(或神经胶质)组织生长可以在植入物中出现，这可以导致这些装置的性能降低。传感器周围的纤维囊形成可以阻碍生物信息流至检测器和/或导致该装置检测到非生理相关的水平(即检测到囊内而非囊外部确切生理水平的水平)。这种情况不仅产生不完全或不精确的读数，而且还可以使临床医师或患者基于产生的信息做出不正确的决定。具有浸润入与传感器-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的可植入传感器装置可以增加植入物的功效和/或活动期限。可植入传感器装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的可植入传感器装置，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。这些组合物可以进一步包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽、纤维或新内膜组织生长过度得到抑制或减少；和/或这些组合物可以进一步包括一种或多种抗感染剂，由此抑制或预防植入物位置附近的感染。
可植入递药装置和泵 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与可植入递药装置或泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
可植入递药装置和泵为提供延长的位点特异性释放治疗剂以控制各种医学疾病的装置。在需要局部药物影响时(即仅影响特定区域的疾病)或当全身递送活性剂无效或无效力的时候(即导致毒性或者严重副反应，导致药物在到达靶点之前失活，产生差的症状/疾病控制，和/或导致治疗依赖性)，通常要使用递药植入物和泵。可植入泵的另一个优点在于改善了患者的依从性。许多患者会忘记有规律地服药(特别是年轻人、中老年人、慢性病人、精神残疾人)，而使用可植入泵，这一问题可以得到缓解。就许多患者而言，它可以使症状得到更好的控制(剂量通常随症状的严重程度逐步增加)，具有优良的疾病控制(特别是在糖尿病患者中的胰岛素递送)和较低的药物需求(特别是对疼痛的药物治疗)。
无数的递药植入物和泵已经用于各种临床应用，包括用于治疗糖尿病的程序可控的胰岛素泵、给予麻醉药(例如吗啡、芬太尼)以缓解疼痛(例如癌症、背部问题、HIV、术后)的鞘内(脊柱内)泵、用于治疗癌症的局部和全身化疗递送(例如用于肝肿瘤的肝动脉5-FU输注)、用于治疗心脏病的药物(例如用于心律异常的抗心律失常药)、用于神经障碍(例如多发性硬化、脊髓损伤、脑损伤、脑性麻痹)中的痉挛状态的抗痉挛药(anti-spasmotic drugs)(例如巴氯芬)的鞘内递药或用于控制感染的局部/区域性抗生素(例如骨髓炎、脓毒性关节炎)。一般来说，经皮下植入递药泵且它由带有储药器的泵单元和柔韧性导管组成，通过它药物可以被递送至靶组织。泵通过导管储存并释放处方量的药物以达到局部或全身的治疗药物水平(取决于应用)。泵的中心带有由隔板覆盖的自封闭出入口，使得可以经皮插入针头(通过皮肤和隔板)以便根据需要用药物再填充泵。一般存在两种类型的可植入递药泵。恒速泵通常由气体供能并且设计成在压力下以预编程序的恒速作为连续剂量配药。药物的流量和流速在需要不改变的长期递药时最佳并且受所用导管的长度、温度和水位调节。程序可控速率泵使用了电池供电的泵和恒压储蓄器以便定期基于可以由临床医师或患者设定程序的方式递药。就程序可控输注装置而言，可以基于可以按照个体临床反应改变的程序设定方案递送小的分散剂量的药物。
一般来说，植入递药泵以便以可调节剂量递药，并且在某些应用中，可以将其与采集用于调节递药的信息的可植入传感器联用(通常称作“闭环”系统)。可植入递药泵可以以各种方式起作用和递药，包括，但不限于(a)仅在检测体内改变时递药(例如传感器刺激)；(b)作为连续缓释递药(例如恒流)；(c)以处方剂量在搏动方式中递药(例如非-恒流)；(d)通过程序可控方式递药；和(e)通过为具体解剖部位设计的装置递药(例如眼内、鞘内、腹膜内、动脉内或心内)。除以特定方式或对特定位置递药外，还可以基于机械递送技术分类递药泵(例如驱动力，通过它进行递药)。例如，用于递药的机械结构包括，但不限于渗透泵、计量系统、蠕动(滚筒)泵、电驱动泵、眼用递药泵和植入物、弹性泵、弹簧-收缩泵、气动泵(例如由电解电池或化学反应感应的)，液压泵、活塞-依赖性泵和非-活塞-依赖性泵、配药室、输注泵、被动泵、输注液泵和渗透驱动的流体配药器。
可植入递药装置或泵的临床功能取决于装置，特别是导管或配药部件，它能够有效维持与靶组织的直接解剖接触(例如脊髓中的硬膜下腔(sudural space)、动脉腔、腹膜、间质液)且不被瘢痕组织包囊或阻塞。令人遗憾的是，在许多情况中，当将这些装置植入体内时，它们如上所述经历来自周围宿主组织的“异物”反应。就可植入泵而言，递药导管腔、导管尖、配药部件或递送膜可能被瘢痕组织阻塞，导致药物流量减缓或完全停止。或者，完整的泵、导管和/或配药部件可以被瘢痕包囊(即装置被纤维组织在基体上“隔离”)，使得药物被不完全地递送至靶组织(即瘢痕阻止了正常的药物运动和从可植入泵分布至囊另一侧上的组织)。这些情况的发生均可以导致流至所需靶组织或器官的药物无效或不完全(并且临床有益作用丧失)，而包囊还可以导致局部药物蓄积(在囊内)和额外的临床并发症(例如局部药物毒性；药物隔离，随后突然将大量的药物“倾卸”入周围组织)。另外，可植入泵周围的组织可以不经意地受到炎症异物反应的损害，导致功能丧失和/或组织损害(例如脊椎管中的瘢痕组织产生疼痛或阻碍脑脊液流动)。植入可植入递药装置或泵还可以引入或促进植入物位置附近的感染。
释放一种或多种治疗剂以减少装置-组织界面(特别是递药导管或配药部件内和周围)上瘢痕形成的可植入递药泵可以有助于延长这些装置的临床性能。抑制纤维变性可以确保以适当的速率从装置中配正确用量的药物并且可能的毒性药物不会隐蔽在纤维囊中。就包括电或电池部件的装置而言，纤维变性不仅可以导致装置所起的功能作用欠佳或完全失效，而且可以导致在克服插入的瘢痕组织施加的电阻增加所需能量增加时电池寿命过度消耗。植入可植入递药装置或泵还可以引入或促进植入物位置附近的感染。
实际上，任何可植入泵均可以得益于本发明。在一个方面中，递药泵可以以连续、恒流、缓释方式递药。例如，递药泵可以为适合于提供受压觉室和阀室调节的恒流药物的被动泵，其中恒定流速可以改变成新的恒定流速。例如，参见美国专利6,589,205。在另一个方面中，递药泵可以以处方剂量在非恒流或搏动方式中递药。例如，递药泵可以采用定期泵以便通过连续填充室且然后释放阀而提供大脉冲的药物来产生搏动的流体药物流量。例如，参见美国专利6,312,409。在另一个方面中，递药泵可以按程序工作以便以极为特定的方式配药。例如，递药泵可以为程序可控的输注液泵，它由可变体积的输注液室以及可变体积控制的液力和置换储蓄器组成，其中通过基于程序设计值的微处理器对液流取样并且由此进行调节以维持按程序工作的液流。例如，参见美国专利4,443,218。
在另一个方面中，可以基于不同的递药机械技术制造适用于本发明的递药泵(例如驱动力)。例如，递药泵可以为由分隔两个室的活塞组成的植入物，其中一个室含有水可溶胀的活性剂，而另一个室含有递送用亮丙瑞林(Leuprorelin)制剂。例如，参见美国专利5,728,396。递药泵可以为非圆柱状渗透泵系统，它可以不依赖于活塞而输注药物并且与解剖植入物部位相适合。例如，参见美国专利6,464,688。递药泵可以为渗透驱动的配液器，它由含有药物组合物的柔韧性内部袋和可以递送该组合物的孔组成。例如，参见美国专利3,987,790。递药泵可以为吸液的递送移植物，它由含有可透入流体通道的组合物的室组成，并且具有延长的刚性套以便阻止暂时的机械力。例如，参见美国专利5,234,692和5,234,693。递药泵可以为带有分离的储液器、计量装置、替代储蓄器、储药器和均包含在容纳装置中的药物输注孔的泵。例如，参见美国专利6,629,954。递药泵可以由具有配药通道的配药室和在压缩力下能够使药物按照单向方向流动的阀组成。例如，参见美国专利6,283,949。可以使用可变容量药物室基于弹簧调节压差对递药泵进行弹簧驱动。例如，参见美国专利4,772,263。递药泵的其它实例描述在例如美国专利6,645,176；6,471,688；6,283,949；5,137,727和5,112,614。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的可植入递药装置和泵包括商购产品。例如，存在渗透驱动的商购的适合于实施本发明的递药泵。这些渗透泵包括来自AlzaCorporation(Mountain View，CA)的DUROS植入物和ALZET渗透泵，它们用于递送各种药物和其它通过渗透方法递送的治疗剂(例如，参见美国专利6,283,953；6,270,787；5,660,847；5,112,614；5,030,216和4,976,966)。
如上所述，将本发明主题的聚合物组合物浸润入与递药泵相邻的组织可以改善所述装置的性能和/或预防或抑制植入物位置附近的感染。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的可植入递药装置和泵，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合可植入递药装置和泵的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的可植入递药装置和泵周围(a)与可植入递药装置或泵相邻的组织；(b)可植入递药装置或泵-组织界面附近；(c)可植入递药装置或泵周围的区域；和(d)可植入递药装置或泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与可植入递药装置或泵相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的可植入递药装置或泵表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入可植入递药装置或泵前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入可植入递药装置或泵后即刻的可植入递药装置或泵表面和/或植入可植入递药装置或泵周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了可植入递药装置或泵的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时一几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入可植入递药装置或泵周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与可植入递药装置或泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为可植入递药装置或泵由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10 -8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
应关注上文未特别注意到的商购递药泵以及下一代和/或后续研发的递药产品是可以预见的并且适合于在本发明中使用。
下文更具体地描述了几种具体的递药泵和治疗方法。
(1)用于糖尿病的可植入胰岛素泵 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胰岛素泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
胰岛素泵用于患有糖尿病的患者以便取代通过每日手工注射胰岛素对控制血糖水平的需求。剂量的精确滴加和给予胰岛素的时机是有效控制糖尿病的重要部分。如果胰岛素剂量过高，那么血糖水平就会骤然下降，导致意识错乱并且甚至可能导致意识丧失。如果胰岛素剂量过低，那么血糖水平就会过度升高，导致过度口渴、排尿和称作酮酸中毒的代谢改变。如果给予胰岛素的时机不正确，那么血糖水平可能在两个极端剧烈波动-一种被认为产生某些长期糖尿病并发症的情况，诸如心脏病、肾衰竭和失明。由于在极端情况中，所有这些疾病均可能是威胁生命的，所以精确的剂量和给予胰岛素的时机是预防短期和长期糖尿病并发症必不可少的。
可植入泵自动给予胰岛素并消除可能具有长期健康后果的剂量和定时的人为差错。这种泵具有定期地，每天多次和分小剂量将胰岛素注入血流、腹膜腔或皮下组织的能力。通过直接植入泵使给该泵每月一次或两次再填充胰岛素。这就减少了患者必须进行的体外注射次数并且还使得预编程序的可变量胰岛素以在不同时间点释放入血流；即更接近模拟正常胰腺功能并将血糖水平的波动减小至最低限度。胰岛素泵可以在患者抽取一滴血后由体外产生的信号启动，对其进行分析并做出需要递送的胰岛素量的决定。然而，这项技术最广泛随之的应用在于产生闭环“人工胰腺”，它可以连续检测血糖水平(通过植入的传感器)并提供对可植入泵的反馈以便调节对糖尿病患者的胰岛素给药。
大量类型的胰岛素泵适用于实施本发明。例如，递药泵可以通过由活细胞团和调节葡萄糖或胰高血糖素或胰岛素递送的电信号组成而包括可植入传感器和递药泵。例如，参见美国专利5,474,552。递药泵可以由带有植入血管的传感器的单通道导管组成，所述的传感器将血液化学传递给皮下植入的输注装置，然后通过导管配药。例如，参见美国专利5,109,850。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的胰岛素泵包括商购产品。适合于实施本发明的商购胰岛素泵装置包括来自Medtronic MiniMed，Inc.(Northridge，CA)的MINIMED 2007可植入胰岛素泵系统。MINIMED泵以短的猝发形式将胰岛素递送入腹膜腔以与正常胰腺相似的方式对身体提供胰岛素(例如，参见美国专利6,558,345和6,461,331)。MINIMED 2001可植入胰岛素泵系统(Medtronic MiniMedInc.，Northridge，CA)以搏动方式从负压储蓄器中递送腹膜内胰岛素注射液。这两种装置的特征均在于长导管，它将胰岛素经皮下植入的泵输送入腹膜腔。如上所述，腹膜递药导管腔或导管尖可以部分或完全被瘢痕组织阻塞，可以导致药物流量减缓或完全停止。诸如这些胰岛素泵装置还可以得益于释放能够预防或抑制导管和/或植入物位置附近的感染的治疗。在本发明的一个方面中，所述的装置递送导管，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物，该组合物被浸润入与植入或将植入所述递送导管相邻的组织以便保持递送导管腔的开放和/或防止组织周围纤维变性和/或抑制或预防导管或植入物位置附近的感染。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的胰岛素泵，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合胰岛素泵的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的胰岛素泵周围(a)与胰岛素泵相邻的组织；(b)胰岛素泵-组织界面附近；(c)胰岛素泵周围的区域；和(d)胰岛素泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胰岛素泵相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的胰岛素泵表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入胰岛素泵前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入胰岛素泵后即刻的胰岛素泵表面和/或植入胰岛素泵周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了胰岛素泵的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入胰岛素泵周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与胰岛素泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为胰岛素泵由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。—般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
应关注上文未特别注意到的商购递药泵以及下一代和/或后续研发的递药产品是可预料的并且适合于在本发明中使用。
(2)鞘内递药泵 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与鞘内递药泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。具有浸润入与所述泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物的鞘内递药泵可以用于将药物递送入脊髓以便控制疼痛和运动失调。
慢性痛是所有医学领域中最重要的临床问题。例如，据估计在美国有超过5百万人因背痛而致残。慢性背痛的经济成本是巨大的，导致每年丧失超过1亿个工作日，据估计成本为500—1000亿美元。认为控制肿瘤患者的疼痛的成本接近120亿美元。慢性痛使多于癌症或心脏病的人失去劳动能力并且消耗的美国公众的成本超过了癌症和心脏病成本的总和。除身体后果外，慢性痛还花费了大量其它成本，包括就业丧失、婚姻不谐和、抑郁症和处方用药物药瘾。因此，毫无疑问，降低与持续性痛相关的发病率和成本仍然是对医疗保健系统的显著挑战。
因损伤、疾病、脊柱侧凸、脊柱盘变性、脊髓损伤、恶性肿瘤、蛛网膜炎、慢性病、疼痛综合征(例如难治性背痛综合征、复杂性区域性疼痛综合征)和其它原因导致的顽固性重度痛是虚弱和常见的医学难题。在许多患者中，连续使用止痛药，特别是如麻醉药这类药物因耐药性、有效性降低和成瘾的可能性而无法成为可行的解决手段。在抗击这种疾病的努力中，已经研发了治疗重度顽固性疼痛的鞘内递药装置，而这种重度顽固性疼痛对其它传统治疗形式已经耐受，诸如药物疗法、侵入性疗法(手术)或行为/生活方式改变。
设计了鞘内递药泵并且将其用于通过将疼痛治疗药直接递送入脊髓周围的鞘内空间的脑脊液而缓解疼痛。一般来说，由于该疗法将疼痛治疗药局部递送至将疼痛感觉直接传递给脑的脊髓中包含的疼痛受体，所以需要较小剂量的药物就获得缓解。吗啡和其它麻醉药(通常为芬太尼和舒芬太尼)是最常用的递送活性剂并且许多患者使用低于可以用全身递送获得的剂量获得了优良的缓解作用。鞘内递药还允许给予不能通过-脑屏障的疼痛治疗药(诸如齐考诺肽；即Elan Pharmaceuticals生产的N-型钙通道阻滞剂)且由此仅在通过该途径给药时有效。
鞘内泵还用于控制神经障碍和运动失调。巴氯芬(由Novartis作为力奥来素销售)是用于治疗痉挛状态和改善患有多发性硬化、囊性纤维化和脊髓损伤的患者的可动性的抗痉挛药(anti-spasmotic)/肌肉松弛药。已经证实该药在通过鞘内递药泵给药入CSF时更为有效并且产生较少的副作用。通过鞘内给予活性剂治疗癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS-Lou Gehrig’s病)的努力正在进行中，而这些活性剂可能毒性过高而不能通过全身递送或无法通过血-脑屏障。例如，已经在ALS患者中进行了鞘内给予的重组脑-衍生的神经营养因子(Amgen生产的r-BDNF)的试验。
鞘内递药系统由鞘内药物输注泵和脊柱内导管组成，它们两者均被完全植入。将所述的泵装置植入皮下的腹部区域，恰好在腰围以上或以下，并且可以通过将药物经皮注入储蓄器再填充。将导管在皮下向前推进并从泵运动至脊柱的鞘内空间。当操作时，泵以连续方式或受到临床医师或患者控制的方式将处方量的药物给予至脑脊液作为对症状的应答。
大量类型的可植入鞘内泵适用于实施本发明。例如，用于递药可植入泵的可以由两个渗透泵组成，所述的泵带有为以不同速率递送达两种递药方案而构造的半透膜并且具有内部固定的辅助递药系统，由此在主要递药系统达到其使用寿命结束或令人意外地失效时，该递药系统可以继续工作。例如，参见美国专利6,471,688。可植入泵可以由带有储药器、导管和电极的用电池做电源的泵单元组成，所述的电极被植入患者硬膜外腔以便通过经导管将液体疼痛缓解剂递送至所需位置来缓解疼痛。例如，参见美国专利5,458,631。
已经描述了类似的递药泵，它们用于将活性剂输注入脑区域以便在治疗各种慢性神经发生的疾病(诸如上述用于鞘内递送的那些疾病)中局部影响神经元的兴奋性。可以经腹部植入可植入泵，然后通过导管配药，所述的导管从腹部植入物位置推进，通过颈到达头部中的进入部位，且然后到达脑中的局部治疗部位。将药物递送至脑的泵可以在不同位置排出药物，包括，但不限于丘脑前、腹外侧丘脑、苍白球内部节段、黑质网状部分、下丘脑核、苍白球外部节段和新纹状体。例如，递药泵可以由与导管连接的可植入泵部分组成，所述的导管用于在传感器检测到症状时将药物剂量输注至脑的预定位置，由此可以治疗神经障碍(例如癫痫)。例如，参见美国专利5,978,702。可以将可植入泵与脑中预定输注部位相邻植入，由此可以输注能够改变脑神经元兴奋的预定剂量的至少一种药物，使得神经变性得到预防和/或治疗。例如，参见美国专利5,735,814。可植入泵可以包括储存在受试者帽状腱膜与颅之间的治疗剂储蓄器，由此药物可以通过泵作用调配至所需部位。例如，参见美国专利6,726,678。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的鞘内递药泵包括商购产品。存在大量商购的适合于实施本发明的可植入物鞘内递药系统。SYNCHROMeD EL输注系统由Medtronic，Inc.制造并且适合于长期鞘内巴氯芬疗法(ITB疗法)(例如，参见美国专利6,743,204；6,669,663；6,635,048；6,629,954；6,626,867；6,102,678；5,978,702和5,820,589)。SYNCHROMED泵是一种程序可控的用电池做电源的装置，它可以基于程序设计的给药方案储存和递送药物。Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)还销售了其ISOMED恒流输注系统，它用于将硫酸吗啡直接递送鞘内空间作为治疗慢性痛的手段。ArrowInternational生产了Model 3000输注泵，它提供了活性剂，诸如吗啡和巴氯芬对鞘内空间的恒流给药。Tricumed Medizintechnik GmbH(Kiel，Gernmany)生产了用于鞘内给予疼痛和抗痉挛(antispasmotic)药物的Archimedes

恒流可植入输注泵。Advanced Neuromodulation System(Plano，TX)生产了用于治疗疼痛和神经肌肉障碍的AccuRx

输注泵。所有这些装置的特征均在于长导管，它将来自皮下植入的泵的活性剂输送入脊髓中的鞘内空间。如上所述，鞘内递药导管腔或导管尖可以部分或完全被瘢痕组织阻塞，可以导致药物流量减缓或完全停止。另一种因鞘内递药可能导致的并发症为在硬膜下隙中形成纤维组织，它可以阻塞CSF流动并且导致严重的并发症(例如脑水肿、颅内压增加)。诸如这些鞘内递药装置还可以得益于释放能够预防或抑制导管和/或植入物位置附近的感染的治疗剂。在本发明的一个方面中，所述的装置递送导管，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物，该组合物被浸润入与植入或将植入所述递送导管相邻的组织以便保持递送导管腔的开放和/或防止组织周围纤维变性和/或抑制或预防导管或植入物位置附近的感染。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的鞘内递药装置，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合鞘内递药装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的鞘内递药装置周围(a)与鞘内递药装置相邻的组织；(b)鞘内递药装置-组织界面附近；(c)鞘内递药装置周围的区域；和(d)鞘内递药装置周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与鞘内递药装置相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的鞘内递药装置表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入鞘内递药装置前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入鞘内递药装置后即刻的鞘内递药装置表面和/或植入鞘内递药装置周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了鞘内递药装置的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入鞘内递药装置周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与鞘内递药装置相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为鞘内递药装置由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg-10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、 叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
应关注上文未特别引述的商购鞘内递药装置以及下一代和/或后续研发的鞘内递药装置商品是可预料的并且适合于在本发明中使用。
(3)用于化疗的可植入递药泵 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与化疗递药泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的递药泵可以为调配用于治疗癌症的化疗药的泵。用于为治疗癌症配药的泵用于将化疗剂递送至身体局部区域。尽管实际上任何恶性肿瘤均能够按照这种方式治疗(即通过将药物直接输注入实体瘤或供应肿瘤的血管)，但是目前的治疗还是围绕控制肝(肝脏)肿瘤进行。例如，FUDR(2’-脱氧5-氟尿苷)用于对已经转移至肝的腺癌(结肠、乳腺、胃)进行治标性控制。在肝动脉输注疗法中，通过可植入泵将药物递送入为肝供血的动脉。这使得较高的药物浓度到达肝(药物在血液中未被稀释，但可能会在静脉内给药中出现)并且防止了通过肝清除(如果静脉内给药，那么药物被肝代谢并且快速从血流中清除)；这两种情况均使得较高浓度的药物到达肿瘤。
大量类型的可植入泵适合于在实施本发明中递送化疗剂。例如，可植入泵可以具有带有配药通道和启动器的配药室、容纳贮器的储蓄器和用于在填充储蓄器的隔板。例如，参见美国专利6,283,949。Medtronic，Inc.销售了其ISOMED恒流输注系统，它可以用于以固定流速递送长期血管内输注氟尿苷以便治疗原发性或转移癌。Tricumed MedizintechnikGmbH(Kiel，Germany)销售了其ARCHIMEDES DC可植入输注泵，它专门适合于以恒定流速在肿瘤附近区域递送化疗(例如，参见美国专利5,908,414和5,769,823)。Arrow International生产了提供以恒流将化疗剂给药入肿瘤的Model 3000输注泵。所有这些装置的特征均在于导管，它将来自皮下植入的泵的化疗剂直接输送入肿瘤或供应肿瘤的动脉。如上所述，递药导管腔或导管尖可以部分或完全被瘢痕组织阻塞，可以导致药物流量减缓或完全停止。如果经血管内放置，那么递药导管腔或导管尖可以部分或完全被新内膜组织阻塞，由此可以影响药物流入血管。诸如这些化疗药递药装置还可以得益于释放能够预防或抑制导管和/或植入物位置附近的感染的治疗剂。在本发明的一个方面中，所述的装置递送导管，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物，该组合物被浸润入与植入或将植入所述递送导管相邻的组织以便保持递送导管腔的开放和/或防止组织周围纤维变性和/或抑制或预防导管或植入物位置附近的感染。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的化疗递药泵，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合鞘内递药装置的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的化疗递药泵周围(a)与化疗递药泵相邻的组织；(b)化疗递药泵-组织界面附近；(c)化疗递药泵周围的区域；和(d)化疗递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与化疗递药泵相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的化疗递药泵表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入化疗递药泵前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入化疗递药泵后即刻的化疗递药泵表面和/或植入化疗递药泵周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了化疗递药泵的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入化疗递药泵周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与化疗递药泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为化疗递药泵由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/m2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
应关注上文未特别引述的商购化疗递药泵以及下一代和/或后续研发的化疗递药泵商品是可预料的并且适合于在本发明中使用。
(4)用于治疗心脏病的递药泵 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与递药泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的递药泵可以为调配用于治疗心脏病的药物的泵。用于调配治疗心脏病的药物的泵可以用于治疗如下疾病包括，但不限于心房颤动和其它心律病症。心房颤动是侵害数百万人的心脏病形式。它是这样一种疾病，其中心脏正常的协调收缩受到破坏，主要在于心脏的心房异常和不受控制的活动。一般来说，收缩与心脏的其它室的收缩以受控顺序发生。当右心房无法收缩时，收缩就会脱离顺序或收缩无效，血液从心房流至心室的过程受到破坏。心房颤动可以导致虚弱、呼吸急促、心绞痛、头晕和其它因心室充盈减少和心输出量减少导致的症状。中风可以作为凝块在收缩差的心房中形成，中断松弛并通过血流传送至脑动脉，在此过程中其变成楔入物并阻塞血流(可能导致脑损害和死亡)。一般来说，通过医学或电复律(除颤)治疗心房颤动，然而，可能存在并发症，其中所述的疗法可以导致显著的疼痛或具有引起威胁生命的室性心律失常的可能性。与电震相关的疼痛是严重的并且对许多患者而言不可接受，这是因为在所述装置递送电疗法时，他们有意识并且警觉。医学疗法包括通过静脉内注射、通过口服给药或通过药泵局部递送来递送抗心律失常药。
已经描述了用于治疗心脏病并且适用于实施本发明的大量类型的可植入泵。例如，递药泵可以为可植入心脏电极，它传递刺激能量并且在与刺激部位相邻处配药。例如，参见美国专利5,496,360。递药泵可以带有多个硅氧烷隔板以便有利于填充与导管一起经皮下植入的泵内的储药器，所述的导管通过锁骨下静脉经静脉输送过上腔静脉并进入右心房以便递药。例如，参见美国专利6,296,630。如上所述，递药导管腔或导管尖可以部分或完全被瘢痕组织阻塞，可以导致药物流量减缓或完全停止。如果经血管内放置，那么递药导管腔或导管尖可以部分或完全被新内膜组织阻塞，由此可以影响药物流入血管或右心房。诸如这些递药装置还可以得益于释放能够预防或抑制导管和/或植入物位置附近的感染的治疗剂。在本发明的一个方面中，所述的装置递送导管，它们具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物，该组合物被浸润入与植入或将植入所述递送导管相邻的组织以便保持递送导管腔的开放和/或防止组织周围纤维变性和/或抑制或预防导管或植入物位置附近的感染。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的用于治疗心脏病的递药泵，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合治疗心脏病的递药泵的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的递药泵周围(a)与用于治疗心脏病的递药泵相邻的组织；(b)用于治疗心脏病的递药泵-组织界面附近；(c)用于治疗心脏病的递药泵周围的区域；和(d)用于治疗心脏病的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于治疗心脏病的递药泵相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)在植入操作过程中的用于治疗心脏病的递药泵表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于治疗心脏病的递药泵前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于治疗心脏病的递药泵后即刻的用于治疗心脏病的递药泵表面和/或植入用于治疗心脏病的递药泵周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于治疗心脏病的递药泵的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于治疗心脏病的递药泵周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于治疗心脏病的递药泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于治疗心脏病的递药泵由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000 mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
应关注上文未特别引述的商购心脏递药泵以及下一代和/或后续研发的心脏递药产品是可预料的并且适合于在本发明中使用。
(5)其它递药植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于连续递送药物活性剂的可植入泵相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
已经研发了本发明中有用的用于连续递送药物活性剂的几种其它可植入泵。例如Debiotech S.A.(Switzerland)已经研发了MIP装置，它是一种用于程序可控的递药应用的可植入压力-启动的硅微泵。这种高性能的微泵基于使其维持低流速的MEMS(微-电子-机械)系统。来自DurectCorporation(Cupertino，CA)的DUROS舒芬太尼植入物是一种含有储药器和由渗透机驱动的活塞的钛圆柱体。购自Alza Corporation(MountainView，CA)的VIADUR(醋酸亮丙瑞林)植入物使用相同的DUROS植入物技术在12个月期限内递送亮丙瑞林以降低睾酮水平，从而治疗前列腺癌(例如，参见美国专利6,283,953；6,270,787；5,660,847；5,112,614；5,030,216和4,976,966)。装置的纤维包囊可以以许多方式导致失效，包括阻塞半透膜(通过防止流体流入渗透机影响该机器的功能作用)；阻塞出口(影响药物流出装置)；和/或完全包囊(产生阻止药物分布的微环境)。许多其它递药植入物、渗透泵等存在相似的问题-纤维包囊阻止了药物释放入周围组织。诸如这些递药装置还可以得益于释放能够预防或抑制导管和/或植入物位置附近的感染的治疗剂。在本发明的一个方面中，递药装置具有包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物，该组合物被浸润入与植入或将植入所述装置相邻的组织以便防止或抑制包囊、防止半透膜阻塞、保持递送导管腔的开放、防止组织周围纤维变性和/或抑制或预防导管或植入物位置附近的感染。在另一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的用于连续递送药物活性剂的可植入泵，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合连续递送药物活性剂的可植入泵的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的用于连续递送药物活性剂的可植入泵周围(a)与用于连续递送药物活性剂的可植入泵相邻的组织；(b)用于连续递送药物活性剂的可植入泵-组织界面附近；(c)用于连续递送药物活性剂的可植入泵周围的区域；和(d)用于连续递送药物活性剂的可植入泵的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与用于连续递送药物活性剂的可植入泵相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)用于连续递送药物活性剂的可植入泵表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入用于连续递送药物活性剂的可植入泵前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入用于连续递送药物活性剂的可植入泵后即刻的用于连续递送药物活性剂的可植入泵表面和/或植入用于连续递送药物活性剂的可植入泵周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了用于连续递送药物活性剂的可植入泵的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入用于连续递送药物活性剂的可植入泵周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分，包括仅装置、仅泵、仅导管、仅配药部件和/或其组合相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与用于连续递送药物活性剂的可植入泵相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为用于连续递送药物活性剂的可植入泵由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
尽管上文已经描述了大量可植入泵，但是它们均具有相似的设计特征并且产生相似的植入后的不需要的纤维组织反应，并且可以引入或促进植入物位置区域内的感染。应关注上文未特别引述的商购传感器装置以及下一代和/或后续研发的可植入泵产品是可预料的并且适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。可植入递药装置或泵的临床功能取决于装置，特别是导管或配药部件能够有效维持与靶组织(例如脊髓中的硬膜下腔(sudural space)、动脉腔、腹膜、间质液)的直接解剖接触和不被瘢痕组织包囊或阻塞。就可植入泵而言，递药导管腔、导管尖、配药部件或递送膜可能被瘢痕组织阻塞，导致药物流量减缓或完全停止。或者，完整的泵、导管和/或配药部件可以被瘢痕包囊(即装置被纤维组织在基体上“隔离”)，使得药物被不完全地递送至靶组织(即瘢痕阻止了正常的药物运动和从可植入泵分布至囊另一侧上的组织)。这些情况的发生均可以导致流至所需靶组织或器官的药物无效或不完全(并且临床有益作用丧失)，而包囊还可以导致局部药物蓄积(在囊内)和额外的临床并发症(例如局部药物毒性；药物隔离，随后突然将大量的药物“倾卸”入周围组织)。就包括电或电池部件的装置而言，纤维变性不仅可以导致装置所起的功能作用欠佳或完全失效，而且可以导致在克服插入的瘢痕组织施加的电阻增加所需能量增加时电池寿命过度消耗。植入可植入递药装置或泵还可以引入或促进植入物位置附近的感染。释放治疗剂以减少装置-组织界面上瘢痕形成的可植入物泵可以用于增加功效，延长临床性能，确保以适当的速率从装置中调配正确用量的药物，并且降低可能隐蔽在纤维囊中的毒性药物的风险。可植入传感器装置还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的可植入泵，其中本发明主题的聚合物组合物包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。这些组合物可以进一步包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽、纤维或新内膜组织生长过度得到抑制或减少；和/或这些组合物可以进一步包括一种或多种抗感染剂，由此抑制或预防植入物位置附近的感染。
软组织植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与软组织植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
存在大量类型的软组织植入物，其中纤维变性反应的发生对植入物或植入物周围的组织的功能作用或外观产生不良影响。一般来说，软组织植入物的纤维变性包囊(或植入物与周围组织之间的纤维组织生长)可以导致纤维性挛缩和其它可能导致外观欠佳和患者不适(comfort)的问题。因此，本发明提供了具有浸润入相邻组织的包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂本发明主题的聚合物组合物的软组织植入物，以便抑制瘢痕组织形成，从而软组织植入物的包囊(和相关的纤维性挛缩)减小到最低限度或防止其发生和/或抑制或预防植入物位置附近的感染。
软组织植入物用于各种美容、整形和重建手术操作并且可以被递送至身体的许多不同部分，包括，但不限于脸部、鼻、乳房、颏、臀部、胸、唇和颊。软组织植入物用于手术或创伤产生的组织空隙重建，强化组织或器官，对组织进行外形修复、对老化组织的整体恢复和校正软组织襞或起皱(皱纹)。软组织植入物可以用于强化组织以便美容(美学)强化或与疾病或手术切除后的整形外科相关。可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的软组织植入物的有代表性的实例包括例如盐水乳房植入物、硅氧烷乳房植入物、甘油三酯填充的乳房植入物、颏和下颌植入物、鼻植入物、颊植入物、唇植入物和其它脸部植入物、胸盾和胸植入物、颧骨和颧骨下植入物和臀部植入物。
软组织植入物具有大量构造并且可以由各种材料形成，诸如以便适应周围的解剖结构和特征。在一个方面中，适用于本发明的软组织植入物由聚合物形成，诸如硅氧烷、聚(四氟乙烯)、聚乙烯、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯、聚酰胺和聚丙烯。软组织植入物可以为填充了植入盐水这类流体物质的壳形式(或包膜)。
在一个方面中，软组织植入物包括或硅氧烷或二甲基硅氧烷或由它们形成。硅氧烷植入物可以为固体，而仍然是柔韧性和极为耐久和稳定性的。用不同的硬度计将它们制成(硬度)软的或十分硬的，通过聚合程度确定。短聚合物链产生粘度较低的液体硅氧烷，而使链伸长产生凝胶类物质，并且聚合物链的剂量产生高粘度硅氧烷橡胶。硅氧烷还可以与水和水凝胶载体混合成颗粒以使得纤维组织向内生。设计这些植入物是为了增大非骨结构下的软组织区域。在某些方面中，可以用一种或几种钛螺钉将基于硅氧烷的植入物(例如人造颏骨)与下面的骨固定。硅氧烷植入物可以用于加强体内不同位置中的组织，包括例如乳房、鼻、颏、颧骨(例如颊)和胸/胸盾区域。具有低粘度的硅氧烷凝胶主要用于填充乳房植入物，而高粘度的硅氧烷用于组织扩张器和盐水填充和硅氧烷填充的乳房植入物的外壳。例如，Inamed Corporation(Santa Barbara，CA)和Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)制造了乳房植入物。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚(四氟乙烯)(PTFE)或由它形成。在某些方面中，聚(四氟乙烯)为可膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE)。用于软组织植入物的PTFE可以由固体PTFE节的可膨胀聚合物形成，它带有形成网格图形的互连薄PTFE原纤维，产生柔软的耐久性的生物相容性材料。由PTFE制成的软组织植入物通常用于易于雕画轮廓和叠加成所需厚度的片以及固体块。这些植入物为多孔的并且可以整合入周围的组织，这有助于维持植入物适当的解剖位置。PTFE植入物一般并非如硅氧烷植入物一样坚硬。此外，与硅氧烷植入物相反，在ePTFE植入物下面的骨吸收程度较低。由PTFE组成的软组织植入物可以用于增大(augmentation)身体中不同位置的组织，包括例如脸部、胸、唇、鼻和颏以及下颌和颧骨区和用于治疗鼻唇和眉间襞。例如GORE-TEX(W.L.Gore & Associates，Inc.，Newark，DE)是一种可以用于形成增大目的的脸部植入物的可膨胀合成PTFE。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚乙烯或由它形成。聚乙烯植入物通常用于，例如颏加强。聚乙烯植入物可以为多孔的，使得它们可以整合入周围组织，这为使用用于稳定的钛螺钉提供了备选方案。可以利用具有不同生化特性的聚乙烯植入物，包括耐化学腐蚀性、拉伸强度和硬度。聚乙烯植入物可以用于脸部重建，包括颧骨、颏、鼻和颅植入物。例如Porex Surgical Products Group(Newnan，GA)制造了MEDPOR，它是一种用于脸部重建的高密度的多孔聚乙烯植入物。多孔性使得血管和软组织向内生长以便引入植入物。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚丙烯或由它形成。聚丙烯植入物为具有与聚乙烯相似特性的松散编织的高密度聚合物。这些植入物具有良好的拉伸强度并可作为编织网眼利用，诸如PROLENE(Ethicon，Inc.，Sommerville，NJ)或MARLEX(C.R.Bard，Inc.，Billerica，MA)。例如，可以将聚丙烯植入物用作胸植入物。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚酰胺或由它形成。聚酰胺为尼龙化合物，将其编织成网眼，其可以被植入用于脸部重建和增大。这些植入物易于成形和缝合并且在一段时间内发生再吸收。SUPRAMID和SUPRAMESH(S.Jackson，Inc.，Minneapolis，MN)为用于加强的基于尼龙的产品，然而，因其再吸收特性，所以它们的应用受到限制。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚酯或由它形成。生物不能降解的聚酯类，诸如MERSILENE Mesh(Ethicon，Inc.)和DACRON(购自Invista，Wichita，KS)可以适合于用作要求拉伸强度和稳定性的应用的植入物，诸如胸、颏和鼻的加强。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚甲基丙烯酸甲酯或由它形成。尽管这些植入物具有广泛的多孔性，但是它们具有高分子量并具有抗压强度和刚性。甲基丙烯酸甲酯，诸如U.S.SurgicalCorporation(Norwalk，CT)制造的硬组织置换(HTR)聚合物可以用于颏和颧骨增大以及颅骨下颌骨面(craniomaxillofacial)重建。
在另一个方面中，软组织植入物包括聚氨酯或由它形成。聚氨酯可以用作覆盖乳房植入物的泡沫。该聚合物促进组织向内生长，导致在乳房植入物中出现低囊挛缩率。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的商购聚合物软组织植入物的实例包括来自Surgiform Technology，Ltd.(Columbia Station，OH)；ImplantTech Associates(Ventura，CA)；Inamed Corporation(Santa Barbara，CA；参见M766A Spectrum Catalog)；Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)；和Allied Biomedical(Ventura，CA)的硅氧烷植入物。盐水填充的乳房植入物由Inamed和Mentor制造并且还可以得益于与纤维变性抑制剂的组合植入。适合于与纤维变性抑制剂组合使用的商购聚(四氟乙烯)软组织植入物包括来自W.L.Gore &Associates，Inc.(Newark，DE)的聚(四氟乙烯)颊、颏和鼻植入物。可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的商购聚乙烯软组织植入物包括来自Porex Surgical Inc.(Fairburu，GA)的，商品名为MEDPOR生物材料的聚乙烯植入物。MEDPOR生物材料由具有互连孔的全向网格的多孔高密度聚乙烯材料组成，这使得它能够整合入宿主组织。
在植入时，过度瘢痕组织生长可以在植入物的全部或部分的周围出现，这可以导致这些装置的性能下降(如上所述)。具有本发明主题的聚合物组合物的软组织植入物可以用于强化外观、增加寿命、减少对矫形外科手术或重复手术操作的需求、减少疼痛和其它症状的发生率并且改善植入物的临床功能。软组织植入物还可以得益于释放预防或一种植入物位置附近感染的治疗剂。因此，在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的软组织植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合软组织植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的软组织植入物周围(a)与软组织植入物相邻的组织；(b)软组织植入物-组织界面附近；(c)软组织植入物周围的区域；和(d)软组织植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与软组织植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)软组织植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入软组织植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入软组织植入物后即刻的软组织植入物表面和/或植入软组织植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了软组织植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入软组织植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与软组织植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为软组织植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
为更清楚起见，下文更具体地描述了几种具体的软组织植入物和治疗方法。
(1)乳房植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与乳房植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
用于乳房切除术后的增高或乳房重建术的乳房植入物放置是最常进行的美容手术操作之一。例如，仅在2002年，就有超过300,000妇女接受了乳房植入物手术。在这些妇女中，约80,000人接受了因癌症导致的乳房切除术后的乳房重建术。由于乳腺癌发生率和目前的美容手术趋向，乳房植入物手术的数量很可能增加。
一般来说，乳房增大或重建手术包括将由充满盐水或硅氧烷的囊组成的商购乳房植入物放入乳腺下的组织。在传统上已经将四种不同的切口部位用于乳房植入腋前线(腋窝)、乳晕周(乳头下侧周围)、乳房下(乳房基底处，其中它支持胸壁)和横过脐(脐周围)。通常借助于内窥镜通过小切口剖离组织(特别用于腋前线和横过脐操作，其中需要从切口部位到乳房的通道)。在腺下或胸下区产生用于放置乳房植入物的袋。就腺下植入物而言，剖离组织以便在腺组织与胸大肌之间产生向下延伸至乳房下褶痕的空间。就胸下植入物而言，谨慎剖离胸大肌以产生胸大肌下的空间和肋架浅表面。必需小心止血(因为它可以导致并发症，诸如囊挛缩)，如果出血控制不足，那么如此多的出血就会使得必须将最低程度侵入性的操作(腋前线、横过脐径路)转化成更为开放性的手术操作(诸如细隙周围)。根据选择的手术径路类型的不同，乳房植入物通常上被缩小并且被卷起以便将其放置在患者体内。在实现精确定位后，填充植入物或使前被膨胀成所需大小。
尽管许多患者对最初的手术操作满意，显著百分比的患者发生并发症，而这些并发症通常需要反复干预来校正。产生假体周围壳(称作囊挛缩)的假乳房包囊是最常见报导的乳房增大后的并发症，高达50％的患者报告不满意。钙化可以在纤维囊中出现，它可以添加到纤维囊的硬度中并且使乳房X线照片的判读复杂化。已经鉴定了囊挛缩的多个原因，包括异物反应、硅氧烷凝胶分子通过囊迁移并且进入组织、自身免疫病、遗传素质、感染、血肿和假体的表面特征。尽管已经尚未在细胞水平上反复鉴定特异性病因学，但是异物刺激的异常成纤维细胞活性是一个一致性的发现。假体周围囊组织含有巨噬细胞并且偶然含有T-和B-淋巴细胞，从而提示达到该过程的炎性成分。已经在植入物表面进行了平滑和有纹理的尝试以便减少包囊，然而，没有证实这两者均可以产生始终如一地优良结果。动物模型提示存在囊厚度增加和促进表面上纤维组织向内生长的带纹理(textured)的表面挛缩的倾向增加。在胸肌下位置中放置植入物看起来可以减少平滑和带纹理的植入物的包囊率。
从患者的观点来看，上述生物过程导致一系列通常描述的病症。植入物错位、硬和不利的形状是最常见放置植入物的并发症并且最常见的是归因于囊挛缩。当周围的瘢痕囊开始变硬和收缩时，它产生不适，壳脆弱，不对称，皮肤凹陷和错位。确切的囊挛缩在增大术后的患者中发生约10％，并且在重建病例中占25％—30％，其中大部分患者报告对美容效果不满意。导致不对称的瘢痕形成占增大术的10％并且占重建术的30％，并且是矫正手术的主要原因。皮肤起皱(因将皮肤下拉至植入物的挛缩)是10％—20％患者报告的并发症。当纤维组织向内生长入膈肌活瓣(用于膨胀植入物出入位置)使其不能自制和渗漏时，瘢痕形成甚至涉及到植入物坍陷(deflation)(1-6％的患者；盐水从植入物中渗漏出来并″瘪掉″)。此外，超过15％的实施增高术的患者存在慢性痛并且这些病例中的许多最终可归因于瘢痕组织形成。乳房增高术的其它并发症包括后期渗漏、血肿(约1-6％的患者)、血清肿(2.5％)、肥大性瘢痕形成(2-5％)和感染(约1-4％的病例)。
因植入物中的污染盐水、手术植入时的乳房植入物污染和其它原因导致的明显的植入物感染(约1-4％的病例中发生)迫使除去植入物。抗感染剂释放入植入物周围的组织可以减少乳房植入物感染的发生率并且有助于预防感染诱发的囊挛缩形成。
校正可以包括几种选择，包括除去植入物、囊切开术(切下或手术释放囊)、囊切除术(手术摘除纤维囊)或将植入物放入不同位置(即从腺下到胸肌下)。最终，在超过20％的增高术患者和超过40％的重建术患者中需要额外手术(修改、囊切开术、摘除、再植入术)，因为瘢痕形成和囊挛缩与最常见的原因相距较远。破坏瘢痕的操作可能并不充分，并且约8％的增高术和25％的重建术最终要求手术除去植入物。将包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入乳房植入物处相邻的组织可以将纤维组织形成、包囊、囊挛缩减少至最低限度和/或抑制或预防所述植入物位置附近的感染。例如，已经进行了尝试从乳房植入物中给予甾体或将其浸润入预计的乳房袋，但这种方法导致软组织萎缩和变形。理想的纤维变性抑制剂仅会靶向纤维囊的成分并且不会危害周围的软组织。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与乳房植入物位置相邻的组织可以将对胸肌下或腺下放置的含有凝胶或盐水的乳房植入物的反应的纤维性挛缩减少至最低限度或防止这种情况发生。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入所述植入物处相邻的组织，包括乳房植入物或手术袋周围的组织可以防止乳房增大术和整形外科中的瘢痕形成和囊挛缩并且抑制或预防所述植入物位置附近的感染。
大量乳房植入物适用于实施本发明并且可以用于美容和重建目的。乳房植入物可以由充满流体，诸如盐水溶液，聚硅氧烷或硅氧烷凝胶的柔韧性软壳组成。例如，乳房植入物可以由外部聚合物壳组成，所述的壳具有充满多个含有液体盐水溶液的弹性可变形材料的中空体。例如，参见美国专利6,099,565。乳房植入物可以由硫化硅氧烷橡胶的外膜组成，所述的硫化硅氧烷橡胶外膜形成含有聚乙二醇水溶液的中空密封的不透水壳。例如，参见美国专利6,312,466。乳房植入物可以由柔韧性的不能吸收的材料和催化加氢(shorting)组合物(例如植物油)的填充材料制成的外膜组成。例如，参见美国专利6,156,066。乳房植入物可以由柔软的柔韧性外膜和由隔室内部结构支持的部分可变形的弹性填充材料组成。例如，参见美国专利5,961,552。乳房植入物可以由充满形成弹性可压缩织物的单丝纱层的生物不能降解的圆锥形壳组成。例如，参见美国专利6,432,138。乳房植入物可以由含有连续聚烯烃或聚丙烯纱制成的无菌连续填充物材料的壳组成。例如，参见美国专利6,544,287。乳房植入物可以由含有角蛋白水凝胶的外膜组成。例如，参见美国专利6,371,984。乳房植入物可以由柔韧性有弹性的材料形成的中空可折叠壳组成，它具有用弹性不变形的元件和其中包含的粘合填充物材料强化的基底部分。例如，参见美国专利5,104,409。乳房植入物可以由平滑的非多孔性聚合物外包膜组成，它带有聚碳酸酯尿烷聚合物的拉伸纤维制成的附着的非编织的多孔外层，其中包含有仍然的填充物材料。例如，参见美国专利5,376,117。可以通过在胸肌下手术植入胸肌与乳房组织之间植入的第二种假体构造乳房植入物。例如，参见美国专利6,464,726。乳房植入物可以由具有内部填充物的单元构造的均匀硅氧烷弹性体柔韧壳和具有随机形成的互连细胞以促进组织向内生长而防止囊挛缩的粗纹理表面组成。例如，参见美国专利5,674,285。乳房植入物可以为带有肝素覆盖层的塑料植入物，所述的肝素覆盖层与表面结合以便预防或治疗血液干燥组织腔每的囊形成和/或皱缩。例如，参见美国专利4,713,073。乳房植入物可以为密封的弹性聚合物外膜，它具有填充了粘弹性材料(例如硫酸软骨素)的多微孔结构以便提供预定的形状。例如，参见美国专利5,344,451。
按照本发明可以得益于具有入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的乳房植入物包括商购产品。商购乳房植入物包括来自销售盐水-填充的和硅氧烷-填充的乳房植入物的INAMED Corporation(Santa Barbara，CA)的那些产品。INAMED的盐水-填充的乳房植入物包括68型盐水基质和363LF型及其它各种型号、外形、形状和大小的产品。INAMED的硅氧烷-填充的乳房植入物包括10型、20型和40型及其它各种型号、外形、形状和大小的产品。INAMeD还销售了乳房组织扩张器，诸如INAMED133V型系列组织扩张器，它们用于促进快速组织粘连以便扩张器的固定性增加到最大限度。Mentor Corporation(Santa Barbara，CA)销售了盐水-填充的Contour Profile Style乳房植入物(以各种型号、外形、形状和大小得到)和允许通过使用简单的室操作术后6个月添加或除去盐水来调节乳房大小的SPECTRUM术后可调节的乳房植入物。Mentor还生产了各种型号、外形、形状和大小的Contour Profile

凝胶(硅氧烷)乳房植入物。诸如这些乳房植入物可以得益于释放能够减少在植入物-组织界面上瘢痕形成的治疗剂以便将纤维性挛缩的发生率减小到最低限度。诸如这些乳房植入物还得益于释放能够预防或抑制所述植入物位置附近的感染的治疗剂。
如上所述，植入物错位(植入物在放置后移动或迁移)可以产生各种并发症，诸如不对称和在乳房下褶痕下面的移动并且是患者不满意和矫正手术的主要原因。在一个实施方案中，给乳房植入物的下表面(即面对腺下乳房植入物的胸肌的表面或面对胸肌下乳房植入物的胸壁的表面)涂敷促进纤维变性的活性剂或组合物并且给另一面(即面对腺下乳房植入物的乳房组织的表面或面对胸肌下乳房植入物的胸肌的表面)涂敷抑制纤维变性的活性剂或组合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使乳房植入物固定入它所放置的解剖位置(即，使乳房植入物固定入防止植入物迁移的腺下或胸肌下空间)，同时可以预防与乳房植入物浅表面上纤维包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从乳房植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、细胞因子(例如，其中所述的细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增殖的活性剂(例如，其中刺激细胞最终的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚(diethylstibesterol)、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷乳房植入物的下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的组合物浸润入在下面组织附近放置乳房植入物的空间(例如，手术生成的袋的基底)。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的乳房植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合乳房植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的乳房植入物周围(a)与乳房植入物相邻的组织；(b)乳房植入物-组织界面附近；(c)乳房植入物周围的区域；和(d)乳房植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与乳房植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)乳房植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入乳房植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入乳房植入物后即刻的乳房植入物表面和/或植入乳房植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了乳房植入物的解剖空间(例如手术生成的袋)(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入乳房植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与乳房植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为乳房植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(2)脸部植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与脸部植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。
所述的软组织植入物可以为脸部植入物，包括用于颊-面中部区或颊下(submalar)区(例如颊植入物)的植入物。在已经发生与老化(例如颊中空和脸部中部软组织下垂)、面中部发育不全(盘形面畸形)、创伤后和肿瘤切除后畸形和轻度的半面短小相关的显著变化时，通常进行颊和颊下增大术。还可以为美容目的进行颊和颊下增大术以便提供显著性高和尖(sharp)的颊轮廓。放置颊和颊下植入物通常可以通过进一步改善脸部的平衡和协调来强化皱纹切除术或鼻成形术的效果。
存在大量可以用于美容和重建目的的脸部植入物。例如，脸部植入物可以为带有宽头和用于脸部中部或面部的颊下区的锥形狭窄尾的薄泪珠形外形以便恢复和软化颊的丰满性。例如，参见美国专利4,969,901。脸部植入物可以由具有一般凹面弯曲的下表面和凸面弯曲的上表面的柔韧性材料组成，它用于增大颊下区。例如，参见美国专利5,421,831。脸部植入物可以为由薄平面壳和对覆盖组织提供所需外形的垫片组成的模块假体。例如，参见美国专利5,514,179。脸部植入物可以由可模压的硅氧烷组成，它在面对骨的凹面后表面上带有水平和垂直套的网格以便有利于组织向内生长。例如，参见美国专利5,876,447。脸部植入物可以由形成壳的闭室交联聚乙烯泡沫和接近符合人面部的形状组成。例如，参见美国专利4,920,580。脸部植入物可以为收集来自施加激光束后的供体皮肤的真皮塞(plug)的装置，所述的施加激光束用于烧蚀皮肤表皮层，由此暴露真皮且然后可这种真皮塞插在脸部皮肤凹窝位置。例如，参见美国专利5,817,090。脸部植入物可以由带有开室结构的硅氧烷-弹性体组成，其中硅氧烷弹性体作为固体涂布在表面上，此后固化该层。例如，参见美国专利5,007,929。脸部植入物可以为中空穿孔的下颌或上颌骨牙植入物，它们由通过邻接的带对牙槽残嵴固定的横过骨螺钉接受器组成例如，参见美国专利4,828,492。
可以得益于具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的脸部植入物包括商购产品。适合于实施本发明的商购脸部植入物包括Tissue Technologies，Inc.(San Francisco，CA)销售了由用于面部软组织增大的柔软圆滑的合成e-PTFE制成的ULTRASOFT-RC脸部植入物。TissueTechnologies，Inc.还销售了由适合于脸部区域软组织增大的管形e-PTFE制成并且特别充分地适用于唇边缘和鼻唇褶的ULTRASOFT。各种脸部植入物购自ImplanTech Associates，包括BINDER SUBMALAR脸部植入物、BINDER SUBMALAR II脸部植入物、TERINO MALAR SHELL、COMBINED SUBMALAR SHELL、FLOWERS TEAR TROUGH植入物；来自Allied Biomedical的固体硅氧烷脸部和颊植入物；由支持快速组织掺合的微孔性ePTFE制成的皮下增大材料(S.A.M.)和来自W.L. Gore &Associates，Inc.的制成的TRIMENSIONAL 3-D植入物。
诸如这些脸部植入物可以得益于释放能够减少在植入物-组织界面上的瘢痕形成的治疗剂，以便将纤维性挛缩的出现减少到最低限度。诸如这些脸部植入物还可以得益于释放能够预防或抑制所述植入物位置附近的感染的治疗剂。将包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入脸部植入物处相邻的组织可以将对为美容或重建目的放置的脸部植入物的反应的纤维性挛缩减少到最低限度或防止这种情况发生和/或可以抑制或预防所述植入物位置附近的感染。纤维变性抑制剂可以减少囊挛缩、不对称、皮肤凹陷、硬性和反复外科手术(例如囊切开术、囊切除术、修改和摘除)并改善患者对手术操作的满意程度。
就在美容或重建性手术中有效的脸部植入物而言，植入物必须在体内精确定位，而与具体的设计特征无关。脸部植入物可以在术后迁移并且实现植入物与下面的骨膜和骨组织结合是重要的。已经描述了在面对骨的凹面后表面上带有水平和垂直套的网格以便有利于组织向内生长的脸部植入物。脸部植入物错位(植入物放置后移动或迁移)可以导致不对称并且是患者不满意和修改手术的主要原因。在一个实施方案中，给脸部植入物在下表面(即面对骨膜和骨的表面)上涂敷纤维变性诱导剂或组合物，而在其另一表面(即面对皮肤和皮下组织的表面)上涂敷抑制纤维变性的活性剂或组合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使脸部植入物与它所放入的解剖位置固定(即，使脸部植入物与下面的骨固定以防止植入物迁移)，同时可以预防与植入物浅表面上包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从脸部植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、细胞因子(例如，其中所述的细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGDβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增值的活性剂(例如，其中刺激细胞增值的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯)和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷脸部植入物的下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与在下面的组织附近放置脸部植入物的表面或空间(例如，骨膜表面)相邻的组织。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的脸部植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合脸部植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的脸部植入物周围(a)与脸部植入物相邻的组织；(b)脸部植入物-组织界面附近；(c)脸部植入物周围的区域；和(d)脸部植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与脸部植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)脸部植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入脸部植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入脸部植入物后即刻的脸部植入物表面和/或植入脸部植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了脸部植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入脸部植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与脸部植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为脸部植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg-250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(3)颏和下颌植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与颏和下颌植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述植入物位置相邻的组织可以将对为美容或重建目的放置的植入物的反应的纤维性挛缩减小到最低限度或防止这种情况发生。
大量颏和下颌植入物可以用于美容和重建目的。例如，颏植入物可以为固体新月形植入物，它在两侧逐渐变细而形成相应的尾并且带有位于外下颌表面上的弯曲突出表面以产生自然的颏轮廓并且形成颌的构造。例如，参见美国专利4,344,191。颏植入物可以为带有45度对称轴的固体新月形物，它在颏位置上具有较为柔软的较低硬度材料以便模拟脂肪垫。例如，参见美国专利5,195,951。颏植入物可以具有与下颌的不规则骨表面协作的凹面后表面和带有用于扩张和提供自然颏外形的隆凸的凸面前表面。例如，参见美国专利4,990,160。颏植入物可以具有聚四氟乙烯制成的多孔凸面表面，它具有足以使软组织向内生长的大小的空隙空间，而硅氧烷制成的凹面表面为非多孔的以便基本上防止骨组织向内生长。例如，参见美国专利6,277,150。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的颏和下颌植入物包括商购产品。颏和下颌植入物的商购实例包括TERLNO EXTENDED ANATOMICAL颏植入物、 GLASGOLDWAFER、FLOWERS MANDIBULAR GLOVE、MITTELMAN PREJOWL-CHIN、GLASGOLD WAFER植入物以及来自ImplatTechAssociates的其它型号；和来自Allied Biomedical的固体硅氧烷颏植入物。
将包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入所述颏和下颌植入物处相邻的组织可以减少在植入物-组织界面上的瘢痕形成以便将纤维性挛缩的发生减少到最低限度和/或可以抑制或预防所述植入物位置附近的感染。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述颏和下颌植入物相邻的组织可以减少对为美容或重建目的在颏和下颌中放置植入物的反应的纤维性挛缩或防止这种情况发生。纤维变性抑制剂可以减少囊挛缩、不对称、皮肤凹陷、硬性和反复外科手术(例如囊切开术、囊切除术、修改和摘除)并改善患者对手术操作的满意程度。
就在美容或重建性手术中有效的颏或下颌植入物而言，植入物必须在体内精确定位，而与具体的设计特征无关。颏或下颌植入物可以在术后迁移并且实现植入物与下面的骨膜和骨组织结合是重要的。颏或下颌植入物错位(植入物放置后移动或迁移)可以导致不对称并且是患者不满意和修改手术的主要原因。在一个实施方案中，给颏或下颌植入物在下表面(即面对骨膜和下颌的表面)上涂敷纤维变性诱导剂或组合物，而在其另一表面(即面对皮肤和皮下组织的表面)上涂敷抑制纤维变性的活性剂或组合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使颏或下颌植入物与下面的下颌固定(即，使植入物与下面的下颌固定以防止植入物迁移)，同时可以预防与植入物浅表面上包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从颏或下颌植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、炎性细胞因子(例如，其中所述的炎性细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNEα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增值的活性剂(例如，其中刺激细胞增值的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯)和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷颏或下颌植入物的下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与在下面的组织附近放置所述植入物的表面或空间(例如，骨膜表面)相邻的组织。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的颏和下颌植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合颏和下颌植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的颏和下颌植入物周围(a)与颏和下颌植入物相邻的组织；(b)颏和下颌植入物-组织界面附近；(c)颏和下颌植入物周围的区域；和(d)颏和下颌植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与颏和下颌植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)颏和下颌植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入颏和下颌植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入颏和下颌植入物后即刻的颏和下颌植入物表面和/或植入颏和下颌植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了颏和下颌植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入颏和下颌植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与颏和下颌植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为颏和下颌植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M-10-7M或约10-7M-10-6M约10-6M-10-5M或约10-5M-10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(4)鼻植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与鼻植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述植入物位置相邻的组织可以将对为美容或重建目的放置的植入物的反应的纤维性挛缩减小到最低限度或防止这种情况发生。
大量鼻植入物适合于实施可以用于美容和重建目的的本发明。例如，鼻植入物可以为伸长的和带有波状轮廓的，它在选择的侧面上带有凹面表面以确定适合于在鼻背面上定位以便加强鼻的额面像和剖面观的背侧支持端。例如，参见美国专利5,112,353。鼻植入物可以由水漏形式构造的基本上硬级硅氧烷与尖部上的软硅氧烷组成。例如，参见美国专利5,030,232。鼻植入物主要可以由下列成分组成芳基丙烯酸疏水性单体为主要成分且剩余部分材料为交联单体，和可选的一种或多种选自UV-光吸收化合物和蓝光吸收化合物组成的组的额外成分。例如，参见美国专利6,528,602。鼻植入物可以由带有随机分布在体内以取代纤维组织的可控大小孔的亲水性合成软骨材料组成。例如，参见美国专利4,912,141。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的鼻植入物包括商购产品。适用于实施本发明的商购鼻植入物的实例包括来自ImplantTech Associates的FLOWERS DORSAL、RIZZODORSAL、SHIRAKABE和DORSAL COLUMELL鼻植入物和来自AlliedBiomedical的固体硅氧烷鼻植入物。
诸如这些鼻植入物可以得益于释放能够减少植入物-组织界面上瘢痕形成的治疗剂以便将纤维包囊的发生减少到最低限度。诸如这些鼻植入物还可以得益于释放能够防止或抑制植入物位置附近感染的治疗剂。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入所述鼻植入物处相邻的组织可以将对为美容或重建目的在鼻中放置植入物的反应的纤维性挛缩减少到最低限度或防止这种情况发生。纤维变性抑制剂可以减少囊挛缩、不对称、皮肤凹陷、硬性和反复外科手术(例如囊切开术、囊切除术、修改和摘除)并改善患者对手术操作的满意程度。
就在美容或重建性手术中有效的鼻植入物而言，植入物必须在体内精确定位，而与具体的设计特征无关。鼻植入物可以在术后迁移并且实现植入物与下面的软骨和/或骨组织结合是重要的。鼻植入物植入物错位(植入物放置后移动或迁移)可以导致不对称并且是患者不满意和修改手术的主要原因。在一个实施方案中，给鼻植入物在下表面(即面对软骨和/或骨的表面)上涂敷纤维变性诱导剂或组合物，而在其另一表面(即面对皮肤和皮下组织的表面)上涂敷抑制纤维变性的活性剂或组合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使鼻植入物与下面的软骨或骨固定(即，使植入物与鼻下面的鼻软骨或骨固定以防止植入物迁移)，同时可以预防与植入物浅表面上包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从鼻植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、炎性细胞因子(例如，其中所述的炎性细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增值的活性剂(例如，其中刺激细胞增值的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯)和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷鼻植入物下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与在下面的组织附近放置所述植入物的表面或空间(例如，鼻软骨或骨表面)相邻的组织。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的鼻植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合鼻植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的鼻植入物周围(a)与鼻植入物相邻的组织；(b)鼻植入物-组织界面附近；(c)鼻植入物周围的区域；和(d)鼻植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与鼻植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)鼻植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入鼻植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入鼻植入物后即刻的鼻植入物表面和/或植入鼻植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了鼻植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入鼻植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与鼻植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为鼻植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2； 或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(5)唇植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与唇植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述植入物位置相邻的组织可以将对为美容或重建目的放置的植入物的反应的纤维性挛缩减小到最低限度或防止这种情况发生。
存在大量可以用于美容和重建目的的唇植入物。例如，唇植入物可以由具有纵向延伸的内腔的生物不能降解的可膨胀的原纤化聚四氟乙烯组成，其中可以发生纤维组织向内生长以便提供软组织增大。例如，参见美国专利5,941,910和5,607,477。唇植入物可以包括柔软的具有延展性的弹性不可再吸收假体颗粒，它们具有粗糙的不规则表面构造，分散在非保持性相容性生理载体中。例如，参见美国专利5,571,182。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的唇植入物包括商购产品。适用于实施本发明的商购唇植入物的实例包括来自Tissue Technologies，Inc.(San Francisco，CA)的SOFTFORM，它具有由合成ePTFE制成的管形设计；由LifeCell Corporation(Branchburg，NJ)销售的ALLODERM片(Allograft Dermal Matrix Grafts)也可以用作扩大唇的植入物。ALLODERM片极为柔软并且易于以扩散方式扩大唇。W.L.Gore和Associates(Newark，DE)销售了也可以用于唇植入物的固体可植入线。
将包括抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入所述唇植入物处相邻的组织可以减少在植入物-组织界面上的瘢痕形成以便将纤维性挛缩的发生减少到最低限度和/或可以抑制或预防所述植入物位置附近的感染。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述唇植入物相邻的组织可以减少对为美容或重建目的在唇中放置植入物的反应的纤维性挛缩或防止这种情况发生。纤维变性抑制剂可以减少不对称、皮肤凹陷、硬性和反复干预并改善患者对手术操作的满意程度。
在本发明的一个实施方案中，在一个方面中，给所述的唇植入物涂敷抑制纤维变性的组合物，而在另一个方面中，给它涂敷促进纤维组织向内生长的组合物或化合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使唇植入物与相邻组织固定，同时可以预防与植入物浅表面上纤维包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从唇植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、炎性细胞因子(例如，其中所述的炎性细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增值的活性剂(例如，其中刺激细胞增值的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯)和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷唇植入物下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的本发明主题的聚合物组合物直接注入放置所述植入物的唇。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的唇植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合唇植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的唇植入物周围(a)与唇植入物相邻的组织；(b)唇植入物-组织界面附近；(c)唇植入物周围的区域；和(d)唇植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与唇植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)唇植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入唇植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入唇植入物后即刻的唇植入物表面和/或植入唇植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了唇植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入唇植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与鼻植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为唇植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(6)胸植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胸植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。将本发明主题的聚合物组合物浸润入与所述植入物位置相邻的组织可以将对为美容或重建目的放置的植入物的反应的纤维性挛缩减小到最低限度或防止这种情况发生。
存在大量可以与纤维变性抑制剂联用并且用于美容和重建目的的胸植入物。例如，胸植入物可以由具有被边缘分成部分的适度凹面横截面的单元矩形体组成。例如，参见美国专利5,112,352。胸植入物可以由充满含有聚丙烯酰胺和聚丙烯酰胺衍生物的凝胶或粘性液体的柔韧性弹性外膜形成的中空壳。例如，参见美国专利5,658,329。
可以得益于将本发明主题的聚合物组合物按照本发明浸润入相邻组织的胸植入物包括商购产品。适用于本发明的商购胸植入物包括来自Allied Biomedical的固体硅氧烷植入物。诸如这些胸植入物可以得益于释放能减少够在植入物-组织界面上的瘢痕形成的治疗剂以便将纤维性挛缩的发生率减少到最低限度。诸如胸植入物还可以得益于释放能够预防或抑制所述植入物位置附近的感染的治疗剂。
如上所述，植入物错位(植入物在放置后移动或迁移)可以产生各种并发症，诸如不对称并且是患者不满意和修改手术的主要原因。在一个实施方案中，给胸植入物的下表面(即面对胸壁的表面)涂敷促进纤维变性的活性剂或组合物并且给另一面(即面对面对胸肌的表面)涂敷抑制纤维变性的活性剂或组合物。可以直接或通过将含有所需活性剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入与所需表面相邻的组织或其任意的组合进行这类涂敷。该实施方案具有促进纤维变性和使胸植入物固定入它所放置的解剖位置(即，使胸植入物固定入防止植入物迁移的胸肌下空间)，同时可以预防与胸植入物浅表面上包囊相关的并发症的优点。促进纤维变性且适合于从胸植入物下(深)表面递送的活性剂的有代表性的实例包括丝、绒毛、二氧化硅、博来霉素、新霉素、滑石粉、金属铍、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、羟磷灰石、铜、细胞因子(例如，其中所述的细胞因子选自骨形态发生蛋白、脱钙骨基质、TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-1、IL-1-β、IL-8、IL-6和生长激素组成的组)、刺激细胞增殖的活性剂(例如，其中刺激细胞最终的活性剂选自地塞米松、异维A酸、17-β-雌二醇、雌二醇、1-α-25二羟基维生素D3、己烯雌酚(diethylstibesterol)、环孢素A、N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯(N(ω-硝基-L-精氨酸甲酯))和全反式视黄酸(ATRA)组成的组)及其类似物和衍生物。作为备选或除此之外，用含有促进纤维变性的活性剂的组合物涂敷胸植入物的下表面，可以将包括纤维变性诱导剂的本发明主题的聚合物组合物浸润入在下面组织附近放置胸植入物的空间(例如，手术生成的胸肌下袋的基底)。
本发明在一个方面中提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的胸植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合胸植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的胸植入物周围(a)与胸植入物相邻的组织；(b)胸植入物-组织界面附近；(c)胸植入物周围的区域；和(d)胸植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与胸植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)胸植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入胸植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入胸植入物后即刻的胸植入物表面和/或植入胸植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了胸植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入胸植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与胸植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为胸植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
(7)自体组织植入物 在一个方面中，可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与自体组织植入物相邻的组织。本发明主题的聚合物组合物可以含有治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。自体组织植入物包括，但不限于脂肪组织、自体脂肪植入物、皮肤植入物、皮肤或组织塞、肌肉组织皮瓣和细胞提取植入物。脂肪组织植入物还可以称作自体脂肪植入物、脂肪移植物、游离脂肪转移、自体脂肪转移/移植物、皮肤脂肪植入物、脂刻蚀(liposculpture)、脂构造(lipostructure)、体积恢复(volume restoration)、微-脂注射(micro-lipoiniection)和脂肪注射。
已经数十年将自体组织植入物用于整形和重建手术中的软组织增加。例如，可以将自体组织植入物用于扩大软组织部位(例如乳房或阴茎增大)，从而将脸部瘢痕形成(例如痤疮瘢痕)减少到最低限度，改善疾病中的脸部体积(例如单侧面萎缩)并且将脸部老化，诸如吸颊和面线(例如皱纹)减少到最低限度。这些可注射的自体组织植入物是生物相容性的，通用的，稳定的，持久性的和自然外观的。自体组织植入物包括从身体的一个区域除去组织或细胞(例如来自腹部或股的过剩脂肪细胞)且然后在需要重建或增大的身体的另一个区域重新植入它们的这样一个简单操作。自体组织是柔软的并且感觉自然。自体软组织植入物可以由各种结缔组织组成，包括，但不限于脂肪(adipose)或脂肪(fat)、皮肤组织、成纤维细胞、肌肉组织或其它结缔组织和相关细胞。引入自体组织植入物以矫正各种缺陷，它是非免疫原性的，并且易于得到且低廉。
在一个方面中，自体组织植入物可以由脂肪(fat)或脂肪(adipose)组成。脂肪组织的提取和植入操作包括从皮下层中抽吸脂肪，填充借助于抽吸注射器抽吸腹壁，且然后将其注入覆盖凹窝的皮下组织。自体脂肪通常用作体表凹窝的填充物(例如用于身体缺陷或美容目的)或它可以用于保护其它组织(例如术后保护神经根)。脂肪移植物还可以用于需要软组织垫料的身体隆凸以防止对压力的敏感性。当脂肪垫料缺乏时，覆盖的皮肤可能与骨粘连，导致不适感且甚至产生疼痛，例如，这种情况在跟骨刺或骨突出物出现在跟骨足底区域上时发生(也称作跟骨(calcaneous))。在这种情况中，脂肪移植可以在骨与皮肤之间提供必要的填充间位。例如，美国专利5,681,561中描述了包括合成代谢激素、氨基酸、维生素和无机离子以便一旦植入体内就改善脂细胞的存活率的自体脂肪移植物。
在另一个方面中，自体组织植入物可以由一般来源于背(例如背阔肌肌皮瓣)或腹部(例如腹部横直肌肌皮或TRAM瓣)的蒂状瓣组成。蒂状瓣还可以来源于臀部、股或腹股沟。使这些瓣与身体脱离且然后通过使用显微手术操作重新连接血管。这些肌肉组织瓣最常用于乳房切除术后闭合和重建。对肌肉组织瓣的某些其它常规应用包括头颈区中的缺陷，尤其是因大的头颈切除术产生的缺陷的覆盖物；额外的应用包括覆盖非乳房切除术畸形的胸壁缺陷。背阔肌基于其腰钻孔器也可以用作反转瓣(reverse flap)以便闭合脊柱先天性缺陷，诸如脊柱裂或脊髓脊膜膨出。例如，美国专利5,765,567中描述了使用组织瓣形式的自体组织植入物的方法，所述的组织瓣带有可以用于外形矫正和乳房组织重建的扩大的皮肤岛。组织瓣可以为游离瓣或通过天然血管蒂连接的瓣。
在另一个方面中，自体组织植入物可以为可以用于提供美容增大的自体皮肤成纤维细胞悬浮体。例如，参见美国专利5,858,390、5,665,372和5,591,444。该美国专利中描述了通过将自体皮肤成纤维细胞注入真皮和与缺陷接近相邻的皮下组织矫正皮肤中的美容和美学缺陷的方法。可以通过这种方法矫正的典型缺陷包括皱纹(rhytids)、牵拉标志、凹陷疤痕、非创伤性来源的皮肤凹窝、来自寻常痤疮的瘢痕形成和唇发育不全。注射的成纤维细胞与受试者具有组织相容性并且已经通过在不含蛋白质的培养基中的细胞培养系统中传代一定时间期限而被展开。
在另一个方面中，所述的自体组织植入物可以为收集来自施加激光束后的供体皮肤的真皮塞，所述的施加激光束用于烧蚀皮肤表皮层，由此暴露真皮且然后可这种真皮塞插在脸部皮肤凹窝位置。
例如，参见美国专利5,817,090。这种自体组织植入物可以用于治疗脸部皮肤凹窝，诸如痤疮瘢痕凹窝和皱纹。皮肤移植物还用于矫正皮肤凹窝，其中通过皮肤摩擦术除去表皮。
就合成其它连续的合成植入物(上述)的情况而言，自体组织植入物还存在迁移、压迫、变感染或产生疼痛和畸形囊挛缩的倾向。
将包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)的本发明主题的聚合物组合物浸润入与植入或将植入所述自体组织植入物相邻的组织可以将为美容或重建目的在体内放置自体组织植入物的反应的纤维性挛缩减少到最低限度或防止这种情况发生和/或可以抑制或预防所述植入物位置附近的感染。
诸如这些自体组织植入物可以得益于释放能够减少植入物-组织界面上瘢痕形成的治疗剂以便将纤维包囊减少到最低限度。诸如这些自体组织植入物还可以得益于释放能够防止或抑制植入物位置附近感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的自体组织植入物，其中本发明主题的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合自体组织移植物的大量聚合物和非聚合物递送系统。
可以通过将聚合物组合物直接和/或间接涂入下列部位或涂布在其上而将该组合物浸润在植入的自体组织植入物周围(a)与自体组织植入物相邻的组织；(b)自体组织植入物-组织界面附近；(c)自体组织植入物周围的区域；和(d)自体组织植入物的递药泵周围的组织。用于将本发明主题的聚合物组合物浸润入与自体组织植入物相邻的组织的方法包括将所述的聚合物组合物递送至(a)自体组织植入物表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶或网眼)；(b)在植入自体组织植入物前即刻或过程中的组织表面(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(c)植入自体组织植入物后即刻的自体组织植入物表面和/或植入自体组织植入物周围的组织(例如作为血管注射剂、糊剂、凝胶、原位形成凝胶或网眼)；(d)通过将所述组合物局部涂入放置了自体组织植入物的解剖空间(对该实施方案而言特别有用的是使用在几小时—几周期限内释放所述治疗剂的聚合物载体-流体、混悬液、乳剂、微乳、微球、糊剂、凝胶、微粒、喷雾剂、气溶胶、固体植入物和可以递入插入了所述装置的区域的释放所述活性剂的其它制剂)；(e)通过作为溶液、输注液或缓释制剂经皮注入自体组织植入物周围的组织；(f)通过上述方法的任意组合。还可以使用联合疗法(即治疗剂的组合和与抗血栓形成剂和/或抗血小板剂的组合)。就所有情况而言，应理解可以将本发明主题的聚合物组合物浸润入与装置的全部或部分相邻的组织。
按照一个方面，可以将上述任意的纤维变性抑制剂和/或抗感染剂用于实施本发明。在本发明的一个方面中，浸润入与自体组织植入物相邻的组织的本发明主题的聚合物组合物适合于释放抑制纤维变性(或瘢痕形成)过程的四种一般情况中的一种或多种的活性剂，包括形成新血管(血管发生)；结缔组织细胞(诸如成纤维细胞或平滑肌细胞)迁移和增殖；胞外基质(ECM)沉积；和重建(纤维组织成熟和机体形成)。通过抑制纤维变性(或瘢痕形成)中的一种或多种情况，可以抑制或减少肉芽组织生长过度。
用于本发明的纤维变性抑制剂的实例包括下列活性剂细胞周期抑制剂，包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)紫杉烷类(例如紫杉醇、泰索帝和多西他赛)；和(C)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(D)免疫调节剂(例如西罗莫司、依维莫司、他克莫司)；(E)热激蛋白90拮抗剂(例如格尔德霉素)；(F)HMGCoA还原酶抑制剂(例如辛伐他汀)；(G)肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、1-α-25二羟基维生素D3)；(H)NF κ B抑制剂(例如Bay 11-7082)；(I)抗霉菌剂(例如硫康唑)；和(J)p38MAP激酶抑制剂(例如SB202190)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从用于预防或抑制纤维变性的本发明组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。因为自体组织植入物由不同构造和大小构成，所以给予的确切剂量还可以随装置的大小、表面积和设计的不同而改变。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一全身化疗剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗瘢痕形成剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗纤维变性剂。抗瘢痕形成剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-10μg；或约10μg-10mg；或约10mg-250mg；或约250mg-1000mg；或约1000mg-2500mg。涂布抗瘢痕形成剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2；或约1000μg/mm2-2500μg/mm2。
按照另一个方面，可以将上述任意抗感染剂用于实施本发明。典型的抗感染剂包括(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)；(B)氟嘧啶类(例如5-FU)；(C)叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)；(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)；(E)喜树碱；(F)羟基脲类；和(G)铂复合物(例如顺铂)；以及上述活性剂的类似物和衍生物。
从本发明用于预防或抑制感染的组合物中给予的药物剂量取决于各种因素，包括制剂的类型、治疗部位的定位和所治疗疾病的类型。然而，某些原理可以应用于该领域的应用中。可以将药物剂量计算为每单位面积的(治疗部位的)剂量的函数，可以测定给予的总药物剂量并且可以测定活性药物的合适的表面浓度。为了局部应用，以从一般用于单一抗感染全身剂量涂布浓度的几倍以上到该浓度的50％、20％、10％、5％乃至低于1％的范围使用药物。在某些方面中，所述的抗感染剂以有效浓度在可以根据浸润入与所述装置相邻的组织的时间确定的时间期限内从所述聚合物组合物中释放，所述的释放时间在约小于1天—约180天的范围。一般来说，释放时间还可以在下列时间范围约小于1天—约180天；约7天—约14天；约14天—约28天；约28天—约56天；约56天—约90天；约90天—约180天。
应按照下列给药指导原则给予单独使用或联用的典型抗感染剂。抗感染剂在组合物中的总量(剂量)可以在如下范围约0.01μg-1μg；或约1μg-10μg；或约10μg-1mg；或约1mg—10mg；或约10mg-100mg；或约100mg—250mg；或约250mg-1000mg。涂布抗感染剂的每单位面积装置或组织表面上的该活性剂的剂量(量)可以在如下范围约0.01μg/mm2-1μg/mm2；或约1μg/mm2-10μg/mm2；或约10μg/mm2-100μg/mm2；或约100μg/mm2—250μg/mm2；或约250μg/mm2-1000μg/mm2。当不同聚合物组合物以不同速率释放所述的抗感染剂时，应将上述给药参数与药物从组合物中的释放速率联用，使得将约10-8M—10-7M或约10-7M—10-6M约10-6M—10-5M或约10-5M—10-4M的最低浓度制剂维持在组织表面上。
蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶类(例如5-FU)、叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的组合可以用于促进所述组合物的抗菌活性，基于本文提供的讨论，这一结果应显而易见。
尽管上文已经描述了大量软组织植入物的实例，但是它们均具有相似的设计特征并且产生相似的植入后的不需要的组织反应，并且可以诱发或促进植入物位置区域内的感染。应关注上文未特别引述的商购软组织植入物以及下一代和/或后续研发的软组织植入物商品是可预料的并且适合于在本发明中使用，这对本领域技术人员而言应显而易见。美容植入物必须以极为精确的方式定位以确保在体内正确的解剖位置进行增大。美容装置的全部或部分可以在术后移动，或过度瘢痕组织生长可以在植入物周围出现，这可以导致这些装置的性能降低。具有浸润入与植入物-组织界面相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的软组织植入物可以增加植入物的功效和/或活动期限。软组织植入物还可以得益于释放能够预防或抑制植入物位置附近的感染的治疗剂。在一个方面中，本发明提供了具有浸润入相邻组织的本发明主题的聚合物组合物的软组织植入物，其中所述的聚合物组合物可以包括治疗剂(例如抗瘢痕形成剂和/或抗感染剂)。上文已经描述了用于结合软组织植入物的大量聚合物和非聚合物递送系统。这些组合物可以进一步包括一种或多种纤维变性抑制剂，使得肉芽或纤维组织生长过度得到抑制或减少；和/或这些组合物可以进一步包括一种或多种抗感染剂，由此抑制或预防植入物位置附近的感染。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于植入医用装置的方法 1.医用装置 本发明在一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述装置为血管内装置；所述装置为胃肠斯滕特固定模；所述装置为气管和支气管斯滕特固定模；所述装置为生殖泌尿斯滕特固定模；所述装置为耳和鼻斯滕特固定模；所述装置为耳通气管(ear ventilation)；所述装置为眼内植入物；所述装置为血管移植物；所述装置包括薄膜或网眼；所述装置为青光眼引流装置；所述装置为假体心脏瓣膜或其成分；所述装置为阴茎植入物；所述装置为气管内管或气管造口插管；所述装置为腹膜透析导管；所述装置为中枢神经系统分流装置或压力监测装置；所述装置为下腔静脉滤器；所述装置为胃肠装置；所述装置为中央静脉导管；所述装置为心室辅助装置；所述装置为脊柱植入物；所述装置为可植入电装置；所述装置为可植入传感器；所述装置为可植入泵；和/或所述装置为软组织植入物。
2.血管内装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血管内装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为导管；所述医用装置为带气囊导管；所述医用装置为气囊；所述医用装置为斯滕特固定模移植物；所述医用装置为导线(guidewire)；所述医用装置为斯滕特固定模；所述医用装置为血管内斯滕特固定模；所述医用装置为金属斯滕特固定模；所述医用装置为聚合物斯滕特固定模；所述医用装置为生物可降解的斯滕特固定模；所述医用装置为生物不能降解的斯滕特固定模；所述医用装置为自膨胀斯滕特固定模；所述医用装置为气囊可膨胀斯滕特固定模；所述医用装置为覆盖斯滕特固定模；所述医用装置为药物洗脱斯滕特固定模；所述医用装置为包括不透射线材料的斯滕特固定模；所述医用装置为包括发生回波的材料的斯滕特固定模；所述医用装置为包括MRI反应材料的斯滕特固定模；所述医用装置为吻合连接器装置；所述医用装置为动脉—动脉吻合连接器装置；所述医用装置为静脉—动脉吻合连接器装置；所述医用装置为动脉—静脉吻合连接器装置；所述医用装置为动脉—合成移植物吻合连接器装置；所述医用装置为合成移植物—动脉吻合连接器装置；所述医用装置为静脉—合成移植物吻合连接器装置；所述医用装置为合成移植物—静脉吻合连接器装置；所述医用装置为血管夹；所述医用装置为血管缝合线；所述医用装置为血管钳；所述医用装置为缝合装置；所述医用装置为吻合连接器；所述医用装置为自动或改进的缝合装置；所述医用装置为微型机械(micromehical)吻合连接器装置；所述医用装置为有利于在不使用缝合线或钉的情况下使移植物或血管与靶血管中的孔或开口自动连接的吻合连接装置；所述医用装置为吻合连接装置，它包括管形移植物导管并且可以放入靶血管的侧壁，使得管形移植物可以从靶血管中伸展；所述医用装置为框架形式的吻合连接器；所述医用装置为环形吻合连接器；所述医用装置为可再吸收的吻合连接器；所述医用装置为包括生物可再吸收和弹性材料的吻合连接器；所述医用装置为适合于使第一条血管和第二条血管与移植物血管连接的吻合连接器；所述医用装置为适合于使第一条血管和第二条血管不经移植物血管连接的吻合连接器；所述医用装置为并入血管移植物设计中的吻合连接器；所述医用装置为包括引入固定结构的移植物的吻合连接器；所述医用装置为包括用于将旁路移植物端与两条血管固定的可压缩可膨胀附件的吻合连接器；所述医用装置为包括一对用于以头尾或头侧方式连接两条血管的连接盘元件的吻合连接器；所述医用装置为近端主动脉连接器；所述医用装置为远端冠状动脉连接器；所述医用装置为由生物相容性材料制成的旁路装置；所述医用装置为由至少部分金属或金属合金制成的旁路装置所述医用装置为由至少部分合成聚合物制成的旁路装置；所述医用装置为由至少部分天然衍生的聚合物制成的旁路装置；所述医用装置为包括可以与近端血管直接连接的管形结构的吻合连接器；所述医用装置为包括可以与远端血管直接连接的管形结构的吻合连接器；所述医用装置为具有可与近端血管连接的近端和可与旁路移植物连接的远端的管形吻合连接器；所述医用装置为具有可与和近端血管固定的移植物血管连接的近端和可与远端血管连接的远端的管形吻合连接器；所述医用装置为适合于头尾相接的吻合操作的吻合连接器装置；所述医用装置为吻合斯滕特固定模；所述医用装置为吻合套；所述医用装置为适合于头侧相接的吻合操作的吻合连接器装置；所述医用装置为单腔旁路装置；所述医用装置为多腔旁路装置；所述医用装置为包括可以用作使血液从源血管转向至移植物血管的分流器的单一管形部分的吻合连接装置；所述医用装置为包括一个以上管形部分并且其中至少一个管形部分可以用作使血液在源血管与靶血管之间转向的分流器的吻合连接装置；所述医用装置为包括管形部分并且其中管形部分中的一个或多个端可以插入一条或多条血管的端或侧的吻合连接装置；所述医用装置为至少一个装置壁与移植物血管连接的多腔吻合连接器装置；所述医用装置为包括从接头位置伸展的三个或多个管形壁的吻合连接器装置；所述医用装置为一般为T-形的多腔吻合连接器装置；所述医用装置为一般为Y形的多腔吻合连接器装置；所述医用装置为包括将血流从心脏部分直接分流至冠状动脉的管的吻合连接器装置；所述医用装置为包括互连的管形导管的网状构造的吻合连接器装置；和所述医用装置为被构造含有两个或多个末端的吻合连接器装置，所述的两个或多个末端可以在不需要缝合的情况下提供血管接口和通过相交腔的流体交换。
3.胃肠斯滕特固定模 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为胃肠斯滕特固定模。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为食管斯滕特固定模；所述医用装置为胆(billary)斯滕特固定模；所述医用装置为结肠斯滕特固定模；和所述医用装置为胰腺斯滕特固定模。
4.气管和支气管斯滕特固定模 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为气管或支气管斯滕特固定模。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为气管斯滕特固定模；所述医用装置为支气管斯滕特固定模；所述医用装置为金属气管斯滕特固定模；所述医用装置为金属支气管斯滕特固定模；所述医用装置为聚合气管斯滕特固定模；和所述医用装置为聚合支气管斯滕特固定模。
5.生殖泌尿斯滕特固定模 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为生殖泌尿斯滕特固定模。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述的医用装置为输尿管斯滕特固定模；所述的医用装置为尿道斯滕特固定模；所述医用装置为输卵管斯滕特固定模；所述医用装置为前列腺斯滕特固定模；所述医用装置为金属生殖泌尿斯滕特固定模；和所述医用装置为聚合生殖泌尿斯滕特固定模。
6.耳和鼻斯滕特固定模 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为耳和鼻斯滕特固定模。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为泪管斯滕特固定模；所述医用装置为咽鼓管斯滕特固定模(Eustachiantube stent)；所述医用装置为鼻斯滕特固定模；和所述医用装置为窦斯滕特固定模。
7.耳通气管 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为耳通气管。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为鼓室通气管形管；所述医用装置为T-管；所述医用装置为鼓膜造孔插管；所述医用装置为引流管；所述医用装置为鼓膜管；所述医用装置为耳科管；所述医用装置为鼓膜切开术用管；所述医用装置为人造咽鼓管；所述医用装置为咽鼓管假体；和所述医用装置为咽鼓管斯滕特固定模。
8.眼内植入物 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为眼内植入物。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为用于预防晶状体混浊的人工晶状体(intraocular)装置；所述医用装置为聚甲基丙烯酸甲酯人工晶状体；所述医用装置为硅氧烷人工晶状体；所述医用装置为消色差透镜；所述医用装置为晶状体假体(pseudophako)；所述医用装置为有晶状体镜片(phakic lens)；所述医用装置为无晶状体镜片(aaphakic lens)；所述医用装置为多-焦点人工晶状体；所述医用装置为亲水性和疏水性丙烯酸人工晶状体；所述医用装置为眼内植入物；所述医用装置为视力镜片；所述医用装置为硬透气镜片；所述医用装置为可折叠的人工晶状体；所述医用装置为刚性人工晶状体；所述医用装置为用于视力障碍的矫正植入物；所述医用装置为适用于与角膜用移植物结合使用的眼内植入物；和所述医用装置为适用于与治疗白内障囊外摘除术后继发性内障结合使用的眼内植入物。
9.用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的医用装置 本申请在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的医用装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述用装置为用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的包括外部组织膨胀装置的置；所述装置为用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的包括遮蔽元件的装置，且其中所述的遮蔽元件可以压在瘢痕组织上；和所述医用装置为用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的包括锁元件和抓结构的装置，使得皮肤伤口的真皮和表皮层可以被按压在一起。
10.血管移植物 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血管移植物。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为血管外移植物；所述医用装置为血管内移植物；所述医用装置为适合于取代受动脉瘤损害的血管的血管移植物；所述医用装置为适用于取代受内膜增生损害的血管的血管移植物；所述医用装置为适合于取代受血栓形成损害的血管的血管移植物；所述医用装置为适合于提供血管进通路的血管移植物；所述医用装置为适合于提供血流通过静脉内受损或患病区域的备选导管的血管移植物；所述医用装置为适合于提供血流通过动脉内受损或患病区域的备选导管的血管移植物；所述医用装置为合成旁路移植物；所述医用装置为股-腘旁路移植物；所述医用装置为股-股旁路移植物；所述医用装置为腋前线-股旁路移植物；所述医用装置为静脉移植物；所述医用装置为周围静脉移植物；所述医用装置为冠状静脉移植物；所述医用装置为内部乳房移植物；所述医用装置为两叉血管移植物；所述医用装置为管腔内移植物；和所述医用装置为假体血管移植物。
11.血液透析通路装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血液透析通路装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为AV瘘管移植物；所述医用装置为AV通路移植物；所述医用装置为静脉导管；所述医用装置为血管移植物；所述医用装置为可植入通道；和所述医用装置为AV分流装置。
12. 包括薄膜或网眼的医用装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为包括薄膜或网眼的装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为手术屏障；所述医用装置为手术粘连屏障；所述医用装置为外科用片；所述医用装置为外科补片；所述医用装置为外科包敷料；所述医用装置为血管包敷料；所述医用装置为血管周围包敷料；所述医用装置为外膜包敷料；所述医用装置为外膜周围包敷料；所述医用装置为外膜片；所述医用装置为血管周围网眼；所述医用装置为绷带；所述医用装置为液体绷带；所述医用装置为外科敷料；所述医用装置为纱布；所述医用装置为织物；所述医用装置为胶带；所述医用装置为外科用膜；所述医用装置为聚合物基质；所述医用装置为组织覆盖物；所述医用装置为外科用基质；所述医用装置为包膜；和所述医用装置为组织覆盖物。
13. 青光眼引流装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为青光眼引流装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
在某些实施方案中，所述医用装置为包括板和管的青光眼引流装置。
14. 假体心脏瓣膜或其成分 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为假体心脏瓣膜或其成分。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为机械假体心脏瓣膜；所述医用装置为生物假体心脏瓣膜；所述医用装置为用于接受假体心脏瓣膜的可植入环状环；所述医用装置为用于连接到假体心脏瓣膜的外周锥形线的缝合环；和所述医用装置为用于机械假体心脏瓣膜的缝合环。
15. 阴茎植入物 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为阴茎植入物。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为柔韧性杆的阴茎植入物；所述医用装置为铰合杆的阴茎植入物；和所述医用装置为带有泵的可膨胀装置的阴茎植入物。
16. 气管内管或气管造口插管 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为气管内管或气管造口插管。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为气管内管；所述医用装置为带有单腔的气管内管；所述医用装置为带有双腔的气管内管；和所述医用装置为气管造口插管。
17. 腹膜诱析导管 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为腹膜透析导管。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
在某些实施方案中，所述医用装置为适合于将药物递送至腹膜的腹膜透析导管。
18. 中枢神经系统分流装置或压力监测装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为中枢神经系统分流装置或压力监测器。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为脑室胸腔分流装置；所述医用装置为颈静脉分流装置；所述医用装置为腔静脉分流装置；所述医用装置为脑室腹膜分流装置；所述医用装置为胆囊分流装置；所述医用装置为腹膜分流装置；所述医用装置为脑室外引流装置；所述医用装置为颅内压监测装置；所述医用装置为硬膜补片；所述医用装置为预防椎板切除术后硬膜外纤维变性的植入物；所述医用装置为用于连续蛛网膜下输注的装置；所述医用装置为用于脑中引流流体的引流分流装置；和所述医用装置为压力监测装置。
19. 下腔静脉滤器 在某些实施方案中，本发明提供了提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为下腔静脉滤器。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为血管滤器；所述医用装置为血液滤器；所述医用装置为腔静脉滤器；所述医用装置为腔静脉滤器；所述医用装置为血栓形成滤器；所述医用装置为防迁移滤器；所述医用装置为经皮过滤系统；所述医用装置为血管内俘获器(intravascular trap)；所述医用装置为血管内滤器；所述医用装置为血块滤器；所述医用装置为静脉滤器；和所述医用装置为体血管滤器(body vessel filter)。
20. 胃肠装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为胃肠装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为引流管；所述医用装置为饲管；所述医用装置为门体分流器；所述医用装置为腹水用分流器；所述医用装置为经鼻胃管或经鼻肠管；所述医用装置为胃造瘘术灌食管或经皮饲管；所述医用装置为空肠造口内窥镜管；所述医用装置为结肠造口装置；所述医用装置为胆汁T-形管；所述医用装置为活检钳；所述医用装置为胆结石去除装置；所述医用装置为内窥镜逆行胰胆管造影(cholangiopancretography)装置；所述医用装置为膨胀气囊；所述医用装置为肠道喂养装置；所述医用装置为斯滕特固定模；所述医用装置为隐蔽(low profile)装置；所述医用装置为虚拟结肠镜检查装置；所述医用装置为囊形内窥镜；所述医用装置为回收装置；所述医用装置为适合于检查胃肠道内部的胃肠装置；所述医用装置为适合于灌洗或抽吸用的胃肠装置；所述医用装置为结肠造口装置；所述医用装置为适合于控制胃肠出血的机械止血装置；所述医用装置为适合于清洁阻塞的胃肠道的胃肠装置；所述医用装置为用于提供两个体系统之间交换的胃肠装置；所述医用装置为门体分流器(p0ortosystemicshunt)；和所述医用装置为扩张导管。
21. 中央静脉导管 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为中央静脉导管。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为带有套的中央静脉导管；所述医用装置为不带套的中央静脉导管；所述医用装置为带有凸缘的中央静脉导管；所述医用装置为不带凸缘的中央静脉导管；所述医用装置为适合于提供循环系统出入口的中央静脉导管；所述医用装置为适合于提供出入循环血管的多导管的中央静脉导管；所述医用装置为用于防止作为长期使用结果而感染的装置的中央静脉导管；所述医用装置为适合于与提供控制通过中央静脉导管注射或抽取体液的装置的仪器一起使用的中央静脉导管；所述医用装置为完全胃肠外营养导管；所述医用装置为周围插入的中央静脉导管；所述医用装置为定向流动气囊-镶齿的肺动脉导管；和所述医用装置为长期使用的中央静脉出入导管。
22. 心室辅助装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为心室辅助装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为左心室辅助装置；所述医用装置为右心室辅助装置；所述医用装置为两心室辅助装置；所述医用装置为心脏辅助装置；所述医用装置为机械辅助装置；所述医用装置为人工心脏辅助装置；所述医用装置为可植入心脏辅助系统；所述医用装置为心脏辅助泵；和所述医用装置为心室内心脏辅助装置。
23. 脊柱植入物 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为脊柱植入物。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为脊柱盘；所述医用装置为脊椎植入物；所述医用装置为椎骨盘假体；所述医用装置为腰椎盘植入物；所述医用装置为颈盘植入物；所述医用装置为椎间盘；所述医用装置为脊柱假体；所述医用装置为人造盘；所述医用装置为脊柱盘内假体；所述医用装置为椎间植入物；所述医用装置为可植入脊柱移植物；所述医用装置为可植入骨移植物；所述医用装置为人造腰椎盘；所述医用装置为脊核植入物；所述医用装置为椎间盘间隔物； 所述医用装置为融合笼；所述医用装置为融合篮；所述医用装置为融合笼装置；所述医用装置为介体笼；所述医用装置为介体植入物；所述医用装置为融合笼锚定装置；所述医用装置为骨固定器具；所述医用装置为融合稳定室；所述医用装置为锚定骨板；和所述医用装置为骨螺钉。
24. 电装置 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为电装置。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为神经刺激器；所述医用装置为脊髓刺激器；所述医用装置为脑刺激器；所述医用装置为迷走神经刺激器；所述医用装置为骶神经刺激器；所述医用装置为胃神经刺激器；所述医用装置为听神经刺激器；所述医用装置将刺激递送至器官；所述医用装置将刺激递送至骨；所述医用装置将刺激递送至肌肉；所述医用装置将刺激递送至组织；所述医用装置为用于连续蛛网膜下输注的装置；所述医用装置为可植入电极；所述医用装置为可植入脉冲发生器；所述医用装置为电导；所述医用装置为刺激导联；所述医用装置为模拟导管导联；所述医用装置为耳蜗植入物；所述医用装置为微型刺激器；所述医用装置为电池供电的；所述医用装置为无线电频率供电的；所述医用装置为电池和无线电频率双供电的；所述医用装置为心律控制装置；所述医用装置为心脏起搏器；所述医用装置为可植入电复律器除纤颤器系统；所述医用装置为心脏导联；所述医用装置为起搏器导联；所述医用装置为心内膜导联；所述医用装置为心脏复律/除纤颤器导联；所述医用装置为心外膜导联；所述医用装置为心外膜除纤颤器导联；所述医用装置为补片除纤颤器；所述医用装置为补片除纤颤器导联；所述医用装置为电补片；所述医用装置为经静脉导联；所述医用装置为活动固定导联；所述医用装置为被动固定导联；所述医用装置为传感导联；所述医用装置为除纤颤器；所述医用装置为可植入传感器；所述医用装置为左心室辅助装置；所述医用装置为脉冲发生器；所述医用装置为补片导联；所述医用装置为电补片；所述医用装置为心脏刺激器；所述医用装置为电装置传感器；所述医用装置为电装置泵；所述医用装置为硬膜补片；所述医用装置为心室腹腔分流器；所述医用装置为脑室-心房分流器；所述医用装置为适合于治疗或预防椎板切除术后硬膜外纤维变性的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防心律异常的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防房性节律异常的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防传导异常的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防室性节律异常的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防疼痛的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防癫痫的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防帕金森病的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防运动失调的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防肥胖的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防抑郁症的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防焦虑的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防听觉缺失的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防溃疡的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防深部静脉血栓形成的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防肌萎缩的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防关节僵直的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防肌痉挛的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防骨质疏松的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防脊柱侧凸的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防脊柱盘变性的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防脊髓损伤的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防泌尿器机能异常的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防胃轻瘫的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防恶性肿瘤的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防蛛网膜炎的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防慢性病的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防偏头痛的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防睡眠障碍的电装置；所述医用装置为适合于治疗或预防痴呆的电装置；和所述医用装置为适合于治疗或预防阿尔茨海默病的电装置。
25. 传感器 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为传感器。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为血液或组织葡萄糖监测器；所述医用装置为电解质传感器；所述医用装置为血液成分传感器；所述医用装置为温度传感器；所述医用装置为pH传感器；所述医用装置为光学传感器；所述医用装置为电流分析传感器；所述医用装置为压力传感器；所述医用装置为生物传感器；所述医用装置为传感脉冲转发机；所述医用装置为劳损传感器；所述医用装置为磁阻传感器；所述医用装置为心脏传感器；所述医用装置为呼吸传感器；所述医用装置为听觉传感器；所述医用装置为代谢物传感器；所述医用装置为检测机械改变的传感器；所述医用装置为检测物理改变的传感器；所述医用装置为监测电化学改变的传感器；所述医用装置为检测磁改变的传感器；所述医用装置为检测加速改变的传感器；所述医用装置为检测电离辐射改变的传感器；所述医用装置为检测声波改变的传感器；所述医用装置为检测化学改变的传感器；所述医用装置为检测药物浓度改变的传感器；所述医用装置为检测激素改变的传感器；和所述医用装置为检测气压改变的传感器。
26. 泵 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为泵。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为适合于胰岛素的递送泵；所述医用装置为适合于递送麻醉药的泵；所述医用装置为适合于递送化疗剂的泵；所述医用装置为适合于递送抗心律失常药的泵；所述医用装置为适合于递送抗痉挛药(anti-spasmotic drug)的泵；所述医用装置为适合于递送抗痉挛活性剂的泵；所述医用装置为适合于递送抗生素的泵；所述医用装置为仅在检测宿主体内的改变时递送的药物的泵；所述医用装置为适用于递送作为连续缓释的药物的泵；所述医用装置为适合于以搏动方式递送处方剂量的药物的泵；所述医用装置为程序可控的递药泵的泵；所述医用装置为适合于眼内递药的泵；所述医用装置为适合于鞘内递药的泵；所述医用装置为适合于腹膜内递药的泵；所述医用装置为适合于动脉内递药的泵；所述医用装置为适合于心脏内递药的泵；所述医用装置为可植入渗透泵；所述医用装置为眼部递药泵；所述医用装置为可计量系统；所述医用装置为蠕动(滚筒)泵；所述医用装置为电驱动泵；所述医用装置为弹性泵；所述医用装置为弹簧收缩泵；所述医用装置为气动泵；所述医用装置为液压泵；所述医用装置为活塞-依赖性泵；所述医用装置为非-活塞-依赖性泵；所述医用装置为配药室；所述医用装置为输注泵；和所述医用装置为被动泵. 27.软组织植入物 本发明在另一个方面中提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为软组织植入物。
本发明在各个方面中任选地提供了用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗纤维变性剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用抗感染剂浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用聚合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主；和用于植入医用装置的方法，包括(a)用包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
就上述各方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用进一步以本发明方法中使用的装置的方式定义本发明所述医用装置为美容植入物；所述医用装置为重建植入物；所述医用装置为乳房植入物；所述医用装置为包括硅氧烷的乳房植入物；所述医用装置为包括盐水的乳房植入物；所述医用装置为脸部植入物；所述医用装置为颏植入物；所述医用装置为下颌植入物；所述医用装置为唇植入物；所述医用装置为鼻植入物；所述医用装置为颊植入物；所述医用装置为胸植入物；所述医用装置为臀部植入物；所述医用装置为自体组织植入物；所述医用装置为包括脂肪组织的自体组织植入物；所述医用装置为包括自体脂肪植入物的自体组织植入物；所述医用装置为包括皮肤植入物的自体组织植入物；所述医用装置为包括皮塞的自体组织植入物；所述医用装置为包括组织塞的自体组织植入物；所述医用装置为包括肌组织瓣的自体组织植入物；所述医用装置为包括蒂状瓣，的自体组织植入物；所述医用装置为包括蒂状瓣，的自体组织植入物，其中所述的蒂状瓣来自背、腹部、臀部、股或腹股沟；所述医用装置为包括细胞提取植入物的自体组织植入物；所述医用装置为包括自体皮肤成纤维细胞混悬液的自体组织植入物；所述医用装置为组织填充物；和所述医用装置为脂肪移植物。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于预防手术粘连的方法 在一个方面中，本发明提供了用于预防外科手术粘连的方法，包括对有此需要的部位递送组织反应性聚合物组合物以便提供包被的组织并将纤维变性抑制剂递送至包被的组织。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括在椎板切除术后患者中的硬脑膜套与脊柱旁肌肉系统之间递送组合物，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括在有此需要的患者中的椎板切除部位上用一种组合物包被脊神经，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物浸润入有此需要的患者中椎板切除部位上的脊神经周围的组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中的外科手术盘切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中的纤维盘切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中神经外科(脑)手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种预防外科手术粘连的组合物浸润入有此需要的患者的脊柱外科手术部位。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的硬膜外组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的硬脑膜组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的妇科部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的骨盆侧壁，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的腹膜腔，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的盆腔，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的剖腹术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的内窥镜操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的疝修复部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的胆囊切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏移植手术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏血管修复部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏瓣膜置换术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防心包外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心包外科手术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的矫形外科手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的韧带撕裂部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的关节损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的腱损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的软骨损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的肌损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的神经损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的美容手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的重建手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
在另一个方面中，本发明提供了预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的乳房植入物部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
如本文所述的预防手术粘连的方法可以进一步通过下列特征中的一个、两个或多个来定义将所述组合物递送与医用植入物的放置结合；将所述组合物递送与医用植入物的放置结合，并将所述组合物置于与所述医用植入物相邻的组织上；将所述组合物递送与医用植入物的放置结合，并将所述组合物置于所述医用植入物上；将所述组合物通过内窥镜递送；将所述组合物通过针头递送；将所述组合物通过导管递送；在手术时递送所述组合物；和使用荧光镜导向递送所述组合物。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于治疗炎性关节炎的方法 在一个方面中，本发明提供了用于治疗炎性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括a)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物和b)抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防炎性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗原发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防原发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗继发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防继发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防类风湿性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包括聚合物和抗纤维变性剂。
本文所述的治疗炎性关节炎的方法可以进一步通过下列特征中的一个、两个或多个来定义将所述组合物通过静脉内递送；将所述组合物通过口服递送；将所述组合物通过皮下注射递送；将所述组合物通过肌内注射递送；和将所述组合物通过关节内递送。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的方法 在一个方面中，本发明提供了对需要的患者治疗肥大性瘢痕疙瘩的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了本发明提供了对需要的患者治疗瘢痕疙瘩的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物直接注入瘢痕或瘢痕疙瘩。在某些其它实施方案中，将所述的活性剂或组合物局部涂布在瘢痕或瘢痕疙瘩上。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于减少骨丢失的方法 在一个方面中，本发明提供了对需要的患者减少关节损伤后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者预防关节损伤后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者减少十字韧带撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者预防十字韧带撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者减少半月板撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者预防半月板撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物经关节内递送。
本发明在不同方面和实施方案中提供了下列用于治疗血管疾病的方法 在一个方面中，本发明提供了对需要的患者治疗血管疾病的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物经血管周递送。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者治疗狭窄的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物经血管周递送。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者治疗再狭窄的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物经血管周递送。
在另一个方面中，本发明提供了对需要的患者治疗动脉粥样硬化的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包括i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。在某些实施方案中，将所述的活性剂或组合物经血管周递送。
本发明在不同方面和实施方案中提供了组合物，包括i)抗纤维变性剂；和ii)聚合物或在原位形成聚合物的化合物。
与方法和组合物相关的其它特征 此外，就上述方面的每一个方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用于进一步以抗纤维变性剂的方式定义本发明，其中这些特征可以与上述装置中的任意一种或多种合并(例如，上述方面通过上述装置进一步定义，并且进一步定义如下)抗纤维变性剂抑制细胞再生；抗纤维变性剂抑制血管发生；抗纤维变性剂抑制成纤维细胞迁移；抗纤维变性剂抑制成纤维细胞增殖；抗纤维变性剂抑制胞外基质沉积；抗纤维变性剂抑制组织重建；抗纤维变性剂为血管发生抑制剂；抗纤维变性剂为5-脂氧合酶抑制剂或拮抗剂；抗纤维变性剂为趋化因子受体拮抗剂；抗纤维变性剂为细胞周期抑制剂；抗纤维变性剂为紫杉烷；抗纤维变性剂为抗微管剂；抗纤维变性剂为紫杉醇；抗纤维变性剂不为紫杉醇；抗纤维变性剂为紫杉醇的类似物或衍生物；抗纤维变性剂为长春花生物碱；抗纤维变性剂为喜树碱或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为鬼臼毒素；抗纤维变性剂为鬼臼毒素，其中鬼臼毒素为依托泊苷或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为蒽环霉素类；抗纤维变性剂为蒽环霉素类，其中蒽环霉素类为多柔比星或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为蒽环霉素类，其中蒽环霉素类为米托蒽醌或其类似物或衍生物；抗纤维变性为铂化合物；抗纤维变性剂为亚硝基脲；抗纤维变性剂为硝基咪唑；抗纤维变性剂为叶酸拮抗剂；抗纤维变性剂为胞苷类似物；抗纤维变性剂为嘧啶类似物；抗纤维变性剂为氟嘧啶类似物；抗纤维变性剂为嘌呤类似物；抗纤维变性剂为氮芥或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为羟基脲；抗纤维变性剂为丝裂霉素(mytomicin)或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为烷基磺酸酯；抗纤维变性剂为苯甲酰胺或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为烟酰胺或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为卤代糖或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为DNA烷化剂；抗纤维变性剂为抗微管剂；抗纤维变性剂为拓扑异构酶抑制剂；抗纤维变性剂为DNA切割剂；抗纤维变性剂为抗代谢物；抗纤维变性剂抑制腺苷脱氨酶；抗纤维变性剂抑制嘌呤环合成；抗纤维变性剂为核苷酸互变抑制剂；抗纤维变性剂抑制二氢叶酸还原；抗纤维变性剂阻断胸苷一磷酸；抗纤维变性剂导致DNA损害；抗纤维变性剂为DNA嵌入剂；抗纤维变性剂为RNA合成抑制剂；抗纤维变性剂为嘧啶合成抑制剂；抗纤维变性剂抑制核苷酸合成或功能；抗纤维变性剂抑制胸苷一磷酸合成或功能；抗纤维变性剂抑制DNA合成；抗纤维变性剂导致DNA加合物形成；抗纤维变性剂抑制蛋白质合成；抗纤维变性剂抑制微管功能；抗纤维变性剂为细胞周期蛋白依赖的蛋白质激酶抑制剂；抗纤维变性剂为表皮生长因子激酶抑制剂；抗纤维变性剂为弹性酶抑制剂；抗纤维变性剂为因子Xa抑制剂；抗纤维变性剂为法呢酰基转移酶抑制剂(farnesyltransferseinhibitor)；抗纤维变性剂为血纤蛋白原拮抗剂；抗纤维变性剂为鸟苷酸环化酶刺激剂；抗纤维变性剂为热激蛋白90拮抗剂；抗纤维变性剂为热激蛋白90拮抗剂，其中热激蛋白90拮抗剂为格尔德霉素或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为鸟苷酸环化酶刺激剂；抗纤维变性剂为HMGCoA还原酶抑制剂；抗纤维变性剂为HMGCoA还原酶抑制剂，其中HMGCoA还原酶抑制剂为辛伐他汀或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为水氢化乳清酸盐(hydroorotate)脱氢酶抑制剂；抗纤维变性剂为IKK2抑制剂；抗纤维变性剂为IL-1拮抗剂；抗纤维变性剂为ICE拮抗剂；抗纤维变性剂为IRAK拮抗剂；抗纤维变性剂为IL-4激动剂；抗纤维变性剂为免疫调节剂；抗纤维变性剂为西罗莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂不为西罗莫司；抗纤维变性剂为依维莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为他克莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂不为他克莫司；抗纤维变性剂为biolmus或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为曲培莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为金诺芬或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为27-0-去甲雷帕霉素(demethylrapamycin)或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为胍立莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为吡美莫司或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为ABT-578或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂；抗纤维变性剂为IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂为麦考酚酸或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为IMPDH抑制剂，其中IMPDH抑制剂为1-α-25二羟基维生素D3或其类似物或衍生物；抗纤维变性剂为白细胞三烯抑制剂；抗纤维变性剂为MCP-1拮抗剂；抗纤维变性剂为MMP抑制剂；抗纤维变性剂为NF κ B抑制剂；抗纤维变性剂为NF κ B抑制剂，其中NF κB抑制剂为Bay 11-7082；抗纤维变性剂为NO拮抗剂；抗纤维变性剂为p38 MAP激酶抑制剂；抗纤维变性剂为p38 MAP激酶抑制剂，其中p38MAP激酶抑制剂为SB 202190；抗纤维变性剂为磷酸二酯酶抑制剂；抗纤维变性剂为TGFβ抑制剂；抗纤维变性剂为血栓烷A2拮抗剂；抗纤维变性剂为TNFα拮抗剂；抗纤维变性剂为TACE抑制剂；抗纤维变性剂为酪氨酸激酶抑制剂；抗纤维变性剂为玻连蛋白抑制剂；抗纤维变性剂为成纤维细胞生长因子抑制剂；抗纤维变性剂为蛋白激酶抑制剂；抗纤维变性剂为PDGF受体激酶抑制剂；抗纤维变性剂为内皮生长因子受体激酶抑制剂；抗纤维变性剂为视黄酸受体拮抗剂；抗纤维变性剂为血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂；抗纤维变性剂为血纤蛋白原拮抗剂；抗纤维变性剂为抗霉菌剂；抗纤维变性剂为抗霉菌剂，其中抗霉菌剂为硫康唑；抗纤维变性剂为二膦酸盐；抗纤维变性剂为磷脂酶A1抑制剂；抗纤维变性剂为组胺H1/H2/H3受体拮抗剂；抗纤维变性剂为大环内酯类抗生素；抗纤维变性剂为GPIIb/IIIa受体拮抗剂；抗纤维变性剂为内皮素受体拮抗剂；抗纤维变性剂为过氧化物酶体增生物激活受体激动剂；抗纤维变性剂为雌激素受体活性剂；抗纤维变性剂为生长抑素类似物；抗纤维变性剂为神经激肽1拮抗剂；抗纤维变性剂为神经激肽3拮抗剂；抗纤维变性剂为VLA-4拮抗剂；抗纤维变性剂为破骨细胞抑制剂；抗纤维变性剂为DNA拓扑异构酶ATP水解抑制剂；抗纤维变性剂为血管紧张肽I转化酶抑制剂；抗纤维变性剂血管紧张肽II转化酶拮抗剂；抗纤维变性剂为脑啡肽酶抑制剂；抗纤维变性剂为过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂胰岛素致敏物；抗纤维变性剂为蛋白激酶C抑制剂；抗纤维变性剂为ROCK(p-相关激酶)抑制剂；抗纤维变性剂为CXCR3抑制剂；抗纤维变性剂为Itk抑制剂；抗纤维变性剂为胞质溶胶磷脂酶A2-α抑制剂；抗纤维变性剂为PPAR激动剂；抗纤维变性剂为免疫抑制剂；抗纤维变性剂为Erb抑制剂；抗纤维变性剂为编程性细胞死亡激动剂；抗纤维变性剂为脂皮质蛋白激动剂；抗纤维变性剂为VCAM-1拮抗剂；抗纤维变性剂为胶原蛋白拮抗剂；抗纤维变性剂为α2整联蛋白拮抗剂；抗纤维变性剂为TNFα抑制剂；抗纤维变性剂为一氧化氮抑制剂；抗纤维变性剂为组织蛋白酶抑制剂；抗纤维变性剂不为抗炎剂；抗纤维变性剂不为甾体；抗纤维变性剂不为糖皮质甾体；抗纤维变性剂不为地塞米松；抗纤维变性剂不为倍氯米松；抗纤维变性剂不为二丙酸盐；抗纤维变性剂不为抗感染剂；抗纤维变性剂不为抗生素；和/或抗纤维变性剂不为抗真菌剂。
此外，就上述方面的每一个方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用于进一步以抗感染剂的方式定义本发明，其中这些特征可以与上述装置中的任意一种或多种合并(例如，上述方面通过上述装置进一步定义，并且进一步定义如下)抗感染剂为蒽环霉素类；抗感染剂为多柔比星；抗感染为米托蒽醌；抗感染剂为氟嘧啶；抗感染剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)；抗感染剂为叶酸拮抗剂；抗感染剂为甲氨蝶呤；抗感染为鬼臼毒素；抗感染为依托泊苷；抗感染为喜树碱；抗感染为羟基脲；抗感染为铂复合物；和/或抗感染为顺铂。所述的组合物可以进一步任选地包括抗血栓形成剂。
此外，就上述方面的每一个方面而言，下列特征中的一个或多个(例如任意两个)可以用于进一步以聚合物的方式定义本发明，其中这些特征中的任意一个或多个可以与上述装置中的任意一种或多种、抗纤维变性剂和抗感染剂合并(例如，上述方面通过具体的装置和具体的抗纤维变性剂进一步定义，进一步定义如下)所述聚合物由包括天然存在的聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括蛋白质的反应剂形成；所述聚合物由包括碳水化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括生物可降解的聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括生物不能降解的聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括甲基化胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括血纤蛋白原的反应剂形成；所述聚合物由包括凝血酶的反应剂形成；所述聚合物由包括血浆的反应剂形成；所述聚合物由包括钙盐的反应剂形成；所述聚合物由包括抗纤溶蛋白溶解剂(antifibronolytic agent)的反应剂形成；所述聚合物由包括血纤蛋白原类似物的反应剂形成；所述聚合物由包括清蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括纤溶酶原的反应剂形成；所述聚合物由包括冯维勒布兰德因子(von Willebrands factor)的反应剂形成；所述聚合物由包括因子VIII的反应剂形成；所述聚合物由包括低变应原胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括发育不全肽(atelopeptidic)胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括端肽胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括交联胶原蛋白的反应剂形成；所述聚合物由包括抑肽酶的反应剂形成；所述聚合物由包括ε-氨基-正-己酸的反应剂形成；所述聚合物由包括蛋白质共轭物的反应剂形成；所述聚合物由包括明胶共轭物的反应剂形成；所述聚合物由包括合成聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含缓冲的异氰酸酯的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含合成硫醇的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少两个巯基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少三个巯基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少四个巯基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有氨基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少两个氨基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少三个氨基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少四个氨基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少两个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少三个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有聚环氧烷的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有聚环氧烷和生物可降解的聚酯嵌段的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含聚环氧烷的带有反应氨基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含聚环氧烷的带有反应巯基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含聚环氧烷的带有反应羰基-氧-琥珀酰亚胺基的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括含有生物可降解的聚酯嵌段的合成化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括整体或部分形成自乳酸或丙交酯的合成聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括整体或部分形成自乙醇酸或乙交酯的合成聚合物的反应剂形成；所述聚合物由包括聚赖氨酸的反应剂形成；所述聚合物由反应剂形成，这些反应剂包括(a)蛋白质和(b)包括聚环氧烷部分的化合物；所述聚合物由包括(a)蛋白质和(b)聚赖氨酸的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个巯基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)蛋白质和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成；所述化合物由反应剂形成，这些反应剂包括(a)蛋白质和(b)带有由反应剂形成的生物可降解区的化合物，所述的反应剂选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和ε-己内酯；所述聚合物由包括(a)胶原蛋白和(b)含有聚环氧烷部分的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)胶原蛋白和(b)聚赖氨酸的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个巯基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)胶原蛋白和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成；所述化合物由反应剂形成，这些反应剂包括(a)胶原蛋白和(b)带有由反应剂形成的生物可降解区的化合物，所述的反应剂选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和ε-己内酯；所述聚合物由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)含有聚环氧烷部分的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)聚赖氨酸的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个巯基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个氨基的化合物的反应剂形成；所述聚合物由包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有至少四个羰基-氧-琥珀酰亚胺基的化合物的反应剂形成；所述化合物由反应剂形成，这些反应剂包括(a)甲基化胶原蛋白和(b)带有由反应剂形成的生物可降解区的化合物，所述的反应剂选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和ε-己内酯；所述聚合物由包括透明质酸的反应剂形成；所述聚合物由包括透明质酸衍生物的反应剂形成；所述聚合物由包括季戊四醇聚(乙二醇)醚四-硫氢基的数均分子量为3,000—30,000的反应剂形成；所述聚合物由包括季戊四醇聚(乙二醇)醚四-氨基的数均分子量为3,000—30,000的反应剂形成；所述聚合物由反应剂形成，这些反应剂包括(a)具有3,000—30,000的数均分子量和多个亲核基团的合成化合物；和(b)具有3,000—30,000的数均分子量且包括聚环氧烷区和多个亲电子基团的合成化合物；所述的组合物包括着色剂，并且所述的组合物是无菌的。
通过解释提供了下列实施例且它们决不起限度作用。
实施例 实施例1 通过喷雾干燥制备装载药物的微球 将3.6克甲氧基聚(乙二醇5000))-嵌段-(聚(DL-丙交酯).(6535MePEGPDLLA重量比)溶于200ml二氯甲烷。加入400mg药物(麦考酚酸(MPA)、氯丙嗪(CPZ)或紫杉醇(PTX))并喷雾干燥所得溶液。入口温度为50℃，出口温度<39℃，抽吸率100％，流速700 l/小时。在室温和真空下将收集的微球干燥过夜而产生具有小于约10微米(典型为约0.5—约2微米)大小的均匀球形颗粒。
实施例2 通过w/o/w乳剂法制备的装载MPA的微球(<10微米) 将100ml新近制备的10％聚乙烯醇(PVA)溶液和10ml pH3的用MPA饱和的乙酸溶液加入到600ml烧杯中。将酸化的PVA溶液以2000rpm搅拌30分钟。同时，制备400mgMPA和800mgMePEG5000-PDLLA(6535)在20ml二氯甲烷中的溶液。将聚合物/二氯甲烷溶液滴加到PVA溶液中，同时使用Fisher DYNA-MIX搅拌器以2000rpm搅拌。在添加完成后，将该溶液再搅拌45分钟。将微球溶液转至几个一次性刻度聚丙烯圆锥形离心管，用pH3的MPA饱和的乙酸溶液洗涤，并且以2600rpm离心10分钟。滗析水层并洗涤，反复离心并且滗析3次。冷冻干燥并真空干燥合并的经洗涤的微球以除去任何多余的水。
实施例3 通过w/o/w乳剂法制备的含有MPA的微球(50-100微米) 使用1％PVA溶液和500rpm搅拌速度，用与实施例2相同的操作步骤制备具有约50-100微米平均大小的微球。
实施例4 通过w/o/w乳剂法制备的含有CPZ和PTX的微球 使用与实施例2相同的操作步骤制备含有PTX和CPZ的微球，但PVA溶液和洗涤溶液不必被酸化和用药物饱和。
实施例5 含有紫杉醇的胶束 将MePEG2000(41g)和MePEG2000-PDLLA(6040)(410g)在容器中合并并搅拌加热至75℃。在聚合物完全熔化和混合后，使温度降至55℃。同时，制备在四氢呋喃中的PTX溶液(46g/200ml)并在恒定搅拌下倾入聚合物溶液。持续搅拌并再持续1小时。在50℃和真空下干燥含有PTX的胶束以除去溶剂并在冷却后在2mm筛上研磨。
实施例6 四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亚胺基戊二酸酯，(PEG-SG4)，非-胶凝制剂 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(100mg)(Sunbio，Inc.，Orinda，CA)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。将注射器1的固体内含物和注射器2的酸性溶液通过反复将所述内含物从一个注射器转至另一个注射器而经混合连接器混合。在完全混合后，将整个混合物倾入注射器之一。然后使含有所述混合物的注射器与涂药器的一个入口连接(MICROMEDICS空气辅助的喷雾-涂药器(Model SA-6105))。使含有pH9.7溶液的注射器3连接在涂药器的另一个入口上。如涂药器制造商所详细说明的那样将该制剂涂布在组织表面。
实施例7 胶凝制剂(预混合物)I 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(四官能的聚(乙二醇)硫醇)(50mg)(Sunbio，Inc.)(称作“预混合物”)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml 0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将这些成分混合并涂布在组织表面。
实施例8 四官能的聚(乙二醇)胺，(PEG-N4)胶凝制剂 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(四官能聚(乙二醇)硫醇)(10、25或40mg)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml 6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml 0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器4)中填充PEG-N4(Sunbio，Inc.)(40、25或10mg)以制成PEG-SH4(在注射器1中)和PEG-N4(在注射器4中)的混合物(总计50mg)。将注射器1和注射器2的内含物通过反复将所述内含物从一个注射器转至另一个注射器而经混合连接器混合。在完全混合后，将所有制剂推入注射器之一。然后使其与涂药器的一个入口连接(MICROMEDICS空气辅助的喷雾-涂药器(Model SA-6105))。使含有pH9.7溶液的注射器3连接在涂药器的另一个入口上。将注射器4与含有pH9.7溶液的注射器3通过混合连接器连接。在将注射器3和4的内含物混合完全后，将该混合物推入注射器之一，然后使其连接在涂药器的第二个入口上。如涂药器制造商所详细说明的那样将该制剂涂布在组织表面。
实施例9 在PEG-SG4中的麦考酚酸和MPA二钠盐(NA2MPA) MPA二钠盐(Na2MPA)的制备通过将MPA(1、10或100g)溶于IPA(分别为44ml，440ml或4.4L)制备Na2MPA。将2摩尔当量的1MNaOH(水溶液)快速加入到该溶液中，同时剧烈搅拌。然后使所得淤浆达到沸腾，直到产生澄清的黄色溶液。终止搅拌并使该溶液冷却至室温。使所得结晶饼状物通过机械方式运动，过滤，用大量IPA洗涤并在真空中干燥而得到Na2MPA的白色高度晶体丝(产率一般为70-80％)。
给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(100mg)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml 6.3mMHCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器4)中填充均过(sifted)<100微米的筛的MPA(5mg)和Na2MPA(95mg)。将注射器4和注射器2的内含物通过反复将所述内含物从一个注射器转至另一个注射器而经混合连接器混合。然后将该溶液用于再溶解注射器1中的固体。在完全混合后，将所有制剂推入注射器之一。然后使其与涂药器的一个入口连接(MICROMEDICS空气辅助的喷雾-涂药器(Model SA-6105))。使含有pH9.7溶液的注射器3连接在涂药器的另一个入口上。如涂药器制造商所详细说明的那样将该制剂涂布在组织表面。
实施例10 在预混合物中的麦考酚酸 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SH4(50mg)、PEG-SG4(50mg)和MPA(100mg，过<100微米的筛)的混合物。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3 mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.35ml0.24M一元磷酸钠和0.4M碳酸钠(pH10.0)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例11 在预混合物中的麦考酚酸和MPA二钠盐(NA2MPA) 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(50mg)的混合物。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器4)中填充均过<100微米的筛的MPA(5mg)和Na2MPA(95mg)。使用实施例9中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例12 在预混合物中的氯丙嗪 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)和CPZ(5或10mg)的混合物。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3 mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例13 在预混合物中的装载紫杉醇的微球 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充通过喷雾干燥制备的PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)和装载10％PTX的MePEG5000-PDLLA(6535)的微球混合物(0.5或2mg)(使用实施例17中所述的操作步骤制备)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例1中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例14 在预混合物中的装载CPZ的微球 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充通过喷雾干燥制备的PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)和装载10％PTX的MePEG5000-PDLLA(6535)的微球混合物(50或100mg)(使用实施例17中所述的操作步骤制备)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例15 在预混合物中的装载MPA的微球 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充通过喷雾干燥制备的PEG-SG4(50mg)、PEG-SH4(50mg)和装载10％MPA的MePEG5000-PDLLA(6535)的微球混合物(25或75mg)(使用实施例17中所述的操作步骤制备)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器3)填充0.35ml0.24M一元磷酸钠和0.4M碳酸钠(pH10.0)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例16 将装载PTX的胶束掺入预混合物 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的1ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(50mg)和PEG-SH4(50mg)的混合物。给2ml血清管填充1.5ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给1ml封盖的注射器(注射器2)填充0.25ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。给2ml血清管填充装载10％PTX的胶束(2mg或8mg)(如实施例21中制备)并且用1ml pH2.1的溶液再溶解。使用1ml注射器除去0.25ml胶束溶液；使该注射器与含有固体PEG-SG4和PEG-SH4的注射器1连接；并且通过反复将所述内含物从一个注射器转至另一个注射器而经混合连接器混合所述成分。在完全混合后，将整个混合物推入注射器之一。然后使其与涂药器的一个入口连接(MICROMEDICS空气辅助的喷雾-涂药器(Model SA-6105))。使含有pH9.7溶液的注射器3连接在涂药器的另一个入口上。如涂药器制造商所详细说明的那样将该制剂涂布在组织表面。
实施例17 四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亚胺戊二酸酯(PEG-SG4)，非胶凝制剂 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的3ml注射器(注射器1)中填充含有PEG-SG4(400mg)。给3ml封盖的注射器(注射器2)填充1.0ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给3ml封盖的注射器(注射器3)填充1ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将所述成分混合并涂布在组织表面。
实施例18 胶凝制剂(预混合物)II 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的3ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(200mg)和PEG-SH4(200mg)的混合物。给3ml封盖的注射器(注射器2)填充1.0ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给3ml封盖的注射器(注射器3)填充1ml0.12M一元磷酸钠和0.2M碳酸钠(pH9.7)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将这些成分混合并涂布在组织表面。
实施例19 装载MPA的预混合物 给安装了Luer锁紧套口的混合连接器的3ml注射器(注射器1)中填充PEG-SG4(200mg)、PEG-SH4(200mg)和MPA(200mg或400mg)的混合物。给3ml封盖的注射器(注射器2)填充1.0ml6.3mM HCl溶液(pH2.1)。给3ml封盖的注射器(注射器3)填充1.5ml0.24M一元磷酸钠和0.4M碳酸钠(pH10)缓冲液。使用实施例6中所述的操作步骤将这些成分混合并涂布在组织表面。
实施例20 用于评价不同化合物对巨噬细胞的一氧化氮产生的影响的 筛选测试验定 将鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7用胰酶处理以从瓶中除去细胞并在6孔板上每个孔中铺板。将约2 x 106个细胞接种在含有5％热灭活胎牛血清(FBS)的2ml培养基中。在37℃孵育RAw 264.7细胞1.5小时以允许附着到塑料。用DMSO制备浓度为10-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10-8M到10-2M)。然后除去培养基并在含有5％FBS的新鲜培养基中用1ng/mL重组鼠IFNγ和5ng/mL LPS与或不与米托蒽醌孵育细胞。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的米托蒽醌DMSO储存液将米托蒽醌加入细胞。在37℃孵育含有IFNγ，LPS加或减米托蒽醌的平板24小时(Chem.Ber.(1879)12426；J.AOAC(1977)60-594；《生物化学综述年鉴》(Ann.Rev.Biochem.)(1994)63175)。
在24小时结束时，从细胞收集上清液并测定亚硝酸盐的产生。通过在96孔板中等分50μl上清液并加入50μl Greiss试剂A(0.5g磺胺，1.5mLH3PO4，48.5mL ddH2O)和50μl Greiss试剂B(0.05gN-(1-萘基)-乙二胺，1.5 mLH3PO4，48.5mL ddH2O)以一式三份测试每个样品。在微量培养板分光光度计上在562nm吸收下直接读出光密度。减去背景后将一式三份的吸收平均并从亚硝酸盐标准曲线(1μM到2mM)得到浓度值。通过比较平均亚硝酸盐浓度与阳性对照(用IFNγ和LPS刺激的细胞)确定50％(IC50)的抑制浓度。用n＝4一式两份实验的平均值确定米托蒽醌的IC50值(见，附图2(IC50＝927nM))。用该试验法测定下面的额外化合物的IC50值IC50(nM)紫杉醇，7；CNI-1493，249；卤夫酮，12；格尔德霉素，51；茴香霉素，68；17-AAG，840；茴香霉素，769。
实施例21 用于评价不同抗瘢痕形成剂对巨噬细胞的TNF-α产生的 筛选测试验定 将人巨噬细胞细胞系THP-1接种在12孔板中从而每孔含有2mL含有10％FCS的培养基中的1 X 106个细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH2O中并匀浆直到得到均匀悬浮液制备受调理的酵母聚糖。以250g沉淀匀浆的酵母聚糖并将其以5mg/mL的终浓度重悬浮在4ml人血清中并在37℃水浴中孵育20分钟使得能够调理。用DMSO制备浓度为10-2M的Bay11-7082并连续稀释10倍得到一系列储存液浓度(10-8M到10-2M)(《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)165411-418；1.5ml0.24M(2000)1644804-4811；《免疫学方法杂志》(J.Immunol Meth.)(2000)235(1-2)33-40)。
通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生TNFα。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO储存液将Bay 11-7082加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃孵育平板24小时。
24小时刺激后，收集上清液以定量TNFα产生。通过ELISA使用重组人TNFα得到标准曲线来测定上清液中TNFα浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中稀释的100μl抗人TNFα捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体吸气并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl/孔Assay Diluent(PBS，10％FCS pH7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液(a)将样品上清液稀释1/8和1/16；(b)以500pg/mL制备重组人TNFα并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/nL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体涂布的平板后在室温孵育2小时。洗涤平板5次并用100μl Working Detector(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)在室温孵育1小时。该孵育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(Substrate Solution)(四甲基联苯胺，H2O2)并在室温孵育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(Stop Solution)(2NH2SO4)并在450nm下与570nm的λ校正读出黄色反应物。从一式三份数据读数确定平均吸收并减去平均背景。从标准曲线得到TNFα浓度值。通过比较平均TNFα浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC50)。N＝4一式两份实验的平均值用于确定Bay 11-7082(见附图3；IC50＝810nM))和雷帕霉素(IC50＝51nM；附图4)的IC50值。使用该试验法确定下面额外化合物的IC50值IC50(nM)格尔德霉素，14；霉酚酸，756；吗乙，792；氯丙嗪，6；CNI-1493，0.15；SKF86002，831；15-脱氧前列腺素J2，742；fascaplysin，701；鬼臼毒素，75；光神霉素，570；柔红霉素，195；南蛇藤醇，87；色霉素A3，394；长春瑞滨，605；长春碱，65。
实施例22 用于评价大鼠中纤维变性抑制剂的手术粘连模型 用大鼠盲肠侧壁模型评价体内制剂的抗纤维质生成能力。用氟烷麻醉Sprague Dawley大鼠。使用无菌预防措施，通过正中切口打开腹部。盲肠暴露并升出腹腔。用#10手术刀片在末端1.5cm对盲肠的背面和腹面连续刮擦共45次。控制刀片角度和压力以产生细孔状出血而避免严重组织损伤。将腹部的左边收缩并外翻以暴露接近盲肠的腹膜壁部分。切除肌肉(横向腹部的)浅层1 X 2cm2的面积，留下来自肌肉的第二层(内斜肌)的撕裂状纤维。压塞刮擦的表面直到出血停止。然后将所刮擦的盲肠置于侧壁伤口上并通过两个缝线连接。在经刮擦的盲肠的两边和经刮除的腹膜侧壁两边应用制剂。放置另外两根缝线以通过共4根缝线将盲肠连接到受伤的侧壁并以两层闭合腹部切口。7天后，死后评价动物，对粘连的程度和严重性定量和定性地评分。
实施例23 用于评价家兔中纤维变性抑制剂的手术粘连模型 用家兔子宫角(uterine horn)模型评价制剂体内抗纤维质生成的能力。对成熟新西兰白色(NZW)雌性兔进行全身麻醉。使用无菌预防措施，在中线以两层打开腹部以暴露子宫。两个子宫角都升出腹腔并用法兰西标度(French Scale)的导管评价大小。认为法兰西标度(2.5-4.5mm直径)上#8到#14的角适于该模型。对两个子宫角和相对的腹膜壁用#10手术刀片在45°角在长2.5cm和宽0.4cm的区域内刮擦直到观察到细孔状出血。压塞刮擦的表面直到出血停止。将每个角与腹膜壁相对并通过置于所刮擦区边缘2mm远的两个缝线固定。应用制剂并以三层闭合腹部。14天后，死后评价动物，对粘连的程度和严重性定量和定性地评分。
实施例24 用于评价不同化合物对细胞增殖的影响的筛选试验 将70-90％汇合的成纤维细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10-2M的米托蒽醌并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10-8M到10-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃孵育含有成纤维细胞和米托蒽醌的平板72小时(《体外毒理学》(In vitro toxicol.)(1990)3219；《生物技术与组织化学》(Biotech.Histochem.)(1993)6829；《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)(1993)213426)。
为结束试验，通过温和吸气除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光孵育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480 nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC50)。用n＝4一式两份实验的平均值确定IC50值。用该试验法确定下面化合物的IC50值 IC50(nM)米托蒽醌，20(附图5)；雷帕霉素，19(附图6)；紫杉醇，23(附图7)；霉酚酸，550；吗乙(mofetil)，601；GW8510，98；辛伐他汀，885；多柔比星，84；格尔德霉素，11；茴香霉素，435；17-AAG，106；博来霉素，86；卤夫酮，36；吉非贝齐，164；环丙贝特，503；苯扎贝特，184；盐酸表柔比星，57；托泊替康，81；fascaplysin，854；他莫昔芬，13；依他硝唑，55；吉西他滨，7；嘌罗霉素，254；光神霉素，156；柔红霉素，51；L(-)-紫苏醇，966；南蛇藤醇，271；anacitabine，225；奥沙利铂，380；色霉素A3，4；长春瑞滨，4；伊达比星，34；诺拉霉素，5；17-DMAG，5；埃坡霉素D(epothilone D)，2；长春碱，2；长春新碱，7；阿糖胞苷，137。
实施例25 含有紫杉醇的网眼对大鼠气球损伤颈动脉模型中内膜增生发育的评价作为评价纤维变性抑制剂的实例 用大鼠气囊损伤颈动脉模型阐明含有紫杉醇的网眼系统放置后14天对内膜增生发育的功效。
对照组 用氧气中的1.5％氟烷麻醉重为400-500g的Wistar大鼠并暴露左颈外动脉。将A 2 French FOGARTY气球栓子切除术导管(Baxter，Irvine，CA)通过颈外动脉中的动脉切开术向下伸入左颈总动脉直到主动脉。用足够盐水膨胀气球以产生轻微阻力(约0.02ml)并且它通过向颈动脉杈扭动撤出。然后对气球放气并再重复该步骤两次。该技术产生动脉壁的膨胀和内皮的剥蚀。除去导管后连接颈外动脉。右颈总动脉没有受损并且用作对照。
局部血管周围紫杉醇处理 左颈总动脉损伤后即刻，将动脉的1cm长远端片段暴露并用含有1 x 1cm紫杉醇的网眼(10:90 PLG网眼上50:50 PLG涂层中345μg紫杉醇)处理。然后关闭伤口并将动物保持14天。
组织学和免疫组织化学 处死时，将动物用二氧化碳和用10％磷酸盐缓冲的甲醛以100mmHg压力灌注15分钟实施安乐死。收获两个颈动脉并在固定剂中过夜。处理所固定的动脉并用石蜡包埋。在受损的左颈动脉的植入区内外和在对照右颈动脉中以相应水平每2mm切割3μm厚的连续横切片。将横切片用Mayer的苏木精和伊红染色用于细胞计数和用Movat的五色(pentachrome)染料染色用于形态计量学分析和用于细胞外基质成分评价。
结果 从附图8-10，显然使用紫杉醇网眼制剂对紫杉醇的血管周围递送导致内膜增生的显著减小。
实施例26 紫杉醇和其他抗微管剂对基质金属蛋白酶产生的影响 A.材料和方法 1)IL-1刺激的AP-1转录活性受到紫杉醇的抑制 将软骨细胞用含有AP-1驱动的CAT报道基因的构建体转染并加入IL-1，IL-1(50ng/ml)刺激并且在缺乏或存在多种浓度紫杉醇的条件下孵育24小时。紫杉醇处理以依赖浓度的方式减小CAT活性(平均值±SD)。根据t检验，P<0.05，以星号(*)标出的数据与IL-1诱导的CAT活性相比具有显著性。所示结果代表三次独立实验。
2)紫杉醇对IL-1诱导的AP-1 DNA结合活性的影响.AP-1 DNA 用放射标记的人AP-1序列探针和凝胶迁移率变动分析测定结合活性。将来自不用或用不同量紫杉醇(10-7到10-5M)然后用IL-1β(20ng/ml)处理的软骨细胞的提取物与过量探针在冰上孵育30分钟，然后进行非变性凝胶电泳。“com”泳道含有过量未标记的AP-1寡核苷酸。所示结果代表三次独立实验。
3)紫杉醇对IL-1诱导的MMP-1和MMP-3 mRNA表达的影响 将细胞用多种浓度(10-7到10-5M)的紫杉醇处理24小时，然后在紫杉醇存在下用IL-1β(20ng/ml)再处理18小时。分离总RNA，并通过RNA印迹分析测定MMP-1 mRNA水平。随后剥离印迹并用32P-标记的大鼠GAPDH cDNA再次探测，所述cDNA用作持家基因。所示结果代表四次独立实验。进行胶原酶-1和溶基质蛋白酶表达mRNA水平的定量。将MMP-1和MMP-3表达水平用GAPDH归一化。
4)其它抗微管剂对胶原酶表达的影响 从小牛软骨新鲜分离原代软骨细胞培养物。将细胞以2.5 x 106/ml平板接种在100 x 20mm培养皿中并在含有5％FBS的Ham′s F12培养基中37℃下过夜孵育。将细胞在无血清培养基中过夜饥饿，然后用多种浓度的抗微管剂处理6小时。然后向每个平板加入IL-1(20ng/ml)并额外孵育平板18小时。通过酸化异硫氰酸胍方法分离总RNA并将其在变性凝胶上电泳。通过凝胶电泳在1％变性凝胶上分析变性的RNA样品(15μg)，将其转移到尼龙膜并与32P-标记的胶原酶cDNA探针杂交。32P-标记的磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)cDNA作为内标以确保大致相等的加样。扫描曝光胶片并用IMAGEQUANT定量分析。
B.结果 1)基质金属蛋白酶家族的启动子 附图11A表明除了明胶酶B之外，所有基质金属蛋白酶都含有转录元件AP-1和PEA-3。已经确定基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白酶的表达取决于转录因子AP-1的激活。从而，AP-1的抑制剂可以抑制基质金属蛋白酶的表达。
2)紫杉醇对AP-1转录活性的影响 如附图11B中图解的，IL-1刺激AP-1转录活性5倍。用紫杉醇对瞬时转染的软骨细胞的预处理减小了IL-1诱导的AP-1报道基因CAT的活性。从而，紫杉醇以依赖浓度的方式(10-7到10-5M)减小软骨细胞中IL-1诱导的AP-1活性。这些数据阐明紫杉醇是软骨细胞中AP-1活性的强烈抑制剂。
3)紫杉醇对AP-1 DNA结合活性的影响 为了证明AP-1活性的紫杉醇抑制不是由于非特异影响，使用软骨细胞细胞核裂解物检查了紫杉醇对IL-1诱导的AP-1对寡核苷酸的结合的影响。如附图11C中所示，从用浓度为10-7到10-5M紫杉醇预处理24小时的软骨细胞得到的裂解物中IL-1诱导的结合活性减小。AP-1转录活性的紫杉醇抑制与AP-1对DNA的结合的减小密切相关。
4)紫杉醇对胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响 因为紫杉醇是AP-1活性的强烈抑制剂，所以检查了紫杉醇对参与炎性疾病的两种重要的基质金属蛋白酶IL-1诱导的胶原酶和溶基质蛋白酶表达的影响。简言之，如附图11D中所示，IL-1诱导增加软骨细胞中胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。用紫杉醇预处理软骨24小时显著降低了胶原酶和溶基质蛋白酶mRNA水平。在10-5M紫杉醇时，具有完全抑制。结果表明紫杉醇在与抑制AP-1活性相似的浓度下完全抑制两种基质金属蛋白酶。
5)其它抗微管剂对胶原酶表达的影响 附图12A-H阐明抗微管剂抑制胶原酶表达。通过加入促炎细胞因子IL-1刺激胶原酶的表达。用多种浓度的抗微管剂，特别是LY290181、己二醇、氧化氘、甘油酸乙基酯、乙二醇二-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)、杀结核菌素、AIF3、和埃坡霉素预孵育软骨细胞都在低至1 x 10-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。
C.讨论 紫杉醇在10-6M的浓度下能够体外抑制胶原酶和溶基质蛋白酶表达。因为该抑制可以通过AP-1活性的抑制——除了明胶酶B之外所有基质金属蛋白酶的诱导所需的步骤——来解释，所以预计紫杉醇可以抑制依赖AP-1的其他基质金属蛋白酶。这些基质金属蛋白酶的水平在所有炎性疾病中升高并且在基质降解、细胞迁移和增殖以及血管发生中起重要作用。从而，基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质蛋白酶的表达的紫杉醇抑制可以对炎性疾病具有有益效果。
除了紫杉醇对胶原酶表达的抑制效果，LY290181、己二醇、氧化氘、甘油酸乙基酯、AIF3、杀结核菌素、埃坡霉素和乙二醇二-(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)都在低至1 x 10-7M的浓度下防止IL-1诱导的胶原酶表达。从而，抗微管剂能够在多种浓度下抑制AP-1途径。
实施例27 紫杉醇对血管发生的抑制 A.鸡尿囊绒膜(“CAM”)测试 将受精的、本国鸡胚孵育3天后进行无壳培养。在该步骤中，通过除去气室周围的蛋壳排空蛋内含物。然后分离内部壳膜并穿破壳的相反端以允许蛋内含物从钝头轻轻滑出。将蛋内含物排空到圆底无菌玻璃碗中并用培养皿盖覆盖。然后将这些置于相对湿度为90％和3％CO2的培养箱中并培养3天。
将紫杉醇(Sigma，St.Louis，MI)以0.25，0.5，1，5，10，30μg每10μl 0.5％甲基纤维素的等分试样混合。因为紫杉醇在水中是不溶的，所以用玻璃珠产生细小颗粒。将该溶液的10微升等分试样在石蜡膜上干燥1小时，形成直径2mm盘。然后在孵育的第6天将含有紫杉醇的干燥盘小心置于每个CAM的生长边缘。通过在相同的时程将无紫杉醇的甲基纤维素盘置于CAM上得到对照。2天暴露(孵育8天)后，用立体显微镜检查脉管系统。将一种白色不透明溶液Liosyn II注射到CAM中以增加脉管细节的可见度。用Zeiss立体显微镜对未染色的活胚胎的脉管系统成像，该立体显微镜接口为电视摄像机(Dage-MTI Inc.，Michigan City，IN)。然后这些视频信号以160倍放大率显示并用成像分析系统(Vidas，Kontron；Etching，Gernmany)捕获。然后在图像记录器(Model 3000；Matrix Instruments，Orangeburg，NY)上产生图像底片。
用0.1M二甲胂酸钠缓冲液中的2％戊二醛冲洗8天龄无壳胚胎的膜；在CAM下注射额外的固定剂。原位10分钟后，除去CAM并在室温下置于新鲜固定剂中2小时。然后在含有6％蔗糖的二甲砷酸盐缓冲液中过夜洗涤。将目的区域在1％四氧化锇中在4℃后固定1.5小时。然后组织在梯度系列的乙醇中脱水，与环氧丙烷溶剂交换，并在Spurr树脂中包埋。用金刚钻刀切割薄切片，置于铜载网上，并用Joel 1200EX电子显微镜检查。类似地，切割0.5mm切片并用甲苯蓝染色用于光学显微镜检查。
在发育的第11天，鸡胚用于腐蚀成型技术。使用30号皮下注射针将Mercox树脂(Ted Pella，Inc.，Redding，CA)注射到CAM脉管系统。成型材料由2.5g Mercox CL-2B聚合物和具有5分钟聚合时间的0.05g催化剂(55％过氧苯甲酰)组成。注射后，允许塑料在室温原位静置1小时，然后在烘箱中65℃下过夜。然后将CAM置于氢氧化钠的50％水溶液中以消化所有有机成分。塑料铸塑用蒸馏水充分洗涤，风干，用金/钯包被，并用Philips 501B扫描电子显微镜观察。
该试验的结果如下。在孵育的第6天，胚胎位于血管的辐射状扩大的网络的中心；CAM与胚胎邻近发育。这些生长的血管与表面接近并且容易观察，使得该系统成为研究血管发生的理想模型。CAM的活的、未染色的毛细血管网络可以用立体显微镜非侵袭性成像。
通过CAM的横剖面显示了由双细胞侧组成的外胚层、含有与下面的外胚层相邻的毛细血管的更宽的中胚层、外膜细胞、和内部单一内胚层细胞层。在电子显微镜水平上，阐明了CAM毛细血管的典型的结构细节。通常，这些血管与外胚层的内部细胞侧密切结合。
暴露于浓度为0.25，0.5，1，5，10，或30μg的紫杉醇48小时后，在活性条件下用装备视频/计算机界面的立体显微镜检查CAm以便评价对血管发生的影响。该成像方案以160倍放大率使用，它允许直接观察毛细血管内的血细胞；从而可以容易地评价和记录目的区域中血流。对于该研究，将血管发生的抑制定义为缺少毛细血管网络和血管血流的CAM的区域(测量2-6mm直径)。在整个实验中，以4点无血管梯度评价无血管区(表1)。该尺度代表总体抑制程度，最大抑制代表无血管梯度尺度上的3。紫杉醇非常一致并且在48小时内诱导最大无血管区(6mm直径或者无血管梯度尺度上的3)，这取决于它的浓度。
表1 无血管梯度
*-表明阳性抗血管发生应答 在表2中显示了不同浓度紫杉醇效果的依赖剂量的实验数据。 表2 试剂 递送载体　 浓度 抑制/n 紫杉醇甲基纤维素(10μl)0.25μg2/11 试剂 递送载体 浓度抑制/n甲基纤维素(10μl) 0.5μg6/11甲基纤维素(10μl) 1μg 6/15甲基纤维素(10μl) 5μg 20/27甲基纤维素(10μl) 10μg 16/21甲基纤维素(10μl) 30μg 31/31 还显示了典型的紫杉醇处理的CAM，透明的甲基纤维素盘位于经测量为6mm直径的无血管区上的中央。在稍微更高的放大率下，此类无血管区的外周十分明显；周围功能血管通常远离紫杉醇来源重定向。在正常条件下从未观察到血流的这种角度重定向。紫杉醇效果的另一特征是在无血管区内血岛的形成，代表血细胞聚集。
总之，该研究阐明紫杉醇应用于CAM后48小时，血管发生受到抑制。血管抑制形成无血管区，其由紫杉醇效果的三个过渡期代表。无血管区的中心最受影响的区含有破裂的毛细血管，其具有外渗的红细胞；这表明不存在内皮细胞间胞间接点。内胚层和外胚层的细胞保持它们的胞间接点，因此这些胚层保持完整；然而，它们稍微变厚。由于接近正常血管区，所以血管保持它们的连接复合体并且因此保持完整。在紫杉醇处理区的外周，其他血管生长受到抑制，这通过血管的典型重定向或者“弯头(elbowing)”效应证明。
实施例28 用于评价紫杉醇对平滑肌细胞迁移的影响的筛选试验 测定前，将原代人平滑肌细胞在含有胰岛素和人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的平滑肌细胞基本培养基中饥饿16小时。对于迁移测定，将细胞用胰酶处理以从培养盘除去细胞，用迁移培养基洗涤并用迁移培养基稀释到2-2.5×105个细胞/mL的浓度。迁移培养基由含有0.35％人血清白蛋白的无酚红的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)组成。向Boyden chamber assembly(Chemicon QCM CHEMOTAXIS 96-孔迁移板)的顶部加入100μl体积的平滑肌细胞(约20,000-25,000个细胞)。向底部孔加入总体积为150μl，浓度为10ng/mL的化学试剂重组人血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)。用DMSO制备浓度为10-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列储存液浓度(10-8M到10-2M)。通过向顶部室中的细胞直接加入1/1000稀释的前面制备的紫杉醇DMSO储存液，将紫杉醇加入细胞。孵育平板4小时允许细胞迁移。
在4小时期结束时，丢弃顶部室中的细胞并将贴壁到滤器下边的平滑肌细胞用细胞脱离溶液(Chemicon)在37℃分离30分钟。将移去的细胞用含有DNA结合的CYQUANT GR染料的裂解缓冲液裂解并在室温孵育15分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm激发最大值读出荧光。减去背景荧光(没有化学引诱物的对照室)后将来自一式三份孔的相对荧光单位平均并从自25,000个细胞/孔向下到98个细胞/孔连续稀释的平滑肌细胞的标准曲线得到迁移细胞的平均数。通过紫杉存在下与阳性对照(应答rhPDGF-BB的平滑肌细胞趋化性)相比迁移细胞的平均数，确定50％抑制浓度(IC50)。见附图13(IC50＝0.76nM)。参考《生物技术》(Biotechniques)(2000)2981；《免疫学方法杂志》(J.ImmunolMethods)(2001)25485。
实施例29 用于评价不同化合物对巨噬细胞的IL-1β产生的影响的筛选测试验定 将人巨噬细胞细胞系THP-1平板接种在12孔板中从而每个孔中含有10％FCS的2ml培养基中含有1×106个细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH2O中并匀浆直到得到均匀悬浮液制备受调理的酵母聚糖。以250g沉淀匀浆的酵母聚糖并将其以5mg/mL的终浓度重悬浮在4ml人血清中并在37℃水浴中孵育20分钟使得能够调理。用DMSO制备浓度为10-2M的格尔德霉素并连续稀释10倍得到一系列储存液浓度(10-8M到10-2M)。
通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生IL-1β。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO储存液将格尔德霉素加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃孵育平板24小时。
24小时刺激后，收集上清液以定量IL-1β产生。通过ELISA使用重组人IL-1β得到标准曲线来测定上清液中IL-1β浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中稀释的100μl抗人IL-1β捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体吸出并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl/孔试验稀释液(PBS，10％FCS pH7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液(a)将样品上清液稀释1/4和1/8；(b)以1000pg/mL制备重组人IL-1β并连续稀释以产生15.6pg/mL到1000pg/mL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体涂布的平板后在室温孵育2小时。洗涤平板5次并用100μl工作监测液(Working Detector)(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRp)在室温孵育1小时。该孵育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(四甲基联苯胺，H2O2)并在室温孵育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(Stop Solution)(2NH2SO4)并在450nm下与570nm的λ校正读出黄色反应物。从一式三份数据读数确定平均吸收并减去平均背景。从标准曲线得到IL-1β浓度值。通过比较平均IL-1β浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC50)。N＝4一式两份实验的平均值用于确定格尔德霉素的IC50值(IC50＝20nM)。见附图14。使用该试验法确定下面额外化合物的IC50值IC50(nM)霉酚酸2888nM)；茴香霉素，127；雷帕霉素，0.48；卤夫酮，919；IDN-6556，642；盐酸表柔比星，774；托泊替康，509；fascaplysin，425；柔红霉素，517；南蛇藤醇，23；奥沙利铂，107；色霉素A3，148。
参考文献《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)165411-418；《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)1644804-4811；《免疫学方法杂志》(J.Immunol Meth.)(2000)235(1-2)33-40。
实施例30 用于评价不同化合物对巨噬细胞的IL-8产生的影响的筛选试验 将人巨噬细胞细胞系THP-1平板接种在12孔板中从而每个孔中含有10％FCS的2ml培养基中含有1×106个细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH2O中并匀浆直到得到均匀悬浮液制备受调理的酵母聚糖。以250g沉淀匀浆的酵母聚糖并将其以5mg/mL的终浓度重悬浮在4ml人血清中并在37℃水浴中孵育20分钟使得能够调理。用DMSO制备浓度为10-2M的格尔德霉素并连续稀释10倍得到一系列储存液浓度(10-8M到10-2M)。
通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生IL-1β。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO储存液将格尔德霉素加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃孵育平板24小时。
24小时刺激后，收集上清液以定量IL-8产生。通过ELISA使用重组人IL-8得到标准曲线来测定上清液中IL-8浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中稀释的100μl抗人IL-8捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体吸气并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl/孔试验稀释液(PBS，10％FCS pH7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液(a)将样品上清液稀释1/100和1/1000；(b)以200pg/mL制备重组人IL-8并连续稀释以产生3.1pg/mL到200pg/mL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体涂布的平板后在室温孵育2小时。洗涤平板5次并用100μl工作监测液(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)在室温孵育1小时。该孵育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(Substrate Solution)(四甲基联苯胺，H2O2)并在室温孵育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(StopSolution)(2N H2SO4)并在450nm下与570nm的λ校正读出黄色反应物。从一式三份数据读数确定平均吸收并减去平均背景。从标准曲线得到IL-8浓度值。通过比较平均IL-8浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC50)。N＝4一式两份实验的平均值用于确定格尔德霉素的IC50值(IC50＝27nM)。见附图15。使用该试验法确定下面额外化合物的IC50值IC50(nM)17-AAG，56；霉酚酸，549；白藜芦醇，507；雷帕霉素，4；41；SP600125，344；卤夫酮，641；D-甘露糖-6-磷酸，220；盐酸表柔比星，654；托泊替康，257；光神霉素，33；柔红霉素，421；南蛇藤醇，490；色霉素A3，36。
参考文献《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)165411-418；《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)1644804-4811；《免疫学方法杂志》(J.Immunol Meth.)(2000)235(1-2)33-40。
实施例31 用于评价不同化合物对巨噬细胞的MCP-1产生的影响的筛选试验 将人巨噬细胞细胞系THP-1平板接种在12孔板中从而每个孔中含有10％FCS的2ml培养基中含有1×106个细胞。通过将20mg酵母聚糖A重悬浮在2mL ddH2O中并匀浆直到得到均匀悬浮液制备受调理的酵母聚糖。以250g沉淀匀浆的酵母聚糖并将其以5mg/mL的终浓度重悬浮在4ml人血清中并在37℃水浴中孵育20分钟使得能够调理。用DMSO制备浓度为10-2M的格尔德霉素并连续稀释10倍得到一系列储存液浓度(10-8M到10-2M)。
通过加入1mg/mL经调理的酵母聚糖刺激THP-1细胞产生IL-1β。通过向每孔直接加入前面制备的1/1000稀释的DMSO储存液将Eldanamycin加入THP-1细胞。在一式三份的孔中测试每种药物浓度。在37℃孵育平板24小时。
24小时刺激后，收集上清液以定量MCP-1产生。通过ELISA使用重组人MCP-1得到标准曲线来测定上清液中MCP-1浓度。用在包被缓冲液(0.1M碳酸钠，pH9.5)中稀释的100μl抗人MCP-1捕获抗体在4℃过夜包被96孔MaxiSorb板。所用捕获抗体的稀释是批特异的并且根据经验确定。然后将捕获抗体吸气并用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温-20)洗涤平板3次。在室温下用200μl/孔测试稀释液(Assay Diluent) (PBS，10％FCSpH7.0)封闭平板1小时。封闭后用洗涤缓冲液洗涤平板3次。如下制备标准和样品稀释液(a)将样品上清液稀释1/100和1/1000；(b)以500pg/mL制备重组人MCP-1并连续稀释以产生7.8pg/mL到500pg/mL的标准曲线。样品上清液和标准将以一式三份测定并在加入到用捕获抗体涂布的平板后在室温孵育2小时。洗涤平板5次并用100μl工作监测液(生物素化抗人TNFα检测抗体+抗生物素蛋白-HRP)在室温孵育1小时。该孵育后，将板洗涤7次并向平板加入100μl底物溶液(四甲基联苯胺，H2O2)并在室温孵育30分钟。然后向孔中加入终止溶液(2N H2SO4)并在450nm下与570nm的λ校正读出黄色反应物。从一式三份数据读数确定平均吸收并减去平均背景。从标准曲线得到MCP-1浓度值。通过比较平均MCP-1浓度与阳性对照(用经调理的酵母聚糖刺激的THP-1细胞)确定50％抑制浓度(IC50)。N＝4一式两份实验的平均值用于确定格尔德霉素的IC50值(IC50＝7nM)。见附图16。使用该试验法确定下面额外化合物的IC50值IC50(nM)17-AAG，135；茴香霉素，71；霉酚酸，764；吗乙，217；米托蒽醌，62；氯丙嗪，0.011；1-α-25二羟基维生素D3，1；Bay 58-2667，216；15-脱氧前列腺素J2，724；雷帕霉素，0.05；CNI-1493，0.02；BXT-51072，683；卤夫酮，9；CYC202，306；托泊替康，514；fascaplysin，215；鬼臼毒素，28；吉西他滨，50；嘌呤霉素，161；光神霉素，18；柔红霉素，570；南蛇藤醇，421；色霉素A3，37；长春瑞滨，69；杀结核菌素，56；长春碱，19；长春新碱，16。
参考文献《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)165411-418；《免疫学杂志》(J.Immunol.)(2000)1644804-4811；《免疫学方法杂志》(J.Immunol Meth.)(2000)235(1-2)33-40。
实施例32 用于评价紫杉醇对细胞增殖的影响的筛选试验 将70-90％汇合的平滑肌细胞用胰酶处理，以600个细胞/孔再次接种在96孔板的培养基中并允许过夜贴壁。用DMSO制备浓度为10-2M的紫杉醇并连续稀释10倍得到一系列贮存液浓度(10-8M到10-2M)。将药物稀释液用培养基稀释1000倍并加到细胞得到总体积200μl/孔。以一式三份的孔测试每种药物浓度。在37℃孵育含有细胞和紫杉醇的平板72小时。
为结束测定，通过温和吸起除去培养基。向1×细胞裂解(Cell Lysis)缓冲液加入CYQUANT 400X GR染料指示剂(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/400稀释液，并向平板的孔中加入200μl混合物。在室温避光孵育平板3-5分钟。在荧光微量培养板读出器中以～480nm激发波长和～520nm发射最大值读出荧光。通过取一式三份孔的平均值和比较平均相对荧光单位和DMSO对照确定50％抑制浓度(IC50)。用n＝3一式两份实验的平均值确定IC50值。见附图17(IC50＝7nm)用该试验法确定下面额外化合物的IC50值IC50(nM)霉酚酸，579；吗乙，463；多柔比星，64；米托蒽醌，1；格尔德霉素，5；茴香霉素，276；17-AAG，47；阿糖胞苷，85；卤夫酮，81；丝裂霉素C，53；依托泊苷，320；克拉屈滨，137；洛伐他汀，978；盐酸表柔比星，19；托泊替康，51；fascaplysin，510；鬼臼毒素，21；细胞松弛素A，221；吉西他滨，9；嘌呤霉素，384；光神霉素，19；柔红霉素，50；南蛇藤醇，493；色霉素A3，12；长春瑞滨，15；伊达比星，38；诺拉霉素，49；伊曲康唑，795；17-DMAG，17；埃坡霉素D，5；杀结核菌素，30；长春碱，3；长春新碱，9。
该试验可用于评价化合物对成纤维细胞和鼠巨噬细胞系RAW 264.7的影响。在附图18中显示了用于评价紫杉醇对鼠RAW264.7巨噬细胞增殖的影响的结果(IC50＝134nM)。
参考文献《体外毒理学》(In vitro toxicol.)(1990)3219；《生物技术与组织化学》(Biotech.Histochem.)(1993)6829；《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)(1993)213426。
实施例33 紫杉醇的血管周围给药用以评价纤维变性的抑制 通过肌内注射依诺伐(Innovar)(0.33ml/kg)麻醉重为250-300g的WISTAR大鼠。镇静后，将它们进行氟烷麻醉。全身麻醉完成后，剔除颈区的毛，夹住皮肤并用聚维酮碘擦洗。在左颈动脉产生纵形切口并暴露颈外动脉。将两根结扎线置于颈外动脉并进行动脉切开术。然后向颈动脉引入2号French Fogarty气囊式导管并穿过左颈总动脉并用盐水膨胀气囊。导管上下穿过颈动脉三次。然后除去导管并在左颈外动脉上用结扎线打结。
然后将乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)中的紫杉醇(33％)以周围的方式注射到10只大鼠中的颈总动脉。在另外10只大鼠中颈总动脉注射仅EVA。(紫杉醇还可以涂布在EVA膜上，然后EVA膜以周围方式置于颈总动脉周围)。在第14天处死来自每组的5只大鼠并在第28天处死最后5只。观察大鼠的体重减轻或系统性疾病的其他病症。14或28天后，麻醉动物并以最初实验的方式暴露左颈动脉。分离颈动脉，将其用10％缓冲的甲醛固定并进行组织学检查。
如通过标准形态测定分析测量的，内膜增生程度具有统计学显著减小，表明纤维变性应答的药物诱导的减小。
实施例34 通过微量滴定肉汤稀释方法进行MIC试验 A.多种革兰氏阴性和阳性细菌的MIC试验 基本如Amsterdam，D.1996在Loman，V.，ed.的《实验室药物中的抗生素》(Antibiotics in laboratory medicine)，4th ed.Williams和Wilkins，Baltimore，MD的“抗菌药在液体培养基中的敏感性测试”(“Susceptibilitytesting of antimicrobials in liquid media”)，p.52-111，中描述的进行MIC试验。简言之，用MIC测试多种化合物针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、大肠杆菌(E.coli)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和金黄色葡萄球菌(S,aureus)的抗细菌活性(最小抑制浓度试验，在厌氧条件下使用96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon 1177)，和Mueller Hinton培养液在37℃孵育24小时。(MHB用于多数测试，只是C721(酿脓链球菌(S.pyogenes))使用Todd Hewitt培养液，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)使用嗜血杆菌测试培养基(HTM))。以一式三份进行测试。在下面的表1中提供结果。
表1 治疗剂针对多种革兰氏阴性和阳性细菌的最小抑制浓度 活性以摩尔浓度表示 Wt＝野生型 N＝无活性 B.抗生素抗性细菌的MIC 在如上述的MIC试验中，测试了不同浓度的下面的化合物米托蒽醌、顺铂、杀结核菌素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、2-巯基嘌呤、多柔比星、6-巯基嘌呤、喜树碱、羟基脲和阿糖胞苷对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌的临床分离物和万古霉素抗性片球菌临床分离物的抗细菌活性。显示出抑制生长(MIC值<1.0×10-3)的化合物包括米托蒽醌(两种菌株)、甲氨蝶呤(万古霉素抗性片球菌)、5-氟尿嘧啶(两种菌株)、依托泊苷(两种菌株)和2-巯基嘌呤(万古霉素抗性片球菌)。
实施例35 释放缓冲液的制备 通过向烧杯中加入8.22g氯化钠、0.32g单碱磷酸钠(一水合物)和2.60g二碱磷酸钠(无水)制备释放缓冲液。加入1LHPLC级水并搅拌溶液直到所有盐溶解。如果需要，用0.1N NaOH或0.1N磷酸调节溶液的pH至pH7.4±0.2。
实施例36 用于测定治疗剂从聚合物组合物中释放特性的释放研究 可以按照下列操作步骤测定治疗剂从聚合物组合物中的释放特性。
释放和提取 将样品置于16×125mm带螺旋帽的培养管中。将16ml释放缓冲液(实施例35)加入该管中。将样品放置在37℃烘箱内的旋转轮上(30rpm)。在不同时间间隔(2小时、5小时、8小时、24小时且然后每天)，从烘箱内取出样品，放入架台并在通风橱中取下帽。尽可能多的从管中取出释放缓冲液并将其放入第二个培养管。然后使用Oxford吸管操纵器瓶将16ml释放介质加入到含有样品的管中。用新的PTFE加衬帽封盖样品。将所有样品放回到烘箱内的旋转轮装置上。
使用p1000吸管操纵器(PIPETMAN)和清洁吸管端从每份样品中取出和弃去1ml释放介质。使用Oxford吸管操纵器瓶向每份样品中加入1ml二氯甲烷。用相应的PTFE加衬螺旋帽封盖每个样品管。用手将每份样品剧烈振摇5秒。将样品放置在labquake旋转器上并旋转15分钟。以1500rpm将样品离心10分钟。将样品管转至通风橱并打开盖。使用巴斯德吸管和真空系统取出大部分上清液(水相)。用玻璃注射器取出最终部分的上清液。将样品管转至穿孔干燥系统，将加热块设定至1.5(45°c)并转到所述系统上。在氮气流中的穿孔干燥系统上干燥所有样品(约45分钟)。重新给样品管加盖，放入塑料袋，用样品的日期和时间标记袋并储存在-20°c(冷藏箱)下直到分析。
外标制剂 将来自Hauser Chemical Research，Inc.的紫杉醇(GMP级)用作本测定的参比标准。精确称量紫杉醇(100mg)，定量转移并在100ml容量瓶并用ACN到达体积(1mg/ml)。使用容量吸移管将5ml该标准溶液转移至100ml容量瓶并用ACN达到体积(50μg/ml)。将顺序稀释液(用ACN将5ml适量至10ml)用于分别制备25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.781和0.391μg/ml溶液。在当天对样品进行HPLC分析时，使用小体积插入物将每一标准品的等分部分(～100μl)放入单独的自动采样瓶并转至HPLC。
对照和系统适应性样品制备 将来自Hauser Chemical Research，Inc.的紫杉醇和7-表-杉醇(7-epi-taxel)用作本试验的对照标准品。将25mg 7-表-特素(7-epi-taxel)精确称量并定量转移至25ml容量瓶并用ACN到达体积(1mg/ml)。使用容量吸移管将5ml该标准溶液转移至100ml容量瓶并用ACN达到体积(1mg/ml)。使用容量吸移管将5ml该标准溶液转移至100ml烧瓶并用ACN达到体积(50μg/ml 7-表-特素)。将50/50紫杉醇标准品(25μg/ml)和7-表-泰素标准品(25μg/ml)的混合物用作对照和系统适应性样品。通过将5ml各紫杉醇的等分部分溶于ACN(50μg/ml紫杉醇)和将7-表-特素溶于ACN(50μg/ml 7-表-特素)准备相同的培养管。加盖并振摇。冷却至备用。在当天对样品进行HPLC分析时，使用小体积插入物将每一标准品的等分部分(～150μl)放入两个单独的自动采样瓶并转至HPLC。将一份样品用于系统适应性。另一份样品用作对照样品。
样品的再溶解 从冷藏箱中取出分析样品，放入通风橱并使管达到室温。打开盖并用Oxford吸管操纵器将1ml水/乙腈(50/50)加入到各管中。重新给样品管盖上帽并涡旋60秒。以1500rpm将样品管离心15分钟。在通风橱中，通过用清洁的巴斯德吸管将约500μl各样品转移至单独的HPLC自动采样瓶。给每支自动采样瓶盖上盖并转至HPLC。处理掉样品管和巴斯德吸管。
HPLC分析 下列色谱法条件用于紫杉醇分析 在开始时注射5次乙腈样品以确保平衡。在乙腈样品后注射5次对照样品，在标准曲线样品后一次，在整个样品组中每10份样品后一次，并且在为验证系统性能设定的样品结束时一次。通过在每组样品开始时注射一次对标准曲线样品进行色谱分析。
数据分析 使用Hp ChemStation Batch Mode对所有标准品、对照样品和释放样品进行紫杉醇峰面积积分并且生成以xls格式存储的Batch Report。使用Excel评价来自Batch Report的数据。计算对照样品的峰面积标准偏差(Excel描述统计学)和％变异系数(100×标准偏差/平均值)。基于制备的浓度和10μL注射量对每份标准曲线样品计算注射的紫杉醇的量(μg)。使用Excel回归分析标准曲线的斜率截距(峰面积一注射的紫杉醇的量)。计算注射的释放样品各自中的紫杉醇的量。使用公式建立每16ml样品释放的紫杉醇的量(μg)。使用紫杉醇的量/样品和取样时间确立一段时间内释放的紫杉醇的量。
实施例37 药物在包括三嵌段共聚物的载体中的制剂 将紫杉醇掺入包括三嵌段共聚物和稀释剂(下述)的制剂，通过下列步骤进行在环境温度下和搅拌的同时将紫杉醇溶于稀释剂，然后加入三嵌段共聚物，再次搅拌至少2小时。将较长时间期限用于加入较高浓度的三嵌段共聚物。例如，通过搅拌至少15小时(过夜)添加完成33％三嵌段共聚物。所述的稀释剂为通过以400:100的比例末端加成碳酸三亚甲酯90％/乙交酯10％衍生的PEG 300NF或PEG 400。所述的三嵌段共聚物为ABA共聚物，它带有含聚合碳酸三亚甲酯(90％)和乙交酯(10％)的具有的分子量约为900g/mol的嵌段A和含有PEG 400的B嵌段。可以将紫杉醇以0.015—0.45mg/ml的浓度有效掺入该制剂。三嵌段共聚物在该制剂中的量在2.3—50％w/w之间改变，将PEG 400用作稀释剂。通过接触约2.5kGy的γ辐射对产品进行灭菌。
实施例38 药物在共溶剂载体中的制剂 将紫杉醇插入包括水和PEG 300NF的制剂。通过在环境温度下搅拌至少2小时首先将紫杉醇溶于PEG 300NF:水的90:10混合物。一旦药物溶解，就将该组合物与等份的PEG 300NF:水的50:50混合物合并。最终组合物为溶于70:30 PEG 300NF:水的混合物的紫杉醇。掺入浓度为0.45—4.5mg/ml的紫杉醇。使该组合物通过0.22μm滤膜以使其无菌。
实施例39 测定药物在关节内注射后的最大耐受剂量(MTD) 使用5％异氟烷在封闭的室内麻醉至少6周龄的雄性Hartley豚鼠。给动物称重且然后转至手术台，在那里通过用鼻锥接触2％异氟烷维持麻醉。刮净双小腿上的膝部区域并测量双膝上股骨头处的膝宽。对右膝上的皮肤灭菌。使用一般手段将25G针头导入滑液腔并注射0.1mL测试制剂。在注射后3或7天，通过在深度麻醉(5％异氟烷)心脏注射0.7mL戊巴比妥钠处死动物。对每种制剂而言，样品大小为N＝3。
在处死前通过读取步行行为的改变和触痛征兆评价膝功能。在处死后立即给动物称重。然后用测径器测量股骨头处的双膝宽度。通过下列步骤剖离膝关节横切四头肌腱、通过外侧和内侧关节囊切开并在翻转胫骨上的膝盖骨。通过读取肿胀、血管化、水积和皮下组织颜色以及内部关节结构的征兆评价膝炎症。摄片以便从资料中寻找发现。在治疗组不了解的情况下由观察者记录所有数据。
经测定，药物在测试制剂中的MTD被确定为未观察到的膝炎症的MTD。
基于7天时的评价，发现紫杉醇在来自实施例A的三嵌段凝胶制剂中的MTD为0.075mg/ml。在3天后对该制剂的评价显示可以耐受最高达0.15mg/ml的剂量。0.015mg/ml剂量显示仅7天后有炎症的征兆。基于3天时的评价，发现紫杉醇在共溶剂制剂中的MTD为1.5mg/ml。
实施例40 药物在关节内注射后的局部组织分布的评价 如上4.2中所述在动物的膝关节内注射对每一制剂确定的紫杉醇MTD剂量。在注射后3或7天，通过心脏内注射戊巴比妥钠对动物实施安乐死。剖离膝关节并收集滑膜、前十字韧带、脂肪垫、半月板和软骨。将每一组织在盐水溶液中简单冲洗，印迹干燥并在-20℃各自储存在闪烁瓶中至紫杉醇分析。
通过使用Polytron PT2000匀化器匀化从来自三只动物的称重的收集样品中提取紫杉醇。仪器设定为3—9且提取时间为1分钟。提取溶液为1mL含有0.2μg/mL10-脱乙酰基泰素(10-DAT)和0.1％甲酸的50/50乙腈(ACN)/水。使用BeckmanJ6-HC离心机以3000rpm将提取物离心10分钟。将上清液通过Acrodisc CR(13mm，0.45μ)注射器式滤器过滤入HPLC小瓶以用于LC/MS/MS分析。使用IEC Micromax离心机在过滤前以10000rpm再次离心未产生澄清上清液的某些脂肪垫样品，。
通过LC/MS/MS法，使用内校准测定提取物中紫杉醇含量。对使用0.2μg/mL10-DAT的紫杉醇而言，校准曲线范围在0.01—1μg/mL。LC/MS/MS系统由Waters 2695分离模块和Waters Micromass QuattoMicro三联-Quad质谱仪组成。LC法和MS/MS法如下所述。


使用这种方法证实了从治疗动物的软骨、半月板、韧带、脂肪和滑膜中回收了可测定水平的紫杉醇。将药物的组织水平维持至少7天期限内并且额外的研究已经证实可以将该组织水平维持21—28天以上的期限，这取决于给予的紫杉醇剂量。此外，通过注射来自实施例A的含有0.015mg/ml紫杉醇的制剂递送的紫杉醇产生了大于以在PAXCEED中15mg/ml递送的紫杉醇6—11倍的在韧带、脂肪、滑膜和半月板组织中的组织浓度。因此，它是有效性的药物递送系统。
实施例41 药物在关节内注射后的局部组织分布的评价 按照实施例39中所述的方式治疗动物。通过关节内注射0.5ml制剂评价家兔。通过使用Freezer/Mill，SPEX CertiPrep 6850匀化从来自三只动物的各组织样品中提取紫杉醇。用含有乙酸(3.4mM)和LiCl(4 to 8μM)在50/50 ACN/水中的12mL溶液提取研磨的样品。在室温下和Tube Rotator，Labquake Shaker上进行30分钟提取。通过Acrodisc CR(13mm，0.45μ)注射器式滤器将提取物过滤入HPLC小瓶以用于LC/MS/MS分析。
通过LC/MS/MS法，使用外校准测定提取物中紫杉醇含量。对使用0.2μg/mL 10-DAT的紫杉醇而言，校准曲线范围在0.01—1μg/mL。LC/MS/MS系统由Waters 2695分离模块和Waters Micromass QuattoMicro三联-Quad质谱仪组成。LC法和MS/MS法如下所述。



使用这种方法证实了紫杉醇在治疗动物的软骨、半月板、韧带、脂肪和滑膜中的存在浓度高达3.25μg/g组织。将药物的组织水平维持至少14天期限内并且可以将该组织水平维持21—28天以上的期限，这取决于给予的紫杉醇剂量。
实施例42 用于在家兔中评价纤维变性抑制剂的脊柱手术粘连模型 广泛的瘢痕形成和粘连通常在涉及椎骨的腰椎手术后发生。必须通过手术除去与脊柱和相邻肌肉粘连的致密和厚纤维组织。令人遗憾的是，纤维性粘连通常在二次手术后改善。通过成纤维细胞从周围组织中增殖和迁移在手术部位上形成粘连。这些细胞导致组织损失后的愈合。一旦它们迁移至伤口，它们就建立了蛋白质，诸如胶原蛋白以修复受损组织。这些细胞过度增殖和分泌诱发局部周围组织的阻塞、压缩和收缩，并且伴随副作用。
将本文所述的家兔椎板切除术的脊柱粘连模型用于研究局部缓释抗纤维变性药对脊柱粘连的预防作用。
每个实验组中包括5—6只动物以便进行有意义的统计学分析。对对照组动物测试具有不同浓度抗纤维变性药的制剂以便评价对粘连形成的抑制作用。
通过IM注射氯胺酮/赛拉嗪(zylazine)麻醉家兔。插入气管内管以维持使用氟烷的麻醉。将动物俯伏置于手术台上的热垫端并刮净背部下一半上的皮肤且准备进行无菌手术。从L-1—L-5做纵中线皮肤切口并向下至腰骶筋膜。切开筋膜以暴露棘突的尖部。剖开棘突旁肌肉并使其从L-4的棘突和层中缩回。通过除去带有仔细双侧切口层的棘突在L-4上进行椎板切除术，由此产生小的5×10mm椎板切除术缺陷。使用Gelfoam实现止血。将测试制剂涂布在损失部位并用Vicrvl缝合线封闭伤口。将动物置于保温箱内，直到从麻醉中恢复且然后将其放回到其笼中。
手术后2周，使用与如上所述相似的操作步骤麻醉动物。使用戊巴比妥钠(euthanyl)对动物实施安乐死。在皮肤切开厚，通过解剖分析椎板切除术部位并且使用在科学文献中对这类损失所公布的评分系统给粘连的数量进行评分。
实施例43 用于在家兔中评价纤维变性抑制剂的腱手术粘连模型 该模型用于研究腱的粘连是否可以通过局部缓释已知抑制纤维变性的药物而得到预防。给聚合物制剂装载药物并将其植入家兔受损腱的周围。在不使用抑制纤维变性的制剂的动物中，粘连在屈肌腱损失3周内发生，条件是在该期限过程中腱的固定得到维持。家兔的优点在于它们的腱在腱愈合过程中的解剖特性和细胞行为与人的相似，只是在家兔中的愈合速率远快于人。
麻醉家兔并且刮净右后肢上的皮肤且准备用于无菌手术。通过手术显微镜辅助进行无菌手术。在第2和4趾中的相邻趾骨的volvar表面上做纵中线皮肤切口。谨慎暴露腱的滑液鞘并且做横向切开以便进入距离跖表浅屈肌分叉远端的跖深屈肌。通过使用弯钳逐步提起跖深屈肌并且穿过其半数物质做横向切口实施腱损伤。将含有测试药物的制剂涂布在随机选择的两趾之一的鞘中的腱周围。使另一个趾保持不做治疗并且用作对照。然后用6-0号尼龙缝合线修复鞘。将6-0号尼龙缝合线穿过横向掌骨韧带固定入腱/鞘复合体以便将腱和鞘固定为促进粘连形成的单一单位。用4-0间断缝合线封闭伤口。将绷带施加在后爪周围以便进一步加强趾的固定并且确保动物可以行走。收回动物并将它们放回其笼中。
手术后3周，麻醉动物。在皮肤切开后，剖开滑液鞘周围的组织平面并采集整块的腱/鞘复合体并转入10％磷酸盐缓冲的甲醛中以便进行组织病理学分析。然后对动物实施安乐死。在石蜡包埋后，通过腱/鞘复合体每隔2mm切下系列的5-um薄横切片。用H&E和Movat’s染色剂对切片染色以评价粘连生长。使用与数字显微镜照相机(Nikon Micropublisher冷却式照相机(cooled camera))连接的计算机将每一载玻片数字化处理。然后使用图像分析软件(ImagePro)进行形态测定分析。测定定义为闭塞(obliterating)滑液空间的物质的粘连厚度和面积并且将制剂治疗组与对照组动物进行比较。
实施例44 紫杉醇在抑制ACL损伤的HARTLEY豚鼠骨关节炎模型中的软骨损害的评价 本研究的目的在于测定在透明质酸制剂中给予的紫杉醇是否可以延缓或防止豚鼠膝骨关节炎的发生。
手术操作 使用5％异氟烷在封闭的室内麻醉至少6周龄的雄性Hartley豚鼠。给动物称重且然后转至手术台，在那里通过用鼻锥接触2％异氟烷维持麻醉。刮净双小腿上的膝部区域并测量双膝上股骨头处的膝宽。对右膝上的皮肤灭菌。使用一般手段将20G针头导入膝关节并用针头的尖端切下前十字韧带。在表示可以使用这项技术可靠地对前十字韧带切片的预实验中实施该操作。
在最初的操作后2周，用异氟烷(5诱导-2％维持)麻醉动物并称重。刮净双小腿上的膝部区域并测量双膝上股骨头处的膝宽。对右膝上的皮肤灭菌。使用近中手段将25G针头导入滑液腔并注射0.1mL测试制剂。每周重复注射，总计进行5次注射。对每一制剂而言，样本大小为N＝12。测试两种剂量的紫杉醇和对照制剂。
在损伤后10周，在深度麻醉下(5％异氟烷)通过心脏注射0.7mL戊巴比妥钠处死动物并称重。取最终的膝盖测量值。在不损害皮下组织的情况下除去膝区域上的皮肤。然后采集整块的膝关节并将其放入甲醛(37％)/乙酸溶液(5:1比例)用于固定。将样品送入单独的实验室以便进行关节组织制备并且由病理学家对软骨损害征兆进行评价。
简单的说，制作膝切片以便检查软骨并且用H&E染色剂给载玻片进行染色。病理学家以不知情的方式使用相应的膝切片按照下列等级给来自每只动物的载玻片进行评分对软骨无损害；蛋白聚糖缺失；软骨磨损；软骨缺失至极限(tidemark)；和软骨缺失至骨。根据每个组构建棒形图并且比较。以低剂量(剂量1)和中等剂量(剂量2)进行的紫杉醇治疗与对照组相比显示出在软骨损害方面的具有统计学意义的下降。参见附图19和20。
实施例45 使用紫杉醇治疗后角叉菜聚糖-诱发的和抗原-诱发的家兔关节炎模型中的蛋白聚糖缺失指数 使用Liggins和Burt(2001)所述的在水包油溶剂蒸发法制备所有微球。外相为100ml在水中的1-5％PVA。内相为含有5％w/v总固体(聚合物和紫杉醇)的10ml二氯甲烷溶液。在室温下将该分散体搅拌2小时以形成微球。通过改变900—2100rpm之间的搅拌速度和PVA浓度，生产不同大小范围。从外相中分离微球并用蒸馏水冲洗。通过使微球混悬液过具有38、53、75和106μm筛目大小的筛将某些微球进一步分成离散的大小范围。使用Coulter LS130颗粒大小分析仪测定微球大小分布。将微球悬浮于含有少量吐温80的水中以防止聚集，此后进行颗粒大小分析。使用用5μm的阶级标记的显微镜载玻片，通过光学显微镜检查测定脱乙酰壳多糖微粒大小范围。对干燥和湿润的样品进行光学显微镜检查。
使用Dupont Thernmal Analysis DSC测定微球的热特性。将约5mg微球放入未密封的铝盘并以10℃/分钟的加热速率获得差示热分析图。使用Rigaku X-射线衍射仪，通过X-射线粉末衍射测定获得结晶性证据。使用CuKα X-射线扫描源5-35°2θ以1°2θ/分钟的速率与0.02°2θ的阶梯增量扫描样品。
使用Hitachi扫描电子显微镜测定微球的表面形态。用100

金-钯涂层涂敷微球并在1000×放大倍数下观察。
使用Liggins & Burt(2001)的方法测定紫杉醇含量和从微球中的体外释放。为了进行总含量分析，将约5mg(精确称量)的微球溶于1ml二氯甲烷，随后与15ml 60:40乙腈:水剧烈搅拌。该溶剂混合物分成分成两个近似相等的体积，两者之间有沉淀的聚合物团。然后通过HPLC，使用WatersHPLC系统测定两个部分中各自的紫杉醇量。流动相为58375乙腈水甲醇，流速为1ml/分钟。使用20μl注射体积，NovapakC18柱并在232nm处进行UV检测。
使用上述方法(Kim等《类风湿性关节炎杂志》(J.Rheumatol)1995221714-21.)在家兔中再现抗原诱发的关节炎。简单的说，将体重为2.5—2.8kg的雌性新西兰白色家兔用于生物相容性和功效研究。使动物寄居可自由饮水和取食的悬挂笼中。使动物适应7天，此后进行所有的实验。在某些动物中诱发关节炎用作生物相容性测试和用于功效研究的阳性对照。在通过肌内注射氯胺酮HCl(40mg/kg)和赛拉嗪(5mg/kg)诱发的麻醉状态下进行所有的膝关节注射。在本研究的生存期部分结束时，使用静脉内T-61处死动物。在处死后立即剖离膝关节并固定在10％福尔马林中，此后进行组织学分析。
通过三次注射在弗氏完全佐剂(FCA)中的牛血清清蛋白(BSA)建立抗原诱发的关节炎。第一次注射由在1ml FCA中乳化和在1ml PBS中稀释的5mg BSA组成。3周后，每只家兔接受用1ml PBS稀释的lml FCA中乳化的2.5mg BSA的皮下加强注射。4周后，每只家兔接受在1mlFCA中乳化和在0.3mL无致热原的PBS中的0.5mg BSA的注入膝关节的第二次加强注射。在最终的加强注射后5天，用测试制品进行关节内注射来治疗家兔。
在家兔中建立角叉菜聚糖诱发的关节炎并按照与抗原诱发的关节炎模型相同的方式治疗家兔。在第1、3、8、16和21天给角叉菜聚糖组中的所有家兔注射0.3ml1％在无致热原的PBS中的角叉菜聚糖。还在第6天给半数动物注射35mg装载20％紫杉醇的微球。在第29天处死所有动物并剖离关节用于组织学分析。
在处死家兔后评价滑膜炎症。将关节固定在福尔马林中并在反复更换新液的10％甲酸中脱钙。将脱钙的关节包埋在石蜡中并制备含有滑膜、软骨和骨的切片。用苏木精和曙红(H&E)对切片的细胞构成染色并用藏红O对蛋白聚糖含量染色。通过分别对膝旁滑膜和股髁关节软骨进行盲式组织学评价来评估滑膜炎症和软骨降解。将绒毛增生、成纤维细胞增殖、纤维变性、血管发生、单核细胞和多形核细胞浸润定级为滑膜炎症的指标。就软骨降解而言，对表面腐蚀、蛋白聚糖含量和软骨细胞坏死分级。基于红斑、肿胀和细胞浸润对分为0—4的整数等级的细胞浸润和肿胀进行评分(0，正常；4，最大)。将轻度的影响评定为0.5；这是唯一使用的非整数评分。还将蛋白聚糖缺失评分为0(正常)一4(几乎是染色的蛋白聚糖的完全缺失)。
使用对照品和装载20％10-35和35-105μmPLA的微球评价通过关节内注射给予的装载紫杉醇的聚酯微球在治疗抗原诱发的关节炎中的功效。用40mg微球或单独的PBS治疗5只家兔的组的右侧关节。左侧关节接受单独的PBS。在治疗后14天处死动物并如上所述通过组织学方法检查滑膜炎症和软骨降解。
选择含有20％紫杉醇的PLA微球用于功效研究。表1表示了在具有抗原诱发的关节炎的家兔中注射40mg对照品和装载紫杉醇的PLA微球的结果。未治疗的关节炎家兔具有的关节肿胀评分为3且在关节液中有4.9 x 107个细胞。在10-35μm大小范围的装载紫杉醇的微球不会减轻抗原诱发的关节炎。实际上，在该组中细胞浸润的量比未治疗的关节炎家兔升高(表1)。然而，与对照组相比，注射装载35-105μm紫杉醇的微球显著减轻了关节肿胀并显著减少了关节液中的细胞数量(约下降50％)(表1)。还在对照组和装载紫杉醇的35-105μm微球组中评价了表示为蛋白聚糖缺失和软骨细胞坏死的软骨降解。通过在患病动物中注射对照PLA微球对蛋白聚糖缺失或软骨细胞坏死没有影响。然而，用装载紫杉醇的微球治疗的动物的蛋白聚糖缺失显著低于未治疗的动物(表1和附图21A-21C)。附图21A图示了具有正常组织学外观的膝，其中连续的软骨上层和无染色颜色缺失表示正常蛋白聚糖含量(评分0)。附图21B表示蛋白聚糖缺失至切片底部的第三层的对照微球关节炎膝，称作重度缺失(评分3)。在附图21C中，紫杉醇微球治疗的关节炎膝在软骨表层上仅轻度缺失，表面完整(评分1)。
装载紫杉醇的微球在角叉菜聚糖诱发的关节炎中预防蛋白聚糖缺失的作用没有在抗原诱发的关节炎中显著(附图21D-F)。附图21E表示在软骨的所有层中蛋白聚糖均重度缺失，而表层保持完整(评分4)。使用紫杉醇微球治疗角叉菜聚糖诱发的膝导致染色的颜色下降的较少(附图21F，评分2)，而保护作用没有在抗原诱发的模型中观察到的显著(附图21C)。
抗原诱发的关节炎用于测定这些研究中的功效。尽管该动物模型需要一定时间发生，但是它反映出人体类风湿性关节炎的许多方面，诸如炎性细胞因子的产生(诸如TNF-α)，蛋白聚糖的缺失和白细胞浸润入带有慢性炎症的关节。将来自该模型的结果与那些来自角叉菜聚糖诱发的关节炎的结果进行比较，所述的角叉菜聚糖诱发的关节炎在家兔中快速建立并且提供了诱发强烈和可再现水平的急性(非慢性)形式的关节炎的方法。因为角叉菜聚糖诱发的关节炎的特征在于重度蛋白聚糖缺失，所以该模型也用于本研究以便测定关节内紫杉醇对蛋白聚糖缺失的作用。包括关节肿胀、蛋白聚糖缺失和软骨细胞坏死的测定的功效研究表明单一注射40mg装载20％紫杉醇的35-105μm微球显著减轻了家兔中慢性关节炎病的所有方面(表1和附图21A-C)。装载紫杉醇的微球在预防角叉菜聚糖诱发的关节炎模型中预防蛋白聚糖缺失的作用没有对抗原诱发的关节炎模型的结果显著。
表1.40mG对照品和范围在10-35和35-105μm大小的装载20％紫杉醇的PLA微球在肿胀、细胞浸润、蛋白聚糖缺失和软骨细胞坏死中的平均评分(N＝5)中评价的功效
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可以从上文中理解，尽管为解释目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明实质和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明不受它们限制，而仅由待批权利要求限定。
权利要求
1.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主。
2.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血管内装置。
3.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为胃肠斯滕特固定模。
4.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为气管和支气管斯滕特固定模。
5.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为生殖泌尿斯滕特固定模。
6.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为耳和鼻斯滕特固定模。
7.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为耳通气管。
8.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为眼内植入物。
9.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为用于治疗肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的医用装置。
10.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血管移植物。
11.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为血血液透析通路。
12.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为包括薄膜或网眼的医用装置。
13.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为青光眼引流装置。
14.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为假体心脏瓣膜或其组成部分。
15.用于植入医用装置的方法，包括(a)浸润宿主组织，其中所述的医用装置将被植入或已经植入了如下成分i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为阴茎植入物。
16.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为气管内管或气管造口插管。
17.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为腹膜透析导管。
18.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为中枢神经系统分流装置或压力监测装置。
19.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为下腔静脉滤器。
20.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为胃肠装置。
21.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为中央静脉导管。
22.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为心室辅助装置。
23.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为脊柱植入物。
24.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为电装置。
25.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为传感器。
26.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为泵。
27.用于植入医用装置的方法，包括(a)用如下成分浸润将被植入或已经植入了所述医用装置的宿主组织i)抗纤维变性剂；ii)抗感染剂；iii)聚合物；iv)包括抗纤维变性剂和聚合物的组合物；v)包括抗感染剂和聚合物的组合物；或vi)包括抗纤维变性剂、抗感染剂和聚合物的组合物；和(b)将所述的医用装置植入所述的宿主，其中所述的医用装置为软组织植入物。
28.用于预防外科手术粘连的方法，包括对有此需要的部位递送组织反应性聚合物组合物以便提供包被的组织，并将纤维变性抑制剂递送至所述的包被的组织。
29.预防外科手术粘连的方法，包括在椎板切除术后患者中的硬脑膜套与脊柱旁肌肉系统之间递送组合物，其中该组合物预防外科手术粘连。
30.预防外科手术粘连的方法，包括在有此需要的患者中的椎板切除部位上用一种组合物包被脊神经，其中该组合物预防外科手术粘连。
31.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物浸润入有此需要的患者中椎板切除部位上的脊神经周围的组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
32.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中的外科手术盘切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
33.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中的显微盘切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
34.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者中神经外科(脑)手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
35.预防外科手术粘连的方法，包括将一种预防外科手术粘连的组合物浸润入有此需要的患者的脊柱外科手术部位。
36.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的硬膜外组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
37.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的硬脑膜组织，其中该组合物预防外科手术粘连。
38.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的妇科部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
39.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的骨盆侧壁的组织表面，其中该组合物预防外科手术粘连。
40.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的腹膜腔，其中该组合物预防外科手术粘连。
41.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的盆腔，其中该组合物预防外科手术粘连。
42.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的剖腹术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
43.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的内窥镜操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
44.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的疝修复部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
45.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的胆囊切除术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
46.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
47.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏移植手术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
48.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏血管修复部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
49.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心脏瓣膜置换术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
50.预防心包外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的心包外科手术部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
51.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的矫形外科手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
52.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的韧带撕裂部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
53.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的关节损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
54.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的腱损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
55.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的软骨损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
56.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的肌损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
57.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的神经损伤部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
58.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的美容手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
59.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的重建手术操作部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
60.预防外科手术粘连的方法，包括将一种组合物递送至有此需要的患者的乳房植入物部位，其中该组合物预防外科手术粘连。
61.用于治疗炎性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含a)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物和b)抗纤维变性剂。
62.用于预防炎性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
63.用于治疗骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
64.用于预防骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
65.用于治疗原发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
66.用于预防原发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
67.用于治疗继发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
68.用于预防继发性骨关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
69.用于治疗类风湿性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
70.用于预防类风湿性关节炎的方法，包括给有此需要的患者递送治疗组合物，该组合物包含聚合物和抗纤维变性剂。
71.对需要的患者治疗肥大性瘢痕的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
72.对需要的患者治疗瘢痕疙瘩的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
73.对需要的患者减少关节损伤后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
74.对需要的患者预防关节损伤后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
75.对需要的患者减少十字韧带撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
76.对需要的患者预防十字韧带撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
77.对需要的患者减少半月板撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
78.对需要的患者预防半月板韧带撕裂后的软骨损失的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
79.对需要的患者治疗血管疾病的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
80.对需要的患者治疗狭窄的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
81.对需要的患者治疗再狭窄的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
82.对需要的患者治疗动脉粥样硬化的方法，包括对该患者递送a)抗纤维变性剂；或b)包含i)抗纤维变性剂和ii)聚合物和/或在原位形成聚合物的化合物的组合物。
83.一种组合物，其包含i)抗纤维变性剂；和ii)聚合物或在原位形成聚合物的化合物。
全文摘要
包括抗纤维变性剂和/或聚合物组合物的组合物可以用于各种医疗应用，包括预防外科手术粘连、治疗炎性关节炎、治疗瘢痕和瘢痕疙瘩、治疗血管疾病和预防软骨损失。
文档编号A61K47/30GK101420991SQ200480033522
公开日2009年4月29日 申请日期2004年11月22日 优先权日2003年11月20日
发明者W·L·亨特, D·M·格雷维特, P·M·托莱克斯, A·迈蒂, R·T·利金斯, A·陶卡克斯-麦克斯, R·阿韦拉尔, T·A·E·洛斯特, 关德炽, 王开月 申请人:血管技术国际股份公司