专利名称：用于治疗神经病疼痛的吡啶－4－基胺化合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及吡啶-4-基胺化合物和它们的使用方法。本发明尤其涉及吡啶-4-基胺化合物在治疗神经病疼痛中的使用方法。
相关领域许多生理过程(包括哺乳动物神经系统中的神经传递)中的主要机制是电压控制的钙通道(“VGCC”)，也称作电压敏感钙通道(“VSCC”)的开放和关闭。通过装配亚单位类例如α1和α2形成这样的VGCC。在α2类中的一个亚单位为α2δ亚单位。通过组分亚单位的活性可调节钙通道的活性。例如，已知加巴喷丁高亲和力结合于α2δ亚单位。已知这种α2δ蛋白有四种同工型，加巴喷丁高亲和力结合于这些当中的2种(α2δ-1和α2δ-2)。引起加巴喷丁效力和副作用的这两种活性的相对重要性是未知的。呈现高亲和力结合于电压控制钙通道的α2δ亚单位的化合物已显示有效用于治疗例如神经病疼痛。参见J.Biol.Chem.，271(10)5768-5776(1996)和J.Med.Chem.，411838-1845(1998)。尽管如此，如果一种同工型更多控制通道调节，而另一种同工型更少控制，那么选择性控制同工型的化合物可能更有效并且呈现更少的副作用。
因此，合乎需要的是发现呈现高亲和力结合于电压控制钙通道的α2δ亚单位的其它化合物以提供治疗神经病疼痛的新药物。另外，这样的化合物可用于治疗精神病和心境障碍例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、双相型障碍和恐慌，以及用于治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍-例如轮班工作引起的睡眠障碍和时差症、药物成瘾、药物滥用、药物戒断和其它疾病。
国际专利公开WO 01/88101描述了用于表达α2δ2钙通道亚单位的细胞系。
在MM.J.Duflos等，Tetrahedron Lett.，3453-3454(1973)中描述了6-甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。在R.Rips等，J.Org.Chem.，24551-554(1959)中描述了1，4，5，7-四甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4，5-三甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、5，7-二甲基-1，4，6-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、5-甲基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4-双-(4-甲氧基-苯基)-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4-双-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪和1，4-二乙基-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。在W.L.Mosby，J.Chem.Soc.，3997-4003(1957)中描述了1，4，5，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、N-(1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基)-苯甲酰胺、1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基胺苦味酸盐和1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基胺。在R.Rips等，J.Org.Chem.，24372-374(1959)中描述了5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。
在F.Fuentes-Rodriguez等，J.Chem.Res.Miniprint，112901-2914(1987)中描述了5，7-二甲基-2-苯甲酰甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓溴化物(也称作5，7-二甲基-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪-2-鎓溴化物)和2-(2-甲氧基羰基乙烯基)-5，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓四氟硼酸盐。在T.Hernandez等，J.Chem.Soc.，Perkins Trans.，1899-902(1985)和F.F.Rodriguez等，J.Chem.Res.Miniprint，113001-3001(1987)中描述了5，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。在T.Hernandez等，J.Chem.Soc.，Perkins Trans.，1899-902(1985)、F.Fuentes-Rodriguez等，J.Chem.Res.Miniprint，112901-2914(1987)和R.von Kreher等，Agnew Chem.，82958(1970)中描述了5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。
在T.Uchida等，J.Heterocycl.Chem.，151303-1307(1978)中描述了1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢-哒嗪并[4，5-a]中氮茚(也称作1，4-二苯基-5，6，7，8-四氢-2，3，8a-三氮杂-芴)和5-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢-哒嗪并[4，5-a]中氮茚(也称作9-甲基-1，4-二苯基-5，6，7，8-四氢-2，3，8a-三氮杂-芴)。在T.Uchida等，J.Heterocycl.Chem.，15241-248(1978)中描述了6-苄基-1，4-二苯基-5-对-甲苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、6-苄基-5-(2-氯-苯基)-1，4-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4，5，6，7-五苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、6，7，10，11-四苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(也称作6，7，10，11-四苯基-5，8，9，11a-四氮杂-苯并[a]芴)、11-(4-硝基-苯基)-6，7，10-三苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[1，2-a]喹喔啉(也称作11-(4-硝基-苯基)6，7，10-三苯基-5，8，9，11a-四氮杂-苯并[a]芴)和6-苄基-1，4，5-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。
在K.T.Potts等，J.Org.Chem.，421639-1644(1977)中描述了9，12-二苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉、5-甲基硫烷基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪和1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪-5-甲酸乙酯。在K.T.Potts等，J.Org.Chem.，44977-979(1979)中描述了7，10-二苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[1，2-a]喹啉和11，14-二苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[1，2-f]菲啶(也称作9，12-二苯基-10，11，13a-三氮杂-茚并[1，2-l]菲)。
在Kumashiro等，Nippon Kagaku Zasshi.，821072-1074(1961)中描述了1-氧代-7-氧基-6b，11b-二氢(哒嗪并[4′，5′-c]-吡咯并)[2.1-c]苯并噁嗪-1，4(也称作11-羟基-5-氧杂-8，9，11a-三氮杂-苯并[a]芴-6-酮)。在M.Noguchi等，J.Heterocycl.Chem.，221049-1053(1985)中描述了10-甲基-1，4-二苯基-8，9-二氢-7H-苯并(ef)哒嗪并[4，5-a]环(cycl)[3.3.2]吖嗪和11-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢环庚烷(ef)哒嗪并[4，5-a]环(cycl)[3.3.2]吖嗪。
在S.Inel等，Tetrahedron，403979-3986(1984)中描述了1，4-二氯-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1-氯-4-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1-氯-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓氯化物、1-乙氧基-2，5，6，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓四氟硼酸盐、1-乙氧基-5，6，7-三甲基-2H，6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓四氟硼酸盐、1-乙氧基-3-乙基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪鎓四氟硼酸盐和1-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪。
在K.Matsumoto等，J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)中描述了5-氰基-1，4-二甲基哒嗪并[4，5-a]中氮茚(也称作1，4-二甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈)、1，4-二甲基-6-苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苯甲酰基-1，4-二甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苄基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和1，4，6-三甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈。在K.Matsumoto等，J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)和K.Matsumoto等，Heterocycles，201525-1529(1983)中描述了5-氰基-1，4-二苯基哒嗪并[4，5-a]中氮茚(也称作1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈)。在K.Matsumoto等，J.Heterocycl.Chem.，251793-1801(1988)、K.Matsumoto等，Heterocycles，342239-2242(1992)、K.Matsumoto等，Heterocycles，201525-1529(1983)和K.Matsumoto等，Can.J.Chem.，71 529-533(1993)中描述了6-甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苯甲酰基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和1，4，6-三苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈。在K.Matsumoto等，Heterocycles，342239-2242(1992)和K.Matsumoto等，Can.J.Chem.，71529-533(1993)中描述了5，7-二甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和9，12-二苯基-哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉-8-腈。
在IA.Chaudhry等，Aust.J.Chem.，351185-11201(1982)中描述了3，12，13，17-四甲基-72，73-二氮杂苯并[g]卟啉-2，18-二丙酸二甲基酯。在W.Losel等，Chem.Ber.，118413-427(1985)中描述了5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-醇、5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-醇-盐酸盐和3-甲基-6，9-二苯基噻唑并[3′，2′1，2]吡咯并[3，4-d]吡啶(也称作1-甲基-4，7-二苯基-3-硫杂-5，6，8a-三氮杂-环戊烷并[a]茚)。在N.Abe等，Bull.Chem.Soc.Japan，55200-203(1982)中描述了1，4-二苯基哒嗪并[4′，5′3，4]吡咯并[2，1-b]苯并噻唑(也称作1，4-二苯基-5-硫杂-2，3，9b-三氮杂-茚并[2，1-a]茚)。
尽管如此，需要发现呈现高亲和力结合(尤其是选择性结合)于电压控制钙通道的α2δ亚单位的吡啶-4-基胺化合物以提供治疗神经病疼痛以及精神病和心境障碍例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、双相型障碍和恐慌，以及治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍-例如轮班工作引起的睡眠障碍和时差症、药物成瘾、药物滥用、药物戒断和其它疾病的新药物。
发明概述本发明涉及吡啶-4-基胺化合物在治疗神经病疼痛中的使用方法。本发明也涉及吡啶-4-基胺化合物在治疗精神病和心境障碍例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、双相型障碍和恐慌，以及在治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍-例如轮班工作引起的睡眠障碍和时差症、药物成瘾、药物滥用、药物戒断和其它疾病中的用途。本发明也涉及选择性结合于Ca通道的α2δ-1亚单位的新的吡啶-4-基胺化合物。
发明详述一方面本发明涉及以下式(I)的化合物或其N-氧化物及药学上可接受的盐， 其中
R1选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；R2选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；或者R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R3选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；
R4选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；或者R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R5选自(a)氢，(b)-C0-6烷基-芳基，(c)-C0-6烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(e)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R5选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；R6选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，其中R6选择方案(b)用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；或者R5和R6连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R7选自(a)氢，(b)-C0-3烷基-芳基，(c)-C0-3烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，(e)-C0-3烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R7选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；R8选自(a)氢，(b)-C0-3烷基-芳基，(c)-C0-3烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，(e)-C0-3烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R8选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；或者R6和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有1-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；或者R7和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；
R9选自(a)C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)芳基，和(d)杂芳基；和X选自(a)C1-6亚烷基，(b)O，(c)S，(d)S(O)2，(e)NR9，和(f)C(O)，条件是R1和R2或者R3和R4必须连接在一起形成环。
在这个实施方案中存在一种类型，其中R1选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；和R2选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；或者R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基、萘基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
在这个类型中存在一个亚类型，其中
R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基、萘基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
在这个实施方案中存在另一种类型，其中R3选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；和R4选自(a)氢，(b)苯基、萘基或吡啶基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；或者R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
在这个类型中存在一个亚类型，其中R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
在这个实施方案中存在另一种类型，其中R5选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，(c)苯基或萘基，(d)-C3-6环烷基。
在这个实施方案中存在另一种类型，其中
R6选自(a)氢，(b)-C1-3烷基。
在这个实施方案中存在另一种类型，其中R7选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，(c)-C1-4烷基苯基。
在这个实施方案中存在一种类型，其中R8选自(a)氢，(b)-C1-6烷基。
在这个实施方案中存在另一种类型，其中X为CH2CH2CH2。
在这个实施方案中存在一类以下式II的化合物 其中R5选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，(c)苯基或萘基，
(d)-C3-6环烷基；R6为(a)氢，(b)-C1-3烷基；R7选自(a)氢，(b)-C1-4烷基，(c)-C1-2烷基苯基；R8为-C1-4烷基；R10和R11每一个选自氢、羟基、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NO2和-CF3；和X为CH2CH2CH2。
在这个类型中存在一个亚类型，其中R6为氢。
在这个亚类型中存在一个类型，其中R5选自-C1-3烷基、苯基、萘基和-C3-6环烷基。
在此使用的“烷基”以及具有前缀“alk”的其它基团例如烷氧基、链烷酰基、链烯基、炔基等意指可为线形或支化或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“炔基”等术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”意指不含有杂原子的碳环，包括单、二和三环饱和碳环以及稠合环系统。这样的稠合环系统可包含一个部分或完全不饱和的环例如苯环以形成稠合环系统例如苯并稠合的碳环。环烷基包括这样的稠合环系统例如螺稠合的环系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。类似地，“环烯基”意指不含有杂原子和含有至少一个非芳族C-C双键的碳环，包括单、二和三环部分饱和的碳环以及苯并稠合的脂环烯。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
术语“芳基”意指为单环或多环稠合在一起的芳族取代基。当形成多环时，至少一个组成环为芳族。优选的芳基取代基为苯基和萘基。
除非另外具体指明，术语“环烷氧基”包括通过短的C1-2烷基长度连接于氧连接原子的环烷基。
术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1个碳原子或无碳原子的烷基。当烷基为末端基团时不含碳原子的烷基为氢原子取代基并且当烷基为桥连基团时为直接键。
除非另外具体指明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如杂环烷基和杂芳基包括在环中含有一个或多个O、S或N原子(包括这样原子的混合)的环系统。杂原子替代环碳原子。因此，例如杂环C5烷基为含有4个碳原子至无碳原子的5元环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzthienyl)、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”意指含有3、2、1个碳原子或无碳原子的杂烷基。然而，必须存在至少一个杂原子。因此作为实例，不含有碳原子但含一个N原子的杂C0-4烷基如果为桥联基团应为-NH-，如果是末端基团应为-NH2。类似的桥联或末端基团对于O或S杂原子是显而易见的。
除非另外具体指明，术语“胺”包括用C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。
除非另外具体指明，术语“羰基”包括当羰基为末端基团时的C0-6烷基取代基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选取代的”打算包括取代和未取代的两者。因此，例如任选取代的芳基可表示五氟苯基或苯基环。另外，任选取代的多重部分例如烷基芳基打算意指所述芳基和烷基被任选取代。如果多重部分中仅有一个部分被任选取代，那么它将具体描述例如“烷基芳基，所述芳基用卤素或羟基任选取代”。
在此描述的化合物含有一个或多个双键并因此可产生顺/反异构体以及其它的构象异构体。本发明包括所有这样可能的异构体以及这样异构体的混合物。
在此描述的化合物可含有一个或多个不对称中心并因此可产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这样可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐的用途。以上式I未显示在特定位置上的明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其药学上可接受的盐的用途。另外，也包括立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在用于制备这样化合物的合成方法期间或者在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这样方法的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。当用于本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可便利地自药学上可接受的非毒性碱包括无机碱和有机碱制备。衍生于这样的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(Cu(II)和Cu(I))、正铁、亚铁、锂、镁、锰(Mn(III)和Mn(II))、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺以及环状胺和取代胺例如天然存在的和合成的取代胺的盐。可由其形成盐的其它药学上可接受的有机非毒性碱包括离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当用于本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可便利地自药学上可接受的非毒性酸包括无机和有机酸制备。这样的酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。尤其优选的是枸橼酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
使用本发明的吡啶-4-基胺化合物的药用组合物包含作为活性成分的由式I表示的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选其它的治疗成分或佐剂。这样另外的治疗成分包括例如i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环抗抑郁药，xiv)去甲肾上腺素调节剂，xv)L-DOPA，xvi)丁螺环酮，xvii)锂，xviii)丙戊酸盐，ixx)加巴喷丁，xx)奥氮平，xxi)烟酸类激动剂或拮抗剂包括尼古丁，xxii)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxiii)海洛因取代药物例如美沙酮、左-α-醋美沙朵、丁丙诺啡和纳曲酮，和xxiv)戒酒硫和阿坎酸。所述组合物包含适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将依具体的宿主和给予所述活性成分的状况的性质和严重性而定。药用组合物可便利地以单位剂型呈现并且通过药剂学领域熟知的任何方法制备。
含有式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂可用于局部用途。口腔洗剂和含漱剂包括在用于本发明目的的局部用途范围内。
约0.01mg/kg-约140mg/kg体重/天的剂量水平用于治疗精神病和心境障碍例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、恐慌、双相型障碍和昼夜节律障碍，以及用于治疗应答于钙通道调节的疼痛，或者为约0.5mg-约7g每患者每天。例如，精神分裂症、焦虑、抑郁症和恐慌可通过给予约0.01mg-75mg化合物/kg体重/天，或者给予约0.5mg-约35g每患者每天而有效治疗。疼痛可通过给予约0.01mg-125mg化合物/kg体重/天，或者给予约0.5mg-约5.5g每患者每天而有效治疗。另外，应该理解本发明的钙通道调节化合物可以预防有效的剂量水平给予以预防以上列举的状况。
可与载体材料联合制备单剂量形式的活性成分的量将依所治疗的宿主和具体的给药方式变化。例如，打算用于口服给予人的制剂可便利地包含与可在约5-约95％的总组合物变化的合适和便利量的载体材料混合的约0.5mg-约5g的活性剂。单位剂型通常包含约1mg-约1000mg的活性成分，一般为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，应该理解对任何具体患者的具体剂量水平将依多种因素而定，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合及经历疗法的具体疾病的严重性。
实际上，本发明由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐可按照常规药用混合技术作为活性成分与药用载体紧密混合。所述载体可采取广泛变化的形式，依要求用于给药的制剂形式例如口服或非肠道(包括静脉内)而定。因此，用于本发明的药用组合物可作为适合于口服给药的分散单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂呈现，每剂含有预先确定量的活性成分。另外，所述组合物可作为粉剂、颗粒剂、溶液剂、在含水液体中的混悬剂，作为非水液体，作为水包油乳剂或油包水液体乳剂呈现。除了以上阐述的通常剂型，由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐也可通过控制释放方式和/或传递装置给药。所述组合物可通过任何药剂学方法制备。通常，这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种必要组分的载体掺合在一起的步骤。通常，所述组合物通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密混合制备。然后所述产物可便利地成形为要求的形式。
因此，用于本发明的药用组合物可包含药学上可接受的载体和式I的化合物或其药学上可接受的盐。式I的化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物联合包含在药用组合物中。
所使用的药用载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物中，可使用任何便利的药用媒介物。例如水、甘醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂和片剂。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服剂量单位，因此使用固体药用载体。任选地，片剂可通过标准水或非水技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可任选含有一种或多种助剂或佐剂通过压制或模压制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制以自由流动形式例如粉剂或颗粒剂存在的任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分制备。模压片剂可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备。每一个片剂优选包含约0.1mg-约500mg的活性成分，每一个扁囊剂或胶囊剂优选包含约0.1mg-约500mg的活性成分。因此，一个片剂、扁囊剂或胶囊剂便利地包含0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，每天一次、两次或三次服用一粒或两粒片剂、扁囊剂或胶囊剂。
用于本发明的适合于非肠道给药的药用组合物可制备为活性化合物在水中的溶液剂或混悬剂。合适的表面活性剂可包含在内例如羟基丙基纤维素。分散剂也可用甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物制备。另外，防腐剂可包含在内以防止微生物的有害生长。
用于本发明的适合于注射使用的药用组合物包括无菌水溶液剂或分散剂。另外，所述组合物可以用于临时制备这样的无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂的形式存在。在所有的情况中，最终的注射形式必须是无菌的并且必须是易于注射的有效流体。所述药用组合物在制造和贮存条件下必须是稳定的；因此，优选地应能抗微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散媒介物。
用于本发明的药用组合物可以适合于局部用途的形式存在例如气溶胶、霜剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。另外，组合物可以适用于经皮装置的形式存在。这些制剂可采用本发明由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐经常规加工方法制备。作为实例，霜剂或软膏剂通过使亲水材料和水与约5％重量-约10％重量的化合物混合在一起制备，生成具有要求的稠度的霜剂或软膏剂。
用于本发明的药用组合物可以适合于直肠给药的形式存在，其中载体为固体。优选的是混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和通常用于本领域的其它材料。通过首先使组合物与软化或熔化的载体混合随后在模子中冷却并成型，可便利地形成栓剂。
除了上述载体组分，合适时以上描述的药用制剂可包含一种或多种另外的载体组分例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。另外，也可包含其它的佐剂以使得所述制剂与打算的接受者的血液等渗。含有由式I描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉剂或液体浓缩物的形式制备。
已经发现用于本发明的化合物和药用组合物作为钙通道的配体呈现生物活性。因此，本发明的另一方面是通过给予有效量的本发明化合物治疗患有例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、恐慌、双相型障碍、昼夜节律和睡眠障碍、疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、药物成瘾、药物滥用和药物戒断(可通过调节钙通道改善的疾病)的哺乳动物。术语“哺乳动物”包括人以及其它动物例如狗、猫、马、猪和牛。因此，应该理解非人哺乳动物的治疗是与以上列举的那些人所患病的实例临床有关的患病的治疗。
另外，如以上描述的那样，用于本发明的化合物可与其它治疗化合物联合使用。尤其是用于本发明的钙通道调节化合物的联合可有利地与i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)mGluR5拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环抗抑郁药，xiii)去甲肾上腺素调节剂，xiv)L-DOPA，xv)丁螺环酮，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐，xviii)加巴喷丁，xix)奥氮平，xx)烟酸类激动剂或拮抗剂包括尼古丁，xxi)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxii)海洛因取代药物例如美沙酮、左-α-醋美沙朵、丁丙诺啡和纳曲酮，和xxiii)戒酒硫和阿坎酸联合使用。
在此使用的缩写具有以下列表显示的含义。以下未列表显示的缩写具有它们如通常使用的含义，除非另外具体指明。
烷基缩写
证实生物活性的试验按照以下试验实验本发明的化合物。
膜制备在T250烧瓶中培养的A710(共表达
的HEK293)经收获并用缓冲液A(20mM HEPES 10mM EDTA pH＝7.4)冲洗一次。采用Polytron使沉淀在缓冲液A中匀浆化20秒。离心10分钟后，生成的沉淀用相同的缓冲液冲洗一次并且用缓冲液B(20mMHEPES 0.1mM EDTA pH＝7.4)冲洗两次。最后沉淀重悬浮于相同的缓冲液中并且等分试样且在-70℃下储备。通过Biorad D C方法测量蛋白质含量，牛血清白蛋白用作标准物。-GABApentin结合解冻后，用缓冲液C(50mM TRIS pH＝7.1)将膜冲洗一次并在冰冷的试验缓冲液(20mM HEPES pH＝7.4)中重悬浮，以具有最后蛋白浓度为 蛋白/孔。对竞争性结合实验，不存在或者存在至少11个浓度的受试化合物的条件下，室温下用7nM[3H]-GABApentin将膜温育1小时。在 GABApentin存在下测量非特异性结合。温育结束时，将悬浮液过滤到96孔Whatmann GF/B滤板(Packard)上并且用冰冷的试验缓冲液冲洗3次。使板干燥并且每孔加入 的microscint 20(Packard)。将板密封并且采用Packard Topcount计数。在正常的cpm计数模式下将板计数(2min)，用恒定的淬灭校正在DPM中转化。
本发明的化合物在以上模型中呈现小于10μM的IC50值的效力。
脊神经结扎模型(Chung Model)神经病疼痛的脊神经结扎模型用于评价受试化合物对神经损伤诱导的触觉异常性疼痛的作用(S.H.Kim和J.M.Chung，Pain 50355-363(1992))。采用4-0丝缝线雄性Sprague Dawley大鼠(175-200g)接受单面紧密结扎背根神经节末端的左侧L5/L6脊神经。脊神经结扎后7-14天，通过将大鼠放置在金属网上的室中，发生行为伤害性试验。通过在神经损伤部位的左后爪同侧的足底面应用一系列校准的von Frey丝试验大鼠触觉异常性疼痛(减少后爪缩爪反应阈值达到无害刺激)。采用Dixon“序贯增减(up-down)”非参数试验(Chaplan等，J.Neurosci.Methods，5355-63(1994))，测定平均50％后爪缩爪反应阈值(g.)。呈现给药前缩爪反应阈值＞4g的大鼠不被认为异常性疼痛并且排除在研究之外。测定给药前缩爪反应阈值后，大鼠接受腹腔注射或者口服受试化合物。通过注射后30、60、90、120分钟测量后爪缩爪反应阈值，测定受试化合物对触觉异常性疼痛的作用。
在以上模型中，在60mg/kg腹腔给药后实施例1产生80％作用。
作为加巴喷丁拮抗剂的α-芳基氨基酸在这一试验中，化合物经试验以评价它们是否可以通过模拟加巴喷丁的作用机制减少疼痛。总之，受试化合物单独或者与苯基甘氨酸联合给药。通过加入苯基甘氨酸减弱降低疼痛能力的化合物被视为加巴喷丁的模拟物。
材料和方法实验时，体重200-250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan，SanDiego，CA)用于实验。每只笼饲养3只大鼠。所有大鼠维持标准的12小时昼间周期，自由摄取食物以及水。在本研究中描述的实验方法经Merck Institutional Animal Care and Use Committee批准并且遵照The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals实施。
L5/L6脊神经结扎损伤用异氟烷(4-5％诱导，2-3％维持)麻醉大鼠。采用无菌操作，在L4-S2的水平上自棘突剥离左侧脊椎旁肌，分离左面的L5和L6脊神经。用背根神经节远端的4-0丝缝线紧密结扎每一脊神经(Kim andChung，1992)。脊神经结扎后，缝合伤口并且用兽医用等级的氰基丙烯酸酯封闭皮肤。使大鼠恢复7天。
机械性异常性疼痛的评价通过用一系列校准von Frey丝测量应答于探针的足爪缩爪，测定机械性异常性疼痛。脊神经结扎后7-14天，将大鼠放置在升高的金属丝网上各自的Plexiglas室中，使它们适应环境1小时。适应环境期后，通过在神经损伤部位的左后爪同侧的足底面应用一系列vonFrey丝试验大鼠触觉异常性疼痛。von Frey刺激强度范围为0.4-15g。采用Dixon“序贯增减(up-down)”方法(Chaplan等，1994；Dixon，1968)测定平均50％缩爪反应阈值(g.)。呈现给药前缩爪反应阈值＞4g.的大鼠不被认为异常性疼痛并且排除在研究之外。测定给药前缩爪反应阈值后，大鼠接受皮下注射加巴喷丁(GBP，100mg/kg)或者媒介物。通过注射后30、60、90、120分钟测量后爪的缩爪反应阈值测定对触觉异常性疼痛的作用。对于检验苯基甘氨酸对GBP的抗异常性疼痛作用实验，在GBP或者媒介物注射30分钟后腹腔内注射苯基甘氨酸(20mg/kg)或者媒介物。
数据分析和统计学所有的行为实验组由5-7只大鼠组成。对所有的实验，数据表示应答的平均±SEM。采用带有Dunnett′s检验的单因素方差分析和带有用于事后比较的Student-Newman--Keuls Method的双因素方差分析，通过比较给药后应答与给药前应答实现药物作用的统计学分析。通过公式％抗异常性疼痛＝100×(实验组值-对照组值)/(15g-对照组值)将数据转变为％抗异常性疼痛。计算机程序用于计算在最大作用的时间下产生异常性疼痛应答的50％抑制作用的剂量。
试剂本实验采用的试剂为(S)苯基甘氨酸、(D)苯基甘氨酸(MerckResearch Laboratories)和加巴喷丁(Sigma Chemical Co.，St.Lous，MO)。加巴喷丁溶于0.9％盐水(pH～7)，(S)和(D)苯基甘氨酸两者溶于盐水(pH～5)。
以下实施例打算作为本发明的一些优选实施方案的举例说明且不暗示限制本发明。
除非另外具体指明，在以下条件下进行所述实验方法。所有操作在室温或者环境温度下进行-即在18-25℃的温度下进行。在减压(600-4000帕斯卡4.5-30mmHg)下，伴随最多可达60℃的浴温下采用旋转蒸发器进行溶剂蒸发。通过薄层层析法(TLC)跟踪反应进程，给出反应时间仅用于举例说明。熔点未经校正，“d”表示分解。所给出的熔点为对如描述的那样制备的物料得到的熔点。多晶形可以导致在某些制备中具有不同熔点的物料的分离。通过至少以下技术之一确证所有最终产物的结构和纯度TLC、质谱、核磁共振(NMR)谱或者微量分析数据。当给出时，产率仅用于举例说明。当给出时，对主要诊断质子，NMR数据以(δ)值的形式存在，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)百万分之一(ppm)给出，在300MHz、400MHz或500MHz下采用指明的溶剂测定。用于信号形状的常规缩写为s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。另外，“Ar”表示芳族信号。化学符号具有它们的通常含义；采用以下缩写v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法按照以下方法可制备本发明的化合物。所述取代基与式I中相同，除非另外定义。
合成方案1
合成方案2 合成方案3
实施例1 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺将9-氯吖啶(7.4g，35mmol)、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(5.0g，32mmol)、苯酚(8.9g，95mmol)和三乙胺(4.8mL，35mmol)的混合物加热至120℃反应1小时，冷却至室温并用CH2Cl2稀释。先后用1N HCl(100mL)和1N NaOH(120mL)处理生成的混合物。用CH2Cl2(x3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(m，4H)，7.68(m，2H)，7.39(m，2H)，4.81(br s，1H)，4.17(br s，1H)，2.42(q，4H)，2.36(m，2H).1.55-1.75(m，4H)，1.30(d，3H)，0.94(t，6H)；MS(ESI)336(M+H)+.
实施例2 (4S)-N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.85g，4.0mmol)、(S)-2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.50g，3.2mmol)、苯酚(0.90g，9.6mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的(4S)-N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺。
实施例3 (4S)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺使9(10H)-吖啶酮(0.98g，5.0mmol)和三溴化苄基三乙基铵(2.3g，5.0mmol)在AcOH(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜并在80℃下反应1小时。使混合物冷却至室温并过滤，得到为黄色固体的粗品2-溴-9(10H)-吖啶酮。
将粗品2-溴-9(10H)-吖啶酮(1.2g，4.4mmol)和DMF(40μL)在亚硫酰氯(6mL)中的混合物加热至80℃反应1小时，冷却至室温并浓缩。将残余物倾入到NH4OH的冰水溶液中并用CHCl3(x3)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机物并浓缩，得到为黄色固体的粗品2-溴-9-氯吖啶。使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，2-溴-9-氯吖啶(0.42g，1.4mmol)、(S)-2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.30g，1.9mmol)、苯酚(0.40g，4.3mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的(4S)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.28(s，1H)，8.11(d，2H)，8.00(d，1H)，7.73(m，2H)，7.45(t，1H)，4.92(brs，1H)，4.18(br s，1H)，2.52(q，4H)，2.44(m，2H)，1.60-1.82(m，4H)，1.34(d，3H)，1.00(t，6H).
实施例4 (4R)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，2-溴-9-氯吖啶(0.42g，1.4mmol)、(R)-2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.30g，1.9mmol)、苯酚(0.40g，4.3mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的(4R)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺。
实施例5 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺向1，4-丁二醇(35g，0.39mol)和二异丙基乙胺(70mL，0.40mol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌着的溶液中于20分钟内滴加TBDPSCl(35g，0.13mol)。使反应混合物搅拌过夜，浓缩并用CH2Cl2稀释。用水洗涤生成的溶液，干燥(MgSO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-1-醇。
在-78℃下，向草酰氯(5.0mL，57mmol)在CH2Cl2(150mL)中的搅拌着的溶液中加入在CH2Cl2(20mL)中的DMSO(8.5mL，120mmol)。在这个温度下15分钟后，通过套管加入4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-1-醇(16g，50mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将生成的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，用三乙胺(35mL，250mmol)处理，使之温热至室温，如冷却浴那样(1小时)。向混合物中加入水并用CH2Cl2(x3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛。
向4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛(1.2g，3.7mmol)在THF(20mL)中的搅拌着的溶液中加入EtMgBr(3.0M在Et2O中，3.0mL，9.0mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用NH4Cl水溶液处理并用Et2O(x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.65-7.67(m，4H)，7.37-7.40(m，6H)，3.68(t，2H)，3.55(m，1H)，1，30-1.68(m，6H)，1.04(s，9H)，0.93(t，3H).
在0℃下，向6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇(1.4g，3.9mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.57g，3.9mmol)和PPh3(1.0g，3.9mmol)在THF(4mL)中的搅拌着的溶液中于30分钟内缓慢加入在THF(4mL)中的DEAD(0.62mL，3.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并经快速层析法纯化，得到2-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-乙基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35-7.83(m，14H)，4.12(m，1H)，3.68(m，2H)，2.07-2.15(m，2H)，1.77-1.92(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.04(s，9H)，0.88(t，3H).
将2-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-乙基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.3g，2.7mmol)和N2H4(0.086mL，2.7mmol)在EtOH(10mL)中的混合物加热至95℃反应过夜，冷却至室温并通过烧结玻璃过滤。浓缩滤液，得到粗品(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-乙基丁基)胺。
向粗品(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-乙基丁基)胺在CH2Cl2(40mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(3.0mL，22mmol)和BOC2O(4.0g，18mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用1N NaOH溶液处理并搅拌10分钟。用EtOAc(x3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。用THF(30mL)处理粗品产物并用TBAF(1M在THF中，20mL，20mmol)处理。将反应混合物搅拌5小时，用NH4Cl水溶液处理并浓缩。用EtOAc(x3)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的(1-乙基-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4 37(br s，1H)，3.68(m，2H)，3.54(br s，1H)，1.36-1.66(m，6H)，1.46(s，9H)，0.93(t，3H)；MS(ESI)218(M+H)+.
在-40℃下，向(1-乙基-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁基酯(0.19g，0.88mmol)在THF(6mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.23mL，1.7mmol)和MsCl(0.10mL，1.3mmol)。使反应混合物温热至室温，如冷却浴那样(40分钟)并过滤。浓缩滤液并在盐水和CH2Cl2之间分配残余物。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到为无色油的粗品4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基甲磺酸酯。
将粗品4-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基甲磺酸酯和二乙胺(0.70mL，6.8mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物加热至50℃反应2天，冷却至室温并浓缩，得到为无色油的粗品[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)273(M+H)+。
将粗品[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯用HCl(4N在二噁烷中，3mL)处理并使生成的溶液搅拌3小时。浓缩混合物，得到粗品N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺二盐酸盐。MS(ESI)173(M+H)+。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.20g，0.94mmol)、粗品N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.25g，2.7mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.16(m，4H)，7.70(m，2H)，7.41(m，2H)，5.07(br s，1H)，4.13(br s，1H)，2.47(q，4H)，2.38(m，2H)，1.55-1.80(m，6H)，100(t，3H)，0.96(t，6H)；MS(ESI)350(M+H)+.
实施例6 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺使用在6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇的合成中概述的通用方法，在THF(20mL)中的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛(1.3g，4.0mmol)和nPrMgBr(2.0M在Et2O中，4.5mL，9.0mmol)反应，得到为无色油的1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚-4-醇。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.20g，0.94mmol)、粗品N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.25g，2.7mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.20(d，2H)，8.16(d，2H)，7.73(m，2H)，7.42(m，2H)，4.24(br s，1H)，2.56(br s，4H)，2.48(br s，2H)，1.40-1.82(m，8H)，1.02(t，3H)，0.91(t，6H)；MS(ESI)364(M+H)+.
实施例6 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基-5-甲基己烷-1，4-二胺使用在6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇的合成中概述的通用方法，在THF(20mL)中的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛(1.3g，4.0mmol)和iPrMbBr(2.0M在Et2O中，4.5mL，9.0mmol)反应，得到为无色油的6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基己-3-醇。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.20g，0.94mmol)、粗品N1，N1-二乙基-5-甲基己烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.25g，2.7mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基-5-甲基己烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.21(d，2H)，8.17(d，2H)，7.72(m，2H)，7.42(m，2H)，4.18(br s，1H)，2.47-2.58(m，6H)，2.09(m，1H)，1.62-1.83(m，4H)，0.99-1.05(m，12H)；MS(ESI)364(M+H)+.
实施例7 N1-吖啶-9-基-N4，N4-二乙基-1-苯基丁烷-1，4-二胺使用在6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇的合成中概述的通用方法，在THF(20mL)中的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛(1.1g，3.4mmol)和PhMgBr(3.0M在Et2O中，3.0mL，9.0mmol)反应，得到为无色油的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基丁-1-醇。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.20g，0.94mmol)、粗品N4，N4-二乙基-1-苯基丁烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.25g，2.7mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N1-吖啶-9-基-N4，N4-二乙基-1-苯基丁烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(m，4H)，7.68(m，2H)，7.26-7.42(m，7H)，5.14(t，1H)，2.47-2.56(m，6H)，2.21(br s，1H)，2.08(m，1H)，1.65(br s，1H)，1.54(br s，1H)，0.99(t，6H)；MS(ESI)398(M+H)+.
实施例8 N1-吖啶-9-基-1-环丙基-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺使用在6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}己-3-醇的合成中概述的通用方法，在THF(20mL)中的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁醛(1.4g，4.3mmol)和环丙基溴化镁(12mmol)反应，得到为无色油的4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-环丙基丁-1-醇。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.20g，0.94mmol)、粗品1-环丙基-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.25g，2.7mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N1-吖啶-9-基-1-环丙基-N4，N4-二乙基丁烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.16(m，4H)，7.72(m，2H)，7.43(m，2H)，4.99(br s，1H)，3.58(br s，1H)，2.47-2.60(m，6H)，1.75-1.92(m，4H)，1.03(m，7H)，0.52(m，1H)，0.28(m，2H)，-0.12(br s，1H)；MS(ESI)362(M+H)+.
实施例9 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基-4-甲基戊烷-1，4-二胺在-78℃下，向5-二乙基氨基-2-戊酮(4.0g，25mmol)在THF(150mL)中的搅拌着的溶液中加入MeLi(1.6M在Et2O中，19mL，30mmol)。使反应混合物温热至室温，如冷却浴那样(1小时)并搅拌过夜。用NH4Cl水溶液处理混合物，浓缩，用1N NaOH溶液碱化并用EtOAc(x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品5-(二乙基氨基)-2-甲基戊-2-醇。
将粗品5-(二乙基氨基)-2-甲基戊-2-醇(1.3g，7.7mmol)分批加入到CH3CN(0.66mL，13mmol)、AcOH(11mL)和浓H2SO4(3.6mL)在冰浴中冷却的溶液中。在室温下搅拌混合物4小时，倾入到冰水(20mL)中并用固体Na2CO3碱化。用CH2Cl2(x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩。用水(7.5mL)、AcOH(7.5mL)和12M HCl(15mL)处理残余物。将生成的反应混合物加热至回流反应1.5天并先后用固体Na2CO3和1N NaOH溶液碱化。用CH2Cl2(x3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品N1，N1-二乙基-4-甲基戊烷-1，4-二胺。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.27g，1.3mmol)、粗品N1，N1-二乙基-4-甲基戊烷-1，4-二胺(0.20g，1.2mmol)、苯酚(0.34g，3.6mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基-4-甲基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.29(m，2H)，8.14(m，2H)，7.70(m，2H)，7.44(m，2H)，4.41(br s，1H)，2.55(q，4H)，2.47(m，2H)，1.72-1.78(m，4H)，1.16(s，6H)，1.03(t，6H)；MS(ESI)350(M+H)+.
实施例10 (4S)-N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺向N-BOC-L-正缬氨酸(25g，0.12mol)在CH2Cl2(300mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(47mL，0.34mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14g，0.14mol)和PyBOP(60g，0.12mol)。将反应混合物搅拌1天，用1N NaOH溶液处理并搅拌1小时。用EtOAc(x3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到N2-(叔丁氧基羰基)-N1-甲氧基-N1-甲基-L-正缬氨酸酰胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.15(br s，1H)，4.70(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，3H)，1.40-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，0.95(t，3H).
向LAH(4.7g，0.12mol)在Et2O(200mL)中的于0℃下的搅拌着的浆状物中于1.5小时内借助滴液漏斗缓慢加入在Et2O(200mL)中的N2-(叔丁氧基羰基)-N1-甲氧基-N1-甲基-L-正缬氨酸酰胺(29g，0.11mol)。将生成的混合物在0℃下搅拌30分钟并在0℃下滴加EtOAc(67mL)和KHSO4水溶液(5％)处理。用1N HCl(3×100mL)、NaHCO3水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到为无色油的粗品[(1S)-1-甲酰基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
在-78℃下，向三乙基膦酰乙酸酯(20mL，0.10mol)在THF(900mL)中的搅拌着的溶液中加入NaHMDS(1.0M在THF中，100mL，0.10mol)。将生成的混合物搅拌20分钟，通过套管用在THF(100mL)中的粗品[(1S)-1-甲酰基丁基]氨基甲酸叔丁基酯(22g，0.11mol)处理并在-78℃下搅拌1小时和在0℃下搅拌20分钟。用NH4Cl水溶液处理反应混合物并浓缩。用EtOAc(x3)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]庚-2-烯酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ685(dd，1H)，593(d，1H)，4.21(q，2H)，1.38-1.60(m，4H)，1.46(s，9H)，1.31(t，3H)，0.95(t，3H).
在-78℃下，向(2E，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]庚-2-烯酸乙基酯(20g，73mmol)在CH2Cl2(400mL)中的搅拌着的溶液中加入BF3·OEt2(9.3mL，73mmol)。使混合物在那个温度下搅拌30分钟，之后加入DIBAL-H(1.0M在己烷中，220mL，220mmol)。使生成的混合物在-78℃下搅拌1小时，用AcOH(42mL)处理，温热至室温，用10％酒石酸钾钠溶液处理并搅拌过夜。用EtOAc(x3)萃取水层。用NaHCO3水溶液(x2)和盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为白色固体的[(1S，2E)-4-羟基-1-丙基丁-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ5.77(dt，1H)，5.63(dd，1H)，4.50(br s，1H)，4.15(m，3H)，1.35-1.50(m，4H)，1.45(s，9H)，0.93(t，3H).
向[(1S，2E)-4-羟基-1-丙基丁-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(11g，49mmol)在CH2Cl2(90mL)中的搅拌着的溶液中先后加入咪唑(13g，190mmol)和TBSCl(14g，93mmol)。使反应混合物搅拌45分钟并用水处理。用CH2Cl2(x3)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机物，浓缩并经快速层析法纯化，得到((1S，2E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯。
向((1S，2E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯在EtOAc(200mL)中的搅拌着的溶液中加入10％Pd/C。使H2气鼓泡通过溶液1.5小时，然后使N2气鼓泡通过溶液10分钟。通过SiO2垫过滤混合物并浓缩滤液，得到粗品((1S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
在0℃下，向((1S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-丙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯在THF(400mL)中的搅拌着的溶液中加入TBAF(1.0M在THF中，70mL，70mmol)。使反应混合物在室温下搅拌1小时，用NH4Cl水溶液处理并浓缩。用CH2Cl2(x3)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的[(1S)-4-羟基-1-丙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(1.0g，4.7mmol)、粗品(4S)-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺二盐酸盐(1.1g，4.2mmol)、苯酚(1.2g，13mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)反应，得到为黄色油的(S)-N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺。
实施例11 (4S)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基戊烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，2-溴-9-氯吖啶(0.27g，0.92mmol)、粗品(4S)-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺二盐酸盐(0.30g，1.2mmol)、苯酚(0.26g，2,8mmol)和三乙胺(0.70mL，5.0mmol)反应，得到为黄色油的(4S)-N4-(2-溴吖啶-9-基)-N1，N1-二乙基庚烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.27(m，1H)，8.09(m，2H)，7.97(m，1H)，7.71(m，2H)，7.42(m，1H)，5.03(br s，1H)，4.13(m，1H)，2.38-2.50(m，6H)，1.39-1.80(m，8H)，0.97(t，6H)，0.90(t，3H)；MS(ESI)442(M+H)+.
从实施例11可制备实施例10的以下含氚对应物。
实施例12 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二甲基戊烷-1，4-二胺将5-甲基-2-吡咯烷酮(20g，0.20mol)在6N HCl(250mL)中的溶液加热至回流反应过夜并浓缩，得到粗品4-氨基戊酸。用1NNaOH(440mL)/THF(440mL)处理粗品产物并用(BOC)2O(70g，0.32mol)处理。使反应混合物搅拌过夜并浓缩。用Et2O(x3)洗涤残余物，用1N KHSO4溶液酸化并用CH2Cl2(x3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物并浓缩，得到为白色固体的粗品4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.43(br s，1H)，3.74(br s，1H)，2.44(t，2H)，1.84(m，1H)，1.72(m，1H)，1.47(s，9H)，1.18(d，3H).
向粗品4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(8.1g，37mmol)在THF(180mL)中的于-10℃下的搅拌着的溶液中先后加入N-甲基吗啉(4.5mL，41mmol)和氯甲酸乙酯(3.9mL，41mmol)。10分钟后，以一份加入NaBH4(4.2g，110mmol)。然后在0℃下，于20分钟期间内向反应混合物中缓慢加入MeOH(360mL)。搅拌溶液另外20分钟并然后用NH4Cl水溶液处理。用EtOAc(x3)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩并经快速层析法纯化，得到为无色油的(4-羟基-1-甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.36(br s，1H)，3.67(br s，1H)，3.65(t，2H)，1.59(m，2H)，1.46(m，2H)，1.42(s，9H)，1.11(d，3H).
使用在[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯的合成中概述的通用方法，4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊基甲磺酸酯(0.25g，0.89mmol)和二甲胺(2.0M在THF中，3.0mL，6.0mmol)反应，得到为无色油的粗品[4-(二甲基氨基)-1-甲基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.23g，1.1mmol)、粗品N1，N4-二甲基戊烷-1，4-二胺二盐酸盐、苯酚(0.30g，3.2mmol)和三乙胺(0.44mL，3.2mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二甲基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(m，4H)，7.70(m，2H)，7.40(m，2H)，4.23(m，1H)，2.26(m，2H)，2.17(s，6H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H)，1.33(d，3H).
实施例13 N4-吖啶-9-基-N1，N1-二丙基戊烷-1，4-二胺使用在[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯的合成中概述的通用方法，在CH3CN(3mL)中的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊基甲磺酸酯(0.19g，0.68mmol)和二丙胺(0.46mL，3.4mmol)反应，得到为无色油的粗品[4-(二丙基氨基)-1-甲基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.14g，0.68mmol)、粗品N1，N1-二丙基戊烷-1，4-二胺二盐酸盐(0.68mmol)、苯酚(0.34g，3.6mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1，N1-二丙基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3.500MHz)δ8.10(m，4H)，7.68(m，2H)，7.39(m，2H)，4.17(m，1H)，2.35(t，2H)，2.28(t，4H)，1.53-1.77(m，4H)，1.36(m，4H)，1.32(d，3H)，0.79(t，6H)；MS(ESI)364(M+H)+.
实施例14
N4-吖啶-9-基-N1-乙基戊烷-1，4-二胺使用在[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯的合成中概述的通用方法，4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊基甲磺酸酯(0.74mmol)和乙胺(2.0M在THF中，3.0mL，6.0mmol)反应，得到为无色油的粗品[4-(乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(0.16g，0.75mmol)、粗品N1-乙基戊烷-1，4-二胺二盐酸盐(0.74mmol)、苯酚(0.21g，2.2mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)反应，得到为黄色油的N4-吖啶-9-基-N1-乙基戊烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.13(m，4H)，7.71(m，2H)，7.42(m，2H)，4.21(m，1H)，2.63(m，4H)，1.66-1.87(m，4H)，1.33(d，3H)，1.11(t，3H)；MS(ESI)308(M+H)+.
实施例15 (S)-吖啶-9-基-[4-(顺式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-1-丙基-丁基]-胺使用在[4-(二乙基氨基)-1-乙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯的合成中概述的通用方法，在CH3CN(9mL)中的(4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]庚基甲磺酸酯(8.7mmol)、顺式-2，6-二甲基哌啶(2.0g，17mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)反应，得到为无色油的粗品[(1S)-4-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-1-丙基丁基]氨基甲酸叔丁基酯。
使用在N4-吖啶-9-基-N1，N1-二乙基-己烷-1，4-二胺的合成中概述的通用方法，9-氯吖啶(57mg，0.75mmol)、[(1S)-4-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-1-丙基丁基]胺二盐酸盐(50mg，0.22mmol)、苯酚(72mg，0.77mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)反应，得到为黄色油的N-[(1S)-4-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-1-丙基丁基]吖啶-9-胺。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(m，4H)，7.69(m，2H)，7.40(m，2H)，4.84(brs，1H)，415(br s，1H)，2.63(m，2H)，2.31(br s，2H)，1.22-1.75(m，14H)，1.00(d，31)，0.96(d，3H)，0.92(t，3H)，MS(ESI)404(M+H)+.
实施例16 N1，N1-二乙基-N4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，4二胺向1，2，3，4-四氢-9-吖啶酮(5.0g，25.1mmol)在亚硫酰氯(25mL)中的溶液中加入DMF(0.2mL)并将混合物加热至回流反应1小时。冷却后，用CHCl3稀释溶液并缓慢倾入到冰(200g)、水(50mL)和30％NH4OH水溶液(50mL)的剧烈搅拌着的溶液中。继续搅拌10分钟，之后用CHCl3萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发，得到为深色泡沫的无须进一步纯化即可使用的9-氯-1，2，3，4-四氢吖啶。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(1H，d)，8.21(1H，d)，7.78(1H，m)，7.65(1H，m)，3.34(2H，m)，3.04(2H，m)，1.96(4H，m).
将9-氯-1，2，3，4-四氢吖啶(762mg，3.50mmol)和苯酚(3.12g，33.2mmol)在可再密封的容器中加热直到均匀，之后加入2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(1.36mL，7.00mmol)并将混合物密封且加热至130℃反应4小时。冷却后，在EtOAc和2M NaOH溶液之间分配残余物，用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。经硅胶上的层析法纯化生成的油，用EtOAcMeOH(0-20％)洗脱，得到为深色油的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.90(1H，dd)，7.54(1H，m)，7.35(1H，m)，3.85(1H，m)，3.74(1H，br s)，3.07(2H，m)，2.72(2H，m)，2.47(4H，q)，2.39(2H，m)，1.91(4H，m)，1.57(4H，m)，1.17(3H，d)，0.98(6H，t)；MS(ESI)340(M+H)+.
实施例17 N1，N1-二乙基-N4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，4-二胺向1，2，3，4-四氢-9-吖啶酮(5.00g，25.1mmol)在水(75mL)和浓HCl(37.5mL)中的混合物中加入氧化铂(IV)并将生成的悬浮液在40磅/平方英寸氢气下于帕尔装置(parr apparatus)中振摇16小时。通过celite过滤生成的溶液，然后用5M NaOH溶液碱化以沉淀1，3，4，5，6，7，8，10-八氢-2H-吖啶-9-酮。
伴随快速搅拌下，将1，3，4，5，6，7，8，10-八氢-2H-吖啶-9-酮(2.3g，11.3mmol)于5分钟期间内分批加入到三氯氧化磷(4mL)中，然后将混合物加热至回流反应15分钟。冷却后，用CHCl3稀释溶液并缓慢倾入到冰中，继续剧烈搅拌1小时。用NH4OH水溶液中和水层，然后用CHCl3萃取并干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发，得到为无色油的9-氯-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶，其放置固化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.80(4H，m)，2.65(4H，m)，1.76(8H，m).
在微波容器中混合9-氯-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶(250mg，1.13mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.062mmol)、叔丁醇钠(152mg，1.58mmol)、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.262mL，1.35mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(37mg，0.125mmol)和甲苯(2.1mL)。然后将容器密封并在120℃下加热20分钟。用EtOAc稀释混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经在硅胶上层析法纯化残余物(0-10％MeOH在CHCl3中+1％Et3N)，得到为深色油的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.47(1H，m)，3.18(1H，d)，2.75(4H，m)，2.43(8H，m)，2.31(2H，m)，1.75(8H，m)，1.42(3H，m)，1.31(1H，m)，1.00(3H，d)，0.94(6H，t)；MS(ESI)344(M+H)+.
实施例18 N1，N1-二乙基-N4-(2-苯基-喹啉-4-基)-戊烷-1，4-二胺将苯胺(3.64mL，0.04mol)和苯甲酰基乙酸乙酯(6.90mL，0.04mol)在甲苯(150mL)中的溶液与催化的p-TsOH在Dean-Stark条件下加热至回流反应12小时。冷却后，用EtOAc稀释溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空蒸发。经在硅胶上的柱层析法纯化残余物(0-10％EtOAc在己烷中)，得到为黄色油的3-苯基-3-苯基氨基-丙烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.19(1H，br s)，7.34(3H，m)，7.28(2H，m)，7.07(2H，m)，691(1H，m)，6.66(2H，d)，4.99(1H，s)，4.21(2H，q)，1.30(3H，t).
将二苯醚(20mL)加热至240℃并加入3-苯基-3-苯基氨基-丙烯酸乙酯(1.2g，4.49mmol)在二苯醚(5mL)中的溶液，将黄色溶液加热至250℃反应10分钟。冷却至室温后，加入己烷并过滤生成的沉淀，用己烷洗涤并干燥，得到为无色固体的2-苯基-1H-喹啉-4-酮。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δ11.77(1H，br s)，8.13(1H，dd)，7.85(2H，m)，7.78(1H，d)，7.70(1H，m)，7.61(3H，m)，7.36(1H，m)，6.36(1H，br s)；MS(ESI)223(M+H)+.
将2-苯基-1H-喹啉-4-酮(800mg，3.62mmol)在三氯氧化磷中加热至回流反应15分钟，使之冷却并倾入到冰水中，剧烈搅拌1小时。用NH4OH水溶液中和生成的溶液，用CHCl3萃取并干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空蒸发，得到为无色固体的4-氯-2-苯基-喹啉。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.16(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.07(2H，m)，7.90(1H，s)，7.71(1H，m)，755(1H，m)，7.47(2H，m)，7.41(1H，m).
在微波容器中混合4-氯-2-苯基-喹啉(300mg，1.25mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)、叔丁醇钠(168mg，1.75mmol)、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.315mL，1.62mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(54mg，0.180mmol)和甲苯(2.5mL)。然后将容器密封并在130℃下加热15分钟。用EtOAc稀释混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经在硅胶上层析法纯化残余物(0-10％MeOH在CHCl3中+1％Et3N)，得到为深色油的标题化合物，其经制备型HPLC进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.07(3H，H)，7.74(1H，d)，7.64(1H，m)，7.50(2H，m)，7.43(1H，m)，7.40(1H，m)，6.87(1H，s)，5.15(1H，d)，383(1H，m)，2.53(4H，q)，2.46(2H，m)，1.76(1H，m)，1.65(3H，m)，1.35(3H，d)，1.00(6H，t)；MS(ESI)362(M+H)+实施例19 (4S)-N1，N1-二乙基-N4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，4-二胺使用对映体纯的(S)-2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，以与对N1，N1-二乙基-N4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，4-二胺描述的类似方法制备。数据与对N1，N1-二乙基-N4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，4-二胺报导的一致。
对本领域技术人员显而易见的其它变化或改进处于本发明的范围和讲授中。除非在以下权利要求中阐述的，本发明不受限制。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其N-氧化物及药学上可接受的盐， 其中R1选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；R2选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；或者R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R3选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；R4选自(a)氢，(b)卤素，(c)-C0-6烷基-芳基，(d)-C0-6烷基-杂芳基，(e)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(f)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(g)-杂C0-6烷基；或者R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R5选自(a)氢，(b)-C0-6烷基-芳基，(c)-C0-6烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(e)-C0-6烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R5选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；R6选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，其中R6选择方案(b)用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；或者R5和R6连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R7选自(a)氢，(b)-C0-3烷基-芳基，(c)-C0-3烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，(e)-C0-3烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R7选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；R8选自(a)氢，(b)-C0-3烷基-芳基，(c)-C0-3烷基-杂芳基，(d)-C1-6烷基，(e)-C0-3烷基-C3-6环烷基，和(f)-杂C0-6烷基；其中R8选择方案(b)、(c)、(d)、(e)和(f)每一个用选自羟基、卤素、-NO2和CF3的取代基任选取代；或者R6和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有1-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；或者R7和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成饱和或不饱和的具有0-4个杂原子的选自苯基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2、-CF3、芳基、杂芳基和杂C1-6烷基的取代基任选单或二取代；R9选自(a)C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，(c)芳基，和(d)杂芳基；和X选自(a)C1-6亚烷基，(b)O，(c)S，(d)S(O)2，(e)NR9，和(f)C(O)，条件是R1和R2或者R3和R4必须连接在一起形成环。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；和R2选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；或者R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基、萘基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基、萘基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
4.权利要求1的化合物，其中R3选自(a)氢，(b)苯基或萘基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；和R4选自(a)氢，(b)苯基、萘基或吡啶基，(c)-C1-6烷基，由1、2或3个卤原子任选取代，(d)-O-C1-6烷基；或者R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
5.权利要求4的化合物，其中R3和R4连接以致于与它们连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环，所述环用独立选自羟基、卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NO2和-CF3的取代基任选单或二取代。
6.权利要求1的化合物，其中R5选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，(c)苯基或萘基，(d)-C3-6环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R6选自(a)氢，(b)-C1-3烷基；R7选自(a)氢，(b)-C1-6烷基，(c)-C1-4烷基苯基；和R8选自(a)氢，(b)-C1-6烷基；或者R6和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成用选自羟基、-O-C1-6烷基和-C1-6烷基的取代基任选单或二取代的哌啶或吡啶或环；或者R7和R8连接以致于与它们连接的原子一起形成用选自羟基、-OC1-6烷基和-C1-6烷基的取代基任选单或二取代的哌啶、吗啉、吡啶、吡唑、咪唑或四唑环。
8.权利要求1的化合物，其中X为CH2CH2CH2。
9.权利要求1的式II的化合物 其中R5选自(a)氢，(b)-C1-3烷基，(c)苯基或萘基，(d)-C3-6环烷基；R6为(a)氢，(b)-C1-3烷基；R7选自(a)氢，(b)-C1-4烷基，(c)-C1-2烷基苯基；R8为-C1-4烷基；R10和R11每一个选自氢、羟基、卤素、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-NO2和-CF3；和X为CH2CH2CH2。
10.权利要求9的化合物，其中R6为氢。
11.权利要求10的化合物，其中R5选自-C1-3烷基、苯基、萘基和C3-6环烷基。
12.权利要求1的化合物，所述化合物选自 或其药学上可接受的盐。
13.一种用于治疗由结合电压控制的钙通道的α2δ亚单位介导的适应症的药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.权利要求16的组合物，所述组合物另外包含i)阿片激动剂，ii)阿片拮抗剂，iii)mGluR5拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)GABA-A受体调节剂，xiii)多巴胺激动剂，xiv)多巴胺拮抗剂，xv)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，xvi)三环抗抑郁药，xvii)去甲肾上腺素调节剂，xviii)L-DOPA，xix)丁螺环酮，xx)锂盐，xxi)丙戊酸盐，xxii)加巴喷丁，xxiii)奥氮平，xxiv)烟酸类激动剂，xxv)烟酸类拮抗剂，xxvi)毒蕈碱激动剂，xxvii)毒蕈碱拮抗剂，xxviii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SSNRI)，xxix)海洛因取代药物，xxx)戒酒硫，或xxxi)阿坎酸。
15.权利要求1的组合物，其中所述海洛因取代药物为美沙酮、左-α-醋美沙朵、丁丙诺啡或纳曲酮。
16.一种治疗神经病疼痛的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物的步骤。
17.一种治疗或预防疼痛的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种治疗或预防疼痛障碍的方法，其中所述疼痛障碍为急性痛、顽固性疼痛、慢性痛、炎性疼痛或神经病疼痛，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.一种治疗或预防焦虑症、抑郁症、双相型障碍、精神病、药物戒断、烟草戒断、记忆丧失、认知损伤、痴呆、阿耳茨海默氏病、精神分裂症或恐慌的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.一种治疗或预防锥体外运动机能障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
21.权利要求20的方法，其中所述锥体外运动机能障碍为帕金森病、进行性肌上麻痹、亨廷顿病、吉累斯·德拉图雷特综合征或迟发性运动障碍。
22.一种治疗或预防焦虑性障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
23.权利要求22的方法，其中所述焦虑性障碍为恐慌发作、广场恐怖症或特异性恐怖症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、急性应激障碍、普遍化焦虑性障碍、摄食障碍、物质诱导的焦虑性障碍或非特异性焦虑性障碍。
24.一种治疗或预防神经病疼痛的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
25.一种治疗或预防帕金森病的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
26.一种治疗或预防抑郁症的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
27.一种治疗或预防癫痫的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
28.一种治疗或预防炎性疼痛的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
29.一种治疗或预防认知机能障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
30.一种治疗或预防药物成瘾、药物滥用和药物戒断的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
31.一种治疗或预防双相型障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
32.一种治疗或预防昼夜节律和睡眠障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述昼夜节律和睡眠障碍为轮班工作引起的睡眠障碍或时差症。
全文摘要
本发明涉及三唑并－哒嗪化合物在治疗神经病疼痛中的使用方法。本发明也涉及三唑并－哒嗪化合物在治疗精神病和心境障碍例如精神分裂症、焦虑、抑郁症、双相型障碍和恐慌，以及在治疗疼痛、帕金森病、认知机能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍－例如轮班工作引起的睡眠障碍和时差症、药物成瘾、药物滥用、药物戒断和其它疾病中的用途。本发明也涉及选择性结合于Ca通道的α
文档编号A61K31/435GK1882546SQ200480034196
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月18日 优先权日2003年11月21日
发明者J·林, J·K·布埃尔斯, B·穆诺兹, R·普拉茨托, N·斯托克, S·文卡特拉曼 申请人:默克公司