专利名称：无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发明领域涉及制备无定形罗苏伐他汀(rosuvastatin)钙的方法。更具体地，本发明涉及纯无定形罗苏伐他汀钙和包含该纯无定形罗苏伐他汀钙的药物组合物的制备。本发明还涉及所述组合物在治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症中的用途。
背景技术：
在化学上，罗苏伐他汀钙是结构式I的(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸的钙盐(2∶1)。它是用于治疗动脉粥样硬化症的抗高胆固醇血症药物。
结构式I美国专利号RE37314揭示了一种制备无定形罗苏伐他汀钙的方法，该方法涉及将罗苏伐他汀钠盐溶解在水中，并加入氯化钙。
美国专利号6589959揭示了一种通过加热在水和乙腈的混合物中的无定形罗苏伐他汀钙、再冷却所得溶液来制备晶形A的罗苏伐他汀的方法。
从工业的角度来看，现有技术制备无定形罗苏伐他汀的方法是不适宜的，因为无定形产物难以分离，并且无法得到高纯度的产物，这样使所述方法在工业上难以实现。这里的纯度是指化合物纯度，以及非对映异构体纯度。不需要的非对映异构体杂质超过1％。
为了在工业规模上合成无定形罗苏伐他汀中使反应达到高效率，需要最大程度地减少非对映异构体杂质的形成。
因此，本发明提供一种不产生不纯的无定形形式，而是得到非对映异构体杂质小于0.5％的纯无定形形式的方法。由本发明方法制得的无定形罗苏伐他汀钙是容易分离和处理的，从而使得该方法适合于在工业规模上使用。
发明内容
在一具体方面，本发明提供一种结构式I的纯无定形罗苏伐他汀钙，其由HPLC测得的纯度超过99％，非对映异构体杂质小于0.5％。
罗苏伐他汀钙的无定形形式可具有例如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一个具体方面，本发明提供一种包含治疗有效量的纯无定形罗苏伐他汀钙，一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个具体方面，本发明提供一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。该方法包括得到罗苏伐他汀钙在一种或多种溶剂中的溶液；通过除去溶剂来回收纯无定形形式的罗苏伐他汀钙。
溶剂可以是，例如，一种或多种低级链烷醇、醚、酯、酮、极性非质子溶剂、水或它们的混合物。低级链烷醇包括具有1到6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一种或多种。低级链烷醇可包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
酮可包括丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮中的一种或多种。
酯可包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一种或多种。醚的例子包括四氢呋喃和1，4-二噁烷。
极性非质子溶剂可包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
除去溶剂可包括，例如，蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、冻干、过滤、真空过滤、倾析和离心中一种或多种。
可通过喷雾干燥从溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。或者，可通过冷冻干燥从溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。该方法可还包括将所得的产物制成最终的剂型。
也可通过加入合适的其它溶剂/第二溶剂得到无定形形式的沉淀、再经过滤、真空过滤、倾析或离心从其中除去溶剂这样来从溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。
其它的溶剂/第二溶剂可选自罗苏伐他汀钙不溶于或者微溶于其中或者实际上不溶于或者部分溶于其中且为本领域技术人员已知的有机溶剂。
其它/第二溶剂可以是异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚、水或它们的混合物中的一种或多种。
该方法还包括对所得产物进行干燥。
在一具体方面，可通过加热含罗苏伐他汀钙的溶剂来制得罗苏伐他汀钙溶液。可加热到约40℃至约200℃，例如，约50℃到约150℃。可加热10分钟至约24小时。
在另一个具体方面，可使溶液冷却，然后过滤得到产率更佳的纯无定形罗苏伐他汀钙。
该方法可生成纯无定形罗苏伐他汀钙，由HPLC测得其纯度高于99％，非对映异构体杂质少于0.5％。具体地，该方法可生成纯度高于99.5％、非对映异构体杂质少于0.25％的纯罗苏伐他汀钙，例如，纯度高于99.8％、非对映异构体杂质少于0.15％的纯罗苏伐他汀钙。
在另一个具体方面，提供一种制备纯/无定形罗苏伐他汀钙的方法。该方法包括对晶体罗苏伐他汀钙进行研磨，直到所述晶体形式转化为无定形形式为止。
罗苏伐他汀钙的晶体形式可以是，例如，固态或在溶剂中的浆料。
溶剂可以是异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚或它们的混合物中的一种或多种。
该方法还可包括对所得产物进行干燥。
在另一个具体方面，提供一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。该方法涉及对结构式II的罗苏伐他汀甲基铵盐进行内酯化，得到结构式III的罗苏伐他汀内酯，然后将该罗苏伐他汀内酯与碱和钙盐反应，再回收无定形罗苏伐他汀钙，其中，结构式II和结构式III分别为 结构式II
结构式III内酯化反应可在溶剂中在酸存在下进行。
可用在该反应中的酸的例子包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有机酸，诸如甲酸、乙酸等；或它们的混合物。
溶剂可以是甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸戊酯或它们的混合物中的一种或多种。
可用碱和钙盐对罗苏伐他汀内酯进行处理。这类碱的例子包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。
可使用钙盐产生钙离子。此类钙盐的例子包括氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙、溴化钙或任何其它能产生钙离子的化合物。
在一具体方面，在罗苏伐他汀内酯与碱和钙盐反应后，可通过共沸蒸馏从反应物中除去水。
在另一具体方面，提供一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。该方法涉及用碱和钙盐处理罗苏伐他汀甲基铵盐，再回收无定形罗苏伐他汀钙。
可用在该反应中的碱的例子包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。钙盐的例子包括氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙和溴化钙。
在另一个具体方面，提供一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。该方法涉及用酸处理罗苏伐他汀钙，得到罗苏伐他汀；用碱和钙盐进行处理，将罗苏伐他汀转化为无定形罗苏伐他汀钙。
酸可以是以下所列酸中的一种或多种无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸或它们的混合物；或有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸或它们的混合物。
该方法还可包括对所得产物进行干燥。
该方法可生成X射线衍射图谱如图1所示的无定形罗苏伐他汀钙。
在下文中对本发明的一个或多个实施方式进行详细描述。从说明书和权利要求书中可以清楚地看出本发明的其它方面、目的和优点。
图1是无定形罗苏伐他汀钙的X射线粉末衍射图谱。
发明的详细说明本发明人已经开发了制备纯度高于99％、非对映异构体杂质少于0.5％(由HPLC测得)的纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。纯无定形形式用图1所示的X射线粉末衍射图谱进行了表征。本发明人开发了一种通过制得罗苏伐他汀钙在一种或多种溶剂中的溶液、再通过除去溶剂来回收无定形罗苏伐他汀钙来制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。本发明人还开发了含有该纯无定形罗苏伐他汀钙与一种或多种固体或液体药物稀释剂、载体和/或赋形剂的混合物的药物组合物。
一般来说，可通过将晶体罗苏伐他汀钙溶解在合适的溶剂中来制得罗苏伐他汀钙的溶液。或者，可直接从形成罗苏伐他汀钙的反应中得到此类溶液。可通过加热含有晶体罗苏伐他汀钙的溶剂来得到晶体罗苏伐他汀钙的溶液。可加热到约40℃至约200℃，例如，约50℃至约150℃。可加热约10分钟至约24小时。更具体地，可加热约2-3小时。可过滤溶液，以除去任何未溶解的杂质颗粒。
晶体罗苏伐他汀钙可通过美国专利号6589959中所述的方法来制备。
术语“晶体罗苏伐他汀钙”包括所有多晶型物、无定形形式、溶剂化物、水合物或它们的混合物。
可通过某项技术来从溶液中除去溶剂，该技术包括，例如，蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、冻干、过滤、真空过滤、倾析和离心。
在一个方面，可对溶液进行浓缩，来除去溶剂。浓缩可在约100毫米汞柱至0.01毫米汞柱的真空下进行。可通过真空蒸馏溶液，同时将溶液在约15℃至55℃的温度下加热以加快溶剂的除去，这样来除去溶剂。
在另一个方面，使用喷雾干燥技术从溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。可使用Mini-Spray Dryer(型号Buchi 190，瑞士)。Buchi 190Mini-SprayerDryer的工作原理是以并流，即喷雾产物和干燥气体的流动方向一致的方式进行喷嘴喷雾。干燥气体可以是空气或惰性气体，诸如氮气、氩气和二氧化碳。具体地，干燥气体可以是氮气。
在另一个方面，可使用冷冻干燥技术来从溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。冷冻干燥机(型号Virtis Genesis SQ Freeze Dryer)可使用在该技术中。Virtis Genesis SQ Freeze Dryer的工作原理是冻干，即以下过程首先通过冷冻湿物质(水溶液或悬浮液)来使其稳定，然后使冰升华，同时解吸一些结合的水分(初步干燥)。除去冰后，解吸可以继续(第二干燥)。该过程可在真空下进行。
术语“合适的溶剂”包括罗苏伐他汀钙溶于其中的任何溶剂或溶剂混合物，包括，例如，低级链烷醇、酮、酯、醚、极性非质子溶剂、水和它们的混合物。链烷醇的例子包括那些具有1到6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合适的低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮之类的溶剂。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之类的溶剂。醚的例子包括四氢呋喃和1，4-二噁烷。合适的极性非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。也可以考虑使用所有这些溶剂的混合物。
另一方面，可将合适的其它/第二溶剂加入到透明溶液中，以沉淀出无定形罗苏伐他汀钙。术语“其它/第二溶剂”包括罗苏伐他汀钙不溶于或者微溶于其中或实际上不溶于或部分溶于其中的任何溶剂，包括，例如，异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚、水或它们的混合物。
可进一步或额外干燥所得产物，以达到所需的水分值。例如，产物可进一步或额外在盘式干燥器干燥、在真空下干燥和/或在Fluid Bed Dryer中干燥。
本发明人已经开发了一种通过对晶体罗苏伐他汀钙进行研磨直到晶体形式转化为无定形形式为止，这样来制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。
一般来说，固态的晶体罗苏伐他汀钙是可以研磨的。或者，也可以对处于溶剂中的罗苏伐他汀钙浆料进行研磨。
一般来说，研磨涉及在两个表面之间的碾磨作用。研磨可使用传统的技术采用杵和研缽的组合进行，或者使用本质上基于相同原理工作的研磨机来进行。此类研磨机的例子包括各种构造的球磨机、滚筒研磨机、旋转式研磨机等。晶体形式在溶剂中形成的浆料可为约30％至85％w/v。
术语“溶剂”包括罗苏伐他汀钙不溶于或很少溶于或微溶于其中的任何溶剂或溶剂混合物，包括，例如，异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚或它们的混合物。
本发明人还开发了一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法，所述方法包括以下步骤使结构式II的罗苏伐他汀甲基铵盐内酯化得到结构式III的罗苏伐他汀内酯；使所得的罗苏伐他汀内酯与碱和钙盐反应；回收无定形罗苏伐他汀钙。
罗苏伐他汀甲基铵盐可通过PCT专利申请WO 01/60814中所述的方法来制备。
一般来说，用酸在pH约1到5下处理罗苏伐他汀甲基铵盐，得到罗苏伐他汀内酯。反应可在合适的溶剂存在下、在约-10℃至100℃的温度进行。在反应完成后，可分离各层，有机层在用水和/或盐水洗涤后可在真空下进行完全浓缩。将残余物加入第二有机溶剂中。将混合物在约40℃至约150℃的温度搅拌约1小时至50小时，以促进内酯化反应。在内酯化反应完成后，可在真空下从反应物中除去第二有机溶剂，用第三有机溶剂处理残余物，得到罗苏伐他汀内酯。残余物可在下一步中就这样使用，而实际上不分离内酯。
酸可包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或它们的混合物；或有机酸，诸如甲酸、乙酸等。
用于内酯化反应的合适的溶剂是水不混溶或部分混溶的溶剂。此类溶剂的例子包括甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸戊酯或它们的混合物。
可使用的第二有机溶剂包括甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、苯、二异丙醚、正丁醇、乙酸异丁酯、甲乙酮、二异丁酮或它们的混合物。
可加入的第三有机溶剂包括罗苏伐他汀不溶于或者很少溶于或者微溶于其中的溶剂。此类溶剂的例子包括异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚或它们的混合物。
可使结构式III的内酯溶解在溶剂中，用碱在约10℃至70℃的温度处理约1小时至40小时，以完成内酯的水解。在反应中可用碱将反应物的pH调节在约7.5至11的范围内。然后可除去溶剂，将残余物加入水中。用溶剂洗涤水溶液，然后用钙离子进行处理，得到无定形罗苏伐他汀钙。
碱可包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
可使用包括例如氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙、溴化钙的钙化合物或任何能产生钙离子的其它化合物来产生钙离子。
本发明人还开发了一种通过用碱和钙盐处理罗苏伐他汀甲基铵盐、再分离无定形罗苏伐他汀钙来制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法。
可用碱在水存在下对罗苏伐他汀甲基铵盐进行处理。该处理也可包括有机溶剂。反应温度保持在约-5℃至100℃。
可使用上述的碱和钙盐。
有机溶剂可包括低级链烷醇、醚、酯、酮、极性非质子溶剂、烷基或环烷基烃、或它们的混合物中的一种或多种。链烷醇的例子包括那些具有1到6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合适的低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮之类的溶剂。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之类的溶剂。醚的例子包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚和二异丙醚。合适的极性非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。烷基和环烷基烃的例子包括环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚和庚烷中的一种或多种。也可以考虑使用所有这些溶剂的混合物。
本发明人还开发了一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法，所述方法通过以下步骤进行使结构式II的罗苏伐他汀甲基铵盐进行内酯化，得到结构式III的罗苏伐他汀内酯；罗苏伐他汀的内酯形式与碱和钙盐反应；通过共沸蒸馏从反应物中除去水，得到含罗苏伐他汀钙的溶液；通过除去溶剂从所得溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。
一般来说，可加入能共沸除去水的合适的有机溶剂。或者，在用钙离子处理后，可将能溶解罗苏伐他汀钙且与水不相混溶或部分混溶的有机溶剂加入到反应物中。可通过向水层中加入氯化钠或氯化钙使溶剂与水不相混溶。可分离各层，含有罗苏伐他汀钙的有机层可用例如氯化钙、硫酸钠或分子筛进行干燥，以除去痕量的水。然后可浓缩有机层，以除去溶剂，得到所需的无定形罗苏伐他汀钙。
可使用的有机溶剂包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮或它们的混合物中的一种或多种。
本发明人还开发了一种制备纯无定形罗苏伐他汀钙的方法，所述方法通过以下步骤进行用酸处理罗苏伐他汀钙，得到结构式IV的罗苏伐他汀，然后用碱和钙盐处理将罗苏伐他汀转化为无定形罗苏伐他汀钙。
反应可在水存在下进行。另外，该方法也可含有有机溶剂。
可使用的酸包括无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等，或它们的混合物；或有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、羧酸酐、甲磺酸、4-甲苯磺酸等。
有机溶剂可包括低级链烷醇、醚、酯、酮、极性非质子溶剂、烷基或环烷基烃、或它们的混合物中的一种或多种。链烷醇的例子包括那些具有1到6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合适的低级链烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇。酮的例子包括如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮之类的溶剂。酯的例子包括如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯之类的溶剂。醚的例子包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚和二异丙醚。合适的极性非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。烷基和环烷基烃的例子包括环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚和庚烷中的一种或多种。也可以考虑使用所有这些溶剂的混合物。
可浓缩反应物，以除去有机溶剂，并分离出罗苏伐他汀。或者，用碱和钙盐处理反应物，得到无定形罗苏伐他汀钙。可使用上述的碱和钙盐。
可将所得的纯无定形罗苏伐他汀钙配制成常规剂型，例如，片剂、胶囊、丸剂、溶液等。在这些情况中，药剂可通过常规的方法用常规的药物赋形剂来制备。
组合物包括适用于口服、含服、直肠和胃肠道外(包括皮下、肌内和眼部)给药的剂型。口服剂型可包括固体剂型，诸如粉剂、片剂、胶囊、栓剂、小药囊、药片和锭剂，以及液体悬浮液、乳剂、糊剂和酏剂。胃肠道外剂型可包括输液剂，用于肌内、皮下或静脉内给药的无菌溶液，用于胃肠道外给药的用无菌水再形成的干粉等。
可给予无定形罗苏伐他汀钙，用来治疗温血动物的高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症。
对于本公开内容来说，温血动物是具有稳态机制的动物领域的成员，包括哺乳动物和禽类。
用以下实施例进一步说明本发明，这些实施例只是作为本发明的示例，不限制本发明的范围。某些修改和等同物对于本领域技术人员来说将是显而易见的，包括在本发明的范围内。
实施例1无定形罗苏伐他汀钙的制备步骤a)晶体罗苏伐他汀钙的制备在15℃，向水(50毫升)和乙腈(50毫升)的混合物中加入无定形罗苏伐他汀钙(5.0克)。将该混合物加热到40℃，得到一溶液。然后将该溶液缓慢冷却到25-30℃，并搅拌16小时。在环境温度下通过蒸馏分离晶体产物，并在真空下在50℃进行干燥，得到白色的罗苏伐他汀钙晶体。
产量3.4克(68％)步骤b)将晶体罗苏伐他汀钙转化为无定形形式在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(4.0克)溶解在四氢呋喃(12.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(2.0毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在25-30℃在剧烈搅拌下在30分钟内缓慢倒入环己烷(120毫升)中。在上述温度下将所得的混合物继续搅拌2.0小时。过滤出沉淀的产物，并于45℃在真空下干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量3.05克(76％)(图1所示的XRD表明该产物是无定形物质)HPLC纯度99.72％实施例2无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(5.0克)溶解在四氢呋喃(15.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(2.0毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在剧烈搅拌下、在25-30℃于30分钟内缓慢倒入正己烷(150毫升)中。将所得的混合物在25-30℃继续搅拌3.0小时。过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量3.6克(72％)实施例3无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(5.0克)溶解在四氢呋喃(15.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(2.0毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在剧烈搅拌下、在25-30℃于30分钟内缓慢倒入庚烷(120毫升)中。将所得的混合物在25-30℃继续搅拌3.0小时。过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量3.2克(64％)实施例4无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(1.0克)溶解在四氢呋喃(3.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(0.5毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在剧烈搅拌下、在20℃于30分钟内缓慢倒入二乙醚(25毫升)中。将所得的混合物在20℃继续搅拌1.0小时。过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量0.80克(80％)HPLC纯度99.62％实施例5无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(1.0克)溶解在四氢呋喃(3.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(0.5毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在剧烈搅拌下、在20℃于30分钟内缓慢倒入异丙醇(25毫升)中。将所得的混合物在20℃继续搅拌1.0小时。过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量0.6克(60％)实施例6无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(2.0克)溶解在四氢呋喃(6.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(0.5毫升)洗涤该床。将透明的滤液和洗涤物混合，并在剧烈搅拌下、在25℃-30℃于20分钟内缓慢倒入乙酸异丙酯(60.0毫升)中。将所得的混合物在25℃至30℃继续搅拌5分钟。立刻过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量0.7克(35％)实施例7无定形罗苏伐他汀钙的制备在约30-35℃将晶体罗苏伐他汀钙(2.0克)溶解在二甲亚砜(6.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并且该床。在剧烈搅拌下、在25℃至30℃于30分钟内将透明滤液缓慢倒入水(15.0毫升)中。将所得的混合物在25℃至30℃继续搅拌2.0小时。过滤出沉淀的产物，并在45℃的真空下(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)干燥，得到白色的无定形罗苏伐他汀钙产物。
产量1.5克(75％)实施例8无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(5.0克)溶解在四氢呋喃(25.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(2.0毫升)洗涤该床。将透明溶液以约2.5毫升/分钟的流速在25℃至30℃、600牛顿升/小时氮气流中进行喷雾干燥。从接受器中回收物质，并在40℃至45℃的真空(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小时，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量4.0克(80％)实施例9无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(100克)溶解在二氯甲烷(500毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用二氯甲烷(40毫升)洗涤该床。将透明溶液以约15-20毫升/分钟的流速在38℃至40℃、600牛顿升/小时氮气流中进行喷雾干燥。从接受器中回收物质，并在40℃至45℃的真空(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小时，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量85克(85％)实施例10无定形罗苏伐他汀钙的制备在约25-30℃将晶体罗苏伐他汀钙(1.0克)溶解在四氢呋喃(6.0毫升)中。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用四氢呋喃(0.5毫升)洗涤该床。将透明溶液在45℃的真空下浓缩，得到固体，然后将该固体在40℃至45℃的真空(约5毫米汞柱至10毫米汞柱)下干燥6小时，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量0.9克(90％)HPLC纯度99.71％实施例11无定形罗苏伐他汀钙的制备将晶体罗苏伐他汀钙(2.0克)在环己烷(10毫升)中配制成浆料，将该浆料放置在玻璃研缽中。用杵对浆料进行研磨，直到晶体形式完全转化为无定形形式为止。然后对浆料进行过滤，在40℃至45℃的真空下干燥固体，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量1.3克(65％)实施例12无定形罗苏伐他汀钙的制备使用玛瑙杵和研缽对晶体罗苏伐他汀钙(2.0克)进行研磨，直到晶体形式完全转化为无定形形式为止。
产量1.70克(85％)实施例13无定形罗苏伐他汀钙的制备在约30-35℃将晶体罗苏伐他汀钙(1.0克)溶解在1，4-二噁烷(5.0毫升)中。在-20℃的温度对该透明溶液进行冷冻干燥，得到固体，然后将该固体在-20℃至10℃的真空(小于0.1毫米汞柱)下干燥3小时，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量0.98克(98％)实施例14无定形罗苏伐他汀钙的制备步骤a)由罗苏伐他汀甲基铵盐制备罗苏伐他汀内酯在25℃至30℃将罗苏伐他汀甲基铵盐(20克)加入到乙酸乙酯(100毫升)和水(200毫升)的混合物中，并用6N盐酸将反应物的pH调节到约3.0。分离各层，用水(50毫升)洗涤有机层。在真空下浓缩有机层，得到油状的粗产物，将该产物与甲苯(50毫升)混合。使反应物回流约6小时，在60℃的真空下除去溶剂。对所得的剩余物与己烷(100毫升)一起搅拌，过滤分离出的固体。将产物在40-45℃的真空下干燥到恒重，得到罗苏伐他汀内酯。
步骤b)将罗苏伐他汀内酯转化为无定形罗苏伐他汀钙将步骤a)中得到的罗苏伐他汀内酯溶解在甲醇(100毫升)和水(100毫升)中。向此溶液中加入8％的氢氧化钠溶液，直到反应物的pH值约为8.5至8.7为止，并继续搅拌3小时。在通过TLC测试确保不存在罗苏伐他汀内酯后，在真空下除去溶剂，用甲基叔丁基醚(80毫升)洗涤水层。在真空下除去痕量的甲基叔丁基醚，在剧烈搅拌和20-22℃下向水层中加入二水合氯化钙(4.5克)的水(25毫升)溶液。在加完后，将混合物在20-22℃继续搅拌2小时，过滤，用水(20毫升)洗涤滤饼三次，然后在45℃的真空下干燥，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量15.3克(83％)。
实施例15无定形罗苏伐他汀钙的制备将实施例13的步骤a)中得到的罗苏伐他汀内酯溶解在甲醇(100毫升)和水(100毫升)中。向此溶液中加入8％的氢氧化钠溶液，直到反应物的pH值约为8.5至8.7为止，并继续搅拌3小时。在通过TLC测试确保不存在罗苏伐他汀内酯后，在真空下除去溶剂，用甲基叔丁基醚(80毫升)洗涤水层。在真空下除去痕量的甲基叔丁基醚，在剧烈搅拌和20-22℃下向水层中加入乙酸钙(4.0克)的水(25毫升)溶液。在加完后，将混合物在20-22℃继续搅拌2小时，过滤，用水(20毫升)洗涤滤饼三次，然后在45℃的真空下干燥，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量13.8克(75％)。
实施例16无定形罗苏伐他汀钙的制备将罗苏伐他汀甲基铵盐(10克)加入到水(50毫升)中，并在25-30℃向其加入氢氧化钠溶液(8％，9.0毫升)，并搅拌20分钟。将该溶液通过硅藻土床过滤，并用水(20毫升)清洗该床。通过在约60℃真空蒸馏从所得的透明滤液中除去水(约40毫升)。向该所得的溶液中，在剧烈搅拌和20-22℃的条件下，加入水(40毫升)和乙酸钙(2克)的水(10毫升)溶液。固体罗苏伐他汀钙从反应物中沉淀出来。向该反应物中加入四氢呋喃(50毫升)，并搅拌10分钟。向该反应物中加入氯化钠(2.0克)，并继续搅拌10分钟。分离各层，用粉末状的分子筛(10克)干燥有机层。通过过滤除去分子筛，共沸蒸馏所得的溶液以除去水。在水被完全除去后，加入四氢呋喃(50毫升)，并将溶液通过硅藻土床进行过滤。然后将透明的滤液在真空下进行浓缩，得到无定形罗苏伐他汀钙，该产物在45℃的真空下干燥。
产量7.6克实施例17无定形罗苏伐他汀钙的制备在室温下将晶体罗苏伐他汀钙(10.0克)加入到乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)的混合物中。然后在25℃加入稀盐酸将所得溶液的pH值调节到约4.0至4.2。分离各层，并用水洗涤有机层。将溶剂在真空下浓缩，得到油状残余物。
在室温下将以上得到的油状残余物溶解在甲醇(35毫升)和水(50毫升)中。用氢氧化钠(8％的水溶液)将溶液的pH值调节到约8.5至9.0，将所得的反应产物在室温下继续搅拌1小时。在真空下除去甲醇。油状剩余物在水中(50毫升)重新形成，在剧烈搅拌和20℃至22℃的条件下向该水溶液中加入乙酸钙(2.1克)的水(10毫升)溶液。在加完后，将混合物在20℃至22℃继续搅拌2小时，过滤，用水(20毫升)洗涤滤饼三次，然后在45℃的真空下干燥，得到无定形罗苏伐他汀钙。
产量7.50克(75％)(图1所示的XRD表明该产物是无定形物质)HPLC纯度99.59％分析99.6％w/w虽然已经根据具体的实施方式对本发明进行了描述，但是某些修改和等同物对本领域技术人员来说将是显而易见的，也包括在本发明的范围内。
权利要求
1.结构式I的无定形罗苏伐他汀钙， 结构式I其由HPLC测得的纯度超过99％，非对映异构体杂质少于0.5％。
2.如权利要求1所述的无定形罗苏伐他汀钙，其特征在于，所述罗苏伐他汀钙具有图1所示的X射线衍射图谱。
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的无定形罗苏伐他汀钙，其由HPLC测得的纯度超过99％，非对映异构体杂质少于0.5％；一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述罗苏伐他汀钙具有图1所示的X射线衍射图谱。
5.无定形罗苏伐他汀钙，其由HPLC测得的纯度超过99.5％，非对映异构体杂质少于0.25％。
6.无定形罗苏伐他汀钙，其由HPLC测得的纯度超过99.8％，非对映异构体杂质少于0.15％。
7.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括制得罗苏伐他汀钙在一种或多种溶剂中的溶液；通过除去溶剂从其溶液中回收无定形形式的罗苏伐他汀钙。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括低级链烷醇、酮、醚、酯、极性非质子溶剂、水或它们的混合物中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述低级链烷醇包括具有1到6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述低级链烷醇包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酮包括丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和二异丁酮中的一种或多种。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述醚包括四氢呋喃和1，4-二噁烷中的一种或两种。
13.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酯包括甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一种或多种。
14.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮的一种或多种。
15.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述除去溶剂包括蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、冻干、过滤、真空过滤、倾析和离心中的一种或多种。
16.如权利要求15所述的方法，还包括在除去溶剂前加入其它/第二溶剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述其它/第二溶剂包括异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚、水或它们的混合物中的一种或多种。
18.如权利要求7所述的方法，其特征在于，通过蒸馏从溶液中回收所述无定形形式的罗苏伐他汀钙。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述蒸馏在真空下进行。
20.如权利要求7所述的方法，其特征在于，通过喷雾干燥从溶液中回收所述无定形形式的罗苏伐他汀钙。
21.如权利要求7所述的方法，其特征在于，通过过滤从溶液中回收所述无定形形式的罗苏伐他汀钙。
22.如权利要求7所述的方法，还包括对所得的产物进行额外的干燥。
23.如权利要求7所述的方法，还包括将所得产物制成为成品剂型。
24.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述罗苏伐他汀钙具有图1所示的X射线衍射图谱。
25.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括对晶体罗苏伐他汀钙进行研磨，直到所述晶体形式转化为无定形形式为止。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所用的晶体形式为固态。
27.如权利要求25所述的方法，其特征在于，使用晶体形式在溶剂中形成的浆料。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括异丙醇、异丁醇、正丁醇、环戊烷、环己烷、环庚烷、己烷、石油醚、庚烷、二乙醚、二异丙醚或它们的混合物中的一种或多种。
29.如权利要求25所述的方法，还包括对所得的产物进行额外的干燥。
30.如权利要求25所述的方法，还包括将所得产物制成为成品剂型。
31.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括制得罗苏伐他汀钙在一种或多种溶剂中的溶液；通过冷冻干燥或冻干从其溶液中回收无定形形式的罗苏伐他汀钙。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括低级链烷醇、酮、醚、酯、极性非质子溶剂、水或它们的混合物中的一种或多种。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、二异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈和N-甲基吡咯烷酮。
34.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括a)使结构式II的罗苏伐他汀甲基铵盐进行内酯化，得到结构式III的罗苏伐他汀内酯，其中结构式II和结构式III分别为 结构式II 结构式III；b)使罗苏伐他汀内酯与碱和钙盐反应，以及c)回收无定形罗苏伐他汀钙。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述内酯化反应在溶剂中在酸存在下进行。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述酸包括无机酸和有机酸中的一种或两种。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸或它们的混合物中的一种或多种。
38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲苯、二甲苯、苯、甲乙酮、二异丁酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸戊酯或它们的混合物中的一种或多种。
39.如权利要求34所述的方法，其特征在于，分离出所述罗苏伐他汀内酯。
40.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
41.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述钙盐包括氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙和溴化钙中的一种或多种。
42.如权利要求34所述的方法，还包括对所得产物进行额外的干燥。
43.如权利要求34所述的方法，还包括将所得产物制成为成品剂型。
44.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括用碱和钙盐处理罗苏伐他汀甲基铵盐；以及回收无定形罗苏伐他汀钙。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
46.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述钙盐包括氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙和溴化钙中的一种或多种。
47.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括a)使结构式II的罗苏伐他汀甲基铵盐进行内酯化，得到结构式III的罗苏伐他汀内酯，其中结构式II和结构式III分别为 结构式II 结构式III；b)使罗苏伐他汀的内酯形式与碱和钙盐反应，c)通过共沸蒸馏从反应物中除去水，得到含有罗苏伐他汀钙的溶液，以及d)通过除去溶剂从所得溶液中回收无定形罗苏伐他汀钙。
48.一种纯无定形罗苏伐他汀钙的制备方法，所述方法包括a)用酸处理罗苏伐他汀钙，得到结构式IV的罗苏伐他汀， 结构式IV，b)通过用碱和钙盐进行处理，将所述罗苏伐他汀转化为无定形罗苏伐他汀钙。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述酸包括无机酸和有机酸中的一种或两种。
50.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸或它们的混合物中的一种或多种。
51.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述钙盐包括氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙、乙酸钙、硫酸钙、硼酸钙、酒石酸钙和溴化钙中的一种或多种。
52.如权利要求48所述的方法，其特征在于，分离出所述罗苏伐他汀。
53.如权利要求48所述的方法，还包括将所得产物制成为成品剂型。
54.一种治疗温血动物高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症的方法，其包括给予包含纯无定形罗苏伐他汀钙的药物组合物，所述纯无定形罗苏伐他汀钙由HPLC测得的纯度超过99％，非对映异构体杂质少于0.5％。
全文摘要
本发明涉及一种制备无定形罗苏伐他汀钙的方法。更具体地，本发明涉及纯无定形罗苏伐他汀钙和包含该纯无定形罗苏伐他汀钙的药物组合物的制备。本发明还涉及所述组合物在治疗高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化症中的应用。结构式(I)为上式。
文档编号A61P3/06GK1886383SQ200480034855
公开日2006年12月27日 申请日期2004年10月22日 优先权日2003年10月22日
发明者Y·库马, M·雷夫克, S·迪, S·沙希亚纳拉亚纳 申请人:兰贝克赛实验室有限公司