(6r)－l－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型的制作方法

专利名称：(6r)－l－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型及其水合物和溶剂合物的晶型。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型及其水合物和溶剂合物的晶型的方法。本发明还涉及包括经选择的和稳定的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐或其水合物的晶型和药物可接受载体的组合物。
已知由苯丙氨酸生物合成神经传递性儿茶酚胺类在苯丙氨酸和酪氨酸的单氧合步骤时需要四氢生物蝶呤辅因子，即通式(I)的(6R)-2-氨基-4-氧代-6-[(1R，2S)-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢蝶啶 据推断儿茶酚胺的生物合成在很大程度上受到四氢生物蝶呤辅因子调节，并且该辅因子在中枢神经系统中减少导致几种神经障碍，诸如帕金森综合征和非典型性苯丙酮酸尿。因此，通式I的化合物是用于治疗由此需要的哺乳动物的所述障碍的有效治疗剂。
通式I的化合物难以操作并且由此作为其二盐酸盐生产和提供(Schircks Laboratories，CH-8645 Jona，Switzerland)，甚至在氮气环境下密封的安瓿中以便防止因其吸湿性和对氧化的敏感性而造成的物质降解。US-A-4 649 197中披露了由于6(R，S)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的结晶性差，将(6R)-和6(S)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐分离成其非对映体是困难的。在EP-A1-0 079 574中描述了四氢生物蝶呤的制备方法，其中获得固体四氢生物蝶呤二盐酸盐作为中间体。S.Matsuura等在《化学通讯》(Chemistry Letters)1984，735-738页和《杂环》(Heterocycles)，Vol.23，No.12，1985，3115-3120页上描述了作为无色针状形式的结晶固体的(6R)-四氢生物蝶呤二盐酸盐，其特征在于在《生物化学杂志》(J.Biochem.)98，1341-1348(1985)中披露的X射线分析。该晶体产物的旋光度经测定为6.81°，与EP-A2-0 191 335的实施例6中对白色晶体形式的结晶固体报导的6.51°的旋光度相近。
在(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐研发的研究和研发过程中获得的结果揭示出可以将已知的结晶固体命名为B型，经测定它具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)。特征性X-射线粉末衍射图谱如附图2中所示。
此处和下文中括号内的缩写的含义为(vs)＝极高强度；(s)＝高强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱强度；和(vw)＝极弱强度。
多晶型物B是具有高于约20℃的最高热力学稳定性的微吸湿性的脱水物。此外，B型因其热稳定性、通过定向条件制备的可能性、其合适的形态和颗粒大小而易于加工和操作。熔点接近260℃(ΔHf＞140J/g)，但因在熔化前和熔化过程中分解而没有明确的熔点。这些显著的特性使得多晶型B对在升高的温度下制备的药物应用而言尤其切实可行。多晶型物B可以作为具有可在0.2μm-500μm范围的颗粒大小的细粉获得。
然而，对(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的其它稳定形式存在需求，它们应具有令人满意的用于制备和配制过程中安全操作的化学和物理稳定性并且以其纯形式和制剂提供高贮存稳定性。此外，对于以受控方式大规模生产(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型物B和其它晶型的工艺有强烈需求。
在(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐研发过程中获得的结果表明该化合物可以以不同晶型存在，包括多晶型和溶剂合物。对该领域中的持续关注需要用于制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的有效和可靠的方法和提供晶型的受控结晶条件，这些晶型优选是稳定的并且易于在生产和制备制剂中操作和加工，且提供在物质形式或作为配制产品的高贮存稳定性，或提供适合于作为用于制备稳定形式的受控结晶的中间体的稳定性较低的形式。
1.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型多晶型A、B、F、J和K为脱水物，它们在环境温度下接触户外空气湿度时吸收约达3重量％的水。
本发明的第一个目的在于(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，4.89(m)，3.70(s)，3.33(s)，3.26(s)，和3.18(m)；下文命名为A型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，6.7(m)，6.5(m)，6.3(w)，6.1(w)，5.96(w)，5.49(m)，4.89(m)，3.79(m)，3.70(s)，3.48(m)，3.45(m)，3.33(s)，3.26(s)，3.22(m)，3.18(m)，3.08(m)，3.02(w)，2.95(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.70(w)；下文命名为A型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出以在如下波数(cm-1)表示的特征性拉曼带2934(w)，2880(w)，1692(s)，1683(m)，1577(w)，1462(m)，1360(w)，1237(w)，1108(w)，1005(vw)，881(vw)，813(vw)，717(m)，687(m)，673(m)，659(m)，550(w)，530(w)，492(m)，371(m)，258(w)，207(w)，101(s)，87(s)(cm-1)，下文命名为A型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物A，它表现出如附

图1中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
多晶型物A为微吸湿性的并且吸收水至约3重量％的含量，在以10℃/分钟的速率加热时在50℃至200℃之间持续释放。多晶型物A为吸湿性脱水物，它相对于B型而言为亚稳定形式；然而，如果保持在密闭容器内，那么它在环境温度下可以稳定几个月。A型尤其是适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型A制备成具有所需颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱17.1(vs)，4.92(m)，4.68(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.21(m)，和3.19(m)，下文命名为F型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱17.1(vs)，12.1(w)，8.6(w)，7.0(w)，6.5(w)，6.4(w)，5.92(w)，5.72(w)，5.11(w)，4.92(m)，4.86(w)，4.68(m)，4.41(w)，4.12(w)，3.88(w)，3.83(w)，3.70(m)，3.64(w)，3.55(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.33(m)，3.31(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.19(m)，3.09(m)，3.02(m)，和2.96(m)，下文命名为F型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物F，它表现出如附图6中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
多晶型物F为微吸湿性的并且吸收水至约3重量％的含量，在以10℃/分钟的速率加热时在50℃至200℃之间持续释放。多晶型物F为亚稳定形式和吸湿性脱水物，它在环境低温下比A型更稳定并且在高温下的稳定性低于B型，且F型尤其是适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型F制备成具有所需颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.6(m)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名为J型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.6(m)，6.6(w)，6.4(w)，5.47(w)，4.84(w)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名为J型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物J，它表现出如附图10中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
多晶型物J为微吸湿性的并且在空气湿度下操作时吸水。多晶型物J为亚稳定形式和吸湿性脱水物，并且在接触高相对湿度诸如高于75％的相对湿度时可以转变回E型。J型尤其是适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型J制备成具有所需颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱
14.0(s)，6.6(w)，4.73(m)，4.64(m)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(v s)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名为K型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.0(s)，9.4(w)，6.6(w)，6.4(w)，6.3(w)，6.1(w)，6.0(w)，5.66(w)，5.33(w)，5.13(vw)，4.73(m)，4.64(m)，4.48(w)，4.32(vw)，4.22(w)，4.08(w)，3.88(w)，3.79(w)，3.54(m)，3.49(v s)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名为K型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物K，它表现出如附图11中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
多晶型物K为微吸湿性的并且吸收水至约2.0重量％的含量，在以10℃/分钟的速率加热时在50℃至100℃之间持续释放。多晶型物K为亚稳定形式和吸湿性脱水物，它在高温下的稳定性低于B型，且K型尤其是适合于作为生产稳定的多晶型，特别是B型的中间体和原料。可以将多晶型K制备成具有所需颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
2.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的水合物形式(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐形成C、D、E、H和O型晶体水合物，这取决于制备方法。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱13.9(vs)，8.8(m)，6.8(m)，6.05(m)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，2.97(m)，和2.93(vs)，下文命名为C型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.2(m)，15.4(w)，13.9(v s)，10.4(w)，9.6(w)，9.1(w)，8.8(m)，8.2(w)，8.0(w)，6.8(m)，6.5(w)，6.05(m)，5.77(w)，5.64(w)，5.44(w)，5.19(w)，4.89(w)，4.76(w)，4.70(w)，4.41(w)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.37(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，3.06(m)，3.02(m)，2.97(vs)，2.93(m)，2.89(m)，2.83(m)，和2.43(m)，下文命名为C型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物C，它表现出如附图3中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
C型水合物为微吸湿性的并且具有约5.5重量％的含水量，这表明C型为一水合物。水合物C具有接近94℃的熔点(ΔHf为约31J/g)，并且C型水合物尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型C制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.6(s)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.17(m)，3.05(s)，2.88(m)，和2.79(m)，下文命名为D型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.6(s)，6.8(w)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.88(w)，3.64(w)，3.41(w)，3.25(w)，3.17(m)，3.05(s)，2.94(w)，2.92(w)，2.88(m)，2.85(w)，2.80(w)，2.79(m)，2.68(w)，2.65(w)，2.52(vw)，2.35(w)，2.34(w)，2.30(w)，和2.29(w)，下文命名为D型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物D，它表现出如附图4中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
D型水合物为微吸湿性的并且具有约5.0-7.0重量％的含水量，这提示D型为一水合物。水合物D具有接近153℃的熔点(ΔHf为约111J/g)且稳定性远高于C型，并且在接触环境温度下的空气湿度时甚至更稳定。D型水合物由此可以用于制备制剂或作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型D制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.4(s)，4.87(w)，3.69(m)，3.33(s)，3.26(vs)，3.08(m)，2.95(m)，和2.87(m)，下文命名为E型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.4(s)，6.6(w)，6.5(w)，5.95(vw)，5.61(vw)，5.48(w)，5.24(w)，4.87(w)，4.50(vw)，4.27(w)，3.94(w)，3.78(w)，3.69(m)，3.60(w)，3.33(s)，3.26(vs)，3.16(w)，3.08(m)，2.98(w)，2.95(m)，2.91(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.74(w)，2.69(w)，和2.62(w)，下文命名为E型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物E，它表现出如附图5中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
E型水合物具有约10-14重量％的含水量，这提示E型为二水合物。水合物E在低于室温下形成。E型水合物尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。它尤其适合于在氮气或可选地在真空中干燥时生产不含水的J型。E型为非吸湿性的并且在相对高湿度下，即在高于约60％-约85％的相对湿度下是稳定的。可以将多晶型E制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.8(vs)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，2.96(m)，2.89(m)，和2.67(m)，下文命名为H型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.8(vs)，10.3(w)，8.0(w)，6.6(w)，6.07(w)，4.81(w)，4.30(w)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.13(w)，3.05(w)，2.96(m)，2.89(m)，2.82(w)，和2.67(m)，下文命名为H型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物H，它表现出如附图8中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
H型水合物具有约5.0-7.0重量％的含水量，这提示H型为吸湿性一水合物。水合物H在低于室温的温度下形成。H型水合物尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型H制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.8(m)，6.3(m)，5.65(m)，5.06(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，和3.04(vs)，下文命名为O型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.9(w)，14.0(w)，12.0(w)，8.8(m)，7.0(w)，6.5(w)，6.3(m)，6.00(w)，5.75(w)，5.65(m)，5.06(m)，4.98(m)，4.92(m)，4.84(w)，4.77(w)，4.42(w)，4.33(w)，4.00(m)，3.88(m)，3.78(w)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，3.04(vs)，2.95(m)，2.81(s)，2.72(m)，2.67(m)，和2.61(m)，下文命名为O型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物O，它表现出如附图15中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
O型水合物在接近室温下形成。O型水合物尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型O制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
2.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的溶剂合物形式(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐形成G、I、L、M和N型晶体溶剂合物，这取决于制备方法中所用的溶剂。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(vs)，7.0(w)，4.41(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(w)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名为G型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(vs)，10.9(w)，9.8(w)，7.0(w)，6.3(w)，5.74(w)，5.24(vw)，5.04(vw)，4.79(w)，4.41(w)，4.02(w)，3.86(w)，3.77(w)，3.69(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(m)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名为G型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体溶剂合物G，它表现出如附图7中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
G型乙醇溶剂合物具有约8.0-12.5重量％的乙醇含量，这提示G型为吸湿性的一乙醇溶剂合物。G型溶剂合物在低于室温的温度下形成。G型尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型G制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙酸溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(m)，3.67(vs)，3.61(m)，3.44(m)，3.11(s)，和3.00(m)，下文命名为I型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙酸溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(m)，14.0(w)，11.0(w)，7.0(vw)，6.9(vw)，6.2(vw)，5.30(w)，4.79(w)，4.44(w)，4.29(w)，4.20(vw)，4.02(w)，3.84(w)，3.80(w)，3.67(vs)，3.61(m)，3.56(w)，3.44(m)，3.27(w)，3.19(w)，3.11(s)，3.00(m)，2.94(w)，2.87(w)，和2.80(w)，下文命名为I型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙酸溶剂合物I，它表现出如附图9中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
I型乙酸溶剂合物具有约12.7重量％的乙酸含量，这提示I型为吸湿性的乙酸一溶剂合物。I型溶剂合物在低于室温的温度下形成。I型乙酸溶剂合物尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型I制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的乙醇溶剂合物/水合物混合晶体，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.1(vs)，10.4(w)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，4.71(w)，3.46(m)，3.36(m)，和2.82(w)，下文命名为L型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的乙醇溶剂合物/水合物混合晶体，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.1(vs)，10.4(w)，9.5(w)，9.0(vw)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，5.75(w)，5.61(w)，5.08(w)，4.71(w)，3.86(w)，3.78(w)，3.46(m)，3.36(m)，3.06(w)，2.90(w)，和2.82(w)，下文命名为L型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的乙醇溶剂合物/水合物混合晶体L，它表现出如附图12中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
L型可以含有4％-13％的乙醇和0％-约6％的水。在约0℃至20℃的温度下的乙醇中处理时，L型可以被转化成G型。此外，在环境温度(10℃至60℃)下的有机溶剂中处理时，L型可以被转化成B型。可以将多晶型L制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.9(s)，6.4(m)，和3.22(vs)，下文命名为M型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.9(s)，6.4(m)，6.06(w)，5.66(w)，5.28(w)，4.50(w)，4.23(w)，和3.22(vs)，下文命名为M型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物M，它表现出如附图13中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
M型可以含有4％-13％的乙醇和0％-约6％的水，这提示M型为微吸湿性的乙醇溶剂合物。溶剂合物M型在室温下形成。M型尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料，因为在约-10至15℃的温度下的乙醇中处理时，M型可以被转化成G型，并且在有机溶剂诸如乙醇、C3和C4醇类或环醚类诸如THF和二噁烷中处理时被转化成B型。可以将多晶型M制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
本发明的另一个目的为(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱19.5(m)，6.7(w)，3.56(m)，和3.33(vs)，3.15(w)，下文命名为N型。
本发明在一个更优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱19.5(m)，9.9(w)，6.7(w)，5.15(w)，4.83(w)，3.91(w)，3.56(m)，3.33(vs)，3.15(w)，2.89(w)，2.81(w)，2.56(w)，和2.36(w)，下文命名为N型。
本发明在另一个优选的实施方案中包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物N，它表现出如附图14中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
N型可以含有总计达10％的异丙醇和水，这提示N型为微吸湿性的异丙醇溶剂合物。可以通过用异丙醇洗涤D型并且随后在约30℃下真空干燥中获得N型。N型尤其适合于作为生产稳定的多晶型的中间体和原料。可以将多晶型N制备成具有所需平均颗粒大小范围的固体粉末，一般在1μm-约500μm。
为了制备所述的多晶型物，可以使用本领域众所周知的结晶技术，诸如搅拌混悬液(在相平衡中)；沉淀；重结晶；蒸发；溶剂，如吸水法；或溶剂合物分解。可以将稀释的饱和或过饱和溶液用于结晶，其中使用或不使用合适的成核剂种晶。可以采用直至100℃的温度以形成溶液。可以采用冷却以启动结晶并且降至-100℃且优选降至-30℃下沉淀。可以使用亚稳定的多晶型物或假-多晶型制备用于制备更稳定形式的溶液或混悬液并且实现在溶液中的较高浓度。
4.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型的制备多晶型A可以通过冷冻干燥或除去(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐在水中的溶液中的水获得多晶型A。本发明的另一个目的在于制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型A的方法，包括在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于水；(1)将该溶液冷却至低温以使该溶液固化，并且在减压下除去水；或(2)从所述水溶液中除去水。
可以通过过滤且然后从产物中蒸发吸收的水来分离晶型A。干燥条件和方法为公知的并且采用升温，例如达80℃，优选在30℃至80℃范围在真空下或升温和真空中按照本发明的方案(2)对分离的产物进行干燥或除去水。在方案(2)中获得的沉淀的分离前，可以将所述混悬液搅拌一定时间以达到相平衡。(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐在该水溶液中的浓度可以占溶液重量的5-40％。
环境温度可以指的是30至120℃。低温可以指的是低于-40℃且优选低于-60℃和至-180℃。优选快速冷却以便获得作为原料的固体溶体。施加减压，直到溶剂完全被除去。冷冻干燥为本领域众所周知的技术。完全除去溶剂的时间取决于施加的真空，它可以在0.01-1毫巴，使用的溶剂和冷冻温度。
多晶型A在室温或低于室温和基本上不含水的条件下是稳定的，这可以使用在四氢呋喃或叔丁基甲基醚中的混悬液分别在氮气环境中和室温下搅拌5天和18小时的相平衡试验得到证实。在室温下过滤并且风干而得到未改变的多晶型A。
多晶型物B可以将所有的晶型(多晶型物、水合物和溶剂合物)，包括晶型B用于制备最稳定的多晶型物B。
可以通过使非晶型或其它不是多晶型B的形式(诸如多晶型物A在合适的极性和非水性溶剂中)的混悬液中的相平衡获得多晶型物B。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的方法，包括在室温下使(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的优选非B型的固体形式的颗粒分散于溶剂中，在环境温度下将该混悬液搅拌足以产生多晶型B的时间，此后分离晶型B并且从分离的B型中除去溶剂。
环境温度可以指的是0℃至60℃，优选20℃至40℃范围的温度。可以通过逐步降温或持续降温使所施加的温度在处理和搅拌过程中改变。合适的溶剂例如为甲醇、乙醇、异丙醇、其它C3-和C4-醇类、乙酸、乙腈、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、其它C3-C6-乙酸酯类、甲基乙基酮和其它甲基-C3-C5烷基-酮类。完成相平衡的时间可能达30小时并且优选达20小时或少于20小时。
还可以通过从含有直至约5％的水的溶剂混合物，尤其是从乙醇、乙酸和水的混合物中结晶而获得多晶型物B。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的方法，包括可选地在升高的温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐，优选非B型的固体低能量形式或B型溶于包括乙醇、乙酸和水的溶剂混合物，向该溶液中添加晶种，冷却所得混悬液并且分离形成的晶体。
溶解可以在室温或直至70℃，优选直至50℃下进行。可以使用最终的溶剂混合物用于溶解或可以首先将原料溶于水并且可以同时加入其它溶剂，或将溶剂依次加入。溶剂混合物的组成可以包括体积比为1∶3∶2至1∶9∶4且优选1∶5∶4的水∶乙酸∶四氢呋喃。优选搅拌该溶液。冷却可以指的是降至-40℃至0℃，优选降至10℃至30℃。合适的晶种为来自另一批的多晶型B或具有相似或相同形态的晶体。分离后，可以用非溶剂，诸如丙酮或四氢呋喃洗涤晶型B并且按照常用方式干燥。
还可以通过添加非溶剂诸如甲醇、乙醇和乙酸从水溶液中结晶而获得多晶型物B。结晶和分离过程可以在室温和不冷却溶液的情况下有利地进行。该方法由此极为适合于在工业化规模下进行。
本发明在一个优选的实施方案中涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的方法，包括在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的非B型的固体形式或B型溶于水，添加足以形成混悬液用量的非溶剂，可选地将该混悬液搅拌一定时间，并且在此后分离形成的晶体。
从溶液中的结晶实验可以随后进行在环境条件下的混悬液平衡。
环境温度指的是10至40℃范围的温度且最优选室温。(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐在水溶液中的浓度可以占溶液重量的10-80％，更优选20-60％。优选的非溶剂为甲醇、乙醇和乙酸。可以将非溶剂加入到水溶液中。更优选将水溶液加入到非溶剂中。形成混悬液后的搅拌时间可能直至30小时且优选直至20小时或少于20小时。按照如上所述的已知方式通过过滤进行分离并且干燥。
多晶型B为极为稳定的晶型，它易于被过滤出来，干燥和研磨成药物制剂所要求的颗粒大小。这些显著的特性使得多晶型B尤其对药物应用切实可行。
多晶型物F可以通过多晶型A在合适的极性和非水性溶剂中的混悬液的相平衡获得多晶型物F，所述的溶剂几乎不溶解所述的低能量形式，尤其是醇类，诸如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型F的方法，包括将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的固体形式A的颗粒分散于在低于室温下几乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的非水性溶剂中，在所述温度下将该混悬液搅拌足以产生多晶型F的时间，此后分离晶型F并且从分离的F型中除去溶剂。在空气、干燥空气或干燥保护气体，诸如氮气或稀有气体环境中和室温或低于室温下，例如降至0℃的温度下除去溶剂并且干燥。相平衡过程中的温度优选在5至15℃并且最优选约10℃。
多晶型物J可以通过在中等温度真空下使E型脱水而获得多晶型物J。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型J的方法，包括制备E型并且通过在中等温度于真空干燥器中处理E型从E型中除去水而获得J型，所述的中等温度可以指的是25至70℃，且最优选30至50℃范围的温度。
多晶型物K在少量抗坏血酸的存在下，可以通过从含有少量水的极性溶剂混合物中结晶而获得多晶型物K。用于溶剂混合物的溶剂可以选自乙酸和醇，诸如甲醇、乙醇、正-或异丙醇。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型K的方法，包括在升高的温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于含有少量水和少量抗坏血酸的乙酸和醇或四氢呋喃的混合物，使温度降至室温以下以使所述的二盐酸盐结晶，分离沉淀并且在升高的温度下且可选地在真空中干燥经分离的沉淀。合适的醇类为例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，其中优选乙醇。乙酸与醇或四氢呋喃之比可以为2∶1至1∶2且优选约1∶1。可以在有较高含量水存在下溶解(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐并且可以加入更多的抗溶剂混合物以便获得完全沉淀。水在最终组成中的量可以占溶剂混合物重量的0.5-5％并且抗坏血酸的量可以占溶剂混合物重量的0.01-0.5％。用于溶解的温度可以在30至100℃且优选35至70℃的范围并且干燥温度可以在30至50℃的范围。可以在分离例如过滤后用醇诸如乙醇洗涤沉淀。易于通过在例如异丙醇中的相平衡和可选地在高于室温诸如30至40℃的温度下用B型晶体种晶将多晶型物K转化成最稳定形式的B。
5.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐水合物形式的制备C型可以通过多晶型诸如多晶型物B在非溶剂中的混悬液在环境温度下的相平衡获得C型水合物，所述的非溶剂含有优选约占溶剂重量5％的用量的水。本发明还涉及中制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的C型水合物的方法，包括将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐悬浮于非溶剂中诸如庚烷；C1-C4-醇类诸如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇；乙酸酯类诸如乙酸乙酯；乙腈；乙酸；或醚类诸如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或这类非溶剂的二元或三元混合物；向其中加入足量的水以便形成一水合物；并且在环境温度或低于环境温度(例如0至30℃)下将该混悬液搅拌足以形成一水合物的时间。足量的水可以指的是占溶剂量1-10％且优选3-8％重量的水。可以过滤出固体并且在约室温下风干。固体可以吸收一定的水并且由此具有高于5.5重量％理论值的含水量。C型水合物相对于D和B型而言不稳定，并且在约40℃的空气中和较低的相对湿度下易于被转化成多晶型B。可以通过在室温下的混悬液平衡将C型转化成更稳定的水合物D。
D型可以通过在约室温下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩水溶液加入到过量的非溶剂中并且在环境温度下搅拌该混悬液而获得D型水合物，其中所述的非溶剂诸如己烷、庚烷、二氯甲烷、1-或2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸或醚类诸如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚，或这类非溶剂的混合物。可以过滤出结晶固体且然后在环境温度下和干燥氮气环境中干燥。优选的非溶剂为异丙醇。所述水溶液的加入可以逐滴进行以避免突然沉淀。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物的方法，包括在约室温下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩的水溶液加入到过量的非溶剂中并且在环境温度下搅拌该混悬液。非溶剂的过量可以指的是水溶液与非溶剂之比在1∶10-1∶1000。相对于一水合物而言D型含有少量过量的水，并且认为因该晶体水合物的微吸湿性而吸水。认为D型水合物在环境温度下和低于70％的相对湿度中为已知水合物中最稳定的一种。D型水合物可以用于在该水合物为稳定的条件下制备的制剂。环境温度可以指的是20至30℃。
E型水合物可以通过将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩的水溶液加入到过量的冷却至约10至-10℃且优选0至10℃温度的非溶剂中并且在所述温度下搅拌该混悬液而得到E型水合物。可以过滤出结晶固体且然后在环境温度下和氮气环境中干燥。非溶剂为例如，诸如己烷；庚烷；二氯甲烷；1-或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；乙腈；乙酸或醚类诸如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或这类非溶剂的混合物。优选的非溶剂为异丙醇。该水溶液的加入可以逐滴进行以避免突然沉淀。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物的方法，包括将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩的水溶液加入到过量的冷却至约10至-10℃温度的非溶剂中并且在环境温度下搅拌该混悬液。非溶剂的过量可以指的是水溶液与非溶剂之比为1∶10-1∶1000。优选的非溶剂为四氢呋喃。另一种制备方法包括使多晶型B接触具有70-90％，优选约80％相对湿度的空气。E型被认为是二水合物，其中可以吸收一定额外的水。多晶型E可以在中等温度真空下(可以指的是20℃至50℃和0至100毫巴压力下)干燥时被转化成多晶型物J。E型因为在高相对湿度下的稳定性而尤其适合于半固体形式的制剂。
H型可以通过下列步骤获得H型水合物在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙酸和水的混合物，然后加入非溶剂以沉淀结晶固体，冷却获得的混悬液并且将冷却的混悬液搅拌一定时间。过滤出结晶固体且然后在环境温度真空下干燥。非溶剂为例如，诸如己烷；庚烷；二氯甲烷；1-或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；乙腈；乙酸或醚类，诸如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚；或这类非溶剂的混合物。优选的非溶剂为四氢呋喃。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的H型水合物的方法，包括在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙酸和用量少于乙酸的水的混合物，添加非溶剂并且将获得的混悬液冷却至-10至10℃，且优选-5至5℃的温度，并且在所述温度下将该混悬液搅拌一定时间。一定时间可以指的是1至20小时。乙酸与水的重量比可以为2∶1-25∶1且优选5∶1-15∶1。乙酸/水与非溶剂的重量比可以为1∶2-1∶5。因吸湿性而认为H型水合物为含有稍过量吸收的水的一水合物。
O型可以通过使多晶型F接触含有水蒸气的具有所得相对湿度约为52％的氮气约24小时来制备O型水合物。为微吸湿性的脱水物的F型可以用于在52％相对湿度下制备O型这一事实提示O型为在环境温度和湿度条件下比F型更稳定的水合物。
6.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的溶剂合物形式的制备G型可以通过下列步骤获得G型乙醇溶剂合物使溶于水的L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐结晶并且加入过量的乙醇，在环境温度或低于环境温度下搅拌获得的混悬液并且在约室温下的空气或氮气环境中干燥分离的固体。此处大量过量的乙醇指的是乙醇与水的含有低于10％水，优选约3-6％的水的混合物。本发明还涉及制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的G型乙醇盐的方法，包括将约室温至75℃温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于水或水与乙醇的混合物，将加热的溶液冷却至室温并降至5至10℃，可选地加入乙醇以完成沉淀，在20至5℃的温度下搅拌获得的混悬液，过滤出白色结晶固体并且在空气或保护气体诸如氮气环境中和约室温温度下干燥该固体。可以在第一种方案中按照下列步骤实施该方法在约室温下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于少量水且然后加入过量乙醇且然后将获得的混悬液搅拌足以达到相平衡的时间。在第二种方案中，可以将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐悬浮于乙醇中，可选地加入少量水，并且加热该混悬液和溶解(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐，将该溶液冷却至约5℃至15℃的温度，再向该混悬液中加入附加的乙醇且然后将获得的混悬液搅拌足以达到相平衡的时间。
I型可以通过下列步骤获得I型乙酸溶剂合物在升高的温度下将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙酸和水的混合物，向该溶液中进一步加入乙酸，冷却至约10℃的温度，然后将形成的混悬液温热至约15℃，且然后将获得的混悬液搅拌足以达到相平衡的时间，其可以持续达3天。然后过滤出结晶固体并且在空气或保护气体，诸如氮气环境中和约室温温度下干燥。
L型可以通过下列步骤获得L型在室温下将E型水合物悬浮于乙醇中并且在0至10℃，优选约5℃的温度下将该混悬液搅拌足以达到相平衡的时间，其可以为10至20小时。然后过滤出结晶固体并且优选在30℃减压下或在氮气环境中干燥。通过TG-FTIR的分析提示L型可以含有可变量的乙醇和水，即它可以作为多晶型物(脱水物)、作为混合的乙醇溶剂合物/水合物乃至作为水合物形式存在。
M型可以通过下列步骤获得M型乙醇溶剂合物将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙醇并且在环境温度，即10℃至40℃下和氮气环境中蒸发该溶液。还可以通过在约20-100ml/分钟流速的干燥缓慢氮气流中干燥G型而获得M型。随在氮气环境中干燥程度的不同，剩余量的乙醇是可变的，即约3％-13％。
N型可以通过将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于4.0ml的异丙醇和水的混合物(混合体积比例如为4∶1)获得异丙醇形式N。向该溶液中缓慢加入异丙醇(IPA，例如约4.0ml)并且将所得混悬液冷却至0℃且在该温度下搅拌几小时(例如约10-18小时)。过滤该混悬液并且在室温下用异丙醇洗涤固体残余物。然后在环境温度(例如约20至30℃)和减压(约2至10毫巴)下将获得的结晶物质干燥几小时(例如约5至20小时)。TG-FTIR显示在25至200℃之间重量减轻为9.0％，这归因于异丙醇和水。这一结果提示N型可以以异丙醇溶剂合物形式或混合的异丙醇溶剂合物/水合物形式或作为含有少量水的非溶剂化形式存在。
本发明的另一个目的在于包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的固体晶型和药物学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，所述的晶型选自A、B、D、E、F、J、K、L和O型或其组合组成的组。
如上所述，发现晶型B为所有发现的晶型中最稳定的。晶型B尤其适合于各种类型和广泛的制剂，甚至在湿润成分存在下也不形成水合物。
因此，本发明还涉及包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的纯多晶型B和药物学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
一般来说，A、D、E、F、J、K、L和O型也适用于药物制剂，且由此本发明还涉及包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的A、D、E、F、J、K、L和O型和药物学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。就A、F、J、K和L型而言，优选用于干燥制剂成分并且可以将产品保持在密封容器中，主要是为了避免形成水合物。可以在湿润成分存在下直接使用D、E和O型水合物用于制剂并且不必排除空气湿度。
令人意外地发现D型水合物是水合物中最稳定的形式并且B和D型尤其适合于用于药物制剂。B和D型提供了一定的优点，如有目的的生产、因便利的晶粒大小和形态而获得的良好操作性、在各种类型制剂的生产条件下极为良好的稳定性、较高溶解度和高生物利用度。
因此，本发明特别涉及包括(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B或D型水合物和药物学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在下文中，晶型指的是A、B、D、E、F、J、K、L和O。
(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐晶型的量基本上取决于制剂的类型和给药时间周期中所需的剂量。口服制剂中的量可以在0.1-50mg，优选0.5-30mg，且更优选1-15mg。
(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型可以与叶酸，诸如叶酸或四氢叶酸共同使用。四氢盐酸的实例为四氢叶酸、5，10-亚甲基四氢叶酸、10-甲酰四氢叶酸、5-甲酰四氢叶酸或优选5-甲基四氢叶酸、其聚谷氨酸、其旋光纯的非对映异构体，而且包括非对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，药物学可接受的盐，诸如钠、钾、钙或铵盐，可以将它们单独使用，与其它叶酸联用或另外与精氨酸联用。晶型叶酸或其盐∶精氨酸的重量比可以在1∶10∶10至10∶1∶1。
口服制剂可以为固体制剂诸如胶囊、片剂、丸剂和药片，或液体制剂，诸如含水混悬液、酏剂和糖浆剂。固体和液体制剂还包括掺入到液体或固体食品中的本发明(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型。液体还包括用于非肠道应用，诸如输注或注射的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的溶液。
可以将本发明的晶型直接作为粉末(微粉化颗粒)、颗粒、混悬液或溶液使用，或可以将其与其它药物学可接受的成分合并使用，以下列方式进行混合组分和可选地细分散它们且然后填充胶囊(例如由硬胶囊或软胶囊组成的胶囊)、压制片剂、丸剂或药片，或将它们悬浮于或溶于用于混悬液、酏剂和糖浆剂的载体。可以在压制成丸后涂布包衣层。
药物学可接受的成分为用于各种类型制剂众所周知的并且可以为例如粘合剂，诸如天然或合成聚合物；赋形剂；润滑剂；表面活性剂；增甜剂和矫味剂；包衣材料；防腐剂；染料；增稠剂；佐剂；抗微生物剂；抗氧化剂和用于各种制剂类型的载体。
粘合剂的实例为西黄蓍胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶和生物可降解的聚合物，诸如二羧酸、烷撑二醇类、聚亚烷基二醇类和/或脂族羟基羧酸的均聚-或共聚-酯类；二羧酸、亚烷基二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚-或共聚-酰胺类；相应的聚-酯-聚酰胺-共-聚合物、聚酐、聚原酸酯类、聚磷腈和聚碳酸酯类。生物可降解的聚合物可以为直链、支链或交联的。具体实例为聚乙醇酸。聚乳酸和聚-d，1-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它实例为水溶性聚合物，诸如聚氧化烯类(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合的聚合物、聚丙烯酰胺类和羟基烷基化聚丙烯酰胺类、聚马来酸及其酯类或其酰胺类、聚丙烯酸及其酯类或其酰胺类、聚乙烯醇及其酯类或醚类、聚乙烯基咪唑、聚乙烯吡咯烷酮和天然聚合物如脱乙酰壳多糖。
赋形剂的实例为磷酸盐，诸如磷酸二钙。
润滑剂的实例为天然或合成的油、脂肪、蜡或脂肪酸盐，如硬脂酸镁。
表面活性剂可以为阴离子型、两性或中性的。表面活性剂的实例为卵磷脂；磷脂类；硫酸辛酯；硫酸癸酯；十二烷基硫酸酯；十四烷基硫酸酯；十六烷基硫酸酯和十八烷基硫酸酯；油酸Na或癸酸Na；1-酰氨基乙烷-2-磺酸，诸如1-辛酰氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰氨基乙烷-2-磺酸和1-十八酰氨基乙烷-2-磺酸；和牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸；胆汁酸及其盐，诸如胆酸、脱氧胆酸和甘氨胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油和二辛基磺基丁二酸钠、cocamidopropylbetaine和月桂基甜菜碱；脂肪醇类、胆固醇类、甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯、甘油单-或-二油酸酯和甘油单-或-二棕榈酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
增甜剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦。
矫味剂的实例为欧薄荷、冬青油或果实矫味剂如樱桃或橙矫味剂。
包衣材料的实例为明胶、蜡、虫胶、糖或生物可降解聚合物。
防腐剂的实例为对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚和硫柳汞。
佐剂的实例为香料。
增稠剂的实例为合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸盐和酯类以及脂肪醇类。
抗氧化剂的实例为维生素，诸如维生素A、维生素C、维生素D或维生素E、植物提取物或鱼油。
液体载体的实例为水；醇类诸如乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇类、三醋酸甘油酯和油。固体载体的实例为滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。
本发明的制剂还可以含有等渗剂，诸如糖类；缓冲剂或氯化钠。
本发明的D型水合物还可以配制成泡腾片或粉末，它在水环境中崩解成可饮用溶液。
糖浆剂或酏剂可以含有本发明的多晶型物、作为增甜剂的蔗糖或果糖、如对羟基苯甲酸甲酯这类防腐剂、染料和矫味剂。
还可以由本发明的多晶型物制备缓释制剂，以便使接触胃肠道中体液的活性剂控释，并且提供在血浆中基本上恒定和有效的活性剂水平。可以为该目的将所述晶型包埋在生物可降解的聚合物、水溶性聚合物或它们两者的混合物的聚合物基质和可选的合适表面活性剂中。在本文中包埋可以指的是将微粒掺入聚合物基质。还可以通过经已知的分散或乳化包衣技术包囊分散的微粒或乳化的微滴而获得控释制剂。
本发明的晶型还用于给予动物治疗有效活性剂的组合。在使用至少另一种也分散或溶于制剂中的治疗剂来实施这类联合疗法。
还可以将本发明的晶型及其制剂分别与其它有效治疗指定病症的治疗剂联合给药以提供联合疗法。
本发明的晶型和药物组合物高度适合于有效治疗神经障碍。
本发明的另一个目的在于将本发明的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型递送给宿主的方法，包括对宿主给予有效量的本发明的多晶型物。
本发明的另一个目的在于(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型在制备用于治疗神经障碍的药物中的应用。
下列实施例解释本发明，但不限制其范围。
A)多晶型的制备在实施例A1、A5、A6和A7中，将来自Schircks Laboratories，CH-8645 Jona，Switzerland的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐用作原料。
实施例A1(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型A的制备在23±2℃下将1.05克(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于4.0ml双蒸水。将该溶液通过0.22μm微孔过滤装置过滤并且将滤液转入250ml圆底烧瓶。在-78℃下通过将烧瓶放入具有固体二氧化碳的床中冷冻该烧瓶中的溶液。然后将含有冷冻内含物的烧瓶与在约0.05毫巴起始压力下操作的实验室冷冻干燥器连接。在约20小时后，完成冷冻干燥并且使真空烧瓶脱离冷冻干燥器并且获得约1.0g的白色结晶固体物质。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示A型，其表现出如表1和附图1中所示的X射线衍射图谱。通过在10℃/分钟加热速度下与红外光谱结合的热重量分析对获得的固体进行进一步研究显示水含量约为3％，在50℃至200℃下，水接近连续释放。样品在高于200℃时开始分解。
表1A型的D-晶面间距
实施例A2多晶型A的稳定性将105mg实施例A1的多晶型物A悬浮于1.0ml叔丁基甲基醚(TBME)。将该混悬液在室温下和氮气环境中搅拌约18小时，过滤且然后在空气中干燥白色固体残余物。产率103mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它基本上相当于A型。
实施例A3多晶型A的稳定性将90mg实施例A1的多晶型物A悬浮于2.0ml四氢呋喃(THF)中并且将所得混悬液在室温下和空气中搅拌5天，过滤且然后在空气中干燥白色固体残余物。产率85mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它基本上相当于A型。
实施例A4由多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在氮气环境中将94mg作为实施例A1的多晶型A的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐悬浮于在4.0ml玻璃小瓶内的1.0ml乙醇中。将获得的混悬液在23℃的温度下搅拌约18小时。此后过滤白色混悬液并且将获得的结晶固体在23℃下和氮气环境中干燥约1小时。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示晶型B表现出如表2和附图2中所示的粉末X射线衍射图谱。
表2B型的D-晶面间距
实施例A5(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的制备将337mg(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于0.5ml双蒸水。将300μl该水溶液滴入含有10.0ml乙醇的22ml玻璃小瓶中。在将水溶液加入到乙醇中时，形成白色混悬液，将其在23℃下进一步搅拌约15小时。此后，通过过滤获得白色结晶物质并且在23℃下和氮气环境中干燥约1小时。产率为74mg。对获得的固体进行研究显示X射线衍射图谱和拉曼光谱与实施例A4中所述的相同。
实施例A6(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的制备将337mg(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐含有溶于0.5ml双蒸水。将300μl该水溶液滴入含有10.0ml乙酸的22ml玻璃小瓶中。在将水溶液加入到乙酸中时，形成白色混悬液，将其在23℃下进一步搅拌约15小时。此后，通过过滤获得白色结晶物质并且在23℃下和氮气环境中干燥约2小时。产率为118mg。对获得的固体进行研究显示拉曼光谱与实施例A4中所述的相同。
实施例A7(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的制备将1.0g(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐加入到试管中的4ml双蒸水中。在室温下将该水溶液加入到20ml 100％乙酸中。形成明胶样沉淀，它在几分钟内溶解。然后加入16ml四氢呋喃并且用多晶型物B晶体在该溶液中种晶。在室温下搅拌10分钟的过程中形成混悬液。将该混悬液冷却至0℃且然后在该温度下静置1小时。过滤出沉淀，用四氢呋喃洗涤且然后在20℃和10毫巴下的真空中干燥17小时。获得0.74g多晶型B的浅棕色晶体，显示粉末X射线衍射图谱和拉曼光谱与实施例A4中所述的相同。
实施例A8由C型水合物和G型乙醇溶剂合物的混合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在氮气环境下将60.5mg实施例B1的C型水合物和实施例C1的60.6mg G型乙醇溶剂合物悬浮于1.0ml乙醇(EtOH)中。在室温下将该淤浆搅拌过夜，过滤并且在空气中干燥。产率96.4mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A9由B型多晶型物和G型乙醇溶剂合物的混合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在氮气环境下将60.4mg实施例C1的G型乙醇溶剂合物和60.3mg实施例A4的多晶型B悬浮于1.0ml乙醇中，在室温下搅拌过夜，过滤并且然后在空气中干燥。产率86.4mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A10由C型水合物和多晶型B的混合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在氮气环境下将60.7mg实施例A4的多晶型B和60.5mg实施例B1的C型水合物悬浮于1.0ml EtOH中。将所得混悬液在室温下搅拌过夜，过滤并且然后在空气中干燥。产率86.6mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A11由实施例A1的多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将105mg实施例A1的多晶型A悬浮于含有2.5重量％的水的2.0ml THF中。将所得混悬液在室温下氮气环境中搅拌约48小时，过滤并且在室温下氮气中干燥20小时。产率91mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A12由实施例B8的E型水合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将115mg实施例B8的E型水合物悬浮于含有1.5ml EtOH中。将所得混悬液在室温下氮气环境中搅拌约22小时，过滤并且在氮气中干燥。产率75mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A13由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将205mg实施例A4的多晶型B悬浮于含有5重量％的水的2.0ml异丙醇(IPA)中。将所得混悬液在室温下搅拌24小时，且然后过滤并且在53％相对湿度的空气中干燥。产率116mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A14由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将205mg实施例A4的多晶型B悬浮于含有5重量％的水的2.0mlIPA中。将所得混悬液在3℃下搅拌24小时，然后过滤并且在53％相对湿度的空气中干燥。产率145mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A15由实施例A1的多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将203mg实施例A1的多晶型A悬浮于2.0ml IPA中并且将所得混悬液在40℃下搅拌18小时，过滤并且然后在室温下空气中干燥。产率192mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A16由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将200mg实施例A4的多晶型B溶于800μl水。加入4.0ml乙酸且然后加入3.0ml THF并且将所得混悬液在室温下搅拌19小时。过滤出固体并且在室温下空气中干燥。产率133mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A17由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将256mg实施例A4的多晶型B溶于4.0ml乙酸/H2O(4∶1)且然后加入4.0ml乙酸。将形成的混悬液在20℃下搅拌约20小时，过滤且然后在空气中干燥4小时。产率173mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A18由实施例C7的乙酸溶剂合物I制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将51mg实施例C7的乙酸溶剂合物I悬浮于1.0ml EtOH中并且用7mg B型种晶。将该混悬液在室温下搅拌20小时，过滤并且在室温下空气中干燥。产率52mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A19由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将304mg实施例A4的多晶型B悬浮于10.0ml乙酸中并且加入100μl水。将该混悬液冷却至13℃，用5mg B型种晶，在13℃下搅拌16小时，过滤且然后在室温下氮气环境中干燥。产率276mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A20由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将304mg实施例A4的多晶型B悬浮于5.0ml IPA中并且加入100μl水。将该混悬液冷却至3℃，在3℃下搅拌16小时，过滤且然后在室温下空气中干燥。产率272mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A21由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在50℃下将296mg实施例A4的多晶型B溶于15ml甲醇。将该溶液冷却至5℃并且蒸发约9ml溶剂。然后在10℃下持续搅拌获得的混悬液30分钟。过滤该混悬液且然后在室温下氮气环境中干燥固体残余物。产率122mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A22由实施例A28的多晶型K制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将116mg实施例A28的多晶型K和7mg多晶型B悬浮于2.0mlIPA中。将该混悬液在35℃下搅拌约20小时，过滤且然后在40℃下和空气中干燥约1小时。产率98mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和粉末X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A23由实施例B8的E型水合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B将120mg实施例B8的E型水合物悬浮于10ml EtOH中。将获得的该混悬液于室温下搅拌15小时，过滤且然后在室温下氮气环境中干燥。产率98mg白色结晶固体，根据FT拉曼光谱和粉末X射线衍射图谱，它相当于B型。
实施例A24(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B的稳定性试验a)贮存稳定性将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型B在40℃和75％相对湿度下的8个月过程中贮存在微型夹紧袋(minigrip bag)中。通过在不同间隔以HPLC测定产品的纯度。结果如表3中所示。
表3
结果证实了多晶型B的罕见的和令人意外的高贮存稳定性，这使得它尤其适合于制备稳定的活性物质和在生产制剂和贮存稳定药物中的加工。
b)下列不同条件下处理多晶型B不会影响在试验后回收的多晶型B的作用在氮气环境下将128.2mg多晶型B悬浮于1.0ml甲醇(MeOH)中。将该白色混悬液在室温下搅拌5小时，过滤并且在室温下氮气环境中干燥。产率123.4mg白色结晶固体，多晶型B。
在氮气环境下将123.2mg多晶型B悬浮于2.0ml EtOH中。将该白色混悬液在室温下搅拌过夜，过滤且然后在室温下氮气环境中干燥。产率118.6mg白色结晶固体，多晶型B。
在氮气环境下将117.5mg多晶型B悬浮于2.0ml丙酮中。将该白色混悬液在室温下搅拌过夜，过滤并且在室温下氮气环境中干燥。产率100.3mg白色结晶固体，多晶型B。
在氮气环境下将124.4mg多晶型B悬浮于2.0ml 2-丙醇中。将该白色混悬液在室温下搅拌过夜，过滤并且在室温下氮气环境中干燥。产率116.1mg白色结晶固体，多晶型B。
在空气中将100.2mg多晶型B悬浮于2.0ml EtOH中。将该白色混悬液在室温下空气中搅拌1周末，过滤且然后在室温下空气中干燥。产率94.2mg浅黄色结晶固体，多晶型B。在氮气环境下将119.1mg这种浅黄色结晶固体，即多晶型B悬浮于1.0ml THF中。将该白色混悬液在室温下搅拌约20小时，过滤并且在室温下和空气中干燥。产率114.5mg浅黄色结晶固体，多晶型B。
将126mg多晶型B悬浮于2.0ml含有2重量％水的乙腈中。将该混悬液在室温下氮气环境中搅拌约20小时，过滤且然后在氮气环境中干燥。产率116mg白色结晶固体，多晶型B。
将122mg多晶型B悬浮于2.0ml含有2重量％水的乙酸乙酯中。将该混悬液在室温下氮气环境中搅拌约23小时，过滤且然后在空气中干燥。产率92mg白色结晶固体，多晶型B。
将366mg多晶型B在75％相对湿度和40℃下的空气中在开放的容器内贮存5天。在该贮存期后，该固体在升高的温度下仍然为多晶型B。
实施例A25由实施例A1的多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型F将102mg实施例A1的多晶型A悬浮于1.0ml IPA中。将该混悬液在室温下氮气环境中搅拌约19小时，过滤并且在空气中干燥。产率102mg白色结晶固体。通过粉末X射线衍射和拉曼光谱研究获得的固体显示为晶型F。TG-FTIR在25至200℃之间重量减轻为1.3％归因于水。
实施例A26由实施例A1的多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型F将97mg实施例A1的多晶型A悬浮于2.0ml IPA中。将该混悬液在10℃下搅拌22小时，过滤并且在室温下氮气环境中干燥。产率58mg。白色结晶固体为晶型F，它表现出如表4和附图6中所示的粉末X射线衍射图谱。
表4F型的D-晶面间距
实施例A27由实施例B8的多晶型E制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型J将250mg E型(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于5.0ml乙酸和1.0ml水中。向该溶液中加入4.0ml THF并且将所得混悬液缓慢冷却至5℃。持续搅拌约16小时，此后过滤该混悬液并且将获得的结晶固体在环境温度下真空中干燥。产率179mg的白色结晶固体。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示为晶型J，它表现出如表5和附图10中所示的粉末X射线衍射图谱。TG-FTIR25至200℃之间的重量减轻为0.6％归因于水。
表5J型的D-晶面间距
实施例A28由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型K将2.00g B型(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐和0.2g抗坏血酸溶于8.0ml水。随后将40ml乙酸加入到该溶液中且然后缓慢加入30ml THF以诱导结晶。将所得混悬液冷却至0℃并且在0℃下持续搅拌约1小时，此后通过过滤分离固体并且用0℃下的约5ml乙醇洗涤。然后在0℃下将获得的结晶固体再次悬浮于30ml乙醇中。将所得混悬液在0℃下搅拌约2小时，此后过滤该混悬液并且用0℃的5ml乙醇洗涤获得的晶体。将获得的晶体在30℃和减压(8毫巴)下干燥约16小时。产率1.36g白色结晶固体。通过粉末X射线衍射和拉曼光谱研究获得的固体显示为晶型K，它表现出如表6和附图11中所示的粉末X射线衍射图谱。TG-FTIR25至200℃之间的重量减轻为0.6％归因于水。
表6K型的D-晶面间距
B)(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的水合物形式的制备实施例B1由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的C型水合物将116mg多晶型B悬浮于含有50μl水的1.0ml乙腈中。将该混悬液在室温下搅拌约22小时，过滤且然后在室温下空气中干燥。产率140mg白色结晶固体，命名为C型。TG-FTI R显示25至200℃之间的重量减轻为5.3％归因于水，并且表明为一水合物。DSC熔点接近94℃，ΔH～31J/g。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示晶型C表现出如表7和附图3中所示的粉末X射线衍射图谱。
表7C型的D-晶面间距
实施例B2(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的C型水合物的稳定性将71mg实施例B1的C型水合物贮存在52％相对湿度和室温下17天。C型水合物保持不变。
实施例B3由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物制备330mg实施例A4的多晶型B在1.0ml水中的溶液。在室温下将600μl该溶液滴加到10.0ml 2-丙醇中并且搅拌约2小时。过滤出所沉淀的固体并且在室温下空气中干燥。产率180mg白色结晶固体，命名为D型。TG-FTI R显示25至200℃之间的重量减轻4.8％归因于水。卡尔·费歇尔滴定产生的水含量为6％。DSC熔点接近153℃，ΔH～111J/g。通过粉末X射线衍射和拉曼光谱研究所获得的固体显示晶型D，其表现出如表8和附图4中所示的粉末X射线衍射图谱。
表8D型的D-晶面间距
实施例B4由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物在40℃下将246mg实施例A4的多晶型B溶于4.0ml IPA/H2O(4∶1)中。然后加入4.0ml IPA并且将该溶液冷却至20℃。将形成的混悬液在20℃下搅拌约20小时。过滤出该固体并且在室温下空气中干燥约4小时。与实施例B3的结晶固体比较显示形成D型水合物。
实施例B5由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物在40℃下将252mg实施例A4的多晶型B溶于4.0ml IPA/H2O(4∶1)中。加入4.0ml IPA并且将该溶液缓慢冷却至5℃。在25℃下加入5mg D型晶种。将温度改变至室温。将该混悬液搅拌40小时，过滤且然后在室温下的空气中干燥5小时。与实施例B3的结晶固体比较显示形成D型水合物。
实施例B6由实施例B1的C型水合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物将700mg实施例B1的C型水合物悬浮于IPA/H2O(9∶1)中。将该混悬液在室温下搅拌5小时，过滤并且在室温下空气中干燥。产率470mg白色结晶固体，相当于D型水合物。
实施例B7在异丙醇中的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的D型水合物的处理将105mg实施例B3的D型水合物悬浮于2.0ml IPA中。将该混悬液在室温下搅拌约18小时，过滤且然后在室温下空气中干燥约4小时。所获得的固体为未改变的D型水合物。
实施例B8由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物将489mg实施例A4的多晶型B溶于1.0ml水。在5℃下将该水溶液加入到20ml THF中。将形成的混悬液在5℃下搅拌约20小时，过滤并且在室温下氮气环境中干燥。产率486mg淡黄色结晶固体，命名为E型。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为10.8％归因于水。卡尔·费歇尔滴定产生的水含量为11.0％，这提示为二水合物。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示晶型E表现出如表9和附图5中所示的粉末X射线衍射图谱。
表9E型的D-晶面间距
实施例B9由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物将10ml THF冷却至5℃且然后在搅拌下滴加400μl含有约160mg实施例A4的多晶型B的浓缩的水溶液。将所得混悬液在5℃下搅拌约2小时，然后过滤出所沉淀的固体并且在室温下和空气中干燥。产率123.2mg淡黄色结晶固体，相当于E型。
实施例B10由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物将306mg实施例A4的多晶型B溶于1.5ml水。在室温下和氮气环境中从该水溶液中蒸发水至干，淡黄色晶体残余物相当于E型水合物。
实施例B11由实施例A1的多晶型A制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物将71mg实施例A1的多晶型A贮存在52％相对湿度和室温下17天。获得的淡黄色结晶固体相当于E型水合物。当将该固体贮存在52％相对湿度的空气中和室温下17天时，E型水合物保持不变。
实施例B12由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的E型水合物将200mg实施例A4的多晶型B溶于800μl水。将4.0ml乙酸且然后将3.0ml THF加入到该溶液中。将该混悬液在0℃下搅拌19小时，过滤出固体并且在室温下和空气中干燥。产率159mg淡黄色结晶固体，相当于E型水合物。
实施例B13由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的H型水合物将250mg实施例A4的多晶型B溶于5.0ml乙酸和1.0ml水的混合物中。向该溶液中加入10ml THF作为非溶剂。将所获得的混悬液冷却至0℃且然后在0℃下搅拌18小时。在添加THF后，用氮气填充玻璃小瓶中的空隙体积并盖紧。过滤出固体并且在室温下真空中干燥24小时。产率231mg淡黄色结晶固体，命名为H型。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为6.5％归因于水。卡尔·费歇尔滴定产生的水含量为6.34％。通过粉末X射线衍射研究获得的固体显示晶型H表现出如表10和附图8中所示的粉末X射线衍射图谱。
表10H型的D-晶面间距
实施例B14由实施例A26的多晶型F制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的O型水合物将约50mg实施例A26的多晶型F放置在0.8mm厚的粉末X射线衍射样品支撑器上(TTK型，获自Anton Paar GmbH，Graz，Austria)。将样品支撑器放入Philips X′Pert粉末X射线衍射仪的封闭样品室中并且用氮气和部分饱和的水蒸气填充样品室以使所得相对湿度约为52％。在接触时间约为24小时后，记录粉末X射线衍射图谱。通过粉末X射线衍射对所获得的固体样品进行研究显示为晶型O，其表现出如表11和附图15中所示的粉末X射线衍射图谱。
表11O型的D-晶面间距
C)(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的溶剂合物形式的制备实施例C1由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的G型将245mg实施例A4的多晶型B悬浮于4.0ml乙醇中。加入0.5ml水并且将该混合物加热至70℃以便溶解B型。将该溶液冷却至10℃。加入2ml乙醇并且将形成的混悬液在10℃下搅拌约4小时。过滤出固体并且在室温下和缓慢的氮气流中干燥约30分钟。产率190mg白色结晶固体，命名为G型。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为11.5％归因于乙醇的减少并且提示为乙醇溶剂合物。通过粉末X射线衍射对所获得的固体进行研究显示为晶型G，其表现出如表12和附图7中所示的粉末X射线衍射图谱。
表12G型的D-晶面间距
实施例C2由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的G型将200mg实施例A4的多晶型B溶于400μl水，然后通过添加10ml乙醇沉淀。形成沉淀并且将该混悬液在0℃下搅拌17小时。过滤出固体并且在室温下空气中干燥约1小时。产率161mg白色结晶固体，相当于实施例C1的乙醇溶剂合物G。
实施例C3由实施例B8的E型水合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的L型将104mg实施例B8的E型水合物悬浮于乙醇中并且将该混悬液在4℃下搅拌约16小时。过滤出固体并且在室温下氮气环境中干燥。产率100mg白色结晶固体，命名为L型。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为9.1％归因于乙醇和水。该重量减轻提示为混合的水/乙醇溶剂合物。通过粉末X射线衍射对所获得的固体进行研究显示为晶型L，其表现出如表13和附图12中所示的粉末X射线衍射图谱。
表13L型的D-晶面间距
实施例C4由实施例A4的B型制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的L型将2.0g实施例A4的B型溶于3.0ml水中。在室温下将该溶液缓慢加入到70ml无水乙醇(不变性)。向该水溶液中加入约300mg抗坏血酸并且用氮气填充混悬液的空隙体积以防止氧化。将所得混悬液冷却至0℃并且在该温度下搅拌约3小时。此后过滤该混悬液并且用6.0g乙醇洗涤固体残余物且在35℃和减压(8毫巴)下干燥18小时。产率1.41g。TG-FTI R显示25至200℃之间的重量减轻为3.0％归因于水。该结果提示L型可以以乙醇溶剂合物形式或以混合的乙醇溶剂合物/水合物或作为含有少量水的非溶剂化形式存在。固体残余物包含如粉末X射线衍射图谱与实例中的粉末X射线衍射图谱相比较证实的L型。
实施例C5由实施例A4的B型制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的M型在40℃下将120mg实施例A4的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的B型溶于100ml无水乙醇中。在缓慢的氮气流中将该溶液蒸发至干。将获得的白色结晶固体命名为M型。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为9.1％归因于乙醇和水，这提示为混合的水/乙醇溶剂合物。通过粉末X射线衍射研究所获得的固体显示为晶型M，它表现出如表14和附图13中所示的粉末X射线衍射图谱。
表14M型的D-晶面间距
实施例C6由实施例A4的B型乙醇溶剂合物制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的N型将250mg实施例A4的B型溶于4.0ml异丙醇和水(4∶1)的混合物中。向该溶液中缓慢加入4.0ml IPA并且将所得混悬液冷却至0℃且在该温度下搅拌约18小时。过滤该混悬液并且在室温下用4ml异丙醇洗涤固体残余物。然后在30℃和减压(8毫巴)下将获得的晶体物质干燥约18小时。产率150mg。TG-FTIR显示25至200℃之间的重量减轻为9.0％归因于异丙醇和水。该结果提示N型可以以异丙醇溶剂合物形式或以混合的异丙醇溶剂合物/水合物或作为含有少量水的非溶剂化形式存在。通过粉末X射线衍射进行研究显示该固体残余物包含N型，其表现为如表15和附图14中所示的粉末X射线衍射图谱。
表15N型的D-晶面间距
实施例C7由实施例A4的多晶型B制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的乙酸溶剂合物I型在40℃下将252mg实施例A4的多晶型B溶于4.0ml乙酸/水(4∶1)。然后加入4.0ml乙酸并且将该溶液冷却至5℃。将所得混悬液搅拌66小时。过滤出固体并且在室温下空气中干燥5小时。产率190mg白色结晶固体，命名为I型。TG-FTIR显示I型含有约12.7重量％的乙酸，该结果提示为乙酸溶剂合物。通过粉末X射线衍射研究所获得的固体显示为晶型I，它表现出如表16和附图9中所示的粉末X射线衍射图谱。
表16I型的D-晶面间距
实验粉末X射线衍射(PXRD)在使用CuKα照射的Philips 1710或Philips X′Pert粉末X射线衍射仪上进行PXRD。使用1.54060 A的CuKα1照射波长由2θ计算D-晶面间距。在45kV电压(或使用X′PertInstrument的40kV)和45mA的电流(或使用X′Pert Instrument的40mA)下操作X射线管。应用0.02°步长(step size)和2.4s/步的计数时间。一般来说，2θ值在±0.1-0.2°的误差内。d-间距的实验误差由此取决于峰位。
TG-FTIR使用与Bruker FTIR Spectrometer Vector 22结合的Netzsch热-微量-天平TG 209进行热重量分析测定(带有针孔的样品天平，N2气，加热速度10K/分钟)。
拉曼光谱法在带有在1064nm处操作的近红外NdYAG激光和液氮冷却的锗探测器的Bruker RFS 100FT-拉曼系统上记录FT-拉曼光谱。对每一样品而言，累积具有2cm-1分辨率的64次扫描。一般使用300mW激光能。
附图简述附图1是A型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图2是B型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图3是C型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图4是D型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图5是E的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图6是F型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图7是G型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图8是H型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图9是I型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图10是J型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图11是K型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图12是L型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图13是M型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图14是N型的特征性X射线粉末衍射图谱。
附图15是O型的特征性X射线粉末衍射图谱。
权利要求
1.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，4.89(m)，3.70(s)，3.33(s)，3.26(s)，和3.18(m)；下文命名为A型。
2.权利要求1的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.5(vs)，12.0(m)，6.7(m)，6.5(m)，6.3(w)，6.1(w)，5.96(w)，5.49(m)，4.89(m)，3.79(m)，3.70(s)，3.48(m)，3.45(m)，3.33(s)，3.26(s)，3.22(m)，3.18(m)，3.08(m)，3.02(w)，2.95(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.70(w)。
3.权利要求1的晶体多晶型物，它表现出如附图1中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
4.制备权利要求1、2或3的多晶型A的方法，包括在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于水；(1)将该溶液冷却至低温以使溶液固化，并且在减压下除去水；或(2)从所述水溶液中除去水。
5.制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物的方法，所述的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.7(vs)，5.63(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.00(s)，3.23(s)，3.11(vs)，优选8.7(vs)，6.9(w)，5.90(vw)，5.63(m)，5.07(m)，4.76(m)，4.40(m)，4.15(w)，4.00(s)，3.95(m)，3.52(m)，3.44(w)，3.32(m)，3.23(s)，3.17(w)，3.11(vs)，3.06(w)，2.99(w)，2.96(w)，2.94(m)，2.87(w)，2.84(s)，2.82(m)，2.69(w)，2.59(w)，2.44(w)；并且更优选它表现出如附图2中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱，且下文命名为B型；该方法包括将非B型的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的固体形式颗粒分散于在室温下几乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的溶剂中；在环境温度下将该混悬液搅拌足以产生多晶型B的时间；此后分离B型晶体并且从分离的B型中除去溶剂。
6.制备权利要求5的多晶型B的方法，包括可选地在升高的温度下将固体形式的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐，优选非B型溶于包含丙酮、乙酸和水的溶剂混合物中；向该溶液中添加晶种；冷却所获得的混悬液并且分离所形成的B型晶体。
7.制备权利要求5的多晶型B的方法，包括在环境温度下将固体形式的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐，优选非B型溶于水；将该水溶液添加至足量的非溶剂中以便形成混悬液；可选地将该混悬液搅拌一定时间；并且在此后分离形成的晶体。
8.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱17.1(vs)，4.92(m)，4.68(m)，3.49(s)，3.46(v s)，3.39(s)，3.21(m)，和3.19(m)，下文命名为F型。
9.权利要求8的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱17.1(vs)，12.1(w)，8.6(w)，7.0(w)，6.5(w)，6.4(w)，5.92(w)，5.72(w)，5.11(w)，4.92(m)，4.86(w)，4.68(m)，4.41(w)，4.12(w)，3.88(w)，3.83(w)，3.70(m)，3.64(w)，3.55(m)，3.49(s)，3.46(vs)，3.39(s)，3.33(m)，3.31(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.19(m)，3.09(m)，3.02(m)，和2.96(m)，下文命名为F型。
10.权利要求8的晶体多晶型物F，它表现出如附图6中所示的特征性X-射线粉末衍射图。
11.制备权利要求8、9或10的多晶型F的方法，包括将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的A型固体颗粒分散于在低于室温下几乎不溶解所述(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的非水性溶剂中；将该混悬液在所述温度下搅拌足以产生多晶型F的时间；此后分离F型晶体并且从分离的F型中除去溶剂。
12.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.6(m)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名为为J型。
13.权利要求12的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.6(m)，6.6(w)，6.4(w)，5.47(w)，4.84(w)，3.29(vs)，和3.21(vs)，下文命名为J型。
14.权利要求12的晶体多晶型物，它表现出如附图10中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
15.制备权利要求12、13或14的多晶型J的方法，包括制备E型并且通过在中等温度，优选在25至70℃范围的温度下在真空干燥器中处理E型从E型中除去水。
16.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.0(s)，6.6(w)，4.73(m)，4.64(m)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名为K型。
17.权利要求16的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.0(s)，9.4(w)，6.6(w)，6.4(w)，6.3(w)，6.1(w)，6.0(w)，5.66(w)，5.33(w)，5.13(vw)，4.73(m)，4.64(m)，4.48(w)，4.32(vw)，4.22(w)，4.08(w)，3.88(w)，3.79(w)，3.54(m)，3.49(vs)，3.39(m)，3.33(vs)，3.13(s)，3.10(m)，3.05(m)，3.01(m)，2.99(m)，和2.90(m)，下文命名为K型。
18.权利要求16的晶体多晶型物，它表现出如附图11中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
19.制备权利要求16、17或18的多晶型K的方法，包括在升高的温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于含有少量水和少量抗坏血酸的乙酸和醇的混合物中；使温度降低以结晶所述二盐酸盐；分离沉淀并且在升高的温度下可选地在真空中干燥分离的沉淀。
20.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱13.9(vs)，8.8(m)，6.8(m)，6.05(m)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，2.97(m)，和2.93(vs)，下文命名为为C型。
21.权利要求20的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.2(m)，15.4(w)，13.9(vs)，10.4(w)，9.6(w)，9.1(w)，8.8(m)，8.2(w)，8.0(w)，6.8(m)，6.5(w)，6.05(m)，5.77(w)，5.64(w)，5.44(w)，5.19(w)，4.89(w)，4.76(w)，4.70(w)，4.41(w)，4.25(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.80(m)，3.59(s)，3.50(m)，3.44(m)，3.37(m)，3.26(s)，3.19(vs)，3.17(s)，3.11(m)，3.06(m)，3.02(m)，2.97(vs)，2.93(m)，2.89(m)，2.83(m)，和2.43(m)，下文命名为C型。
22.权利要求20的晶体水合物，它表现出如附图3中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
23.制备权利要求20、21或22的C型水合物的方法，包括使(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐悬浮于非溶剂中，添加足量的水以便形成一水合物；并且将该混悬液在环境温度或低于环境温度，优选0至30℃下搅拌足以形成一水合物的时间。
24.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.6(s)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.17(m)，3.05(s)，2.88(m)，和2.79(m)，下文命名为D型。
25.权利要求24的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.6(s)，6.8(w)，5.56(m)，4.99(m)，4.67(s)，4.32(m)，3.93(vs)，3.88(w)，3.64(w)，3.41(w)，3.25(w)，3.17(m)，3.05(s)，2.94(w)，2.92(w)，2.88(m)，2.85(w)，2.80(w)，2.79(m)，2.68(w)，2.65(w)，2.52(vw)，2.35(w)，2.34(w)，2.30(w)，和2.29(w)，下文命名为D型。
26.权利要求24的晶体水合物，它表现出如附图4中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
27.制备权利要求24、25或26的D型水合物的方法，包括在约室温下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩的水溶液添加到过量的非溶剂中并且在环境温度下搅拌该混悬液。
28.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.4(s)，4.87(w)，3.69(m)，3.33(s)，3.26(vs)，3.08(m)，2.95(m)，和2.87(m)，下文命名为E型。
29.权利要求28的晶体水合物E，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.4(s)，6.6(w)，6.5(w)，5.95(vw)，5.61(vw)，5.48(w)，5.24(w)，4.87(w)，4.50(vw)，4.27(w)，3.94(w)，3.78(w)，3.69(m)，3.60(w)，3.33(s)，3.26(vs)，3.16(w)，3.08(m)，2.98(w)，2.95(m)，2.91(w)，2.87(m)，2.79(w)，2.74(w)，2.69(w)，和2.62(w)，下文命名为E型。
30.权利要求28的晶体水合物E，它表现出如附图5中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
31.制备权利要求28、29或30的E型水合物的方法，包括将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的浓缩的水溶液添加到过量的冷却至约10至-10℃的温度的非溶剂中并且在所述温度下搅拌该混悬液。
32.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.8(vs)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，2.96(m)，2.89(m)，和2.67(m)，下文命名为H型。
33.权利要求32的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.8(vs)，10.3(w)，8.0(w)，6.6(w)，6.07(w)，4.81(w)，4.30(w)，3.87(m)，3.60(m)，3.27(m)，3.21(m)，3.13(w)，3.05(w)，2.96(m)，2.89(m)，2.82(w)，和2.67(m)，下文命名为H型。
34.权利要求32的晶体水合物，它表现出如附图8中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
35.制备(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的H型水合物的方法，包括在环境温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙酸与少于乙酸量的水的混合物中；添加非溶剂；将所获得的混悬液冷却至-10至10℃的温度；并且在所述温度下将该混悬液搅拌一定时间。
36.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱8.8(m)，6.3(m)，5.65(m)，5.06(m)，4.00(m)，3.88(m)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(v s)，3.12(m)，和3.04(vs)，下文命名为O型。
37.权利要求36的晶体水合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱15.9(w)，14.0(w)，12.0(w)，8.8(m)，7.0(w)，6.5(w)，6.3(m)，6.00(w)，5.75(w)，5.65(m)，5.06(m)，4.98(m)，4.92(m)，4.84(w)，4.77(w)，4.42(w)，4.33(w)，4.00(m)，3.88(m)，3.78(w)，3.69(s)，3.64(s)，3.52(vs)，3.49(s)，3.46(s)，3.42(s)，3.32(m)，3.27(m)，3.23(s)，3.18(s)，3.15(vs)，3.12(m)，3.04(vs)，2.95(m)，2.81(s)，2.72(m)，2.67(m)，和2.61(m)，下文命名为O型。
38.权利要求36的晶体水合物，它表现出如附图15中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
39.制备权利要求36、37或38的晶体水合物O的方法，包括使多晶型F暴露于含有水蒸气的具有所得相对湿度约为52％的氮气环境中约24小时。
40.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(vs)，7.0(w)，4.41(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(w)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名为G型。
41.权利要求40的晶体溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(vs)，10.9(w)，9.8(w)，7.0(w)，6.3(w)，5.74(w)，5.24(vw)，5.04(vw)，4.79(w)，4.41(w)，4.02(w)，3.86(w)，3.77(w)，3.69(w)，3.63(m)，3.57(m)，3.49(m)，3.41(m)，3.26(m)，3.17(m)，3.07(m)，2.97(m)，2.95(m)，2.87(w)，和2.61(w)，下文命名为G型。
42.权利要求40的晶体水合物G，它表现出如附图7中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
43.制备权利要求40、41或42的G型乙醇溶剂合物的方法，包括在约室温至75℃的温度下将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于水或水与乙醇的混合物中；将加热的溶液冷却至室温且然后冷却到5至10℃；可选地添加乙醇以便完成沉淀；在20至5℃的温度下搅拌所获得的混悬液；过滤出白色结晶固体并且在约室温的温度下空气中或保护气诸如氮气中干燥该固体。
44.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙酸溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(m)，3.67(vs)，3.61(m)，3.44(m)，3.11(s)，和3.00(m)，下文命名为I型。
45.权利要求44的晶体乙酸溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.5(m)，14.0(w)，11.0(w)，7.0(vw)，6.9(vw)，6.2(vw)，5.30(w)，4.79(w)，4.44(w)，4.29(w)，4.20(vw)，4.02(w)，3.84(w)，3.80(w)，3.67(vs)，3.61(m)，3.56(w)，3.44(m)，3.27(w)，3.19(w)，3.11(s)，3.00(m)，2.94(w)，2.87(w)，和2.80(w)，下文命名为I型。
46.权利要求44的晶体乙酸溶剂合物，它表现出如附图9中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
47.制备权利要求44、45或46的晶体乙酸溶剂合物的方法，包括在升高的温度下将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙酸与水的混合物；进一步将乙酸加入到该溶液中；冷却至约10℃的温度；然后使形成的混悬液温度上升至约15℃；且然后将所获得的混悬液搅拌足以达到相平衡的时间。
48.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的乙醇溶剂合物/水合物混合的晶体，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.1(vs)，10.4(w)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，4.71(w)，3.46(m)，3.36(m)，和2.82(w)，下文命名为L型。
49.权利要求48的乙醇溶剂合物/水合物混合的晶体，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱14.1(v s)，10.4(w)，9.5(w)，9.0(vw)，6.9(w)，6.5(w)，6.1(w)，5.75(w)，5.61(w)，5.08(w)，4.71(w)，3.86(w)，3.78(w)，3.46(m)，3.36(m)，3.06(w)，2.90(w)，和2.82(w)，下文命名为L型。
50.权利要求48的混合乙醇溶剂合物/水合物L，它表现出如附图12中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
51.制备权利要求48、49或50的混合乙醇溶剂合物/水合物L的方法，包括在室温下将权利要求28的E型水合物悬浮于乙醇中并且在0至10℃的温度下将该混悬液搅拌足以达到相平衡的时间。
52.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.9(s)，6.4(m)，和3.22(vs)，下文命名为M型。
53.权利要求52的晶体乙醇溶剂合物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱18.9(s)，6.4(m)，6.06(w)，5.66(w)，5.28(w)，4.50(w)，4.23(w)，和3.22(vs)，下文命名为M型。
54.权利要求52的M型晶体乙醇溶剂合物，它表现出如附图13中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
55.制备权利要求52、53或54的M型溶剂合物的方法，包括将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于乙醇并且在环境温度下氮气环境中蒸发该溶液，或在约20-100ml/分钟的速率下的干燥氮的适度气流中干燥权利要求40的G型。
56.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱19.5(m)，6.7(w)，3.56(m)，和3.33(vs)，3.15(w)，下文命名为N型。
57.权利要求56的晶体多晶型物，它表现出具有以d-值()表示的特征峰的特征性X-射线粉末衍射图谱19.5(m)，9.9(w)，6.7(w)，5.15(w)，4.83(w)，3.91(w)，3.56(m)，3.33(vs)，3.15(w)，2.89(w)，2.81(w)，2.56(w)，和2.36(w)，下文命名为N型。
58.权利要求56的晶体多晶型物N，它表现出如附图14中所示的特征性X-射线粉末衍射图谱。
59.制备权利要求56、57或58的N型溶剂合物的方法，包括将L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐溶于异丙醇与水的混合物中；缓慢添加异丙醇；将所得混悬液冷却至0℃；在该温度下搅拌几小时；过滤该混悬液；在室温下用异丙醇洗涤固体残余物并且在环境温度和减压下将所获得的晶体物质干燥几小时。
60.药物组合物，其包含选自A型、B型、D型、E型、F型、J型、K型、L型和O型或其组合组成的组的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的固体晶型，和药物学可接受的载体或稀释剂。
61.权利要求60的组合物，还包括单独或与精氨酸组合的叶酸。
62.权利要求61的组合物，其中可以使用作为叶酸的叶酸或四氢叶酸，它们选自四氢叶酸；5，10-亚甲基四氢叶酸；10-甲酰四氢叶酸；5-甲酰四氢叶酸或5-甲基四氢叶酸；其聚谷氨酸；其旋光纯的非对映异构体；非对映异构体混合物，尤其是外消旋混合物；药物学可接受的盐，诸如钠、钾、钙或铵盐，可以将它们单独使用或与其它叶酸组合或另外与精氨酸组合使用。
63.将(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O递送给宿主的方法，包括对宿主给予有效量的晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O。
64.(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤二盐酸盐的多晶型物晶型A、B、D、E、F、J、K、L和O在制备用于治疗神经障碍的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了(6R)－L－赤型－四氢生物蝶呤二盐酸盐、水合物和溶剂合物的晶型及其制备方法。这些晶型为制备稳定的多晶型物B的中间体或适合于固体制剂。
文档编号A61K31/522GK1894251SQ200480037748
公开日2007年1月10日 申请日期2004年11月17日 优先权日2003年11月17日
发明者R·默泽, V·洛伦, T·艾格, F·布拉特 申请人:默克阿泼洛发股份公司