用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含pde4调节剂的组合物以及其使用方法

专利名称：用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含pde4调节剂的组合物以及其使用方法
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和控制石棉相关性疾病或病症的方法，该方法包括单独给予或者与已知疗法联合给予PDE4调节剂。本发明还涉及药物组合物以及剂量方案。具体而言，本发明包括与手术或放疗和/或治疗石棉中毒相关性疾病的其它标准疗法联合使用PDE4调节剂。
2.发明背景2.1石棉相关性疾病或病症在全世界范围内，有数百万人在矿物采炼或石棉产品的制造和使用中接触石棉。D.R.Aberle，Seminars in Roentgenology，24(2)118，1991。如果石棉的多种病理学后果长期潜伏发展，那么石棉相关性疾病将在一定时间内会成为主要的职业和环境性疾病。良性石棉相关性疾病和病症包括石棉沉滞症、胸腔积液、胸膜蚀斑、扩散性胸膜增厚和圆形肺不张。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1191，1992。恶性石棉相关性疾病包括恶性胸腔积液、胸膜或腹膜间皮瘤和支气管肺癌。Merck Index，1999(第17版)，645和651。
石棉沉滞症(肺间质纤维化)的定义为因吸入石棉纤维而引起的扩散性肺纤维化。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1195，1992。它是职业相关性肺损伤的一个主要原因。Merck Index，1999(第17版)，622。石棉沉滞症的特征是潜伏期有15-20年，即使在接触停止后疾病也可发展，但在不存在胸膜蚀斑的情况下其很少发生。C.Peacock，Clinical Radiology，55425，2000。纤维化首先发生在呼吸性细支气管中和周围，主要在肺下叶的胸膜下部分，然后向中心发展。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1195，1992。石棉沉滞症除了引起干咳外，还能引起进行性呼吸困难悄然发生。在患有石棉沉滞症的吸烟者中，肺癌发病率增加，并观察到剂量-响应关系。MerckIndex，1999(第17版)，623。
另一种石棉相关性病症是胸腔积液。胸腔积液通常是石棉相关性疾病的早期症状。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1192，1992。接触石棉的人群在接触5～20年后，会发展成渗出性胸腔积液。Merck Index，1999(第17版)，645；C.A.Staples，Radiologic Clinicsof North America，30(6)1192，1992；和C.Peacock，Clinical Radiology，55427，2000。渗出物可能会在短期接触之后产生，但是更经常地是在10～15年的中度接触之后才产生。从无症状的患者到患有急性胸膜炎胸痛和发热的患者，良性石棉相关性胸腔积液的临床症状是不同的(同上，426)。形成机制还不清楚，但是有假设认为是纤维从肺迁移进胸膜，并此起炎症反应。在大多数人群中，渗出物在3～4个月后得到清除，但也可能维持几年或复发(出处同上)。随着渗出物的减少，许多人会发展成扩散性胸膜增厚(出处同上)。
胸膜蚀斑是一种常见的石棉接触症状，其通常在潜伏20-30年后发生。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1191，1992；和C.Peacock，Clinical Radiology，55423，2000。从组织学角度，胸膜蚀斑是由形成篮网图案的非细胞性胶原束组成的，该非细胞性胶原束几乎是唯一地组成壁胸膜。C.A.Staples，Radiologic Clinics of NorthAmerica，30(6)1191，1992。胸膜蚀斑的准确发病机理还不确定，有人认为其是由石棉纤维刺穿内脏胸膜所产生的机械作用引起的。C.Peacock，Clinical Radiology，55425，2000。然而，目前人们认为纤维通过淋巴通道传输到壁胸膜，并在那里引起炎症反应(出处同上)。胸膜蚀斑随时间的推移缓慢生长，即使在停止接触后也生长，但是它们并不认为是恶化前的(出处同上)。随后发生钙化，经常是在接触30-40年之后(出处同上)发生(同上，424)；和C.A.Staples，Radiologic Clinics of NorthAmerica，30(6)1191，1992。尽管胸膜疾病的严重程度与石棉沉滞症的严重程度显著相关，但是胸膜蚀斑倾向于单独形成，并不表现出石棉相关性疾病的任何其它症状。C.Peacock，Clinical Radiology，55425，2000。
石棉接触的另一种常见症状是扩散性胸膜增厚。C.A.Staples，Radiologic Clinics of North America，30(6)1193，1992。通常，其潜伏期为约15年。相对于胸膜蚀斑，扩散性胸膜增厚对石棉接触的特异性较低，因为在TB胸膜炎、胸腔积血和积脓症中也可观察到增厚。C.Peacock，Clinical Radiology，55427，2000。最常见的症状是呼吸困难。其发病机理还不清楚，但有人认为是由内脏胸膜淋巴的炎症和纤维化所引起的，并且认为是肺纤维化的扩展(出处同上)。扩散性胸膜增厚的发展与斑块形成有相似的时间关系。增厚通常伴随有石棉沉滞症，据报道相关性达到10％(出处同上)。
另一种石棉接触相关性疾病是圆形肺不张，是指与胸膜增厚邻近的不张肺，其特征是支气管和血管抽吸。T.Wallace，DiagnosticCytopathology，8(6)617，1992；C.Peacock，Clinical Radiology，55429，2000；和C.A.Staples，Radiologic Cliics of North America，30(6)1193，1992。它还称为折叠肺，肺部假瘤，肺不张假瘤或Blesovsky综合症(出处同上)。有推定认为渗出物的存在导致被动性肺不张，伴随的肺折叠引起相邻胸膜套叠(出处同上)。这一过程产生防止肺在渗出物减少后发生再膨胀的限制，并导致圆形肺不张(出处同上)。一种可选的解释是，刺激胸膜导致局部炎症和纤维化，从而使容积减小并使底层肺皱褶(出处同上)。小舌是伤害的最常见位置，然后是中部肺叶，再然后是下部肺叶，尽管损害可能是多重和两侧的(出处同上)。
间皮瘤是一种恶性胸膜或腹膜肿瘤，通常与职业性接触石棉有关。Merck Index，1999(第17版)，645。接触石棉到发展成间皮瘤的临床潜伏期通常为15-40年(同上，623)；和C.Peacock，Clinical Radiology，55427，2000。因此，尽管石棉的生产下降，但是间皮瘤患者的数量持续增加。JMW van Haarst等人，British Journal of Cancer，86342，2002。常见的症状有胸痛、呼吸困难、咳嗽、体重下降、虚弱和痰量增加。MerckIndex，1999(第17版)，645。肿瘤逐渐包住肺，侵入胸壁，并在约75％患者中形成胸腔积液(出处同上)。其预后差，对辐射手术、化疗、或放疗的反应也很差(出处同上)。
支气管肺癌与石棉接触之间具有因果关系已得到广泛认同。MerckIndex，1999(第17版)，651；和D.R.Aberle，Seminars in Roentgenology，24(2)124，1991。它在职业性接触水平上表现为剂量反应关系(出处同上)。在石棉工作者中，肺癌相对危险性是吸烟者的好多倍，且石棉相关性肺间质疾病通常与其相关(出处同上)。在接触石棉而没有肺间质疾病的人群中也有肺癌的报道(出处同上)。
2.2常规治疗治疗石棉相关性疾病或病症的主要策略是预防，在世界范围内取消石棉的使用，并用安全的合成产品代替石棉。还不知道能够有效地治疗石棉沉滞症的方法。间皮瘤极难治疗，并且目前没有治疗它的标准疗法。Kaiser LR.，Semin Thorac Cardiovasc Surg.10月，9(4)383-90，1997。化疗、放疗、和手术方法已经被使用，尽管组合三种疗法的三联治疗在选定的患者中可以提高存活率，但是在总存活率方面并没有得到提高(出处同上)。
用于治疗间皮瘤的两种主要手术干预是胸膜切除术和胸膜外肺切除术(EPP)。胸膜切除术通常是一种缓和步骤，用于缓解胸壁疼痛并通过剥离内脏胸膜和壁胸膜而防止胸腔积液复发。C.Turton，British Journal ofHospital Medicine，23(3)249，1980。EPP是一种壁胸膜和纵隔胸膜、肺、半隔膜、同侧心包膜的整体切除术，用于除去所有病症。SugarbakerDJ，Ann Surg.，224(3)288-94，1996。EPP适用于不涉及纵隔淋巴结的I阶段肿瘤。EPP是一种对技术有一定要求的手术，需要具有明显的病状。胸膜切除术和EPP的手术并发症包括肺炎、支气管胸膜漏管、支气管渗漏、积脓症、乳糜胸、呼吸功能不足、心肌梗塞、充血性心衰竭、出血、心肠扭转、皮下气肿、肿瘤移除不全、和声带麻痹(出处同上)。
放疗通常是缓和疗法或作为手术的辅助疗法。C.Turton，BritishJournal of Hospital Medicine，23(3)249，1980。短距离放疗，即放射性同位素的胸膜内移植，能将高剂量的放射线局部输送到胸膜空间中，并用于防止胸腔积液的复发(出处同上)。手术后放疗可以防止在胸壁切口位置出现反复。放疗的并发症包括恶心和呕吐、放射性肝炎、食道炎、脊髓炎、心肌炎、和肺部功能恶化产生的肺炎。
光动力学疗法是用于治疗患有手术治疗过的胸膜恶性肿瘤的患者的辅助疗法。P.Baas，Br.J.Cancer.，76(6)819-26，1997。将光活化的光敏药物灌输到胸膜内，用一定波长的光激发以产生氧自由基，从而使肿瘤坏死(出处同上)。
对化疗的反应很令人失望，因为很难获得相对好的化疗效果。据报道，胸膜内灌输抗生素如麦帕克林，噻替派和四环素，有时能取得成功。C.Turton，British Journal of Hospital Medicine 23(3)247，1980。已经尝试过将各种细胞毒性药，包括氮芥灌输到胸膜腔(出处同上)。目前治疗间皮瘤所用的药物包括GM-CSF、多柔比星、吉西他滨、顺铂、长春碱、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、氨甲喋呤和丝裂霉素。JMW vanHaarst等人，British Journal of Cancer，86342-345，2002。然而，很少患者得到完全缓解。化疗所产生的反应小于20％，在患有间皮瘤的患者中还没有表现出提高的存活率(出处同上)。因此，仍然需要一种治疗和控制间皮瘤和其它与石棉接触有关的疾病的安全有效方法。
2.3PDE4调节剂已经合成并测试了称为PDE4调节剂的化合物。这些化合物能强列地抑制TNF-α生成，并对LPS诱导的IL1β和IL12表现出中度抑制作用。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
PDE4调节剂的其它特征表明它们是强PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并使其维持在低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用(出处同上)。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，导致对LPS诱导的细胞因子的调节，包括抑制单核细胞和淋巴细胞中TNF-α的产生。
3.发明概述本发明包括治疗、预防和控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一实施方案包括一种或多种PDE4调节剂与通常用于治疗或预防石棉相关性疾病或病症的另一种治疗剂的联合应用，该试剂例如但不限于抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、细胞因子、甾族化合物、免疫调节剂、免疫抑制剂、和其它已知的治疗剂。
本发明的另一实施方案包括一种或多种PDE4调节剂与通常用于治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的常规疗法的联合施用，所述常规疗法包括但不限于化疗、手术、放疗和光动力学疗法。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制石棉相关性疾病或病症的包含一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和一种或多种其它活性试剂的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
4.发明详述本发明的第一实施方案包括治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明中，术语″石棉相关性疾病、病症或综合症″、″与石棉接触有关的疾病或病症″以及″与石棉中毒有关的疾病或病症″是指与石棉接触或石棉中毒有关或涉及到它们的疾病、病症、综合症或异常。这些术语包括良性和恶性疾病或病症，包括但不限于间皮瘤、石棉沉滞症、恶性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜蚀斑、胸膜钙化、扩散性胸膜增厚、圆形肺不张、纤维化块、和肺癌。在特定实施方案中，这些术语不包括肺癌。在某些实施方案中，石棉相关性疾病、病症或综合症不包括恶性间皮瘤或恶性胸腔积液间皮瘤综合症。
本发明的另一实施方案包括适于治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选载体。
本发明还包括适于治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的单一单位剂型，所述剂型包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选载体。
本发明的另一实施方案包括适于治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包括包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物。本发明还包括包含单一单位剂型的试剂盒。
不受任何理论的限制，相信PDE4调节剂在治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症中与某些第二活性试剂可以以互补或协同的方式起作用。因此，本发明的一实施方案包括治疗、预防和/或控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于用于治疗或预防间皮瘤的常用治疗剂，例如抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、甾族化合物、细胞因子、免疫调节剂、免疫抑制剂、和在例如Physician’s Desk Reference 2003中记载的可以缓解或减轻石棉相关性疾病或病症的其它治疗剂。
相信PDE4调节剂可以减轻或消除与施用用来治疗石棉相关性疾病或病症的常规治疗剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的该试剂和/或提高患者依从性。因此，本发明的另一实施方案包括逆转、减轻或避免石棉相关性疾病或病症患者中与施用第二活性试剂有关的不利作用的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂。
如本文其它部分所述，石棉相关性疾病或病症的症状可用化疗、手术、放疗、光动力学疗法、免疫疗法、和/或基因疗法来治疗。不受任何理论的限制，相信这些常规治疗与PDE4调节剂联合应用能够为石棉相关性疾病或病症提供独特有效的治疗。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括在化疗、手术、放疗、光动力学疗法、免疫疗法、基因疗法和/或其它基于非药物的常规治疗之前、期间或之后给患者(例如人)施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.1PDE4调节剂本发明使用的化合物包括外消旋的，立体异构体纯的和立体异构体富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构纯的和对映体纯的化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。
除非另有说明，在本发明中所使用的术语“PDE4调节剂”包括小分子药物，例如不是肽、蛋白质、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。优选的化合物抑制TNF-α的产生。化合物还可能对LPS诱导的IL1β和IL12具有中度的抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。
PDE4调节剂的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公开的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美国专利6,214,857和WO 99/06041中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它PDE4调节剂包括2004年9月3日提交的美国专利申请10/934,974中公开的二苯基乙烯化合物，该申请是2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931的部分继续申请，要求2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460的优先权。其它PDE4调节剂包括2004年7月28提交的美国专利申请10/900,332和10/900,270中公开的异吲哚啉化合物。其它PDE4调节剂包括2004年9月3日提交的美国临时专利申请60/607,408中公开的取代的杂环化合物。在此提及的每一专利和专利申请均全文引入本文作为供参考。
其它的PDE4调节剂属于合成的化学化合物，其典型实施方案包括包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的PDE4调节剂属于美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公开的非多肽环亚胺类，这些专利分别被纳入本文作为参考。代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 其中n的值为1，2，或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
这一类的具体化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 其中Z是 式中R1是以下基团的二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中，所述残基的二价键在碳原子的邻位环上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和n的值为1、2或3。其它代表性的环亚胺包括具有下式的化合物 式中，R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，所述二价键在碳原子的邻位环上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)氢，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；
R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亚胺包括具有下式的化合物 式中，R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-苄基，或 式中，n的值为0、1、2或3；
R8’是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的PDE4调节剂包括WO 99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和氨基取代的烷酰异羟肟酸，各专利被纳入本文作为参考。这种化合物的例子包括但不限于 式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；
R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
本发明中使用的其它具体PDE4调节剂包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
本发明使用的其它PDE4调节剂包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这种化合物的例子包括但不限于美国专利6,020,358中公开的那些，该专利被纳入本文作为参考，其中包括 式中，用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应理解，为方便起见，将上述化合物定义为苯乙基砜，当R7是NR8’R9’时其中包括磺胺。
这种化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。
这种化合物的再一个具体组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
其它PDE4调节剂包括2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2各自独立地为-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，且R1和R2中至少有一个是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以结合形成环烷基或杂环烷基环(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元环，所述环可以是芳环，从而与异吲哚基环形成二环系统)；和R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它PDE4调节剂包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物2003年3月19目提交的美国专利申请10/392,195；2003年3月20日提交国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美国临时专利申请60/452,460；和2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有文献被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
本发明优选使用的PDE4调节剂是是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，它们可从Celgene公司(Warren，NJ.)购得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构如下 其它具体PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,728,844,5,728,845,5,968,945,6,180,644和6,518,281，以及WO 97/08143和WO 97/23457中的环烷酰胺和环烷腈，每项专利均引入本文作为参考。代表性化合物的结构如下 式中R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；X是碳碳键、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基或芳基；Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；R8是氢或低级烷基；R9是低级烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素二取代的亚乙烯基；(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一个氢、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO，F3CO或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳碳键、-CH2-、-O-或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和，n的值为0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式 式中
Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12个碳原子的直链或支链烷基，；(ii)含有1-12个碳原子的环或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(v)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和n的值为0、1、2或3。
其它实施方案中，具体的PDE4调节剂具有下式 式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素二取代的亚乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5个碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，或ii)萘基。该化合物的具体的例子具有下式
式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基或1-10个碳原子的烷基氨基；和Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基、和卤素；R2是氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O是S；和n是0、1、2或3。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、冰片基、苯基或卤素；R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙酰基，氨甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基，苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和，R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，其中，R是低级烷基；和其中，R6是烷基或苄基。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,429,221中公开的取代的亚胺(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素；R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；和，R4是-CX或-CH2-；X是O或S。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；其中，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；和其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体的例子具有下式 式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1-4个碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体的例子具有下式
式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是具有下式的化合物
式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；和R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈具有下式
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于WO 01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位用含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基、苄基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或
R4和R5中的一个是H，R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的结构， 式中Z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的结构。
在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5都是式(A)的结构。
具体的化合物具有下式
及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式 其它例子包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基 -2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的PDE4调节剂包括WO 01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子构成手性中心，R4是氢或-(C＝O)-R12，
R1和R12各自独立地为1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，式中，R*和R0各自独立地为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基，卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自独立地为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者(iii)氢，如果R8和R9一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氢，如果R10和R11一起为苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氢，如果R9和R10一起为苯并。
其它PDE4调节剂2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6-环烷基、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药；或下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是卤素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2独立地为C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和它们连接的碳原子一起形成3-7元杂环烷基环或杂芳环；R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4烷基)-杂环基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。其它实施方案中，W是 在另一实施方案中，代表性化合物结构式如下 R1、R2和R3独立地为H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一个不是H；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,332中公开的异吲哚啉化合物，该申请引入本文作为参考。代表性化合物如下表1所示，和其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物、和立体异构体表1
在另一实施方案中，本发明也包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮和其酸加成盐。在特定的实施方案中，本发明包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮的盐酸盐。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年7月28日提交的美国专利申请10/900,270中公开的异吲哚啉化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性化合物是具有如下结构的环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体 其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2003年3月12日提交的第60/454,149号美国临时申请，和Man等人于2004年3月12日提交的美国非临时申请(题为“N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds andtheir pharmaceutical uses”)所描述的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请全文引入本文作为参考。代表性化合物具有如下结构 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2独立地为C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、环烷基或(C1-8-烷基)环烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；R3、R4和R5各自独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7-杂环烷基；和或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年9月3日提交的美国专利申请10/934,974中公开的二苯基乙烯化合物，该申请是2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931的部分继续申请，要求2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460的优先权，其在此引入本文作为参考。代表性化合物具有如下结构 及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中
R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的环烷基；R9每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基；和R10每次出现时独立地为-H或取代或未取代的低级烷基。在其它实施方案中，代表性的化合物具有下式 及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基或取代或未取代的环烷基；R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
其它具体的PDE4调节剂包括但不限于2004年9月3日提交的美国临时专利申请60/607,408中公开的取代的杂环化合物，该申请在此引入作为参考。代表性化合物结构式如下 和其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中X是取代的或未取代的咪唑，取代的或未取代的吡啶，取代的或未取代的吡咯烷，取代的或未取代的噻吩，取代的或未取代的吲哚，取代的或未取代的2，3-二氢苯并呋喃，取代的或未取代的3，4-二氢-2H-苯并(b)(1，4)噁嗪，取代的或未取代的1H-苯并(d)(1，2，3)三唑，取代的或未取代的喹啉，取代的或未取代的苯并呋喃，取代的或未取代的苯并(d)噁唑-2(3H)酮或取代的或未取代的嘧啶；R1和R2独立地是-H，-CN，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，-NHC(O)R9，-NHC(O)OR9，-COOH，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-N(R9)2，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环；Ra和Rb各自独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra或与R4一起形成-O-C(R16RR17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-或-O-(C(R16R17))3-O-；R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R9每次出现时独立地是-H、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的环烷基；R10每次出现时独立地是取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的低级羟烷基，或R10和其相连的氮形成取代或未取代的杂环，或在适合时R10是-H；和R16和R17每次出现时独立地是-H或卤素。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸，琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药物学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的PDE4调节剂的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的PDE4调节剂的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
各种PDE4调节剂含有一个或多个手性中心，并且可以存在对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括使用这种化合物的立体化学纯的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量PDE4调节剂的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以基本上不含其它对映异构体。
除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体富集的”表示一种组合物含有大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％、更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语″对映体纯的″表示具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物。类似地，术语“对映体富集的”表示具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂第二活性试剂可以与PDE4调节剂一起用于本发明的方法和组合物中。相信某些联合在治疗石棉相关性疾病或病症中能以产生协同的方式发挥作用。PDE4调节剂也可用于减轻与某些第二活性试剂有关的副作用，而某些第二活性试剂可用于减轻与PDE4调节剂有关的副作用。
在本发明的方法和组合物中，可以使用一种或多种第二活性试剂或试剂，和PDE4调节剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。第二活性试剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属、或有机分予)。
大分子活性试剂的例子是生物学分子，例如天然或人工制备的蛋白质。具体蛋白质包括但不限于细胞因子，如GM-CSF；白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib。
在本发明的一实施方案中，大分子活性试剂减少、消除或预防与施用PDE4调节剂有关的副作用。根据需要治疗的疾病或病症，副作用包括但不限于困倦、嗜睡、恶心、呕吐、胃肠性不适、痢疾、和血管炎。
小分子形式的第二活性试剂也可用于缓解与施用PDE4调节剂有关的副作用。然而，相信与一些大分子一样，许多这种第二活性试剂在与PDE4调节剂一同(例如，之前、之后或同时)给药时能产生协同效果。小分予形式的第二活性试剂包括但不限于抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、和甾族化合物。
抗癌试剂的例子包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；4-(氨基)-2-(2，6二氧基(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮(ActimidTM)；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；decarbazine；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸盐雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM))；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalan Sodium)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其它抗癌症药物包括但不限于20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imatinib(例如Gleevec)；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌试剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；oblimersen(Genasense)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；合成铂；铂化合物；合成铂-三胺；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
具体的第二活性试剂包括但不限于蒽环霉素、铂、烷化试剂、oblimersen(Genasense)、吉西他滨、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、temodar，卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、氨甲喋呤，多西他赛，依立替康、拓普替康、替莫唑胺、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、塞替派、氟达拉滨、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安，强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、麦帕克林、噻替派、四环素和丝裂霉素C。
4.3治疗和控制方法本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种类型的石棉相关性疾病或病症的方法。除非另有说明，本发明所使用的术语“治疗”是指在石棉相关性疾病或病症的症状发作之后给予PDE4调节剂或其它附加的活性试剂，而“预防”是指在症状，特别是具有间皮瘤或其它石棉相关性病症患病风险的患者的症状发作之前给药。术语“预防”包括抑制或避免具体疾病或病症的某种症状。石棉相关性疾病或病症的症状包括但不限于呼吸困难、隔膜删除、胸膜的射线透性片样包封、胸腔积液、胸膜增厚、胸腔大小减小、胸不适、胸痛、易疲劳、发烧、出汗和体重下降。具有石棉相关性疾病或病症患病危险的患者包括但不限于在工地接触石棉的人群，以及接触嵌在工人衣物内的石棉的家庭成员。具有石棉相关性疾病或病症家族史的患者是预防方案的优选候选者。
除非另有说明，本发明所使用的术语“控制石棉相关性疾病或病症”包括预防患过该疾病或病症的患者中该疾病或病症的复发，和/或延长已患过该疾病或病症的患者保持在缓解状态的时间。
本发明的方法包括给患有或可能患有石棉相关性疾病或病症的患者(例如人)施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
不受理论的限制，相信本发明的化合物能够预防性地给予，以预防以前接触过石棉的人群发展成石棉相关性疾病或病症。这种预防方法可以实际地预防石棉相关性疾病或病症在第一位置发展。因此，本发明包括在可能患有石棉相关性疾病或病症的人群中预防石棉相关性疾病或病症的方法，该方法包括给有此需要的人群施用有效量的PDE4调节剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
不受理论的限制，相信本发明的化合物能够抑制诊断后石棉相关性疾病或病症的扩展，因为这种化合物能够影响细胞因子的产生(例如，TNF-α，IL-1β，和IL12)。
本发明包括在患有各阶段和各特定类型的疾病的患者中治疗、预防和控制石棉相关性疾病或病症的方法，所说的疾病包括但不限于恶性间皮瘤，石棉沉滞症，恶性胸腔积液，良性胸腔积液，胸膜蚀斑，胸膜钙化，扩散性胸膜增厚，圆形肺不张，和支气管肺癌。本发明还包括对之前已经进行过石棉相关性疾病或病症治疗但是没有足够响应或没有相应的患者，以及之前没有经过该疾病或病症治疗的患者进行治疗的方法。因为患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据他/她的预后，给予患者的治疗可以不同。普通临床医师将能在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效治疗各患者的物理疗法的特定第二试剂的类型。
在一实施方案中，PDE4调节剂口服给予，日剂量为约1mg-约10,000mg/天。更具体地，该日剂量每天以等分剂量2次给予。具体的日剂量为约1mg-约5,000mg/天，约10mg-约2,500mg/天，约100mg-约800mg/天，约100mg-约1,200mg/天或约25mg-约2,500mg/天。在控制患者时，根据患者的全身反应，治疗应当从较低剂量开始，大概为每天约1mg-约2,500mg，如果需要的话增加至每天约200mg-约5,000mg，以单一剂量或分开剂量给予。在一具体的实施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺优选以每天约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的剂量分两次给予。在特定的实施方案中，每天或每隔一天给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺约1,200mg。
在特定的实施方案中，预防石棉相关性疾病的方法包括每天向认为接触石棉的人群用约400、800、1,200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺分2次给药。在特定的预防方案的实施方案中，每天给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺约400mg。
4.3.1与第二活性试剂联合治疗本发明的特定方法包括联合施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂。本文公开了第二活性试剂的实例(参见例如4.2节)。
PDE4调节剂与第二活性试剂的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。PDE4调节剂的一种优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或组分的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的，参见例如，Physicians’Desk Reference，2003。
第二活性试剂的具体剂量取决于所用的具体活性试剂，所治疗或控制的疾病或病症类型、严重性和阶段以及对患者联合施用的PDE4调节剂和任何任选的其它活性试剂的量。
在一实施方案中，所述第二活性试剂是蒽环霉素、铂、烷化试剂、oblimersen(Genasense)、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤，多西他赛，依立替康、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安，强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素和吉西他滨。
在特定实施方案中，PDE4调节剂与长春瑞滨联合给予至患有恶性间皮瘤或恶性胸腔积液间皮瘤综合症的患者。
在另一实施方案中，PDE4调节剂与环磷酰胺/阿霉素/顺铂，顺铂/氨甲喋呤/长春碱，顺铂/吉西他滨，顺铂/阿霉素/丝裂霉素C，博来霉素/胸膜内透明质酸酶，顺铂/阿霉素，顺铂/长春碱/丝裂霉素C，吉西他滨/依立替康，卡铂/多西他赛，或卡铂/紫杉醇联合给予。
4.3.2与常规治疗一起使用使用化疗、放疗、光动力学疗法、和手术等标准方法来治疗或控制间皮瘤。Kaiser LR.，Semin Thorac Cardiovasc Surg.10月；9(4)383-90，1997。使用目标细胞因子和基因疗法的腔内方法已尝试用于患有间皮瘤的患者，其中使用含有单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVtk)基因的重组腺病毒(rAd)而使肿瘤内基因转移至患者的胸膜空间中。出处同上，和StermanDH，Hematol Oncol Clin North Am.6月；12(3)553-68，1998。
本发明的某些实施方案包括治疗和控制石棉相关性疾病或病症的方法，该方法包括联合常规疗法(例如在之前、期间或之后)，给予PDE4调节剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。该常规疗法包括但不限于化疗、手术、光动力学疗法、放疗、基因疗法、免疫疗法或目前用于治疗或控制疾病或病症的非药物疗法。PDE4调节剂和常规疗法的联合应用提供了在某些患者中具有意想不到效果的独特治疗方案。
如本发明其它部分所述，本发明包括减小、治疗和/或预防与常规疗法有关的不利或不需要的作用的方法，该常规疗法包括但不限于化疗、光动力学疗法、手术、放疗、基因疗法、和免疫疗法。PDE4调节剂和其它活性试剂可以在与常规疗法有关的不利作用发生之前、期间或之后给予。可以用本方法治疗或预防的与化疗和放疗有关的副作用包括但不限于胃肠中毒，例如但不限于早期或晚期形成的痢疾和肠胃气胀；恶心；呕吐；厌食；白血球减少症；贫血症；嗜中性白血球减少症；衰弱；腹绞痛；发烧；疼痛；体重损失；脱水；秃头症；呼吸困难；失眠症；晕眩，粘膜炎，口腔干燥，和肾衰竭。
在一实施方案中，在使用常规疗法之前、期间或之后，口服给予PDE4调节剂的量为约1mg～5,000mg/天，约10mg～2,500mg/天，约100mg～800mg/天，约100mg～1,200mg/天，或约25mg～2,500mg/天，单独给予或与本发明所述的第二活性试剂联合给予(参见，例如部分4.2)。在该方法的特定实施方案中，将PDE4调节剂和doxetaxol给予患有间皮瘤，之前进行过放疗治疗的患者。
在本方法的一实施方案中，PDE4调节剂与三联疗法组合给予患有石棉相关性疾病或病症的患者。三联治疗包括三种标准手段的组合，即手术、化疗、和放疗的组合。在本方法的一实施方案中，在胸膜外肺切除术之后使用PDE4调节剂的化疗和放疗组合。在三联治疗的另一实施方案中，PDE4调节剂与不同的化疗方案联合给予，该化疗方案包括环磷酰胺/阿霉素/顺铂，卡铂/紫杉醇，或顺铂/氨甲喋呤/长春碱的组合。
4.3.3周期性治疗在某些具体实施方式
中，PDE4调节剂对患者周期性给药。周期性治疗包括施用一段时间的PDE4调节剂，接着一段时间的休息期，并重复该给药顺序。周期性治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。因此，在本发明的一具体实施方案中，PDE4调节剂在4-6个星期的周期(其中休息期约1或2周)内，以单独或分开剂量每日给药。通常，给予患者联合治疗的周期数量为约1～24个周期，更通常约2～16个周期，更通常约4至6个周期。本发明还允许增加频率、数量和延长给药周期。因此，本发明一具体实施方案包括与单独给予时的通常周期相比，给予PDE4调节剂更多的周期。在本发明另一个具体实施方案中，PDE4调节剂以通常可引起患者剂量限制性毒性的更多周期给药，且该患者没有给予第二活性试剂。
在一实施方案中，在4或6周的周期内，PDE4调节剂以约400～1,200mg/天的量每天给药，持续3或4周，然后休息一周或二周。
本发明的另一实施方案中，在4-6周的周期中，口服给予PDE4调节剂和第二活性试剂，其中，在给予第二活性试剂之前30-60分钟，给予PDE4调节剂。
在另一实施方案中，在28天的周期中，PDE4调节剂在第1天与顺铂以100mg/m2的量静脉内给予，在第1天、第8天和第15天与吉西他滨以1000mg/m2的量静脉内给予，总共给予6个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性试剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含本发明所公开的活性试剂(例如PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二活性试剂)。本发明公开了任选的其它活性试剂(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性试剂。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性试剂。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性试剂、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性试剂、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性试剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，JensT.Carstensen，《药物稳定性原则和实践》(Drug StabilityPrinciples &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有约1-约10,000mg PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型含有约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型含有约400mg、800mg或1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型含有约1-约3,500mg、约5mg-约2,500mg、约10mg-约500mg、或约25mg-约250mg第二活性试剂。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的黄斑变性类型以及免疫调节性化合物和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性试剂，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性试剂来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含PDE4调节剂、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓择剂型本发明活性试剂可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性试剂。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性试剂)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可使用环状糊精及其衍生物来提高PDE4调节剂及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，其引入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性试剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性试剂的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包含由PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包合物组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包含一种或多种其它活性试剂或其组合。该其它活性试剂的例子包括但不限于抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、甾族化合物、免疫调节剂、细胞因子、免疫抑制剂、和其它本发明所述的治疗剂(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性试剂的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性试剂的药学上可接受的载体。例如，如果活性试剂是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例是为了举例说明本发明。而不是限制本发明的范围。
5.1药理学试验PDE4调节剂的一种生物作用是减少TNF-α的合成。特定PDE4调节剂促进TNF-αmRNA的降解。此外，这种化合物对于LPS诱导的IL1β和IL12具有中度抑制作用。
本发明优选的化合物是强PDE4抑制剂。PDE4是在人骨髓和淋巴谱系细胞中发现的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。这种酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并维持其处于低胞内水平而在调节细胞活性中发挥决定性作用。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，导致对LPS诱导的细胞因子的调节，包括抑制单核细胞和淋巴细胞中TNF-α的产生。
在具体的实施方案中，在体外研究中确定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学特性。研究检测了所述化合物对各种细胞因子产生的作用。在体外研究了该化合物对人PBMC和人全血在LPS刺激后产生TNF-α的抑制作用。测量了该化合物抑制TNF-α产生的IC50值。体外研究显示，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学活性特征值比沙利度胺强5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学作用可能来自它作为炎性细胞因子产生的抑制剂的作用。
5.2在间皮瘤患者中进行临床试验将PDE4调节剂以每天约1mg～1,000mg，约1mg～500mg，或约1mg～250mg的剂量给予患有石棉沉滞症、恶性间皮瘤、或恶性胸腔积液间皮瘤综合症的患者。在具体实施方案中，以1mg/天～1000mg/天的量单独给予或长春瑞滨联合给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。临床有效的患者允许继续进行治疗。
针对对常规疗法没有反应的不可切除或复发的间皮瘤患者，使用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺进行其它临床试验。在一实施方案中，将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺以约1mg～1,000mg/天的量给予至患者。用400mg的连续口服日剂量治疗是良好耐受的。用PDE4调节剂治疗患有间皮瘤或石棉沉滞症的患者的试验表明，药物对这种疾病具有治疗效果。
本发明所述的本发明的实施方案仅是本发明范围的例子。参考附加的权利要求能更好地理解本发明的完整范围。
权利要求
1.治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中该疾病或病症是间皮瘤、石棉沉滞症、胸腔积液、胸膜蚀斑、胸膜钙化、扩散性胸膜增厚、圆形肺不张、或支气管肺癌。
3.如权利要求1所述的方法，该方法还包括给患者施用治疗或预防有效量的第二活性试剂。
4.如权利要求3所述的方法，其中该第二活性试剂是抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、甾族化合物、免疫调节剂、细胞因子、免疫抑制剂、或其组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中该第二活性试剂是蒽环霉素、铂、烷化试剂、干扰素、oblimersen、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、依立替康、拓普替康、替莫唑胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、氨甲喋呤、多西他赛、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、噻替派、氟达拉滨、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、GM-CSF、IL-2、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素或吉西他滨。
6.治疗、预防或控制石棉相关性疾病或病症的方法，所述方法包括在化疗、光动力学疗法、手术、放疗、基因疗法、或免疫疗法之前、期间或之后给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
7.如权利要求6所述的方法，其中该疾病或病症是间皮瘤、石棉沉滞症、胸腔积液、胸膜蚀斑、胸膜钙化、扩散性胸膜增厚、圆形肺不张、或支气管肺癌。
8.如权利要求6所述的方法，该方法还包括给患者施用治疗或预防有效量的第二活性试剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中该第二活性试剂是抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、甾族化合物、免疫调节剂、细胞因子、免疫抑制剂、或其组合。
10.如权利要求9所述的方法，其中该第二活性试剂是蒽环霉素、铂、烷化试剂、干扰素、oblimersen、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、依立替康、拓普替康、替莫唑胺、氨甲喋呤、多西他赛、依立替康、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、噻替派、氟达拉滨、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素或吉西他滨。
11.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂的立体异构体是对映体纯的。
12.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其中该PDE4调节剂是对映体纯的。
14.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
15.如权利要求14所述的方法，其中该PDE4调节剂是对映体纯的。
16.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是式(I)的化合物 其中n的值为1、2、或3；R5是未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8是氢或1-10个碳原子的烷基；和R9是氢、1-10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-10个碳原子的烷基或苯基。
17.如权利要求16所述的方法，其中该PDE4调节剂是对映体纯的。
18.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是式(II)的化合物 式中，R1和R2各自独立地为氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧和卤素；R4是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1-6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值为0、1或2。
19.如权利要求18所述的方法，其中该PDE4调节剂是对映体纯的。
20.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是式(III)的化合物 式中，用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NRaR9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
21.如权利要求20所述的方法，其中该PDE4调节剂是对映体纯的。
22.药物组合物，该组合物包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和能够缓解或减轻石棉相关性疾病或病症的症状的第二活性试剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中该第二活性试剂是抗癌试剂、抗生素、抗炎性试剂、甾族化合物、细胞因子、免疫调节剂、免疫抑制剂、或其组合。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中该第二活性试剂是蒽环霉素、铂、烷化试剂、干扰素、oblimersen、顺铂(cisplatinum)、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、氨甲喋呤、多西他赛、卡培他滨、顺铂(cisplatin)、噻替派、氟达拉滨、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、依立替康、拓普替康、替莫唑胺、长春新碱、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素或吉西他滨。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制石棉相关性疾病或病症的方法。具体的实施方案包括单独施用或者与第二活性试剂和/或化疗、手术、或放疗联合施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61K31/7048GK1901899SQ200480040003
公开日2007年1月24日 申请日期2004年11月4日 优先权日2003年11月6日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司