托塞米缓释剂型的制作方法

专利名称：托塞米缓释剂型的制作方法
背景技术：
本申请要求于2003年12月12日提交的第60/529,138号美国临时申请的优先权，其公开内容全文并入此处作为参考。
充血性心力衰竭影响着美国人口的1.7％，460万人患有慢性心力衰竭，每年新增55万名患者并且大约60％的患者的年龄大于70岁。病因学诱发因素为冠心病、高血压、瓣膜性心脏病(cardiac valvular disease)、心律失常、心肌病、以及糖尿病。充血性心力衰竭是一种高死亡率的疾病。在美国，在充血性心力衰竭(CHF)发作后，男性中值存活(mediansurvival)为1.7年，女性为3.2年。从苏格兰获得的数据显示，65岁或以上的CHF患者在第一次住院后的3年期死亡率约为66％。
体液过多(Fluid overload)导致的肺部和/或外周水肿是慢性心力衰竭患者中住院治疗的主要原因。因此利尿药在该疾病的多治疗法(multitherapeutic treatment)中扮演着重要的角色。
通常选用的药物是髓袢利尿药。常用处方药物的实例以及它们的半衰期为布美他尼-短效1.5小时，呋塞米-4.5小时以及托塞米(torsemide)-6小时。在这三种用于治疗充血性心力衰竭的药物中，以呋塞米最为常用。
如Michael D.Murray等人在″Open-label Randomized Trial ofTorsemide Compared with Furosemide Therapy for Patients with HeartFailure″，The American Journal of Medicine，Volume 111，pp.513-520(Nov.2001)中所述，其公开全文并入此处作为参考，呋塞米具有不规则(erratic)的口服吸收，其生物利用度是11％～90％，并且自20世纪70年代以来的研究记录了呋塞米的实质性变异不仅发生在患者之间，也发生在患者个体之内，即伴随着尿钠排泄反应(natriuretic response)。或者，Murray等人描述托塞米具有更完全的以及更不易变化的(much less variable)生物利用度(76％至96％)。
托塞米是一种髓袢利尿药，其经批准用于治疗与充血性心力衰竭、肾病(例如慢性肾衰竭)、肝病以及高血压相关的水肿。托塞米最重要和最广泛应用的适应症是治疗充血性心力衰竭。对于充血性心力衰竭，托塞米的推荐剂量为10mg至20mg，每日一次，逐步增加至双倍剂量。
利尿药常见的问题是急性和慢性耐药性。急性耐药性发生于与剂量反应曲线右移相关的突破现象中，并发生初次给药后。慢性耐药性发生在给药后的5～10个星期并与肾小管肥大(tubular hypertrophy)和钠反弹现象有关。虽然在该现象中涉及到多种生理机制，但急性容积流失(acute volume depletion)才是导致该现象的主要因素。
在第2003/0152622 A1号美国专利公开中描述了可溶蚀的胃滞留口服利尿药制剂，并且以呋塞米作为该利尿药的实例。
综上所述，本领域中存在改善利尿疗法的效果的需要。

发明内容
本发明的目的是提供一种托塞米或其药物学可接受的盐的缓释口服剂型。
本发明一些具体实施方案的进一步目的是提供一种用于制备托塞米或其药物学可接受的盐的可生物利用的缓释口服剂型的方法。
本发明一些具体实施方案的进一步目的是提供一种通过向有此治疗需要的人类患者以缓释口服剂型给药托塞米或其药物学可接受的盐以治疗水肿的方法。
本发明一些具体实施方案的进一步目的是提供一种缓释口服利尿药剂型，该剂型不具有不利的药动学特征如不规则的口服吸收以及不稳定的(varying)生物利用度。
本发明一些具体实施方案的进一步目的是提供一种通过向有此治疗需要的人类患者以缓释口服剂型给药托塞米或其药物学可接受的盐以治疗充血性心力衰竭(CHF)的方法。
本发明一些具体实施方案的进一步目的是提供一种缓释口服剂型，当该剂型同托塞米或其药物学可接受的盐结合时，适用于提供一种能在如约12～约24小时内提供用于治疗水肿及充血性心力衰竭的治疗学有效血液水平的托塞米的缓释制剂。
上述以及其它目的通过本发明得以实现，本发明部分地涉及一种缓释口服剂型，其含有治疗有效量的托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂，在暴露于环境液体中时所述剂型能在约12～约24小时内释放托塞米或其药物学可接受的盐。
在一些具体实施方案中，在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，本发明缓释口服剂型提供的体外溶出速率为在1小时后释放0～约50％的托塞米；3小时后释放约1～约60％的托塞米；7小时后释放约5～约70％的托塞米；12小时后释放约10～约95％的托塞米；16小时后释放不少于约25％的托塞米；以及24小时后释放不少于约35％的托塞米。
在一些具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药本发明的缓释口服剂型后，在约4～约20小时、优选地约8～约18小时、更优选地约12～约16小时内所述缓释口服剂型提供的托塞米的平均尿排泄速率至少为约200μg/小时。
在一些优选的具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服本发明的缓释口服剂型后，在约4～约12小时、优选地约8～约12小时内所述缓释口服剂型提供的托塞米的平均尿排泄速率至少为约700μg/小时。
在一些具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药本发明的缓释口服剂型后，所述缓释口服剂型提供的托塞米的平均尿排泄速率为在0～约4小时，为约210μg/小时～约848μg/小时；在约4～约8小时，为约290μg/小时～约1160μg/小时；在约8～约12小时，为约161μg/小时～约778μg/小时；在约12～约16小时，为约122μg/小时～约301μg/小时；在约16～约20小时，为约133μg/小时～约323μg/小时；以及在约20～约24小时，为约64μg/小时～182μg/小时。
在一些优选的具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药本发明的缓释口服剂型后，所述缓释口服剂型提供的平均钠(Na+)排泄速率为在0～约4小时，约48mmol/小时～约81mmol/小时，优选地为约60mmol/小时～约70mmol/小时，以及在12～16小时，为约2mmol/小时～约13mmol/小时，优选地为约4mmol/小时～8mmol/小时。
在一些具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药时，本发明缓释口服剂型提供的托塞米的平均Cmax是每100mg托塞米约1μg/ml～约7μg/ml，优选地为约1.6μg/ml～约6.2μg/ml，更优选地为约3.9μg/ml～约4.7μg/ml。
在一些具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米的平均Tmax为约1～约8个小时，优选地在约1.7～约5.7个小时，更优选地在约1.7～约5.2个小时。
在一些具体实施方案中，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米的平均AUC(0-24)是每100mg托塞米约10μg·h/ml～约40μg·h/ml，优选地是约13.9μg·h/ml～约34.1μg·h/ml，更优选地是约22.5μg·h/ml～约34.1μg·h/ml。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种通过向有此治疗需要的患者口服给药此处所述的缓释口服剂型以治疗人类患者水肿的方法。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种通过向有此治疗需要的患者口服给药此处所述的缓释口服剂型以治疗人类患者充血性心力衰竭的方法。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种通过向有此治疗需要的患者口服给药此处所述的缓释口服剂型以治疗人类患者高血压的方法。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种预防或减少通常与给药髓袢利尿药有关的钠反弹现象的方法，其包括向需要利尿药治疗的患者口服给药此处所述的缓释口服剂型。
在一些优选的具体实施方案中，所述缓释口服剂型是在进食状态下服用的。在可供选择的优选的具体实施方案中，所述缓释口服剂型是在禁食状态下服用的。
在一些具体实施方案中，本发明的方法进一步包括在早晨向人类患者给药所述剂型，优选地在整日内提供治疗学有效血液水平的托塞米，以促使患者在清醒的时间内排泄。
在一些具体实施方案中，所述缓释赋形剂与托塞米或其药物学可接受的盐一起加入到骨架(matrix)中，当暴露在环境液体中时，该骨架提供了托塞米或其药物学可接受的盐的缓释。
在一些具体实施方案中，所述缓释赋形剂是包衣于例如含有托塞米或其药物学可接受的盐的基材上的缓释包衣，当暴露在环境液体中时，其中缓释包衣提供了托塞米或其药物学可接受的盐的缓释。
在一些具体实施方案中，所述缓释口服剂型同时包括骨架和包衣，当暴露在环境液体中时，它们提供了托塞米或其药物学可接受的盐的缓释。
在一些具体实施方案中，除了缓释形式的托塞米或其药物学可接受的盐外，本发明缓释口服剂型进一步包含托塞米或其药物学可接受的盐的速释组分。在一些优选的具体实施方案中，所述缓释口服剂型是双层片剂，其中两层都含有托塞米或其药物学可接受的盐，且当暴露在环境液体中时，其中一层提供托塞米或其药物学可接受的盐的速释，而另一层提供托塞米或其药物学可接受的盐的缓释。
在一些优选的具体实施方案中，缓释口服剂型中的托塞米或其药物学可接受的盐总量的约10％～约40％、优选地约20％～约30％被加入到速释组分中。
在一些优选的具体实施方案中，所述缓释赋形剂包含胶凝剂，该胶凝剂包含至少一种天然的或合成的树胶，当暴露在环境液体中时，该剂型提供托塞米或其药物学可接受的盐的缓释。在一些优选的具体实施方案中，所述胶凝剂包括杂多糖树胶、同多糖树胶或者它们的组合。优选地在组合应用时，当暴露在环境液体中时，同多糖树胶能够与所述杂多糖树胶交联。
在一些优选的具体实施方案中，所述缓释赋形剂进一步包含惰性稀释剂，其选自例如单糖、二糖、多元醇或它们的混合物。
在一些优选的具体实施方案中，本发明的缓释制剂进一步包含可离子化的凝胶强度增强剂。优选地，所述可离子化的凝胶强度增强剂被包括在缓释赋形剂中。
在本发明的优选的具体实施方案中，托塞米或其药物学可接受的盐与胶凝剂的比例为约5∶1～约1∶10，优选地为约3∶1～约1∶6或者为约1∶0.5～约1∶2，更优选地为约1∶1。
在本发明的优选的具体实施方案中，惰性稀释剂与胶凝剂的比例为约1∶8～约8∶1，优选地为约1∶3～约3∶1。在一些优选的具体实施方案中，本发明进一步涉及一种用于制备如此处所述的、缓释托塞米或其药物学可接受的盐的缓释制剂的方法。
在一些优选的具体实施方案中，本发明进一步涉及一种提供托塞米或其药物学可接受的盐的缓释制剂的方法，其包括骨架的制备，所述骨架包含胶凝剂，任选地包含可离子化的凝胶强度增强剂、以及惰性药物学稀释剂；然后加入托塞米或其药物学可接受的盐，任选地加入药物学可接受的表面活性剂，任选地加入润湿剂，以及任选地加入pH调节剂。然后将所得混合物制片，使得当将片剂暴露在环境液体中时产生凝胶骨架，并且每片片剂含有治疗学有效量的药物。在一些具体实施方案中，片剂制剂中包含速释组分。优选地，药物的第一部分(如托塞米)在赋形剂制粒过程中加入，而药物的第二部分(如托塞米)在制粒过程之外、或者在制粒步骤后加入。这种具体实施方案优选地使药物在初期快速释放。最优选地，速释组分在制片的过程中加入，形成双层片剂(如具有缓释层以及速释层)。所得的片剂在口服给药后，至少在约12小时，优选地约24小时，更优选地在约12小时～16小时内提供治疗学有效血液水平的所述药物。
在一些具体实施方案中，本发明进一步包含与可离子化的凝胶强度增强剂和/或可有效地减缓胶凝剂的水合作用而不会破坏亲水性骨架的量的疏水性材料的溶液或分散体一起制粒的缓释赋形剂。
为本发明目的，“缓释”的意思系指托塞米或其药物学可接受的盐以受控的速率从制剂中释放，从而可在延长了的时间如约12小时～约24小时内维持治疗学有益的血液水平(不少于最低有效水平并且低于毒性水平)的托塞米，使得该制剂适用于一天一次给药。
为本发明目的，“可生物利用的”的意思系指治疗学活性药物从缓释制剂中被吸收，并且在药物作用目标部位处可被利用。
为本发明目的，术语“环境液体”的意思涵盖应用环境的液体，如水溶液、或者胃肠液。
为本发明目的，术语“pH调节剂”的意思系指任何可降低药物离子化从而促进药物从水凝胶骨架中释放并进入溶液中的物质。
为本发明目的，术语“Cmax”的意思系指单剂量口服给药本发明的剂型后，所达到的药物的最高血浆浓度。
为本发明目的，术语“Tmax”的意思系指从给药后到出现药物Cmax时所消耗的时间。
为本发明目的，术语“人类受试者”的意思系指健康志愿者，如已知不患有任何与所进行研究中正在服用的药物相关的疾病，以及能了解并对研究给予有效的同意的个体。
为本发明目的，术语“人类患者”的意思系指患有与正在服用的药物相关的疾病的个体。
为本发明目的，术语“pH变化的介质”的意思系指在与如此处所述的USP溶出装置III一同使用时在溶出试验开始时的pH为1.5、1小时后pH从1.5变至4.5、3小时后pH从4.5变至7.5的溶出介质。
具体实施方案本发明缓释口服剂型优选地提供用于治疗水肿、优选为与诸如充血性心力衰竭、肝病、和/或肾病的疾病有关的水肿的治疗学水平的托塞米。
在一些具体实施方案中，本发明缓释口服剂型在至少约12小时、以及约24小时期间提供治疗学有效水平的托塞米。优选地，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型在约8～约24小时、约8～约20小时、优选为约10～约18小时、更优选为约12～约16小时、最优选为约14～约16小时期间提供治疗学有效水平的托塞米。
在一些优选的具体实施方案中，本发明缓释口服剂型在整日的延长了的时间内提供有效血浆水平的托塞米，以维持肾内肾单位中的有效浓度，促进这时期内(如日间摄取食物时的时间内)液体和钠的排泄。优选地，这缩短了肾单元在没有食物摄入的睡眠时期内吸收钠的机会窗(window of opportunity)，并因此减少了钠反弹现象。
优选地，在禁食条件下，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Cmax为每100mg托塞米约1μg/ml～约5μg/ml，优选地约1.6μg/ml～约4.0μg/ml。
在一些另外的具体实施方案中，在进食条件下，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Cmax为每100mg托塞米约3μg/ml～约7μg/ml，优选地约4.8μg/ml～约5.7μg/ml。
在一些具体实施方案中，在禁食条件下，在向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Tmax为约1～约8小时，优选地为约1.7～约5.2小时。
在一些另外的具体实施方案中，在进食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Tmax为约3～约8小时，优选地为约48～约5.7小时。
在一些具体实施方案中，在禁食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均AUC(0-24)为每100mg托塞米约10μg·h/ml～约30μg·h/ml，优选地约13.9μg·h/ml～约22.6μg·h/ml。
在一些另外的具体实施方案中，在进食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均AUC(0-24)为每100mg托塞米约25μg·h/ml～约40μg·h/ml，优选地约31.6μg·h/ml～约34.1μg·h/ml。
在一些具体实施方案中，在进食状态下人类受试者单剂量口服本发明的缓释口服剂型后，所述缓释口服剂型提供的托塞米平均尿排泄速率为在0～约4小时，为约210μg/小时～约730μg/小时；在约4～约8小时，为约857μg/小时～约1160μg/小时；在约8～约12小时，为约424μg/小时～约777μg/小时；在约12～约16小时，为约122μg/小时～约301μg/小时；在约16～约20小时，为约133μg/小时～约323μg/小时；以及在约20～约24小时，为约64μg/小时～约176μg/小时。
在一些具体实施方案中，在禁食状态下人类受试者单剂量口服给药本发明的缓释口服剂型后，所述缓释口服剂型提供的托塞米平均尿排泄速率为在0～约4小时，为约263μg/小时～约848μg/小时；在约4～约8小时，为约290μg/小时～约686μg/小时；在约8～约12小时，为约161μg/小时～约290μg/小时；在约12～约16小时，为约155μg/小时～206μg/小时；在约16～约20小时，为约206μg/小时～约321μg/小时；以及在约20～约24小时，为约117μg/小时～182μg/小时。
在一些具体实施方案中，在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，本发明缓释口服剂型提供的体外溶出速率为1小时后释放约5～约44％的托塞米；3小时后释放约6～约46％的托塞米；7小时后释放约11～约54％的托塞米；12小时后释放约21～约91％的托塞米；16小时后释放不少于约35％的托塞米；以及24小时后释放不少于约42％的托塞米。
在一些具体实施方案中，在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，本发明缓释口服剂型提供的体外溶出速率为1小时后释放约5～约44％的托塞米；3小时后释放约6～约46％的托塞米；7小时后释放约11～约54％的托塞米；12小时后释放约41～约91％的托塞米；16小时后释放不少于约64％的托塞米；以及24小时后释放不少于约90％的托塞米。
在一些具体实施方案中，在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，本发明缓释口服剂型提供的体外溶出速率为1小时后释放约5～约32％的托塞米；3小时后释放约12～约34％的托塞米；7小时后释放约37～约54％的托塞米；12小时后释放约78～约84％的托塞米；16小时后释放不少于约64％的托塞米；以及24小时后释放不少于约90％的托塞米。
优选地，在禁食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Cmax为每100mg托塞米1.662±1.00μg/ml、3.948±0.8μg/ml或者3.364±3.42μg/ml。
在一些另外的具体实施方案中，在进食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Cmax为4.800±1.93μg/ml、4.698±2.11μg/ml或者6.11±4.52μg/ml。
在一些具体实施方案中，在禁食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Tmax为5.13±5.51小时、1.72±1.81小时或者4.57±1.4小时。
在一些另外的具体实施方案中，在进食的条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均Tmax为5.67±3.44小时、5.19±2.69小时或者4.83±1.83小时。
在一些具体实施方案中，在禁食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均AUC(0-24)为每100mg托塞米13.976±3.24μg·h/ml、22.563±7.52μg·h/ml或者21.506±12.17μg·h/ml。
在一些具体实施方案中，在进食条件下向人类受试者单剂量口服给药后，本发明缓释口服剂型提供的托塞米平均AUC(0-24)为每100mg托塞米31.651±15.15μg·h/ml、34.075±14.76μg·h/ml或者33.471±24.95μg·h/ml。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种治疗人类患者水肿的方法，其包括向所述人类患者给药含有托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂的缓释口服剂型，从而当向人类受试者给药时，该口服剂型提供的平均AUC(0-24)变动不超过约50％、优选地不超过约25％，更优选地不超过约15％。
在一些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种治疗人类患者水肿的方法，其包括向所述人类患者给药含有托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂的缓释口服剂型，使得当向人类受试者给药时，该口服剂型提供的平均Cmax的离散性(variability)为0～约60％、约10～约60％，优选地离散性不超过约40％，更优选地不超过约20％。
本发明的缓释口服剂型包括缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括能缓释托塞米或其药物学可接受的盐的缓释材料。
可包括在本发明缓释赋形剂中的适当缓释材料的非限制性清单包括亲水性和/或疏水性材料，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白衍生材料(protein derived material)、蜡、虫胶、缓释聚合物，以及油如氢化蓖麻油和氢化植物油。一些缓释聚合物包括烷基纤维素如乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物(如Rohm Pharma的Eudragit)、以及纤维素醚尤其是羟烷基纤维素(尤其是羟丙基甲基纤维素)和羧烷基纤维素。丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物的实例包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基铵乙酯(trimethyl ammonioethyl methacrylate)、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸铵基烷酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酐、以及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。蜡包括例如天然的以及合成的蜡、脂肪酸、脂肪醇、以及它们的混合物(例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸以及硬脂醇)。树胶的实例例如包括但不限于杂多糖如黄原胶、同多糖如槐树豆胶、半乳聚糖、甘露聚糖、植物胶如海藻酸盐、刺梧桐树胶、果胶、琼脂、黄芪胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、黄芪胶、壳聚糖、琼脂、海藻酸、其他多糖树胶(例如水胶体)、上述任何物质的混合物等。一些具体实施方案在缓释赋形剂中使用任何上述缓释材料的混合物。无论如何，任何能使活性物质缓释的药物学可接受的疏水性或亲水性缓释材料均可以根据本发明使用。
本发明缓释口服剂型可以通过使用本领域技术人员所知的方法制备为适当的片剂或者多颗粒剂(multiparticulate)，这些剂型可被改变以使得当暴露在环境液体中时，所述剂型在约12～约24小时内释放托塞米或其药物学可接受的盐。在任一种情况下，所述缓释剂型均包含与药物(如托塞米)一起加入到骨架中或者用作控释包衣的的缓释赋形剂。
根据本发明，可以以例如微粒、球形体、珠粒(beads)、小球(以下统一称为多颗粒)和/或颗粒的形式来提供口服剂型。可有效地随时间提供所需的托塞米的剂量的量的所述多颗粒可被置于胶囊中或者加入到任何其他适当的口服固体剂型中。在本发明的一个优选的具体实施方案中，所述控释剂型包含所述的含有或者包含活性成分的颗粒，其中所述颗粒的直径为约0.1mm～约2.5mm。
适当的多颗粒制剂的实例是其中所述颗粒包含包衣有药物的惰性珠粒的制剂。然后，将含有缓释赋形剂的包衣施用到所述珠粒上。可选择地，可将成球剂(spheronizing agent)与药物一起制备成球形体。在这种具体实施方案中，除了药物和成球剂之外，所述球形体还可包含粘合剂。此外(或者可选择地)，球形体可以包含水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、或者乙基纤维素。
在一些具体实施方案中，颗粒中包含正常释放的含药骨架。然后在这些颗粒上包衣缓释赋形剂(如缓释包衣)。
在一些具体实施方案中，例如在暴露于胃肠液中时，提供包衣可以获得pH依赖型或者非pH依赖型释放。可以根据本发明利用的pH依赖型包衣包括虫胶、醋酸酞酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯酯酞酸酯(PVAP)、酞酸羟丙基甲基纤维素、以及甲基丙烯酸酯共聚物体等。
在一些优选的具体实施方案中，在含药片心或多颗粒上包衣疏水性材料，所述疏水性材料选自(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或者(iii)它们的混合物。该包衣可以有机溶液或分散体或水溶液或分散体的形式施用。为了获得预期的缓释特征，可以施用包衣以获得基材的约2～约25％的增重。
本发明的缓释包衣还可以包括一种出口手段(exit means)，包括至少一种通道、孔等。在一些其中通道包含在包衣层中的具体实施方案中，渗透剂(osmotic agent)可进一步包含在制剂的芯材中。在一些其中本发明的口服剂型含有通道的具体实施方案中，优选地所述剂型是渗透剂型，其含有用于将托塞米或其药物学可接受的盐推出所述剂型的作为推动或置换组分的双层片心中的一层，以及含有缓释赋形剂并包围片心的半透壁，其中所述壁具有至少一种出口手段或通道用于自所述剂型中传递托塞米或其药物学可接受的盐。在一些具体实施方案中，所述渗透剂型的芯材可以包含单层芯材，任选地含有托塞米或其药物学可接受的盐，以及任选地含有缓释材料。在这种渗透具体实施方案中，托塞米或其药物学可接受的盐只能通过通道被释放，或者可以通过通道和包衣(例如通过包衣的溶蚀和/或包衣中的致孔剂)被释放。
在本发明的其他具体实施方案中，制剂所需的控释通过骨架来获得。在一些具体实施方案中，骨架可以是缓释骨架、具有缓蚀包衣的正常释放骨架、或者缓释骨架和缓释包衣的组合。本发明还可使用可以pH依赖或非pH依赖方式提供药物的体外溶出速率的缓释骨架。除了药物外，可以包括在骨架中的缓释材料包括上面所述的那些材料。任何药物学可接受的、能够控释所述活性物质的疏水性材料或亲水性材料均可与本发明骨架一同使用。
除了上述成分外，所述控释骨架还可包含适量的其他材料，例如常规地用于药物制剂技术领域的稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒辅助剂、着色剂、调味剂以及助流剂。这些附加材料的量应该足够为所需的制剂提供所需的效果。可以用于配制口服剂型的药物学可接受的载体以及赋形剂的具体实例记载于美国药学协会(1986)《药用辅料手册》，其并入此处作为参考。
在一些优选的具体实施方案中，本发明的缓释赋形剂包括杂多糖如黄原胶、同多糖如刺槐豆胶、或者一种或多种杂多糖和一种或多种同多糖的混合物的胶凝剂。先前在我们第4,994,276、5,128,143和5,135,757号美国专利中公开的杂分散赋形剂可用于本发明的缓释赋形剂中。例如，所述缓释赋形剂包括同时含有表现出协同效应的杂多糖和同多糖的胶凝剂，例如，两种或更多种聚多糖树胶的组合产生的粘性以及水合速度比单独使用任一种树胶所预期的更高以及更快，并且所得的凝胶形成更快、更坚硬。
本发明中所使用的术语“杂多糖”被定义为水溶性多糖，其包含两种或更多种糖单位(sugar unit)，所致杂多糖具有支链或螺旋构型，并具有优越的水芯吸性质(water-wicking properties)和极强的增稠性质(thickening properties)。
尤其优选的杂多糖是黄原胶是一种高分子量(＞106)的杂多糖。其他优选杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰化黄原胶、其羧甲基醚、以及丙二醇酯。
用于本发明中的能够与杂多糖交联的同多糖树胶包括半乳甘露聚糖，即仅由甘露糖和半乳糖构成的多糖。人们发现，半乳甘露聚糖具有的未取代的甘露糖区域的比例越高，其与杂多糖的相互作用就越强。与其他半乳甘露聚糖如瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶相比，尤其优选具有较高甘露糖/半乳糖比例的刺槐豆胶。
尤其优选黄原胶与刺槐豆胶的组合作为用于本发明缓释赋形剂中的树胶组合。
在一些优选的具体实施方案中，杂多糖树胶与同多糖树胶的比例是约1∶3～约3∶1。虽然杂多糖树胶的量占杂分散多糖材料重量的约10～约90％或更多时，可得到可接受的缓慢释放的产品，但优选地，在杂多糖树胶与同多糖材料的比例是约1∶1或者约1∶1.5时，本发明缓释制剂的控释特性为最佳。已知当暴露于水溶液时可产生协同效应的任何同多糖树胶的组合均可用于本发明。本发明树胶组合的协同效应的类型也可发生在两种同多糖或两种杂多糖之间，这也是有可能的。
可用于本发明的其它可接受的胶凝剂包括那些在本领域中已熟知的胶凝剂。实例包括植物胶如海藻酸盐、刺梧桐树胶、果胶、琼脂、黄蓍胶、阿拉伯胶(accacia)、角叉菜胶、黄蓍胶、壳聚糖、琼脂、海藻酸、其他多糖树胶(例如水胶体)、以及任何上述物质的混合物。可以用在本发明中的具体树脂的进一步的实例包括但不局限于儿茶、salai guggal、indian bodellum、苦配巴胶、阿魏胶、cambi树胶、enterolobiumcyclocarpum、乳香、安息香胶、桧树胶、棕儿茶树胶、紫铆胶(buteafrondosa)(Flame of Forest gum)、没药树脂、魔芋甘露聚糖、瓜尔胶、文莱胶(welan gum)、结冷胶、塔拉豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、葡甘露聚糖、半乳聚糖、海藻酸钠、黄蓍胶、壳聚糖、黄原胶、脱乙酰黄原胶、果胶、聚果胶酸钠、谷蛋白、刺梧桐树胶、罗望子胶、达瓦树胶、Accaroid/禾木胶/桉树胶、达玛树脂、红松树脂(juniper gum)、酯胶、银合欢子胶(ipil-ipil seed gum)、gum talha(塞伊尔相思树)、以及栽培植物细胞树胶包括以下属植物的树胶金合欢属(Acacia)、猕猴桃属(Actinidia)、露草属(aptenia)、carbobrotus、chickorium、香瓜属(cucumis)、大豆属(glycine)、木槿属(hibiscus)、大麦属(hordeum)、letuca、番茄属(lycopersicon)、苹果属(malus)、苜蓿属(medicago)、松叶菊属(mesembryanthemum)、稻属(oryza)、黍属(panicum)、草芦属(phalaris)、梯牧草属(phleum)、晚香玉属(poliathus)、聚卡波非、黄花稔属(sida)、茄属(solanum)、车轴草属(trifolium)、胡卢巴属(trigonella)、缅茄(Afzelia africana)种子树胶、Treculia Africana gum、detarium gum、决明属(cassia)树胶、角豆树胶、牧豆树(Prosopis africana)树胶、芋(Colocassia esulenta)树脂、隆凸哈克(Hakea gibbosa)树胶、非洲楝树属(khaya)树胶、硬葡聚糖、玉蜀黍属(Zea)、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、以及其他纤维素材料如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素、任何上述物质的混合物等。该清单并不是指仅局限于本身。
优选地，本发明的缓释赋形剂进一步包含惰性稀释剂。所述缓释赋形剂的惰性稀释剂优选地包含药物学可接受的糖类，包括单糖、二糖、或者多元醇、以及任意上述物质的混合物。适当的惰性药物学填充剂的实例包括蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、其他多元醇、它们的混合物等。然而，优选使用可溶性药物学填充剂如乳糖、右旋糖、甘露醇、蔗糖、或者它们的混合物。或者惰性稀释剂或者填充剂可包含如下所列的预先制备的(pre-manufactured)直压稀释剂。
在一些具体实施方案中，可以预先制备的缓释赋形剂成分。在其他具体实施方案中，活性药物可以加入缓释赋形剂成分并采用湿法制粒或者喷雾制粒使混合物形成颗粒。
在一些具体实施方案中，可干燥混合所述缓释赋形剂成分，而不使用湿法制粒步骤。例如，在将活性成分直接加入缓释赋形剂成分中时，如果即将实施湿法制粒，则可以采用这种方法。另一方面，该方法也可以用在任何预期不采用湿法制粒的步骤中。如果不采用湿法制粒步骤制备所述混合物并且最终混合物将进行制片的话，那么全部或者部分的惰性稀释剂优选地包含预先制备的直压稀释剂。这种直压稀释剂广泛应用在药物学领域中，并且可以从各种商业来源中获得。这种预先制备的直压赋形剂的实例包括Emcocel(微晶纤维素，N.F.)和Emdex(葡萄糖结合剂(dextrate)，N.F.)，可从JRS Pharma LP Patterson，纽约购得)，以及Tab-Fine(包括蔗糖、果糖和右旋糖的许多直压糖)。其他直压稀释剂包括Sheffield Chemical，Union，N.J.07083的无水乳糖(乳糖N.F.，无水直接压片)；Degussa，德国法兰克福D-600(Main)的ElcemsG-250(粉末化纤维素)；Foremost Whey Products，Banaboo，WI 53913的Fast-Flo Lactose(乳糖，N.F.，喷雾干燥)；Grain Processing Corp.，Muscatine，IA 52761的Maltrin(聚结的(agglomerated)麦芽糊精)；纽约，Roquet Corp.，N.J.10022，5thAve 645的Neosorb 60(山梨醇，N.F.直接压片)；Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，N.J.08110的Nu-Tab(可压糖，N.F.)；ISP，Wayne，NJ 07470的Polyplasdone XL(交联聚维酮，N.F.，交联的聚乙烯基吡咯烷酮)；Generichem Corp.，LittleFalls，N.J.07424的Primojel(羟基乙酸淀粉钠，N.F.，羟甲基淀粉)；SolkaFloc(纤维素絮状物)；Foremost Products，Baraboo，WI 53913以及DMVCorp.，荷兰Vehgel的Spray-dried lactose(乳糖，N.F.喷雾干燥)；以及West Point，PA 19486，Colorcon，Inc.的Sta-Rx 1500(淀粉1500)(预胶化淀粉，N.F.，可压)。
通常，可通过如湿法制粒、喷雾干燥乳糖将组合物制备为可直压稀释剂，或者可通过本领域公知的方法制备为预混合的直压稀释剂。为本发明目的，这些特别处理的惰性稀释剂将被称为“可直压的”惰性稀释剂。
在本发明的另外的具体实施方案中，与本发明缓释药物学赋形剂一同应用的可直压惰性稀释剂是记载于1996年12月17日授权的第5,585,115号美国专利中的增强的(augmented)微晶纤维素，其全文并入此处作为参考。其中所述的增强的微晶纤维素可以商品名“Prosolv”从JRS Pharma Inc.购买。
在一些具体实施方案中，可将有效量的药物学可接受的表面活性剂加入到上述赋形剂成分中，或者在加入药物时加入，以提高药物的生物利用度。适当的表面活性剂的实例是占固体剂型重量的约1％～约15％的量的多库酯钠。尤其优选的表面活性剂是占固体剂型重量的约1％～约15％的量的十二烷基硫酸钠。
在一个具体实施方案中，将表面活性剂溶于适当的溶剂如水中，然后加到缓释赋形剂和药物的搅拌下的混合物中。这使得表面活性剂使赋形剂颗粒润湿，从而当溶剂挥发后，所沉淀的药物颗粒极细小而且不会聚结。所得药物和表面活性剂颗粒优选地细微和均匀地分散于赋形剂内。
可用于本发明的表面活性剂通常包括药物学可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两亲性(两性/双嗜性)表面活性剂、以及非离子表面活性剂。适当的药物学可接受的阴离子表面活性剂包括例如单价烷基羧酸盐、酰基乳酸盐、烷基醚羧酸盐、N-酰基肌氨酸盐(sarcosinate)、多价烷基碳酸盐、N-酰基谷氨酸盐、脂肪酸多肽缩合物、硫酸酯、烷基硫酸盐(包括十二烷基硫酸钠(SLS))、乙氧基化的烷基硫酸盐、酯连接的磺酸盐(包括多库酯钠、二辛基琥珀酸钠(DSS))、α-烯烃磺酸盐、以及磷酸化的乙氧基化的醇。
适当的药物学可接受的阳离子表面活性剂包括例如单烷基季铵盐、二烷基季铵化合物、酰胺胺(amidoamines)以及胺化酰亚胺(aminimides)。
适当的药物学可接受两亲性(两性/双嗜性)表面活性剂包括例如N-取代的烷基酰胺、N-烷基甜菜碱、磺基甜菜碱、以及N-烷基δ-氨基丙酸盐。
可用于本发明的其他适当的表面活性剂包括聚乙二醇的酯或醚。实例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、源自蓖麻油中的聚乙氧基化脂肪酸或者源自氢化蓖麻油中的聚乙氧基化脂肪酸。可采用的可商购的表面活性剂的商品名为Cremophor、Myrj、Polyoxyl 40stearate、Emerest 2675、Lipal 395以及PEG 3350。
在本发明的一些具体实施方案中，剂型中可以包含pH调节剂。当剂型中含有pH调节剂时，调节剂的量优选地占最终剂型重量的约0.5％～约10％，而且pH调节剂促进了药物从骨架中的释放。在一些具体实施方案中，所述pH调节剂优选地促进了托塞米或者其药物学可接受的盐从制剂中的释放，以获得较高的生物利用度。在一些具体实施方案中，所述pH调节剂是酸，优选地是有机酸如柠檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、苹果酸、马来酸、戊二酸、乳酸等。在一些具体实施方案中，所述pH调节剂是碱。适当的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾以及钠和钾以及适当的元素的碳酸盐和碳酸氢钠盐等。适当的有机碱包括丙醇胺、乙醇胺、甲胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺等。
在一些具体实施方案中，剂型中包含可离子化的凝胶强度增强剂。可任选地用于本发明的可离子化的凝胶强度增强剂可以是一价或者多价的金属阳离子。优选的盐是无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。适当的可离子化的凝胶强度增强剂的具体实例包括有机酸、硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、以及氟化钠。也可以使用多价金属阳离子。然而，优选的可离子化的凝胶强度增强剂是二价的。尤其优选的盐是硫酸钙以及氯化钠。加入有效量的本发明可离子化的凝胶强度增强剂，由于胶凝剂(例如杂多糖和同多糖树胶)的交联作用从而可获得所期望增强的凝胶强度。在可供选择的具体实施方案中，本发明缓释赋形剂中包含的可离子化的凝胶强度增强剂的量占缓释赋形剂重量的约1～约20％，并占最终剂型重量的0.5％～约16％。
在一些具体实施方案中，所述剂型中包含润湿剂。优选地，所述润湿剂使得托塞米或其药物学可接受的盐的生物利用度得以改善。可用于本发明中的适当的润湿剂包括例如聚乙二醇的酯或醚。实例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、源自蓖麻油中的聚乙氧基化脂肪酸或者源自蓖麻油中的聚乙氧基化脂肪酸或者源自氢化蓖麻油中的聚乙氧基化脂肪酸。可采用的可商购的表面活性剂的商品名为Cremophor，Myrj，Polyoxyl 40 stearate，Emerest 2675，Lipal 395以及PEG 335。尤其优选的润湿剂是聚乙二醇4000。
优选地，润湿剂溶于适当的溶剂如水中，然后加入到缓释赋形剂和药物的搅拌下的混合物中。这使得表面活性剂使赋形剂颗粒润湿，从而当溶剂挥发后，所沉淀的药物颗粒极细小而且不会聚结。所得药物和表面活性剂颗粒优选地细微和均匀地分散于赋形剂内。当剂型中包含润湿剂时，润湿剂的量优选地占最终产品重量的约1％～约20％，优选为约2％～约15％。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明缓释赋形剂(例如骨架)所包含的缓释赋形剂含有约10～约99重量％的包含杂多糖树胶和同多糖树胶的胶凝剂，约0～约20重量％的可离子化的凝胶强度增强剂，以及约1～约89％重量的惰性药物学稀释剂。在其他具体实施方案中，缓释赋形剂包含约10～约75％的胶凝剂，约2～约15％的可离子化的凝胶强度增强剂，以及约30～75％的惰性稀释剂。在其他具体实施方案中，缓释赋形剂包含约30～约75％的胶凝剂，约5～约10％的可离子化的凝胶强度增强剂，以及约15～约65％的惰性稀释剂。
可通过加入一种疏水性材料对本发明的缓释赋形剂作进一步的改变，当制剂暴露在环境液体中时，所述疏水性材料减缓了所述至少一种树胶的水合，而且不会破坏所述亲水性骨架。在本发明可供选择的具体实施方案中这是通过在加入药物前用疏水性材料的溶液或分散体将缓释赋形剂制粒来实现。所述疏水性聚合物可以选自烷基纤维素如乙基纤维素、其他疏水性纤维素材料、衍生于丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米蛋白(zein)、蜡、虫胶、氢化植物油、它们的组合、以及本领域技术人员所知的任何其他药物学可接受的疏水性材料。加入缓释赋形剂中的疏水性材料的量在暴露于环境液体中后可有效地降低树胶的水合而不会破坏所形成的亲水性骨架。在本发明一些优选的具体实施方案中，缓释赋形剂中包含的疏水性材料的量占约1～约20重量％。疏水性材料的溶剂可以是水性或者是有机溶剂，或者是它们的混合物。或者，在一些具体实施方案中，将疏水性材料包衣到本发明的制剂上以提供制剂的缓释。在一些优选的具体实施方案中，疏水性材料包含在骨架中并被包衣到制剂上。
在一些其中本发明的缓释赋形剂已被预先制备好的具体实施方案中，然后可能将其托塞米或其药物学可接受的盐一起例如在高速剪切混合器中搅拌。
在本发明一些优选的具体实施方案中，所述剂型包含约1～约500mg、约1～约400mg、约2.5～约200mg、优选地约5mg～约150mg、更优选地约10～约110mg的托塞米或其药物学可接受的盐的剂量。在一些优选的具体实施方案中，托塞米或其药物学可接受的盐的量是约2.5～约500mg。在一些具体实施方案中，托塞米或其药物学可接受的盐的量是约2.5、5、10、20、30、或40、80、100、110、150、200mg、或500mg。
本发明的缓释赋形剂优选地在各种粒度分布范围内具有均一的充填特性，而且在加入药物和助流粉末后能够通过使用直接压片或常规的湿法制粒加工为最终的剂型(例如片剂)。
在一些具体实施方案中，根据本发明制备的特定赋形剂系统的性质和特征部分取决于同多糖和杂多糖组分各自的聚合物溶解度、玻璃转变温度等方面的特征，还取决于不同的同多糖和杂多糖之间以及同多糖和杂多糖与惰性糖组分之间在改变溶出液-赋形剂相互作用中的协同效应。
含或不含可离子化的凝胶强度增强剂以及疏水性聚合物的胶凝剂(例如黄原胶和刺槐豆胶的混合物)与惰性稀释剂的组合提供了一种随时可使用(ready-to-use)的缓释赋形剂产品，其中在将混合物压制成缓慢释放的片剂前，配方师只需将所需的活性药物、任选的润湿剂、任选的pH调节剂、任选的表面活性剂以及任选的润滑剂与所述赋形剂一起搅拌即可。虽然优选将树胶与普通(例如晶体)蔗糖、乳糖、右旋糖等一起制粒或聚结以形成赋形剂，但赋形剂也可以包含树胶与水溶性赋形剂如可压性蔗糖、乳糖或右旋糖的物理混合物。颗粒形式的优点包括这样的事实，它可以使流动性和可压性最佳化；它可被制片，配制入胶囊，以及与活性药物一起挤出滚圆(spheronize)制成小球等。
根据本发明制备的药物学赋形剂可以依照任何聚结技术制备以得到可接受的赋形剂产品。在湿法制粒技术中，将所需量的杂多糖树胶、同多糖树胶、以及惰性稀释剂一起混合，然后加入润湿剂如水、丙二醇、甘油、乙醇等来制备湿块。接下来干燥湿块。然后用常规设备将经干燥的块碾磨成颗粒。因此，赋形剂产品随时可以使用。
在其中缓释赋形剂已预先制备的优选的具体实施方案中，缓释赋形剂优选地是自由流动并可直压的。相应地，赋形剂可与治疗学活性药物和任选的润滑剂以任意比例混合(干法制粒)。或者，赋形剂的全部或一部分可以用于与活性成分一起湿法制粒并在随后制片。当要制备的最终产品是片剂时，将足够生产均一批次片剂的量的全部混合物置于常规生产规模制片机中在正常压力即约2000-1600磅/平方英寸下制片。但不应将混合物压制到在日后暴露在胃液中难以水合的程度。
直接压片作为片剂制备方法的限制之一是片剂的大小。如果活性药物的量较高，药物学配方师可以选择将活性药物与其他赋形剂以湿法制粒，从而在合适的压缩强度(compact strength)下获得适当大小的片剂。通常，湿法制粒中所需的填充剂/粘合剂或者赋形剂的量少于直接压片法所需的量，这是因为湿法制粒方法在一定程度上有利于片剂获得所需的物理特性。
在一些具体实施方案中，本发明经制粒的赋形剂的平均粒度的范围是约50微米～约400微米，优选为约185微米～约265微米。颗粒的粒径并非必须分布较窄，颗粒的平均粒度作为重要的参数必须允许可形成药物学可接受的片剂的可直压性赋形剂的形成。在一些具体实施方案中，本发明颗粒所需的振实密度以及堆密度通常为约0.3～约0.8g/ml，平均密度为约0.5～约0.7g/ml。优选地，由本发明颗粒形成的片剂的硬度为约5～约20kg。在一些具体实施方案中，根据本发明制备的颗粒的平均流速为约25～约40g/秒。据发现，使用旋转压片机装置制片的片剂具有的强度特征在很大程度上与惰性糖组分无关。主要对片剂表面进行的扫描电子显微照片提供了在压制时片剂表面以及断裂面中的大量的塑性形变的定性证据，还显示出最初溶剂的进入以及溶液外流均可通过其中的表面毛孔的证据。
在另外的具体实施方案中，除上述包衣外或代替上述包衣，所述剂型可包有薄膜包衣例如亲水性包衣。可用的适当材料的实例是羟丙基甲基纤维素(例如上述的Opadry)。本发明的薄膜包衣应该能产生一种坚固的、连续的薄膜，其光滑、美观，能够支持色素及其他包衣添加剂，是非毒性的、惰性的、且无粘性。
此外，压制的片剂可任选地包有彩色包衣，其可迅速崩解或溶于水中或所应用的环境液体中。彩色包衣可以是可使用包衣锅或者通过常规的喷雾技术施用的常规的糖或者是聚合物薄膜包衣。可商购的优选的彩色包衣材料的商品名为Opadry(例如Opadry IIWhite)。彩色包衣可以直接施用到片心上，或者在如上所述的包衣后施用。通常，以片剂总重计，包裹片心的彩色包衣占约1～约5％，优选为约2～约4％。
在加入药物时或者在压制成固体剂型前的任何时候，均可将有效量的任何被广泛接受的药物学润滑剂或润滑剂混合物包括皂钙或镁皂加入到上述制剂的成分中。适当的润滑剂的实例是固体剂型重量的约0.3％～约3％的量的硬脂酸镁。尤其优选的润滑剂是可以商品名Pruv商购获得的硬脂酰富马酸钠，NF。其他优选的润滑剂包括硬脂酸镁和滑石。
在加入药物时或者在压制成固体剂型前的任何时候，还可将有效量的被广泛接受的药物学助流剂或助流剂混合物加入到上述制剂的成分中。可用于本发明的助流剂包括例如胶体二氧化硅、滑石、二氧化硅、硅铝酸钠、硅酸钙、粉末化纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸金属盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowetC、淀粉、淀粉1500、月桂基硫酸镁、氧化镁、以及它们的混合物。
在一些具体实施方案中，在将缓释赋形剂与托塞米或其药物学可接受的盐混合的时侯，还可以将另外的惰性稀释剂加入到缓释口服剂型中。该惰性稀释剂可以与加入到缓释赋形剂中的惰性稀释剂相同或不同。可用于配制本发明口服剂型的其他药物学可接受的稀释剂以及赋形剂记载于美国药学协会(1986)《药用辅料手册》。
在本发明另外的具体实施方案中，在根据本发明制备的片剂中施用了一种支撑平台(support platform)。适当的支撑平台为本领域技术人员所熟知。适当的支撑平台的实例记载于例如第4,839,177号美国专利，因其并入此处作为参考。在该专利中，支撑平台部分包于片剂上并由不溶于水溶液的聚合材料组成。例如，所述支撑平台可设计用于在治疗学活性药物的转运过程中维持其不渗透性特征。可通过压制包衣到部分片剂表面、通过将含有所述支撑平台的聚合物材料喷雾包衣到片剂的全部或部分表面、或者通过将片剂浸入聚合物材料的溶液中而将支撑平台施用在片剂上。
如果通过压制法施用，所述支撑平台可具有如约2mm的厚度，如果通过喷雾包衣或浸入包衣法施用，可具有如约10μm的厚度。通常，在本发明的其中疏水性聚合物或肠溶包衣施用到片剂上的具体实施方案中，将片剂包衣至增重为约1～约20％，在一些具体实施方案中，优选地为约5％～约10％。
可用于本发明疏水性包衣以及支撑平台的材料包括丙烯酸衍生物(如丙烯酸的酯、甲基丙烯酸的酯以及它们聚合物)、纤维素以及它们的衍生物(如乙基纤维素)、聚乙烯醇等。
在本发明的一些具体实施方案中，片心含有额外剂量的药物，该药物包含在疏水性或肠溶性包衣中，或者包含在包衣于片心(不含疏水性或肠溶性包衣)外表面的额外的外层包衣中，或者作为包于含有疏水性或肠溶性包衣材料的底层包衣表面上的第二层包衣。
本发明的包衣可以通过任何本领域技术人员已知的药物学可接受方式施用，例如，在一个具体实施方案中，通过流化床或包衣锅施用所述包衣。所述疏水性聚合物或肠溶性包衣的溶剂可以是有机溶剂、水性溶剂、或者是有机溶剂和水性溶剂的混合物。有机溶剂可以是例如含水或不含水的异丙醇、乙醇等。
在本发明的一些优选的具体实施方案中，所述缓释剂型包括含有有效量的托塞米或其药物学可接受的盐的速释组分。在这种具体实施方案中，可以将有效量的速释形式的托塞米包衣到本发明多颗粒或片剂上。例如在托塞米自制剂中的延长的释放是由控释包衣导致的情况下可将速释层包于控释包衣之上。另一方面，速释层可包于其中托塞米加入到控释骨架中的多颗粒或片剂的表面。在将多个其中含有有效量托塞米或其药物学可接受的盐的缓释多颗粒加入到胶囊中的情况下，可以通过以粉末或颗粒形式将足够量的速释托塞米包含于胶囊中从而将速释部分的托塞米剂量加入到胶囊中。或者，所述胶囊本身可以包有托塞米的速释层。
在优选的其中口服剂型包括速释组分中的托塞米或其药物学可接受的盐的具体实施方案中，所述口服剂型是包含缓释部分以及速释部分的双层片剂的形式。优选地，所述速释部分包含与速释赋形剂相结合的托塞米或其药物学可接受的盐，所述速释部分可以包括任何如此处所述的、与缓释口服剂型相关的成分，但是当暴露在环境液体中时，所述成分的量应能使托塞米或其药物学可接受的盐速释。例如，在一些具体实施方案中，双层口服剂型的速释部分可以任选地包括可使托塞米能够以速释的方式从剂型中释放的此处所述的胶凝剂、药物学可接受的稀释剂如微晶纤维素、以及其他上面所述的药物学可接受的赋形剂(例如润滑剂、稀释剂、润湿剂、pH调节剂、表面活性剂等)。
在一些优选的具体实施方案中，本发明进一步涉及一种制备缓释双层剂型的方法，其包括制备含有缓释赋形剂的第一层，其中赋形剂包括胶凝剂、可离子化的凝胶强度增强剂、以及药物学可接受的惰性稀释剂。然后，将任选地含有润湿剂以及pH调节剂的制粒溶液加到缓释赋形剂的第一部分中并制粒。然后将颗粒干燥并碾磨。将任选的助流剂加入混合料中。然后加入任选的润滑剂。通过将任选地含有胶凝剂、任选的可离子化的凝胶强度增强剂以及药物学可接受的惰性稀释剂速释赋形剂与有效量的托塞米混合制备双层剂型的第二层。其后加入并搅拌任选的助流剂。然后加入并搅拌任选的润滑剂。将两种层分别加入双层压片机的独立进料斗中并压片。
当制剂首次暴露在胃液中时，例如，在需要负荷剂量(loading dose)的治疗学活性剂提供治疗学有效血液水平的活性药物时，包含托塞米或其药物学可接受的盐是有利的。包含于包衣层、双层剂型速释层的药物的负荷剂量可占制剂中包含的药物总量的例如约10％～约40％。
本领域技术人员将认识到其他将速释托塞米部分加入到所述单位剂量中的可供选择的方式。这种选择被认为涵盖于所附权利要求书的范围之内。
在一些具体实施方案中，本发明缓释口服剂型包含第二种治疗学有效物质。优选地，所述第二种治疗物质也可用于治疗水肿。这种第二种药物包括例如但不限于抗高血压剂(例如ACE-抑制剂、钙通道阻断剂、α-肾上腺素阻断剂、β-肾上腺素阻断剂等)、其他利尿药(例如髓袢利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药)、毛地黄苷、有机硝酸盐类、它们的组合等。所包含的第二种药物可为缓释形式或速释形式。在一些具体实施方案中，所述第二种药物与托塞米或其药物学可接受的盐一起加入到缓释骨架中，以粉末、颗粒的形式加入到剂型中，或者在剂型的包衣中加入到缓释口服剂型中。
实施例以下实例从不同方面对本发明进行说明。无论如何他们不应该被认为是对本发明的限制。
实施例1～2在实施例1和2中，制备了本发明的缓释赋形剂。通过在高速混合器/制粒机中，将适宜量的黄原胶、刺槐豆胶、硫酸钙以及甘露醇干燥搅拌制备所述缓释赋形剂。在粉碎机/叶轮运转时，将水加到干燥搅拌下的混合物中并制粒。然后将颗粒在流化床干燥器中干燥至LOD(干燥失重)少于约10重量％(如4～7％的LOD)。然后用粉碎机将颗粒碾磨。实施例1和2的缓释赋形剂的成分如下表1所示表1

*在制备过程中除去实施例3～6为了研究活性药物∶树胶比例的作用，将不同百分数的上述实施例1中制备的缓释赋形剂与所需量的托塞米一起干燥搅拌。分别加入适当的量的压片助流剂以及润滑剂、二氧化硅以及硬脂酸镁，NF，并搅拌该混合物。将最终的混合物压制成片剂，每片包含100mg的托塞米(实施例3～实施例6)。将片剂压制到硬度为2～8Kp。依照实施例3～6制备的片剂如下表2中所示
药物∶树胶比例的效果表2

*括号中所示为占剂型重量的百分比以USP 26(2003)溶出装置III在15dpm搅拌下的pH变化的介质中进行根据实施例3～6制备的片剂的溶出试验。介质的体积和温度分别为250ml和37℃。在0、1、3、7、12、16以及24时间点对片剂进行测试。溶出结果如下表2A中所示表2A

结论正如实施例3～实施例6所示，溶出速率与制剂中存在的缓释赋形剂的量成反比。由73％(实施例5)和78.4％(实施例6)制备的制剂之间的溶出速率有轻微区别。
实施例7～12为了研究润湿剂和/或pH调节剂的作用，在混合器或制粒机中，将在上述实施例1中制备的缓释赋形剂与所需量的托塞米一起干燥搅拌。在叶轮运转时，将润湿剂和/或pH调节剂溶液缓慢地加入到干燥搅拌下的混合物中并制粒。然后将颗粒在室温下或在流化床干燥器中干燥至LOD(干燥失重)少于约4％。然后将颗粒过20目筛或者通过Fitzmill碾磨。然后将经过筛或碾磨的颗粒与适当的量的压片助流剂以及润滑剂、二氧化硅以及硬脂酸镁，NF一起搅拌。将最终混合物压制成片剂，每片含100mg的托塞米(如下实施例7～12)。片剂压制到硬度为6～16Kp。在实施例7～12中用润湿剂和pH调节剂制备的片剂如下表3、4和5所示润湿剂的效果表3

*在制备过程中去除**括号中所示为占剂型重量的百分比依照实施例3～6的溶出试验以及参数对根据实施例7～8制备的片剂进行了溶出试验。实施例7～8的溶出结果如下表3A中所示
表3A

结论正如表3A所示，含8.9％润湿剂的制剂(实施例8)的溶出速率在12小时时比含4.7％润湿剂的制剂(实施例7)的溶出速率快(64.5％比53.9％)。
pH调节剂的作用表4

*在制备过程中去除**括号中所示为占剂型重量的百分比依照实施例3～6的溶出试验以及参数对根据实施例9～10制备的片剂进行了溶出试验。实施例9～10的溶出结果如下表4A中所示
表4A

结论如表4A所示，与含1％的pH调节剂的制剂(实施例9)相比，含约2％的pH调节剂的制剂(实施例10)的溶出速率在7小时时较慢，但在其他时间点它们之间仅有轻微的区别。
润湿剂和pH调节剂组合的作用表5

*在制备过程中去除**括号中所示为占剂型重量的百分比依照实施例3～6的溶出试验以及参数对根据实施例11～12制备的片剂进行了溶出试验。实施例11～12的溶出结果如下表5A中所示
表5A

结论如表5A中所示，含约9％润湿剂和约2％的pH调节剂的组合的制剂(实施例12)的溶出速率在12小时时比含4.6％润湿剂和约1％的pH调节剂的制剂(实施例11)的溶出速率快(76.5％比54.7％)。
实施例13～16在实施例13～16中，制备了具有不同剂量的托塞米的制剂。将在上述实施例1中制备的缓释赋形剂与所需的量的托塞米一起干燥搅拌。将润湿剂和/或pH调节剂溶液缓慢地加入到干燥搅拌下的混合物中并制粒。然后将颗粒干燥至LOD(干燥失重)少于约4％。然后将颗粒过20目筛或者通过Fitzmill碾磨。然后将经过筛或碾磨的颗粒与适当的量的压片助流剂以及润滑剂、二氧化硅以及硬脂酸镁，NF一起搅拌。将最终的混合物压制成片剂，每片含有40～200mg的托塞米(实施例13～实施例16)。片剂压制到硬度为6～16Kp。所制备的不同剂量的制剂如下表6中所示
表6

*在制备过程中去除**括号中所示为占剂型重量的百分比依照实施例3～6的溶出试验以及参数对根据实施例13～15制备的片剂进行了溶出试验。实施例13～15的溶出结果如下表6A中所示表6A

结论如表6A中所示，不同的制剂提供了不同的溶出速率。
实施例17～19在实施例17～19中，在制粒机中将根据实施例1制备的缓释赋形剂以及疏水性聚合物(丙烯酸共聚物Eudragit RS PO和/或Eudragit RL PO)与所需的量的托塞米或其药物学可接受的盐一起干燥搅拌。将润湿剂/pH调节剂溶液缓慢地加入到干燥搅拌下的混合物中并制粒。然后将颗粒在流化床干燥器中干燥至LOD(干燥失重)少于约4％。然后将颗粒通过Fitzmill碾磨。然后将经碾磨的颗粒分别与适当的量的压片助流剂以及润滑剂、二氧化硅以及硬脂酸镁，NF一起搅拌。将最终的混合物压制成片剂，每片含100mg的托塞米。将片剂压制到硬度为4～12Kp。根据实施例17～19制备的制剂如下表7中所示疏水性聚合物的作用表7

*在制备过程中去除**括号中所示为占剂型重量的百分比依照实施例3～6的溶出试验以及参数根据实施例17～19制备的片剂进行了溶出试验。实施例17～19的溶出结果如下表7A中所示
表7A

结论如表7A中所示，含18％的Eudragit RS PO(疏水性聚合物)的制剂(实施例17)的溶出速率在12小时时比含相同百分比的EudragitRL PO(疏水性聚合物)的制剂(实施例18)的溶出速率慢(51.2％比59.6％)。实施例18中的制剂的溶出速率与实施例19的含14.4％的Eudragit RS PO和3.6％的Eudragit RL PO组合的制剂相比有轻微区别。
实施例20在实施例20中制备了一种双层片剂制剂。实施例20中制剂的成分如下表8中所示表8


*在制备过程中去除实施例20的制剂如下制备A部分-缓释部分1.精密称取所有成分。
2.通过将聚乙二醇(PEG)分配在120g的水中来制备制粒溶液，然后加入氢氧化钾，搅拌至形成澄清溶液。
3.将缓释赋形剂(A部分)和托塞米分配到高剪切制粒机中并搅拌。
4.在高剪切制粒机中混合时，将第2步的制粒溶液加入到第3步中。
5.检查制剂，因为可能需要加入额外的水和进行额外的搅拌以形成适宜的颗粒。
6.在流化床干燥器中将第5步中的颗粒干燥至目标LOD。
7.研磨第6步中的干燥材料。
8.将第7步中的经研磨的材料分配到V-搅拌器中。
9.加入二氧化硅并搅拌。
10.将硬脂酸镁加入到第9步中并搅拌。
11.完成缓释部分。
B部分-速释部分12.精密称取所有的成分。
13.将缓释赋形剂(B部分)、托塞米(B部分)、以及微晶纤维素(B部分)分配到V-搅拌器中并搅拌。
14.加入二氧化硅(B部分)到第13步中并搅拌。
15.加入硬脂酸镁(B部分)到第14步中并搅拌。
A+B部分/双层片剂16.将已完成的A部分和B部分混合物分配到双层片剂压片机的独立进料斗中。
17.将每层的重量调节至预定值并压片。
实施例21在实施例21中，制备了一种缓释口服剂型。实施例21中制剂的成分如下表9中所示表9

*在制备过程中去除实施例21中制剂如下制备1.精密称取所有的成分。
2.通过将聚乙二醇(PEG)分配在120g的水中来制备制粒溶液，然后加入氢氧化钾，搅拌至形成澄清溶液。
3.将缓释赋形剂(I部分)、Eudragit RS PO和托塞米分配到高剪切制粒机中并混合。
4.在高剪切制粒机中混合时，将第2步的制粒溶液加入到第3步中。
5.检查制剂，因为可能需要加入额外的水和进行额外的搅拌以形成适宜的颗粒。
6.在流化床干燥器中将第5步中的颗粒干燥至预定的LOD。
7.研磨第6步中的干燥材料。
8.将第7步中的经研磨的材料分配到V-搅拌器中，加入缓释赋形剂(II部分)并搅拌。
9.将二氧化硅加入第9步中并搅拌。
10.将硬脂酸镁加入第10步中并搅拌。
11.将混合物压制至预定片重。
实施例22在实施例22中，制备了一种缓释口服剂型。实施例22中制剂的成分如下表10中所示表10

*在制备过程中去除实施例22中制剂如下制备1.精密称取所有的成分。
2.通过将聚乙二醇(PEG)分配在120g的水中来制备制粒溶液，然后加入氢氧化钾，搅拌至形成澄清溶液。
3.将缓释赋形剂和托塞米分配到高剪切制粒机中并混合。
4.在高剪切制粒机中混合时，将第2步的制粒溶液加入到第3步中。
5.检查制剂，因为可能需要加入额外的水和进行额外的搅拌以形成适宜的颗粒。
6.在流化床干燥器中将第5步中的颗粒干燥至预定的LOD。
7.研磨第6步中的干燥材料。
8.将第7步中的经研磨的材料分配到V-搅拌器中。
9.将二氧化硅加入第8步的研磨材料中并搅拌。
10.将硬脂酸镁加入第9步中并搅拌。
11.将第10步中的混合物压制至预定片重。
实施例23依照实施例3～6的溶出试验以及参数根据实施例20～22制备的片剂进行了溶出试验。实施例20～22的溶出结果如下表11中所示表11

实施例24对根据实施例20～23制备的缓释口服剂型以及一种速释参考剂型(Roche生产的Demadex100mg)进行了单剂量、随机、开放性、四交叉(four-way cross-over)的药物动力学研究。健康女性和男性志愿者在禁食或进食条件下服用所述制剂。在前两个给药期间，向受试者给药100mg的三种延长释放的制剂以及100mg的速释参比制剂，并随后在最后两个给药期间由于不良事件的原因减少至100mg片剂剂量的一半(50mg)。本研究设计分为两组，即男性组(12+4受试者)和女性组(12+4受试者)，在禁食或者进食条件下进行。然而，由于不良事件的原因，女性受试者在首个给药期间后中止，她们的数据没有包括在所述药物动力学分析中。将Demadex100mg片剂剂量的一半(50mg)的结果标准化至100mg。
在给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、20.0以及24.0小时采取血样。
在0～4、4～8、8～12、12～16、16～20以及20～24小时收集尿液。同样在给药前也收集了尿液样品。
在禁食条件下获得如下表12和13中所示的药物动力学参数。
表12

表13

在进食条件下获得如下表14和15中所示的药物动力学参数。
表14

表15

禁食条件下的托塞米的尿排泄速率如下表16和表17中所示表16

表17

进食条件下的托塞米的尿排泄速率如下表18和表19中所示表18

表19

表20中列出了在禁食和进食状态下实施例20、21和22与Demadex相比较的相对生物利用度。
表20

表21中列出了食物对实施例20、21、22以及Demadex制剂的影响的区别。
表21

本发明的许多其他变更对本领域技术人员来说是显而易见的，因此这些变更也被认为涵盖于所附权利要求书的范围之内。
权利要求
1.一种缓释口服剂型，其包含有效量的托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂，其中在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，所述缓释口服剂型提供的体外溶出速率为1小时后释放0～约50％的托塞米；3小时后释放约1～约60％的托塞米；7小时后释放约5～约70％的托塞米；12小时后释放约10～约95％的托塞米；16小时后释放不少于约25％的托塞米；以及24小时后释放不少于约35％的托塞米。
2.如权利要求1的缓释口服剂型，其中所述缓释赋形剂包含选自以下组中的缓释材料胶凝剂、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白衍生材料、蜡、虫胶、缓释聚合物、油、以及它们的混合物。
3.如权利要求1的缓释口服剂型，其中所述缓释赋形剂包含含有至少一种天然或合成树胶的胶凝剂。
4.如权利要求3的缓释口服剂型，其中所述的至少一种天然或合成树胶选自以下组中杂多糖树胶、同多糖树胶或它们的组合。
5.如权利要求3的缓释口服剂型，其中所述的至少一种天然或合成树胶是杂多糖树胶与当暴露在所述环境液体中时能够与所述的杂多糖树胶交联的同多糖树胶的混合物。
6.如权利要求3的缓释口服固体剂型，其进一步包含惰性药物学稀释剂。
7.如权利要求6的缓释口服固体剂型，其中所述惰性稀释剂与所述胶凝剂的比例是约1∶3～约3∶1。
8.如权利要求3的缓释口服固体剂型，其进一步包含当所述剂型暴露在所述环境液体中时能够与所述胶凝剂交联以增强凝胶强度的可离子化的凝胶强度增强剂。
9.如权利要求5的缓释口服固体剂型，其中所述的杂多糖树胶包括黄原胶，而所述的同多糖树胶包括刺槐豆胶。
10.如权利要求1的缓释口服剂型，其进一步包含同样含有所述托塞米或其药物学可接受的盐的速释组分。
11.如权利要求10的缓释口服剂型，其中所述的缓释口服剂型是一种双层片剂，所述的双层片剂包含含有托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂的缓释层，以及含有所述托塞米以及药物学可接受稀释剂的速释层。
12.如权利要求1的缓释口服剂型，其中在使用USP 26(2003)溶出装置III在250ml的37℃、以15dpm搅拌下的pH变化的介质中测定时，所述缓释口服剂型提供的体外溶出速率为1小时后释放约5～约44％的托塞米；3小时后释放约6～约46％的托塞米；7小时后释放约11～约54％的托塞米；12小时后释放约41～约91％的托塞米；16小时后释放不少于约64％的托塞米；以及24小时后释放不少于约90％的托塞米。
13.如权利要求1的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药所述缓释口服剂型后，其提供的托塞米的平均尿排泄速率为在0～约4小时为约210μg/小时～约848μg/小时；在约4～约8小时为约290μg/小时～约1160μg/小时；在约8～约12小时为约161μg/小时～约778μg/小时；在约12～约16小时为约122μg/小时～约301μg/小时；在约16～约20小时为约133μg/小时～约323μg/小时；以及在约20～约24小时为约64μg/小时～约182μg/小时。
14.一种缓释口服剂型，其包含有效量的托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂，其中在向人类受试者单剂量口服给药后，所述缓释口服剂型在约8～约24小时内提供所述托塞米或其药物学可接受的盐的缓释，且在约4～约20小时内所述剂型提供的托塞米平均尿排泄速率不少于200μg/小时。
15.如权利要求14的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药所述缓释口服剂型后，所述剂型在约8～约12小时内提供的托塞米的平均尿排泄速率至少为约700μg/小时。
16.如权利要求14的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药给药后，所述剂型提供的托塞米的平均Cmax是每100mg托塞米约1μg/ml～7μg/ml。
17.如权利要求14的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药后，所述缓释口服剂型提供的托塞米的平均Tmax为约1～约8小时。
18.如权利要求14的缓释口服剂型，在向人类受试者单剂量口服给药后，其中所述缓释口服剂型提供的平均AUC(0-24)是每100mg托塞米约10μg·h/ml～约40μg·h/ml。
19.一种治疗充血性心力衰竭的方法，其包括向患有充血性心力衰竭的人类患者给药如权利要求14的缓释口服剂型。
20.一种治疗水肿的方法，其包括向罹患水肿的人类患者给药如权利要求14的缓释口服剂型。
21.一种双层缓释口服剂型，其包括包含有效量的托塞米或其药物学可接受的盐以及缓释赋形剂的第一层，包含有效量的托塞米以及速释赋形剂的第二层，在向人类受试者单剂量口服给药后，当所述剂型暴露在环境液体中时，该剂型在约8～约24小时内提供所述托塞米或其药物学可接受的盐的缓释，且在约4～约20小时内所述剂型提供的托塞米平均尿排泄速率至少为约200μg/小时。
22.如权利要求21的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药后，所述剂型提供的托塞米平均Cmax是每100mg托塞米约1μg/ml～约7μg/ml。
23.如权利要求21的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药后，所述缓释口服剂型提供的托塞米平均Tmax是约1～约8小时。
24.如权利要求21的缓释口服剂型，其中在向人类受试者单剂量口服给药后，所述缓释口服剂型提供的平均AUC(0-24)是每100mg托塞米约10μg·h/ml～约40μg·h/ml。
全文摘要
本发明涉及一种包含托塞米及其药物学可接受的盐的缓释药物学制剂。
文档编号A61K31/736GK1929823SQ200480041659
公开日2007年3月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月12日
发明者普拉迪普·桑维, 萨拉·凯泽拉, 托马斯·夏夏, 西奥多·约瑟夫·贾沃斯基 申请人:宾韦斯特医药公司