不透射线性聚合物支架的制作方法

专利名称：不透射线性聚合物支架的制作方法
技术领域：
本发明的优选实施方案涉及聚合物医用装置，诸如支架。更具体地说，本文披露的聚合物组合物包含含碘的酪氨酸衍生的联苯酚，任选与其它基团，诸如二羧酸和/或聚(环氧烷烃)的组合，使得由这些聚合物组合物制成的支架为生物可吸收的和不透射线的，并且表现出与其指定应用一致性的生理机械特性。
背景技术：
血管支架广泛应用于各种用途，尤其是包括用于治疗心脏病。据报导在1998年，约6100万美国人存在一定形式的心脏病，这是从约1990年以来美国的单一主要死亡原因。一种类型的心脏病，即冠状动脉疾病(CAD)的特征至少部分在于因动脉中累积斑块(动脉硬化)而导致通过给心肌供血的动脉的血流受到抑制。怀疑在美国每5个死亡病例中就有1个CAD。在2001年，约1100万人患有新的或复发性心肌梗死(因冠状动脉疾病导致的心脏病发作)。例如，参见American HeartAssociation的报告“Heart and Stroke Statistical Update”，2001，American Heart Association，Dallas，TX。目前超过500,000美国人每年为冠状动脉受阻而接受治疗。鉴于老龄化人口的情况，所以预计这一数量在接下来的10年中会加倍。
血管支架一般包含网状管，其在血管成形术过程中被插入动脉后借助于气囊拉伸以便保持动脉开放。一般而言，将血管支架固定在通过股动脉插入并且推进到的主动脉内的所需位置的气囊式导管上。气囊在其中膨胀，由此使支架展开并且紧贴血管壁以固定就位。
大部分支架由金属，包括，例如不锈钢或镍[Ni]钛[Ti]记忆合金构成。尽管这类金属支架具有一定的所需特性，诸如保持受试者动脉开放的足够径向强度和不透射线性(使得可以通过X射线放射照相术/荧光镜透视检查观察和监测植入的支架)，但是金属支架也存在许多明显的缺陷。例如，将金属支架插入动脉并且使其膨胀趋向于进一步损伤患病血管，可能导致内膜超常增生发生并且通过使得平滑肌细胞和基质蛋白经支架小连接体向内生长而进一步阻塞血管。另一个与金属支架应用相关的缺陷在于一旦展开，它们就变成在血管壁内的永久性居留物—长久之后，其有用性已经消失。实际上，据估计支架的有用寿命在约6-9个月范围。此后，认为永久性金属植入物对血管结构施加的长期压力和牵张过度促进了支架内再狭窄。与金属支架应用相关的另一个缺陷在于将多个永久性金属支架放入血管内可以成为随后手术旁路的障碍。此外，第一种金属支架展开可以成为在相同血管内远端部位上第二个支架的随后递送的物理障碍。与金属支架相反，生物可吸收的支架在血管内的存在时间不会比其有用性长久。此外，生物可吸收支架可以用于递送更大剂量的治疗剂，因为可以将药物和/或生物活性剂涂敷的支架上和包埋在装置自身内。此外，这类支架可以同时或在其生命周期的不同时间时递送多种药物和/或生物活性剂，以便治疗血管疾病的具体方面或情况。另外，生物可吸收支架还允许反复治疗同一血管的近似区。
另外，对研发临时(生物可吸收的)和不透射线性支架，其中用于制成这些支架的聚合物材料具有理想的金属品质(例如足够的径向强度和不透射线性等)，同时预防或缓解与应用永久性金属支架相关的缺陷或局限支架的大量需求仍然未能得到满足。
美国专利US6,475,477(“‘477专利”)中披露了由不透射线性生物相容性聚合物制成的支架，所述的聚合物具有水解不稳定的主链和促进聚合物降解和再吸收的游离羧酸侧基。所披露聚合物中的许多不仅低于用于支架的理想程度，而且具有游离羧酸基团的聚合物由具有苄基保护的游离酸部分的单体制备，所述的苄基保护的游离酸部分通过在有钯催化剂和氢存在下的氢解从聚合物中选择性除去。尽管这类方法可在带有很少或未裂解聚合物主链的情况下有效除去苄基保护基，但是其中使用的钯催化剂相对昂贵，并且微量的钯难以从聚合物产物中除去。
因为存在的游离羧酸基团为高度理想性的特征，所以需要新的合成方法来制备包含游离羧酸基团和生物可吸收聚合物主链的聚合物，以便满足迄今为止对具有金属支架理想特性的生物可吸收和不透射线性支架的不令人满意的需求。
发明概述就概括本发明的目的而言，上文已经描述了本发明的某些方面、优点和新特征。当然，应理解按照本发明的任意具体实施方案不一定可以获得所有这类优点。因此，可以按照实现或优化如本文教导或提示的优点中的一种优点或优点组，但不一定实现本文教导或提示的另一种优点的方式具体实施或实施本发明。
本发明优选的实施方案中披露了不透射线性生物可吸收的支架。该支架包含生物可吸收的聚合物，该聚合物含有赋予支架内在不透射线性的足够的卤原子。所述的支架可以进一步包含选自板式支架、编织状支架、自展式支架、金属网支架、可变形支架和滑动-和-锁定支架的结构。在另一种变化形式中，所述的支架为气囊可膨胀的包含至少两种基本上不变形的排列成管形部件的元件，这些不变形元件为使管形部件从塌陷直径膨胀成膨胀直径而可滑动或可旋转互连。
在本发明的另一个优选的实施方案中，披露了不透射线性的生物可吸收的支架，它包含含有一种或多种由式I描述的单元的聚合物
其中X各自独立为I或Br，用于每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4范围，并且用于每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的1-8范围。
其中R和R2各自独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含游离羧酸侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f为含端值的0到小于1；g为含端值的0-1；和f+g为含端值的0-1的范围.
优选碘和溴均作为环取代基存在。此外，所有的X基团均优选为邻位取向的。Y1和Y2可以独立为2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。在另一种变化形式中，Y1+Y2＝2或3。所有X基团均优选为碘。
在本发明的另一种变化形式中，聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约75wt％。在一种优选的变化形式中，聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约50wt％。更优选聚(C1-C4亚烷基二醇)为具有小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)。最优选聚(乙二醇)单元的重量分数在约1-25wt％。P可以独立为C1-C4或C1-C4的共聚物。
在本发明的另一种变化形式中，f可以在约含端值的0-0.5之间改变。优选f小于约0.25。更优选f小于约0.1。更优选f在约0.001-约0.08之间改变。最优选f在约0.025-约0.035之间改变。
在本发明的另一种变化形式中，g大于0并且一般在含端值的大于0到约0.5之间改变。优选g大于约0.1到约0.35。更优选g约为0.2-约0.3。更优选g在约0.01-约0.25之间改变。最优选g约为0.05-约0.15。
在本发明的另一种变化形式中，R和R2均包含COOR1侧基；其中就R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中就R2而言，子基团R1为氢原子。在另一个优选的实施方案中，每个R和R2各自独立地具有如下结构 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I，并且其中就R2而言，Q包含游离羧酸基团，并且就每个R而言，Q独立地选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基酯类和酰胺类以及生物活性化合物的酯类和酰胺类。
在本发明一个优选的变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就每个R2而言，R1为氢，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有O-5个选自O和N的杂原子的烷基。
在本发明一个更优选的变化形式中，每个R和R2各自独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中每个R2的R1为氢，并且就每个R而言，R1独立为独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
优选R的每个R1子基团各自独立为1-约18个碳原子并且含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。更优选R的R1子基团各自独立为乙基或丁基。
在本发明的另一种变化形式中，A为-C(＝O)-。或者，A可以为 其中R3为C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。优选选择R3，使得A为属于天然存在的代谢物的二羧酸部分。更优选R3选自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，并且其中为含端值的0-8的整数。更优选z为含端值的1-8的整数。
在本发明的另一种变化形式中，所述的支架进一步包含有效量的治疗剂。优选所述的用量足以抑制再狭窄、血栓形成、蚀斑形成、蚀斑破裂和炎症和/或促进愈合。在另一种变化形式中，聚合物在支架的至少部分上形成涂层。该聚合物涂层优选适合于促进选择的生物反应。
本发明的另一个实施方案披露了包含由式I所述的一种或多种单元的聚合物 其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的1-4，且每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的1-8；其中R和R2各自独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基并且R2进一步包含游离羧酸侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f在0到小于1的范围；g为含端值的0-1的范围；和f+g为含端值的0-1的范围。
优选Y1和Y2独立为2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。所有X基团也优选为邻位取向的。在式I聚合物的另一种变化形式中，Y1+Y2＝2或3。所有的X基团均优选为碘。
优选聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约75wt％。在式I聚合物的优选变化形式中，聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约50wt％。更优选P为具有小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)单元。最优选聚(乙二醇)单元的重量分数约为1-25wt％。P可以独立为C1-C4或C1-C4的共聚物。
在式I聚合物的另一种变化形式中，f可以在含端值的约0-0.5之间改变.优选f小于约0.25。更优选f小于约0.1。更优选f在约0.001-约0.08之间改变。最优选f在约0.025-约0.035之间改变。
在式I聚合物的另一种变化形式中，g大于0并且一般在含端值的大于0到约0.5之间改变。优选g为大于约0.1到约0.35。更优选g约为0.2-约0.3。更优选g在约0.01-约0.25之间改变。最优选g约为0.05-约0.15。
在式I聚合物的另一种变化形式中，R和R2各自包含COOR1侧基；其中R的R1子基团独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中R2的R1子基团为氢原子。在另一个优选的实施方案中，R和R2各自独立地具有如下结构
其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I，并且其中就每个R2而言，Q包含游离羧酸基团，并且就每个R而言，Q独立地选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基酯类和酰胺类以及生物活性化合物的酯类和酰胺类。
在本发明的一种优选的变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就每个R2而言，R1为氢，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
在式I聚合物的一种更优选的变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，其中R的R1子基团各自独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且其中R2的R1子基团为氢原子；
在式I聚合物的一种变化形式中，R的R1子基团各自为乙基或丁基。
在式I聚合物的另一种变化形式中，A为-C(＝O)-。或者，A为 在式I聚合物的另一种变化形式中，R3为C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。更优选R3选自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，其中z为含端值的0-8的整数。
披露了用于治疗体腔内的部位的系统。该系统包含具有展开装置的导管和不透射线性的生物可吸收的支架，其中所述的导管适合于将所述的支架递送至所述的部位并且所述的展开装置适合于展开所述的支架。在该系统的优选实施方案中，所述的导管选自金属丝外(over-the-wire)导管、同轴快速交换导管和多重交换递送导管。
披露了从水解不稳定的聚合物上选择性除去叔丁基酯以便形成带有游离羧酸基团而不是所述的叔丁基酯基的新聚合物组合物的方法。该方法包括将所述的水解不稳定的聚合物溶于包含一定量的酸的溶剂中，所述的酸具有约0-约4的pKa，其含量可通过酸解有效地选择性除去所述的叔丁基，以便形成带有游离羧酸基团的新的聚合物组合物。
优选水解不稳定的聚合物可溶于所述的溶剂。在一个实施方案中，所述的溶剂主要由酸组成。在变化形式中，所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物。所述的酸可以选自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其混合物，优选所述的酸为甲酸。
在所述方法的一种变化形式中，水解不稳定的聚合物包含一个或导管由式II所述的单元 其中每个聚合物单元的X独立为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
在所述方法的另一种变化形式中，水解不稳定的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的水解不稳定的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
在所述方法的另一种变化形式中，所有的X基团均为邻位取向的，并且Y为1或2。优选每个X为碘。
在所述方法的另一种变化形式中，R4为烷基。R4可以具有如下结构 其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
或者，R2可以为 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁基酯。
在所述方法的一种优选的变化形式中，R2具有如下结构
其中R5为有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；且R1为叔丁基酯基。
在所述方法的一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
在所述方法的另一种变化形式中，R4为芳基或烷基芳基。优选式II所述的单元包含联苯酚单元。更优选R4为烷基芳基并且联苯酚单元由式III描述 其中每个聚合物单元的X独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的1-4，Y1+Y2为含端值的1-8，并且每种单元的R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯基侧基。
在所述方法的另一种变化形式中，R2包含
其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁基酯。
在所述方法的一种优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；且R1为叔丁基酯基。
在所述方法的一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
在所述方法的另一种变化形式中，水解不稳定的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的水解不稳定的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
优选所有X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。每个X优选为碘。
在所述方法的另一种变化形式中，水解不稳定的聚合物可以包含由式I定义的一种或多种单元 其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的1-4，并且每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的0-8。
其中每种单元的R和R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯基侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为具有小于约75wt％的重量分数的聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f为0到小于1；g为含端值的0-1；并且f+g为含端值的0-1的范围。
更优选R和R2可以包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且其中就R2而言，Q包含羧酸叔丁酯，并且就每个R而言，Q独立地选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基的酯类和酰胺类和生物活性化合物的酯类和酰胺类。
在所述方法的一种优选的变化形式中，R和R2独立地具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就R2而言，R1为叔丁基酯基，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
在所述方法的一种更优选的变化形式中，R和R2独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中就每个R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的直链或支链烷基；并且就R2而言，子基团R1为叔丁基酯(tB)基。
披露了包含由式II所述的一种或多种单元的聚合物 其中每种聚合物单元的X独立为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为具有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基并且进一步包含叔丁基酯侧基。
所述的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
优选所有的X基团均为邻位取向的，Y为1或2，并且每个X均为碘。
在式II聚合物的另一种变化形式中，R4为烷基。
更优选R4具有如下结构 其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基，芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
更优选R2包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一种优选的变化形式中，R2具有如下结构
其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；且R1为叔丁基酯基。
在一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中R1各自为叔丁基酯基。
在式II聚合物的另一种变化形式中，R4可以为芳基或烷基芳基。所述的单元还可以包含联苯酚单元。在一种优选的变化形式中，R4为烷基芳基和链苯酚单元由式III描述 其中每种聚合物单元的X均独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的0-4，Y1+Y2为含端值的0-8，并且每种单元的R2均独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基。式III聚合物的种类包括带有游离羧酸基团的式I的聚合物，其中羧酸基团被叔丁基酯类保护。还包括式I的不含卤素的聚合物。
在另一种变化形式中，R2包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一种优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；且R1为叔丁基酯基。
在一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
在另一种变化形式中，所述的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
优选所有的X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4Y。每个X均优选为碘。
在另一种变化形式中，水解不稳定的聚合物可以包含式I定义的一种或多种单元
其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4，并且每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的0-8。
其中每种单元的R和R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为具有小于约75wt％的重量分数的聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f为0到小于1；g为含端值的0-1；并且f+g为含端值的0-1的范围。
更优选R和R2可以包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且其中就R2而言，Q包含羧酸叔丁酯，并且就每个R而言，Q独立地选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基的酯类和酰胺类和生物活性化合物的酯类和酰胺类。
在一种优选的变化形式中，R和R2独立地具有如下结构
其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就R2而言，R1为叔丁基酯基，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
在一种更优选的变化形式中，R和R2独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中就每个R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的直链或支链烷基；并且就R2而言，子基团R1为叔丁基酯(tB)基。
本发明的一个优选的实施方案中披露了具有式IIa所述结构的化合物 其中X为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为具有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
优选所有的X基团均为邻位取向的，Y＝1，2，3或4，并且每个X基团均为碘。
R4可以为烷基，优选具有如下结构
其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
在式IIa化合物的一种优选的变化形式中，R2包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯基。
在一种优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；并且R1为叔丁基酯基。
在一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中R1各自为叔丁基酯基。
在另一种变化形式中，选择式IIa化合物的R4，使得该化合物包含联苯酚单元，优选如式IIIa所述 其中X各自独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的0-4，Y1+Y2为含端值的0-8，并且R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基。
在联苯酚的一种优选的变化形式，R2包含 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一种优选的变化形式中，R2具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；并且R1为叔丁基酯基。
在一种更优选的变化形式中，R2具有如下结构
其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
本发明的另一个实施方案中披露了具有如下结构的化合物 本发明的另一个实施方案中披露了具有如下结构的化合物 本发明的另一个实施方案中披露了具有如下结构的化合物
本发明的另一个实施方案中披露了具有如下结构的化合物 本发明的另一个实施方案中披露了具有如下结构的化合物
披露了再治疗体腔的方法。该方法包含下列步骤沿所述体腔内的区域展开包含不透射线的生物可吸收的支架的第一种装置，其中所述的第一种装置居留在其中首次治疗期限，直到所述的支架被生物再吸收；和在沿所述区的所述第一次治疗期后展开第二种装置，使得所述体腔得到再治疗。
在不透射线性生物可吸收的支架的一种变化形式中，聚合物为非天然存在的。在另一种变化形式中，聚合物进一步包含氨基酸。
附图简述附

图1描绘了本发明一个优选实施方案的聚合物支架与现有技术钢支架在猪心脏中的X射线比较；附图2A为描绘聚(I2-DTE碳酸酯)支架放大截面的光学显微照片；附图2B为描绘本发明另一个优选实施方案的聚(I2-DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯)支架的放大截面的光显微照片；附图3描绘了37℃下紫杉醇脱离聚-DTE-碳酸酯涂层溶于含有Tween 20的PBS；且附图4a-b描绘了表示本发明一个优选实施方案的不透射线性的不透射线性生物可吸收的三碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜的X射线比较。
本发明的最佳实施方式本发明的优选实施方案中披露了固有不透射线性的生物可吸收支架，它包含带有为使通过常规X射线荧光检查法使支架显现的足够的卤原子的生物可吸收聚合物。本文还披露了表现出独特最优化特性的卤化生物可吸收的聚合物的新组合物及其制备方法。
在这一框架内，具体的挑战在于合成包含预选择比例的带有游离羧酸基团的重复单元的聚合物。在合成聚合物化学家中众所周知不能通过缩合型聚合反应合成含有游离羧酸基团作为侧链的聚合物，因为游离羧酸基团具有强的干扰大部分缩合反应的趋向。因此，使用间接合成途径。首先，如通过M.Bodanszky(Principles of peptidesynthesis，1984，Springer Verlag，Berlin，Germany)一般对肽类并且特别是对氨基酸L-酪氨酸所述，制备包含通过选择性除去“保护基”赋予化学惰性的羧酸基团的单体。接下来使被保护的单体进行缩合聚合反应，导致形成包含被保护的羧酸基团的聚合物。在最终的反应步骤中，在不裂解聚合物主链并且对聚合物不产生其它不需要的结构改变的情况下选择性除去保护基。当将聚合物设计成生物可吸收时，有意识地将聚合物主链构造成易于可降解的-使得在不同时损害聚合物主链的情况下除去保护基极具挑战性。申请人在本文中描述了满足这种挑战性并且得到了具有所需和令人意外特性的聚合物支架。
用于制造支架的最优化聚合物应满足下列标准中的至少某些·不透射线性优选足以确保通过临床中使用的标准方法，即X射线荧光检查法对人体胸部的本底时支架结构的可显现性；·支架小连接体优选尽可能薄，优选厚度为635微米或635微米以下，并且更优选厚度为100微米或100微米以下，但其强力仍然足以防止血管塌陷和抗压碎力。按照一个优选的实施方案，支架可以表现出约50,000-500,000PSI的弹性模量且更优选至少约200,000PSI和产生时大于约1,000PSI并且更优选大于约5,000PSI的拉伸强度。
·支架优选为血液相容性的以便防止急性血栓形成。因此，装置表面优选耐蛋白质吸附和血小板/单核细胞附着。此外，装置表面理想的是有利于内皮滋生，但阻碍平滑肌细胞附着和生长(它会导致再狭窄发生)。
·支架优选维持其机械强度(例如环向抗拉强度)约1-24个月，更优选约3-18个月，更优选约3-12个月且最优选约3-6个月期限。
·支架优选具有所需的生物降解和生物再吸收特性，使得该支架居留在体腔内一定时间期限，以便此后任意的支架，无论是生物可吸收的，还是金属的等均可以用于再治疗血管近似相同区或允许其它形式的血管再介入，诸如血管分流术。
术语“支架”在本文中广泛用于命名放入下列的可膨胀管形部件的实施方案(1)血管体腔(即动脉和/或静脉内)，诸如冠状血管、神经血管和周围血管，例如肾脏、髂、股、腘、锁骨下和颈动脉；和(2)非血管性体腔，诸如那些目前治疗的体腔，即消化腔(例如胃肠、十二指肠和食道、胆管)、呼吸腔(例如气管和支气管)和泌尿腔(例如尿道)；(3)另外，这类实施方案可以用于其它身体系统的腔，诸如生殖、内分泌、造血和/或体壁、肌骨骼/整形外科和神经系统(包括耳和眼部应用)；和(4)最终，支架实施方案可以用于使阻塞的腔扩张和用于诱导阻塞(例如就阻挡动脉瘤囊而言)。
本文所用的术语“生物可吸收的”表示发生生物降解(通过水的作用和/或通过化学降解的酶)的聚合物和降解产物中的至少某些被身体消除和/或吸收。本文所用的术语“不透射线性物质”表示包含通过体内成像分析技术使目标可显现的物体或物质，所述的体内成像分析技术诸如，但不限于，诸如X射线摄影术、荧光镜透视检查、其它形式的放射、MRI、电磁能、结构成像(诸如计算机或电子计算机化断层x线摄影法)和功能成像(诸如超声检查法)这类方法。本文所用的术语“固有不透射线性物质”表示因卤素种类与聚合物共价结合而导致的本性上不透射线性的聚合物。因此，该术语不包括单纯与卤化种类或其它不透射线性试剂，诸如金属及其复合物掺合的聚合物。
为了满足在研发生物可吸收的不透射线性支架方面的重要需求，申请人已经研发出了某些优选聚合物，它们含有选自脱氨基酪氨酰基-酪氨酸和聚(亚烷基二醇)的二羧酸、卤化(例如碘化或溴化)衍生物的结构单元组合，表现出理想的物理机械和物理化学特性，这些特性与其在医用装置，包括支架制造中的应用一致。显而易见，尽管申请人预先在美国专利US6,475,477中描述了具有不同特性和特征组合的聚合物，但是申请人已经发现本发明的特定聚合物表现出显著和令人意外的优于上述聚合物的特性组合，并且特别充分地适用于可植入医用装置。因此，本发明优选实施方案中所述的支架(a)充分的不透射线性以便通过常规X射线荧光检查法可显现；(b)具有足够的强度以便支持医学相关水平的动脉或周围组织内径向压迫；(c)具有将聚合物表面上的血纤蛋白原吸附减少到最低限度且由此减少急性血栓形成的发生并且降低平滑肌细胞增殖和附着的可能性的表面特性；和(d)具有理想的再吸收特性，这些特性可以得到调整以便满足需要使支架存在不同时间期限或为治疗剂洗脱的一定范围应用的需求。
尽管申请人不希望受到任何特定操作理论的约束或不限于这些特定的操作理论，但是申请人认为与本发明医用装置相关的特性的有益组合至少部分归因于制成所述装置的式I聚合物的某些特性。特别地，申请人认为特定水平的卤素(例如碘)取代，特定比例的所用脱氨基酪氨酰基-酪氨酸烷基酯和脱氨基酪氨酰-酪氨酸，以及掺入优选聚合物的特定量和分子量的聚(亚烷基二醇)(例如聚(乙二醇)；“PEG”)单元会提供显著优良的特性组合。
本文所用的术语“邻位取向的”用于表示卤原子相对于苯氧基醇基团的取向。
还应理解提供的代表聚合物结构的各种聚合物式可以包括均聚物和杂聚物，包括立体异构体。本文所用的均聚物用于表示由所有相同类型的单体组成的聚合物。本文所用的杂聚物用于表示由两种或多种不透类型的单体组成的聚合物，也称作共聚物。杂聚物或共聚物可以具有称作嵌段、随机和交替的类型。此外，就提供的各种聚合物式而言，本发明实施方案的产物可以由均聚物、杂聚物和/或这类聚合物的掺合物组成。
优选的聚合物因此，本发明的一个方面提供了卤素取代的聚合物，其含有由式I描述的一种或多种单元
其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4，并且每个联苯酚单元的Y1+Y2为1-8。
其中R和R2各自独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含游离羧酸侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f为0到小于1；g为含端值的0-1；且f+g为含端值的0-1的范围。
在式I优选的变化形式中，碘和溴均存在于环取代基中。在其它优选的变化形式中，所有的X基团均为邻位取向的。优选Y1和Y2独立为2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4，且更优选2或3。在式I更优选的实施方案中，所有的X基团均为碘。
在式I优选的变化形式中，P，即聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约75wt％，且更优选小于约50wt％。聚(亚烷基二醇)优选具有10,000或10,000以下的分子量。在甚至更优选的实施方案中，聚(C1-C4亚烷基二醇)为具有小于约40wt％且最优选约1-25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。应理解P可以独立为C1-C1以及C1-C4共聚物，其后者可以以任意组合的形式表示。
在优选的实施方案中，f可以在约0-0.5之间改变，更优选f小于约0.25并且更优选小于约0.1。在更优选的变化形式中，f可以在大于约0.001-约0.08之间改变，并且最优选约0.025-约0.035。
在式I的优选实施方案中，g大于0并且一般在约0-0.5之间改变。更优选g大于约0.1-约0.35，且更优选g约为0.2-约0.3。在更优选的变化形式中，g可以在约0.01-约0.25之间改变，且更优选约为0.05-约0.15。
在式I的其它优选变化形式中，R和R2均包含COOR1侧基；其中就每个R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中就R2而言，子基团R1为氢原子。
在式I的其它优选变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I；且其中就R2而言，子基团Q包含游离羧酸基，并且就每个R而言，子基团Q独立地选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基的酯类和酰胺类和生物和药物活性化合物的酯类和酰胺类。
在式I的其它优选变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就R2而言，子基团R1为氢原子，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
在式I的更优选变化形式中，R和R2各自独立地具有如下结构
其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且就R2而言，子基团R1为氢原子，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。优选R的R1子基团各自独立为1-约18个碳原子的并且含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且更优选乙基或丁基。
在式I的其它优选变化形式中，A为-C(＝O)-。在式I的另一种优选的变化形式中，A为 其中R3为C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。优选选择R3，使得A为属于天然存在的代谢物的二羧酸部分。更优选R3为选自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z为含端值的0-8的整数，且更优选为1-8。
在本发明其它优选的实施方案中，披露了包含由式II描述的一种或多种单元的聚合物 其中每种聚合物单元的X独立为Br或I，Y为含端值的1-4，并且R4为带有1-18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包括叔丁基酯侧基。
当R4为烷基时，它优选具有如下结构
其中R2如本文对式II方面所定，包括所有披露的变化形式；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个独立地选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
水解不稳定的聚合物任选与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的水解不稳定的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
选择优选的R4芳基或烷基芳基种类，使得式II描述的单元为联苯酚。在甚至更优选的种类中，R4酚环被碘化或溴化而得到不透射线性聚合物。
在本发明其它优选的实施方案中，披露了包含由式III描述的一种或多种联苯酚单元的聚合物 其中X、Y1、Y2和R2如在本文中对式III所述相同，包括所有披露的变化形式，并且Y1+Y2为含端值的0-8。该聚合物任选与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约50wt％。优选小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)，更优选小于约25wt％的重量分数的聚(乙二醇)。用于支架应用的水解不稳定的聚合物优选含有约0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩尔分数。
式III聚合物的种类包括带有游离羧酸基团的式I的聚合物，其中羧酸基团被叔丁基酯类保护。式I的聚合物还可以为不含卤素的。因此，披露了式I的聚合物，其中X、Y1、Y2、R、R2、P、A、f和g与上述对式I所述相同，包括所有披露的变化形式，但除外R2的游离酸羧酸基团被叔丁基保护且Y1+Y2还可以等于0的情况。
本发明由此还包括式I、II和III的叔丁基保护的聚合物，它们具有迄今为止未知的在制备具有水解不稳定主链和羧酸侧基的聚合物以及聚合聚合物的叔丁基保护的单体中的应用。
本发明的优选实施方案披露了具有式IIa描述的结构的单体 其中X为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
优选所有X基团均为邻位取向的，Y＝1，2，3或4，并且每个X基团均为碘。
R4可以为烷基，优选具有如下结构 其中R2及其变化形式与上述对式IIa所述相同；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
在另一种变化形式中，选择式IIa化合物的R4，使得该化合物包含联苯酚单元，优选如式IIIa所述 其中X各自独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的0-4，Y1+Y2为含端值的0-8，并且R2及其变化形式与上述对式IIIa所述相同。
在本发明另一个优选的实施方案中，描述了下列单体化合物001 化合物002 化合物003
化合物004 化合物005 在本发明的某些实施方案中，例如其中不透射线性并非所需的特征或其中不透射线性通过支架的非聚合物成分传送(例如涂敷的金属支架)，本发明该方面的聚合物不一定为固有不透射线性的。与不透射线性的重要性无关，聚合物不一定还含有聚(亚烷基二醇)嵌段(例如PEG)。
在式I的某些优选实施方案中，包括含有叔丁基保护的游离羧酸基团的聚合物，R的R1为乙基或丁基，并且R3为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。进一步应理解提供的式I为图式的并且表示的聚合物结构为相对于P位置的随机共聚物，使得不同的子单元可以出现在整个聚合物主链的随机顺序中，但除外A始终与P或酚环连接的情况。
就本发明所有描绘的聚合物而言，当A为羰基(C＝O)时，所得聚合物包含聚碳酸酯类。当A为 时所得聚合物包含聚芳基化物。式II和II的聚合物也包括聚碳酸酯类和聚芳基化物以及可以由带有两个末端-OH的单体聚合的任意其它聚合物，并且特别是可以由联苯酚聚合的任意聚合物。式II和III的聚芳基化物包括为制备式I的聚芳基化物披露的二羧酸的聚合物。
在某些优选的实施方案中，应理解烷基可以为支链(诸如异丙基或叔丁基)或直链的并且可以含有杂原子，诸如O、N和S。
应理解提供的式I为图式的并且表示的聚合物结构为相对于P位置的随机共聚物，使得不同的子单元可以出现在整个聚合物主链的随机顺序中，但除外A优选与P或酚环连接的情况。
在式I定义了聚芳基化物的实施方案中，R3优选为含有至多约18个碳原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基。在某些优选的实施方案中，R3为含有约2-约12个碳原子的直链或支链的烷基。R3基团可以被任意合适的官能基取代，这些官能基不会或不趋向于与其它单体化合物在聚合过程交叉反应，否则会明显干扰通过如下所述的聚合形成本发明的聚合物。在某些优选的实施方案中，选择R3，使得式I中的聚芳基化物A-部分来源于属于天然存在的代谢物或高度生物相容性化合物的二羧酸。例如，在某些实施方案中，选择R3，使得式I中的聚芳基化物A-部分来源于称作克雷布斯循环的细胞呼吸途径的中间体二羧酸。这类二羧酸包括α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和草酰乙酸。其它优选的生物相容性二羧酸包括癸二酸、己二酸、草酸、丙二酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。按照所述的另一种方式，R3更优选选自-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z为含端值的0-8，优选2-8的整数。
在优选的芳族二羧酸中有对苯二甲酸、间苯二甲酸和双(对-羧基苯氧基)烷类，诸如双(对-羧基苯氧基)丙烷。
式I中的P为聚(亚烷基二醇)，并且优选聚(乙二醇)嵌段/单元，其一般具有小于约10,000/单元的分子量。更典型的情况是，聚(乙二醇)嵌段/单元具有小于约4000/单元的分子量。分子量优选约为1000-约2000/单元。
相同的聚(亚烷基二醇)及其优选的种类可以任选与式II和III的聚合物共聚合。
式I优选实施方案中聚(乙二醇)单元的摩尔分数可以在0到小于1之间，一般为约0-约0.5改变。更优选f小于约0.25且更优选小于约0.1。在一种更优选的变化形式中，f可以在大于含端值的约0.001到约0.08，并且最优选约0.025-约0.035之间改变。当与聚(亚烷基二醇)共聚合时，相同的摩尔分数应用于式II和III的聚合物。
正如式I中说明的，并且除非另作陈述，本文报导的摩尔分数基于式I的聚合物单元中联苯酚羧酸酯单体单元、联苯酚游离羧酸单元和聚(亚烷基二醇)单元的总摩尔量。
申请人认识到可以按照本发明调整本发明聚合物中游离羧酸单元，诸如DT单元的摩尔分数以便同样调整由这类聚合物制成的装置的降解/再吸收性。例如，申请人认识到尽管包含约35％游离酸羧酸单元(摩尔分数为0.35)的聚合物在约15天内被再吸收90％，带有较低量游离羧酸的聚合物在体内具有理想的较长寿命。此外，通过在整个优选摩尔分数范围内以不同方式调整聚合物中游离羧酸的量，所得聚合物可以适用于需要不同装置寿命的各种应用。一般而言，游离羧酸单元的摩尔分数越高，那么装置在体内的寿命越短，并且更合适的这类装置用于需要较短寿命的应用。在某些实施方案中，如果要求寿命为6个月或6个月以上，那么目前优选范围的游离羧酸单元的聚合物趋向于是理想的。按照优选的实施方案，来源于游离酸羧酸的式I中的重复单元的摩尔分数在约0-0.5的范围，更优选g大于约0.1到约0.35，并且更优选g约为0.2-约0.3。在更优选的变化形式中，g可以在约0.01-约0.25之间改变，并且最优选约0.05-约0.15。
申请人还认识到聚合物的玻璃转化温度随卤化和游离羧酸单元摩尔分数的增加而增加。在具有较高碘化水平和/或较高游离羧酸单元摩尔分数的聚合物中一般使用较高聚(环氧烷烃)重量百分比以便将该聚合物的玻璃转化温度维持在聚合物支架设计领域技术人员认为可接受的范围内。
在某些优选的实施方案中，本发明的共聚物具有的重均分子量(Mw)约为20,000-约500,000，优选约50,000-约300,000，并且更优选约75,000-约200,000。共聚物多分散性(Pd)值在约0.5-约10，更优选约1.5-2.5的范围，且最优选约为2。本发明聚合物相应的数均分子量(Mn)可以使用下列公式计算Mn＝Mw/Pd因此，本发明共聚物的Mn值约为10,000-约250,000，更优选约25,000-约150,000，且甚至更优选约37,500-约100,000。通过凝胶渗透色谱法(GPC)，与聚苯乙烯标准品对照，并且无需进一步校准来测定分子量。
进一步应理解本发明某些优选实施方案的聚合物不仅包括制造支架(或其它医用装置)的聚合物，而且包括带有叔丁基保护的羧酸基团的前体聚合物，即式I的聚合物，其中R2的R1为叔丁基。
支架和支架系统在本发明优选的实施方案中，披露了固有不透射线性的、生物相容的、生物可吸收的支架。该支架包含管形部件并且进一步包含任意上述聚合物，其中管形部件包含选自板式支架、编织状支架、自展式支架、金属网支架、可变形支架和滑动-和-锁定支架的结构。在某些实施方案中，聚合物为金属支架上的涂层。更优选之支架为气囊可膨胀的并且包含至少两个排列形成管形部件的基本上不变形的元件，这些不变形元件为使管形部件从塌陷直径膨胀成膨胀直径而可滑动或可旋转地互连。在另一种变化形式中，管形部件包含一系列可滑动啮合的径向元件和至少一种锁定结构，其允许径向元件从第一种塌陷直径单向滑动至第二种膨胀直径。
固定在递送导管上的塌陷支架在本文中称作支架系统。导管包括，但不限于金属丝外导管、同轴快速-交换设计和多重-交换递送平台，例如Medtronic Zipper Technology。这类导管可以包括例如描述在下列文献的那些导管例子Bonzel的美国专利US4,762,129和US5,232,445和Yock的美国专利US4,748,982；US5,496,346；US5,626,600；US5,040,548；US5,061,273；US5,350,395；US5,451,233和US5,749,888。另外，导管可以包括例如描述在下列文献的那些导管例子美国专利US4,762,129；US5,092,877；US5,108,416；US5,197,978；US5,232,445；US5,300,085；US5,445,646；US5,496,275；US5,545,135；US5,545,138；US5,549,556；US5,755,708；US5,769,868；US5,800,393；US5,836,965；US5,989,280；US6,019,785；US6,036,715；US5,242,399；US5,158,548；和US6,007,545。将上述引述的专利披露的内容完整地引入本文作为参考。
导管可以专用于各种目的，诸如产生超声效应、电场、磁场、光和/或温度效应。加热导管可以包括例如那些描述在美国专利US5,151,100、US5,230,349、US6,447,508和US6,562,021以及WO9014046A1中的导管。红外线发射导管可以包括例如那些描述在美国专利US5,910,816和US5,423,321中的导管。将上述引述的专利披露的内容完整地引入本文作为参考。
按照本发明优选方面生产的支架可具有适合于指定应用的任意的设计(例如滑动-和-锁定支架、板式支架(有时称作凝胶卷支架)、可变形支架和自展式支架)。优选将本发明的支架设计成易于植入动物，诸如人的动脉或组织并且可膨胀和/或在通过医学操作，诸如血管成形术开放所述动脉后适合于保持动脉开放。应用于本发明的合适的支架设计的实例包括“滑动-和-固定”支架，包括那些描述在下列文献中的支架美国专利US6,033,436；US6,224,626和US6,623,521以及2004年7月21日提交的悬而未决的美国申请US10/897,235；将这些文献引入本文作为参考。
适用于本文应用的其它合适的设计包括那些传统上应用于金属和聚合物支架的设计，包括各种网状、凝胶卷、板式、Z字形和螺旋线圈设计，例如Palmaz在诸如美国专利US4,733,665中的可变形支架及其具有可控膨胀和在弹性极限过度下随压力变形的假体部分的后续者。其它支架设计包括下列设计及其后续者Lau的美国专利US5,344,426；Fordenbacher的美国专利US5,549,662和US5,733,328；Carpenter的美国专利US5,735,872和US5,876,419；Wijay的美国专利US5,741,293；Ryan的美国专利US5,984,963；Khosravi的美国专利US5,441,515和US5,618,299；Stack的美国专利US5,059,211；US5,306,286和US5,527,337；Sigwart的美国专利US5,443,500；Dayton的美国专利US5,449,382；Boatman的美国专利US6,409,752等。
本文所述的本发明优选实施方案一般涉及用于维持对体腔支持的可膨胀医用植入物。在数年内，已经提出了各种支架类型。尽管支架结构可以明显改变，但是实际上所有的支架均可以从具有小直径的塌陷条件膨胀成具有较大直径的可膨胀情况。在塌陷的情况中时，通常经由导管经血管或其它体腔将支架递送至治疗部位。在达到治疗部位后，支架呈放射状膨胀成可植入的大小以便支持血管壁。支架从塌陷的情况膨胀成膨胀的情况可以按照不同方式进行。下文中基于各种类型支架的结构和膨胀方式描述它们。就额外的信息而言，下列文献中描述了各种类型的支架Balcon等“Recommendations on StentManufacture，Implantation and Utilization，”European HeartJournal(1997)，vol.18，1536-1547页；和Phillips等，“TheStenter’s Notebook，”Physician’s Press(1998)，Birmingham，Michigan；将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。
制造塌陷情况下的气囊可膨胀支架并且使用气囊使其膨胀至所需直径。在递送过程中，一般将气囊可膨胀支架固定在沿导管远端部分定位的可充气气囊的外部。在达到治疗部位后，通过给气囊充气使支架从塌陷情况膨胀成膨胀的情况。一般使支架膨胀至大于或等于体腔内径的直径。例如，可以按照Palmaz的美国专利US4,733,665中所教导的，通过使支架发生机械变形来保持可膨胀支架结构于膨胀状态。或者，例如，可以如Kreamer的美国专利US4,740,207、Beck等的美国专利US4,877,030和Derbyshire的美国专利US5,007,926中所披露的，通过使支架壁彼此咬合保持气囊可膨胀支架于膨胀状态下。此外，可以如Stack等的美国专利US5,059,211中所示，通过使支架壁与生长入支架的内皮单向咬合而保持支架于膨胀状态下。
本文所用的术语“径向强度”描述了支架能够在不导致临床显著性损害的情况下抵抗的外部压力。气囊可膨胀支架因其高径向强度而常用于冠状动脉，以便确保血管的开放。在体腔内展开的过程中，可以调节气囊的充气以便使支架膨胀至具体所需的直径。因此，气囊可膨胀支架可以用于精确放置和定型很重要的应用。气囊可膨胀支架还常用于直接支架术，其中在支架展开前不预扩张血管。而在直接支架术过程中，可充气气囊的膨胀使血管扩张，同时也使支架膨胀。
临床使用的第一自展式支架之一为Wallsten在美国专利US4,954,126中所述的编织状“WallStent”。WallStent一般包含中国手指套形式的金属网状物。这种套可提供不是超弹性的编织状支架，但从技术上讲仍然属于自展式支架家族。自展式支架的另一个实例披露在Wall的美国专利US5,192,307中，其中支架类假体由为放置而可膨胀或可收缩的聚合物或片状金属形成。这种支架可能在开放位置偏移并且可以锁定在闭合位置中。或者，可以向封闭位置偏移并且锁定在开放位置中。在前一种情况下，可使用销以保持支架于塌陷状态。除去这种销以便允许支架呈现膨胀状态。一个或多个钩可以形成在壁中以锁定支架。这些钩咬合相对壁中形成的互补的凹槽，以便以机械方式互锁形成支架的卷起的板片。
热可膨胀支架实际上类似于自展式支架。然而，这种类型的支架应用热来产生支架结构的膨胀。这种类型的支架由形状记忆合金，诸如镍钛记忆合金形成。热可膨胀支架的其它类型可以由锡涂敷的，热可膨胀的线圈形成。可以将热可膨胀支架递送至能够接受加热流体的导管上的受影响区域。加热的盐水或其它流体可以通过支架所位于的导管的部分，由此将热输送至支架并且导致支架膨胀。
理想的情况是，支架为气囊可膨胀的以便提供在治疗部位上的精确放置和定型。另外理想的是，这类支架在经受较大的外部力时具有足够的径向强度以便维持腔的开放。另外理想的是，这类支架被构造成在放射状膨胀过程中表现很小或不表现出纵向缩短。另外理想的是，这类支架沿纵轴具有足够的柔韧性以便符合体腔弯曲的形状。另外理想的是，这类支架具有符合体腔内部的容量。
尽管不同的支架结构，包括，但不限于板式支架、编织状支架、自展式支架、金属网支架、可变形支架和滑动-和-锁定支架在本领域中为公知的，但是可以理解本说明书仅为解释性的，但不应以任何方式来限定本发明。实际上，本文所述的不透射线性生物可吸收的聚合物可以应用于本领域各种已知的各种其它支架设计。此外，本文所述的一般概念也包括本发明的各种应用及其本领域技术人员可以预料到的变型。
某些优选的实施方案涉及具有多个组件的可膨胀滑动-和-锁定支架。所述的组件带有多个允许放射状元件从塌陷直径到膨胀/展开直径单向滑动，但阻止从膨胀直径放射状回弹的滑动和锁定元件。一个优点在于可以改变组件和联锁装置的支架设计元件以便在展开与膨胀比下定制强度、顺应性、曲率半径的功能特征。在某些优选的实施方案中，支架包含式I中所述的聚合物，以便该支架包含适合于随时间而消除的不透射线性生物可吸收材料。在某些实施方案中，支架用作治疗递送平台。
某些实施方案涉及用于开放或膨胀体腔内靶向区域的放射状可膨胀的支架。在某些实施方案中，装配的支架包含具有纵轴长和径向轴直径的管形部件，具有适合于待插入体腔的大小。管形部件的长度和直径可以发生相当程度的改变，以便根据下述结构元件的数量和结构在不同的选定靶腔内展开。可以将管形部件从至少第一种塌陷直径调整至至少第二种膨胀直径。将一种或多种制动元件和咬合元件或调整片并入管形部件的结构元件，由此将回弹(即从膨胀直径塌陷至更为塌陷的直径)减少至最低小于约5％。
某些实施方案的管形部件具有“通过腔”，将其定义为不具有伸入塌陷或膨胀直径的腔的任何结构元件。此外，管形部件具有平滑的边缘以便将边缘效应的损伤减少到最低限度。管形部件优选为薄壁的(壁厚取决于选择的小于约635-小于约100微米的材料)和柔韧性(例如小于约0.01牛顿力/毫米偏离)以便有利于递送至小血管并且通过扭曲的脉管系统。薄壁的设计还会将血液湍流和由此血栓形成的风险减小到最低限度。某些实施方案的展开式管形部件的薄外形也有利于支架更为快速的内皮化。
管形部件的壁包含至少一种组件，它包含一系列滑动和锁定放射状元件。优选多个组件在纵轴上通过连接元件连接，所述的连接元件偶联相邻组件之间的放射状元件中的至少某些。在每个组件内配置放射状元件是为了确定管形部件的周缘。组件内的每个放射状元件优选为分散的单元结构，它们包含径向轴内弯成弓形的一个或多个圆周肋状物以便形成管形部件的总体周缘的部分。每个放射状元件中的肋状物的至少一个具有沿该肋状物长度排列的一个或多个制动元件。放射状元件中的至少某些还具有至少一种关节机构，以便可滑动地咬合来自相邻的周缘偏移的放射状元件。在本发明的一个方面中，关节机构包括用于咬合沿可滑动咬合相邻肋状物排列的制动元件的调整片。来自一种放射状元件的调整片与来自相邻放射状元件的制动元件之间的关节使得锁定或棘轮结构形成，由此相邻的放射状元件可以沿周缘彼此远离滑动，但基本上防止沿周缘彼此相向滑动。因此，管形部件可以从较小直径放射状膨胀至较大直径，而回弹至较小直径因锁定结构而被减少至最低限度。可以通过调整沿肋状物的制动元件之间的大小和间距定制用于应用的回弹量。优选回弹小于约5％。
支架实施方案中的某些方面披露在均授权给Steinke等的美国专利US6,033,436/US6,224,626和US6,623,521中；将这些文献中的每一篇完整地引入本文作为参考。
尽管上文将由单一整体元件形成的支架描述为具有锁定膨胀情况下的支架的特定机械特征，但是可以使用各种其它“滑动和锁定”结构。例如，其它合适的锁定结构可以在如下文献中找到Lau的美国专利US5,344,426；Carpenter的美国专利US5,735,872和US5,876,419；Wijay的美国专利US5,741,293；Ryan的美国专利US5,984,963；Khosravi的美国专利US5,441,515和US5,618,299；Stack的美国专利US5,306,286；Sigwart的美国专利US5,443,500；Dayton的美国专利US5,449,382；Boatman的美国专利US6,409,752等。将这些参考文献各自引入本文作为参考。此外，上述专利中披露的滑动和锁定结构中的许多可以适用于包含上述类型的可滑动互联元件的支架实施方案。
治疗剂和支架涂层在本发明的另一种优选的变化形式中，支架进一步包含足以发挥选择的治疗作用的用量的治疗剂(例如药剂和/或生物制剂)。本文所用的术语“药剂”包括目的用于缓解、治疗或预防刺激特异性生理(代谢)反应的物质。本文所用的术语“生物制剂”包括在生物系统中具有结构和/或功能活性的任意物质，所述的生物系统包括，但不限于基于器官、组织或细胞的衍生物；细胞、病毒、载体、核酸(动物、植物、微生物和病毒)，它们为来源于和具有任意序列和大小的天然和重组和合成的；抗体、多核苷酸、寡核苷酸、cDNA、致癌基因、蛋白质、肽类、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂质、碳水化合物、多糖类、脂质、脂质体或例如受体和配体这类其它细胞成分或细胞器。此外，本文所用的术语“生物制剂”包括病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、变应原产物或类似产物或胂凡纳明或及其衍生物(或任意三价有机含砷化合物)，它们可应用于预防、治疗或治愈人体疾病或损伤(Public Health Service Act(42 U.S.C.262(a)的每个351(a)部分)。此外，术语“生物制剂”可以包括1)本文所用的包括由天然或重组生物体产生和从其中纯化的生物活性肽、蛋白质、碳水化合物、维生素、脂质或核酸的“生物分子”或这类分子的合成类似物、抗体、组织或细胞系；2)本文所用的“遗传物质”，包括核酸(脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))、遗传成分、基因、因子、等位基因、操纵子、结构基因、调节基因、操纵基因、基因补体、基因组、遗传密码、密码子、反密码子、信使RNA(mRNA)、转移RNA(tRNA)、核糖体染色体外遗传成分、细胞质基因、质粒、转座子、基因突变、基因序列、外显子、内含子；和3)本文所用的“加工的生物制品”，诸如进行操作的细胞、组织或器官。治疗剂还可以包括维生素或矿物质或其它天然元素。
治疗剂的量优选足以抑制再狭窄或血栓形成或影响放入支架的组织的某些其它状态，例如使易损斑块愈合和/或预防破裂或刺激内皮化。按照本发明优选的实施方案，活性剂可以选自抗增殖药、抗炎药、抗基质金属蛋白酶药和降脂药、改变胆固醇的药剂、抗血栓形成药和抗血小板药。在支架的某些优选实施方案中，支架内包含治疗剂，因为可以通过本领域技术人员公知的其它方式将活性剂与聚合物掺合或混合。在支架的其它优选实施方案中，可以从支架表面上的聚合物涂层中递送治疗剂。在另一种优选的变化形式中，通过非聚合物涂层递送治疗剂。在支架的其它优选实施方案中，从支架的至少一个区域或一个表面递送治疗剂。可以使治疗剂通过化学方式与用于将治疗剂从支架的至少一个部分递送的聚合物或载体结合，和/或可以使治疗剂通过化学方式与包含支架体的至少一个部分的聚合物结合。在一个优选的实施方案中，可以递送一种以上治疗剂。
除可以递送治疗剂的支架外，例如递送支架上的生物聚合物，诸如排斥剂(repellant)磷酸胆碱，还可以给支架涂敷其它预定的生物可吸收聚合物，以便促进某些临床作用所需的血管腔内的生物反应。此外，涂层可以用于掩蔽包含于支架实施方案的聚合物的表面特性。涂层可以选自广泛类的生物相容性生物可吸收聚合物，它们可以包括卤化和/或非卤化的可以包含或不包含任意聚(亚烷基二醇)中的任意一种或其组合。这些聚合物可以包括组合的变化形式，包括均聚物、杂聚物、立体异构体和/或这类聚合物的掺合物。这些聚合物可以包括，例如，但不限于聚碳酸酯类、聚芳基化物、聚(酯酰胺)、聚(酰胺碳酸酯)、碳酸三亚甲酯、聚己内酯类、聚二噁烷类、聚羟基丁酸酯类、聚羟基戊酸酯类、聚乙醇酸交酯类、聚交酯类及其立体异构体和共聚物，诸如乙交酯/丙交酯共聚物。在一个优选的实施方案中，给支架涂敷一种聚合物，该聚合物表现出排斥带负电荷红细胞外膜的负电荷，由此减少血块形成的风险。在另一个优选的实施方案中，给支架涂敷表现出对细胞(例如内皮细胞)具有亲和力的聚合物以促进愈合。在另一个优选的实施方案中，给支架涂敷排斥特定细胞，例如动脉成纤维细胞和/或平滑肌细胞附着和/或增殖的聚合物，以便减少再狭窄和/或炎症细胞，诸如巨噬细胞。
可以将治疗剂掺入生物可吸收支架和/或涂敷在支架表面的至少一个区域上，由此提供这类活性剂的局部释放。在优选的实施方案中，支架中包含治疗剂，因为通过本领域技术人员公知的其它方式将所述活性剂与聚合物掺合或混合。在支架的其它优选实施方案中，从支架表面的聚合物涂层中递送治疗剂。在另一种优选的变化形式中，通过非聚合物涂层递送治疗剂。在支架其它优选的实施方案中，从支架的至少一个区域或一面上递送治疗剂。
优选的治疗剂控制放入支架的血管腔内的再狭窄(包括新内膜增厚、内膜增生和支架内再狭窄或限制血管平滑肌细胞过度生长)。血管支架应用和其它身体应用可能需要不同的治疗或一种以上治疗剂。
认为多种化合物可用于控制血管再狭窄和支架内再狭窄。改善血管开放性的这些优选活性剂的一些包括，但不限于紫杉醇、雷帕霉素、ABT-578、依维莫司、地塞米松、用于内皮功能的一氧化氮调节分子、他克莫司、雌二醇、麦考酚酸、C6-神经酰胺、放线菌素D和埃坡霉素及其衍生物和类似物。
优选的治疗剂也可以限制或抑制血栓形成或影响放入支架的组织的某些其它状态，例如愈合易损的斑块，抑制蚀斑破裂，刺激内皮化或限制其它类型细胞增殖和产生并且沉积胞外基质分子。按照本发明优选的实施方案，活性剂可以选自下列药物，但不限于它们抗增殖药、抗炎药、抗基质金属蛋白酶药和降脂药、抗血栓形成药和抗血小板药。
在一个优选的支架实施方案中，该装置递送治疗剂以便治疗易损的斑块损害，诸如抗炎药、降脂药/改变基质的治疗剂和/或抗增殖药。抗炎药可以包括阿司匹林(炎症的有效中和剂)、氯沙坦(血管紧张肽受体阻断剂)或普伐他汀(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂)。属于3-HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀类药物，诸如普伐他汀和氟伐他汀的其它递送可以减少(may)间质性胶原蛋白基因表达和减少基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-3和MMP-9)表达以便有效稳定易损的斑块损害。降脂药，例如普伐他汀的局部支架递送也可以改善斑块稳定性。
在一个优选的支架实施方案中，该装置递送通过糖蛋白IIb/IIIa受体抑制或其它方式起作用的抗血小板药，所述抗血小板药诸如，但不限于阿司匹林、波立维(氯吡格雷重硫酸盐)、噻氯匹定、引替瑞林和双嘧达莫。在另一个优选的支架实施方案中，该装置递送通过凝血酶抑制或其它方式起作用的抗凝血酶药，所述药物诸如肝素、低分子量肝素(LMWH)、硫酸葡聚糖和肝素共价结合于其上的聚胺、含肝素的用于留置植入物(STS Biopolymers的MEDI-COAT)的聚合物涂层、聚氨基甲酸酯脲/肝素、R-水蛭素、水蛭肽、水蛭素/前列腺环素和类似物、阿加曲班、依非加群和壁虱抗凝肽。额外的抗血栓形成物质和制剂可以包括，但不限于内皮细胞衍生的松弛因子、前列腺素I亚型2、纤溶酶原激活物抑制剂、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、阿昔单抗抗血小板糖蛋白IIb/IIIa整联蛋白受体；血纤蛋白和血纤蛋白肽A；降脂药，例如ω-3脂肪酸和Chrysalis Vascular Technologies的Chrysalin(aka TRAP-508)。
不同的化合物会解决其它病理情况和/或血管疾病。这些治疗靶定化合物中的某些为治疗内皮损伤的活性剂(例如VEGF；FGF)；调节细胞活化和表型的活性剂(例如MEF-2 & Gax调节剂；NFKB拮抗剂；细胞周期抑制剂)；使细胞生长失调的活性剂(例如E2F诱杀剂；RB突变体；细胞周期抑制剂)；用于编程性细胞死亡失调的活性剂(例如Bax或CPP32诱导物；Bcl-2抑制剂；整联蛋白拮抗剂)；和用于异常细胞迁移的活性剂(例如整联蛋白拮抗剂；PDGF阻滞剂；纤维蛋白酶原激活因子抑制物)。
涂敷或掺入本发明实施方案的支架聚合物的治疗剂可以根据其在宿主内的作用部位分类。认为下列活性剂在胞外或在特异性膜受体位点上发挥其作用。它们包括肾上腺皮质激素和其它离子通道阻滞剂；生长因子；抗体；受体阻断剂；融合毒素；胞外基质蛋白；肽类或其它生物分子(例如激素、脂质、基质金属蛋白酶等)；放射；抗炎药，包括细胞因子，诸如白细胞介素-1(IL-1)；和肿瘤坏死因子α(TNF-α)；γ-干扰素(干扰素-γ)；和曲尼司特；它们调节炎症应答。
其它类活性剂在质膜上发挥其作用。它们包括那些在信号传导级联中涉及的活性剂，诸如偶联蛋白、膜相关和胞质蛋白激酶和效应物、酪氨酸激酶、生长因子受体和黏着分子(选择蛋白和整联蛋白)。
某些化合物在胞质内为活性的，包括，例如肝素、核酶、细胞毒素、反义寡核苷酸和表达载体。其它治疗手段定向于核。它们包括基因整合；原癌基因，特别是那些对细胞分裂而言重要的原癌基因；核内蛋白；细胞周期基因；和转录因子。
可以用作支架涂层和/或掺入生物可吸收支架的长效制剂的其它治疗物质包括抗体，例如抑制单核细胞趋化性募集和粘着、巨噬细胞粘着和相关情况的ICAM-1抗体(Yasukawa等，1996，Circulation)；基于毒素的疗法，诸如控制血管SMC增殖的嵌合性毒素或单一毒素(Epstein等，1991，Circulation)；选择性终止具有大量FGF-2受体的那些细胞中的SMC增殖的bFGF-皂草素(Chen等，1995，Circulation)；通过阻断PDGF-诱导的和/或分裂素活化的蛋白激酶(MAPK-AP-1)-诱导的信号传导抑制迁移和增殖的苏拉明(Hu等，Circulation，1999)；抑制冠状动脉内膜增厚和腔狭窄的贝拉普罗钠，即化学稳定的前列腺环素类似物(PGI2)(Kurisu等，Hiroshima J.MedSci，1997)；抑制新内膜平滑肌细胞增殖的维拉帕米(Brauner等，JThorac Cardiovasc Surg 1997)；阻断CD154或CD40受体的活性剂可以限制动脉粥样硬化发展(E Lutgens等，Nature Medicine 1999)；控应力反应成分或机械应激或抑制成分或热激基因反应的活性剂；和SMC和炎症细胞的抗化学引诱物。
此外或作为备选，可以将细胞包囊在生物可吸收的微球中或直接与聚合物或水凝胶混合。活细胞可以用于连续递送分子，例如细胞因子和生长因子。本发明的该方面可以使用任意来源的细胞。此外，可以使用和保存非活细胞，或在再水化时可以保持其目的的脱水细胞。可以使用天然的、化学修饰的(加工的)和/或遗传改造的细胞。
治疗剂可以为极性的或带有净负电荷或正电荷或中性电荷；它们可以为疏水性的、亲水性的或两性离子或对水具有巨大的亲和力。可以通过控释机制、扩散、与通过静脉内注射、雾化或口服递送的另一种活性剂发生相互作用进行释放。还可以通过施加磁场、电场或使用超声进行释放。
在本发明的另一个方面中，支架还可以掺入或递送水凝胶或其它物质，诸如起防止血细胞、血液蛋白或血液分子、胞外基质或其它细胞类型粘着的作用的磷酸胆碱(PC)。水凝胶可以递送治疗剂。
可以将应用的具有选择功能或化学特性的合成天然(植物、微生物、病毒或动物来源的)和重组活性剂与互补物质(例如抗-血栓形成和抗-再狭窄物质；核酸；和脂质复合物)混合。药剂还可以与维生素或矿物联用。例如，那些直接或间接通过相互作用或机制起作用的物质，包括氨基酸、核酸(DNA、RNA)、蛋白质或肽类(例如RGD肽类)、碳水化合物部分、多糖类、脂质体或其它细胞成分或细胞器，例如受体和配体。
控制再狭窄的遗传手段包括，但不限于将反义寡核苷酸应用于PDGFR-ββmRNA以便控制PDGF表达；将反义寡核苷酸应用于核抗原c-myb或c-myc癌基因(Bauters等，1997，Trends CV Med)；应用针对cdk 2激酶(细胞周期蛋白依赖性激酶)的反义硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸以便控制血管平滑肌细胞的细胞周期(Morishita等1993，Hypertension)；应用VEGF基因(或VEGF自身)以便刺激重建性伤口愈合，诸如内皮化和减少新内膜生长(Asahara等1995)；递送一氧化氮合成酶基因(eNOS)以便减少血管平滑肌细胞增殖(Von Der Leyen等，1995，Proc Natl Acad Sci)；应用表达纤维蛋白酶原激活因子抑制物-1(PAI-1)的腺病毒以便减少血管平滑肌细胞迁移且由此减轻再狭窄(Carmeliet等，1997，Circulation)；刺激载脂蛋白A-1(ApoAl)超表达以便重新平衡LDL和HDL的血清水平；应用编程性细胞死亡基因产物以便促进细胞(例如平滑肌细胞)死亡和细胞趋性基因产物以便调节细胞分裂(抑制ras；p21超表达的肿瘤抑制蛋白p53和Gax同源基因产物)；和抑制NF-κB活化(例如p65)以便控制平滑肌细胞增殖(Autieri等，1994，Biochem Biophys Res Commun)。
生产方法本发明的另一个方面披露了制备固有不透射线性的、生物相容性的、生物可吸收的支架的方法。该方法的一个方面包括从水解不稳定聚合物中选择性除去叔丁基酯基以便形成具有游离羧酸基团而不是所述叔丁基酯基的新聚合物组合物。披露的方法包含将带有至少一个叔丁基酯基的水解不稳定聚合物溶于一种溶剂，该溶剂包含通过酸解有效地选择性除去至少一个叔丁基而形成游离羧酸基团的用量的酸，该酸具有约0-约4的pKa。
在该的一个优选实施方案中，所述的聚合物可溶于酸并且所述的溶剂主要由酸组成。
在另一个实施方案中，所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其两种或多种的混合物。在该方法的另一种变化形式中，所述的酸选自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其两种或多种的混合物。在该方法的一个优选实施方案中，所述的酸为甲酸。
可以通过任意种方法制备式I的聚合物组合物。如上所述，式I所述的聚合物为包含确定的相对量的联苯酚酸酯单元、联苯酚游离羧酸单元和聚(亚烷基二醇)单元的卤素环取代的联苯酚聚碳酸酯或聚芳基化物。因此，在优选的实施方案中，其中卤素为碘且聚(亚烷基二醇)单元为聚(乙二醇)(“PEG”)，可以通过包含下列步骤的方法制备聚合物聚合所需比例的一种或多种碘环-取代的联苯酚单体化合物(包括来自式I的子基团R1为叔丁基酯基的单体化合物)和PEG，随后进行脱保护反应以便除去叔丁基酯保护基而形成式I的聚合物组合物。
适用于制备本发明聚碳酸酯或聚芳基化物聚合物的方法的实例披露在美国专利US5,099,060、US5,587,507、US5,658,995、US5,670,602、US6,120,491和US6,475,477中，将这些文献披露的内容引入本文作为参考。其它合适的方法、相关催化剂和溶剂为本领域中公知的并且教导在Schnell的Chemistry and Physics of Poly碳酸酯s(Interscience，New York 1964)中，将这些文献中的教导引入本文作为参考。
还可以通过将联苯酚单体和聚(乙二醇)溶于含有0.1M吡啶或三乙胺的二氯甲烷中制备聚碳酸酯类。一般使用注射器泵或其它装置在约2小时内以恒定速率加入浓度约为10-约25wt％且优选约20wt％的光气在甲苯中的溶液。通过与四氢呋喃(THF)和水搅拌使反应混合物猝灭，此后通过用异丙醇(IPA)沉淀分离聚合物。然后通过搅拌THF聚合物溶液与强酸性树脂，诸如AMBERLYST 15除去残留的吡啶(如果使用的话)。
上述方法对使用光气气体的现有技术的方法进行了改进，已知光气气体需要特殊处理并且还需要谨慎地以受控速率共同添加氢氧化钠以便维持反应混合物的pH在6-8而防止聚合物主链降解。现有技术的方法还需要大量过量的光气，因为在所用条件下，发生大量水解。本发明的方法还可有利地提供更为完整地除去残留的吡啶或用具有更为有利的毒性特性的三乙胺完全取代吡啶。
例如，制备用于生产聚合物的联苯酚单体的方法披露在美国专利US5,587,507和US5,670,602中。特别地，这类参考文献中披露了非酯的脱氨基酪氨酰基-酪氨酸游离羧酸(DT)以及脱氨基酪氨酰基-酪氨酸酯类的制备，所述的脱氨基酪氨酰基-酪氨酸酯类包括乙基(DTE)、丁基(DTB)、己基(DTH)、辛基(DTO)、苄基(DTBn)和其它酯类。例如，可以通过本文披露的任意操作步骤，通过使两种苯酚化合物彼此偶联，制备碘-取代的联苯酚单体，其中苯酚环之一或两者被碘取代或形成联苯酚，它在通过任意合适的碘化方法偶联后被碘化。
如上所述，尽管任意上述方法适用于本文，但是可能难以由带有游离羧酸基团的单体(诸如DT单体)在不发生单体游离羧酸基团与共聚单体的交叉反应的情况下制备带有游离羧酸侧基的优选聚碳酸酯类和聚芳基化物。然而，申请人发现游离酸酸聚合物，包括本发明优选的聚合物可以如下详细描述地由被保护的聚合物在没有钯催化剂存在下生产，由此避免了与常规方法相关的任何缺陷。申请人发现，与本领域中的常规教导相反，可以使用叔丁基(tB)达到作为游离酸保护基获得巨大优点，即这些保护基易于和选择性地从聚合物中被除去而无需钯或其它难以除去的催化剂。
本文所用的术语“选择性除去”意指脱保护反应，其中所有叔丁基保护基中超过99％被除去，而聚合物分子量的减少低于10％。申请人已经发现本发明的方法能够从提供的聚合物中除去叔丁基保护基，其具有的选择性约为99.99％或99.99％以上，并且优选约99.995％或以上。
更具体地说，可以通过下列步骤有利地制备本发明优选的聚合物使碘-环取代的烷基酯单体与聚(乙二醇)和临时被保护的游离酸羧酸单体(单体，其中使用临时保护基掩蔽游离酸官能基)聚合而形成聚碳酸酯或聚芳基化物聚合物单元，从其中可选择性除去临时保护基而产生相应的游离羧酸基团。
任意各种合适的保护/脱保护方法均可以适用于制备本发明的聚合物装置，包括，例如如美国专利US6,120,491中所述的用于将苄基羧酸酯类转化成游离羧酸部分的方法，将该文献引入本文作为参考。
可以使用的另一种方法为本发明的新的脱保护方法，其中选择性除去水解不稳定聚合物上的叔丁基酯保护基而得到新的带有游离羧酸基团而不是叔丁基酯基的新的聚合物。该方法使带有至少一个叔丁基酯基的水解不稳定聚合物与具有约0-约4的pKa的酸接触，该酸的用量可通过酸解有效的选择性除去至少一个叔丁基以便形成游离的羧酸基团。
优选的聚合物原料具有至少一个包含叔丁基保护的游离酸的重复单元。适用于本发明脱保护方法的叔丁基保护的聚合物的一个实例包含式II所述的一或多个单元。优选的联苯酚聚合物包含式III所述的一或多个联苯酚单元，并且特别是式I的叔丁基保护的聚合物。
一般而言，可以通过各种方法提供具有待按照本发明方法脱保护的一个或多个重复叔丁基(tB)酯基的聚合物。当需要不透射线性时，单体为适当环-碘化或溴化的。式II包括可以如本文所述制备的聚碳酸酯类和聚芳基化物，包括其与聚(环氧烷烃)的共聚物。在某些优选的实施方案中，通过使叔丁基酯保护的羧酸酯单体与其它单体反应制备和提供了包含叔丁基(tB)酯重复单元的聚芳基化物或聚碳酸酯。
式II还包括按照美国专利US6,284,462所述方法，使用本文披露的具有叔丁基酯侧基的单体种类制备的聚(酰胺碳酸酯)和聚(酯酰胺)，将该文献引入本文作为参考。式II还包括聚亚氨基碳酸酯类，例如，其可以通过使叔丁基酯保护的羧酸酯单体与其它单体按照美国专利US4,863,735中披露的方法反应来制备，将该文献引入本文作为参考。
式II还包括美国专利US6,238,687和US5,912,225披露的含磷的聚合物，例如，可以通过使其中披露的带有叔丁基酯侧基的单体与其它单体按照其中披露的聚合方法反应制备这些含磷的聚合物，将这些文献引入本文作为参考。上述参考的美国专利US6,284,462披露的带有叔丁基酯侧基的脂族-芳族单体可以取代酪氨酸衍生的联苯酚以便制备式II的其它聚合物。
式II还包括严格交替的聚(环氧烷烃醚)共聚物，例如可以通过使叔丁基酯保护的羧酸酯单体与其它单体按照美国专利US6,602,497披露的方法反应制备这些共聚物，将该文献引入本文作为参考。
因此，可以由式IIa所述的单体聚合具有式II所述单元的聚合物，其中的R4、X和Y如本文所定义 本文参考的专利中描述了单体的制备，特别参见M美国专利US6,284,462、US4,863,735、US6,238,687、US5,912,225和US6,602,497，将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。
可以由式IIIa所述的联苯酚单体聚合具有式I和III所述的联苯酚单元的聚合物，就式IIIa而言，R2、X、Y1和Y2如本文中所定义 可以通过将聚合物溶于含有有效量酸的溶剂中使聚合物与酸接触。在本发明方法提供的步骤中可以将待脱保护的聚合物可溶于其中的任意合适的惰性溶剂用于反应混合物。合适的溶剂的实例包括氯仿、二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。在某些优选的实施方案中，溶剂包括二氯甲烷。
可以按照本发明方法使用能够有利于通过酸解从提供的聚合物的羧酸基团上除去叔丁基保护基的任意合适的弱酸。某些合适的弱酸的实例包括具有约0-约4的pKa的酸，包括甲酸、三氟乙酸、氯-乙酸等。在某些优选的实施方案中，所述的弱酸为甲酸。
使用该方法可以在分子量减小程度最低(＜1％)的情况下实现完全脱保护。因此，所用弱酸的量应为可以加入到溶剂中而不会干扰聚合物溶解度的最大量。根据具体聚合物制剂的不同，完全脱保护可以在1-4天内发生。然后通过在异丙醇或水中沉淀来回收聚合物。再溶于溶剂(不含酸)和再沉淀可除去任何残留的酸。
弱酸可以用作聚合物溶于其中的溶剂。在这类情况下，脱保护更快速地在4-8小时内发生并且消除了对单独处理溶剂的需求。在该实施方案中，优选的酸为甲酸。可以使用相同的沉淀和再沉淀步骤以便回收和纯化聚合物。
可以在通过酸解有效选择性除去叔丁基保护基的任意合适的条件下进行接触步骤或其组成部分。本领域技术人员能够采用任意广泛的酸解方法用于本发明的接触步骤，以便在无需过度实验的情况下选择性除去叔丁基。例如，在某些优选的实施方案中，接触步骤在约25℃和约1atm下进行。
根据本文披露的内容，本领域技术人员能够由包含叔丁基保护的游离羧酸重复单元的相应聚合物生产各种带有游离羧酸基团的水解不稳定聚合物，且尤其是本发明的聚合物，它们用于各种医用装置。
在聚合和脱保护后，可以通过任意公知方法进行本发明优选实施方案的聚合物的合适的后处理，以便产生适合于不同应用的各种支架或其它医用装置。例如，在某些优选的实施方案中，通过包含挤压、压模、注模、溶剂浇铸、旋转铸塑、其两种或多种的组合等的方法使本发明的聚合物形成支架。另外，支架可包括至少一种纤维材料、可固化材料、分层材料和/或编织材料。
这类方法可以进一步包括二维制造方法，诸如通过激光切割、蚀刻、机械切割或其它方法切割挤压聚合物片和将所切割的部分装配成支架，或类似的三维方法由固体形式制造装置。在某些实施方案中，使聚合物在由本发明聚合物或另一种材料，诸如金属制成的可植入装置，特别是支架的表面上形成涂层。这类涂层可以通过诸如浸渍、喷涂、其组合等这类技术在支架上形成。
其它应用与本发明实施方案的优选聚合物相关的特性的高度有益组合充分适用于生产各种包括支架在内的医用装置，尤其是优选为不透射线性的生物相容性的并且具有不同生物再吸收时间的可植入医用装置。例如，申请人已经认识到，在某些实施方案中，所述的聚合物适用于生产整形外科、组织工程学、牙科应用、创伤封闭、胃有缝带环(gastriclap bands)、递药、癌症治疗、其它心血管应用、非心血管支架，诸如胆、食道、阴道、肺气管/支气管等的可植入装置。此外，适用于生产可植入的不透射线性圆片、栓和其它用于跟踪组织除去，例如在除去癌性组织和器官摘除中的区域的装置，以及适用于创伤封闭、组织与骨和/或软骨粘连、止血(内环境稳定)、输卵管结扎、手术粘连预防等的U形钉和夹子。申请人还认识到本发明的聚合物充分适用于生产包括支架在内的医用装置，尤其是可植入医用装置的各种涂层。
此外，在某些优选的实施方案中，本发明的聚合物可以有利地用于制造矫形外科装置，包括，例如不透射线性生物可降解的螺钉(介入螺钉)、不透射线性生物可降解的缝合锚形体等，它们用于包括校正、预防、重建和修复前交叉韧带(ACL)、回旋套肌群/回旋杯肌群和其它骨骼畸形在内的应用。
可以有利地由本发明聚合物形成的其它装置包括医用组织工程学装置。合适的装置的实例包括组织工程学支架和移植物(诸如人造血管、用于神经再生的移植物或植入物)。本发明的聚合物还可以用于形成各种有效用于封闭体内伤口的装置。例如，可以形成用于各种手术、美容应用和心脏伤口封闭的生物可降解缝合线、夹子、U形钉、倒刺或网眼的缝合线、可植入器官支持物等。
可以按照本发明的优选方面有利地形成用于牙科应用的各种装置。例如，用于引导组织再生术、用于托牙磨损者的牙槽残嵴置换的装置和用于上颌骨-颜面骨再生的装置可以得益于不透射线性，使得外科医师/牙科医生可以通过简单的X射线显像确定这类植入物的放置和持续的功能。
本发明的聚合物还用于生产用于治疗肥胖的胃有缝带环。不透射线性有缝带环的生产能够更有效地监测人体内的装置，并且更有效地治疗肥胖。
除血管内支架和非心血管支架外，本发明的聚合物还用于许多其它心血管和血管装置。例如，可以形成用于对心脏瓣膜、导管等进行置换修复的瓣膜、腱索置换物、瓣膜成形术用环、小叶修复补片、血管移植物、血管导管、隔膜缺损补片、动脉和静脉通路闭合装置(栓)等。此外，人造心脏的组成部分，诸如粗糙表面/纤维样层(波纹管泵)可以由本发明的聚合物形成。
本发明的聚合物进一步用于生产各种治疗递送装置。这类装置可以适合于与各种治疗剂一起使用，包括，例如如上所述的药物制剂(即药物)和/或生物制剂，包括生物大分子、遗传物质和加工的生物材料等。可以制造能够递送治疗剂到身体的任意数量的运输系统，包括用于治疗癌症、血管内问题、牙科问题、肥胖、感染等的治疗递送装置。在某些实施方案中，本文所述的任意上述装置可以适合于用作治疗递送装置(包括其任意其它的功能)。可以制备受控的治疗递送系统，其中将生物或药物活性和/或被动试剂以物理方式包埋或分散在聚合物基质内或以物理方式与本发明的聚碳酸酯或聚芳基化物混合。还可以通过直接将治疗剂施加在生物可吸收支架装置(包括本发明聚合物中的至少一种)表面，而无需使用这些聚合物作为涂层，或使用涂敷用的其它聚合物或物质制备受控的治疗递送系统。
在治疗递送应用中使用本发明的不透射线性生物可吸收的聚合物的一个主要优点在于易于监测治疗剂的释放和可植入治疗递送系统的存在。因为聚合物基质的不透射线性是因卤素取代基的共价结合所致，所以不透射线性的水平直接与在植入后任意指定时间时仍然存在于植入物部位上的降解治疗递送基质的残留量相关。在优选实施方案中，从降解治疗剂递送系统治疗剂的释放率与聚合物的再吸收率相关。在优选实施方案中，从降解在优选的实施方案中，对不透射线性的残留程度的直接定量测定为主治医师提供了监测治疗剂从植入的治疗递送系统中的释放水平的方法。
下列非限制性实施例解释了本发明的某些方面。除非另作陈述，所有的份数和百分比均按重量计并且所有的温度均按摄氏度计。
具体实施例方式
使用的命名和缩写下列缩写用于鉴定各种碘化的化合物。TE表示酪氨酸乙酯，DAT表示脱氨基酪氨酸且DTE表示脱氨基酪氨酰基酪氨酸乙酯。将通过对DTE光气化获得的聚合物表示为聚(DTE碳酸酯)。该缩写前的“I”表示一-碘化(例如ITE表示一-碘化TE)，并且在该缩写前的I2表示二-碘化(例如I2DAT表示二-碘化DAT)。在DTE中，如果“I”在D前，那么它意指碘在DAT上，而如果“I”在D之后，那么它意指碘在酪氨酸环上(例如DI2TE表示在酪氨酸环上带有2个碘原子的DTE)。下图进一步说明了这种命名法。
碘化DTE单体的一般结构R1＝I，R2，R3，R4＝H；IDTER1，R2＝I，R3，R4＝H；I2DTER1，R2＝H，R3，R4＝I；DI2TER1，R3＝I，R2，R4＝H；IDITE张力测试使用Endura TEC EMS与合适的测力传感器以WinTest SoftwareVersion 2.22(Minnetonka，MN)运行和根据用于薄塑料片的张力特性的ASTM D882-02标准测试方法进行测试。简单地说，为了模拟体内条件，使用热压法(Thermal Press Method)，应用PHI Tulip实验室压力(Model Q230)与校准的0-315℃温度范围生产薄膜样品。将薄膜在7.4 pH磷酸缓冲盐水中水化30分钟，然后在浸入的同时测试张力。采集数据并且使用根据ASTM D 882-02分析以便获得弹性模量、屈服点、屈服强度、在屈服张力下的伸长百分比、最大张力和最长伸长。
再吸收测试使用Abramson等在“聚合物结构的小的改变可以显著增加降解率游离羧酸基团对酪氨酸衍生的聚碳酸酯类的特性的作用”-Sixth World Bioma terials Congress Transactions，Society forBiomaterials 26thAnnual Meeting，Abstract 1164(2000)中所述的材料和方法测定体内和体外的聚合物降解率，将该文献披露的内容引入本文作为参考。
实施例13，5-二碘-4-羟基苯基丙酸(3，5-二-碘-脱氨基酪氨酸，I2DAT)的制备将50g(0.300mol)DAT溶于500mL 95％乙醇。向搅拌的该溶液中加入146g(0.605mol)PyICl。将该溶液搅拌30分钟，此时固体缓慢溶解成淡黄色溶液。在30分钟内将该固体加入到含有10g硫代硫酸钠的2.5升水中。在这一添加过程中搅拌水。分离黄白色固体并且通过过滤分离且用几部分去离子水洗涤。
将固体转入含有2L去离子水和24g氢氧化钠的大烧杯中并且搅拌至溶解。用35mL乙酸(pH约4)酸化滤液。通过过滤分离形成的白色固体并且用几部分水洗涤。将隔湿用橡皮用于挤压出所有的水。在氮气环境且然后在真空环境中干燥固体。通过从1∶2丙酮-水中重结晶纯化干燥的固体。获得50g粗I2DAT并且以HPLC和1H NMR表征。
实施例2和3二碘化-DTE(I2DTE)的制备使用与文献中披露的类似的操作步骤，通过用I2DAT取代DAT制备二碘化单体(I2DTE)。在典型的操作步骤中，在1升圆底烧瓶中搅拌53.3g(0.255mol)酪氨酸乙酯、104g(0.250mol)I2DAT和3g(0.025mol)1-羟基苯并三唑与500mL四氢呋喃。将烧瓶在冰-水浴中冷却至10-18℃并且加入50g(0.255mol)EDCI且在15-22℃下搅拌1小时。此后在环境温度下搅拌5小时。将该反应混合物浓缩至250mL且然后与1L水和1L乙酸乙酯搅拌。分离下部的水层并且使用分液漏斗弃去。用0.4M HCl、5％碳酸氢钠溶液和20％氯化钠溶液各500mL依次洗涤有机层。在用无水硫酸钠干燥后，将有机层浓缩至糖浆状物并且通过与己烷一起搅拌研磨。获得淡黄色固体。产物用HPLC和1H NMR表征。使用类似操作步骤，通过使I2DAT和商购的酪氨酸叔丁酯(TtBu)偶联制备I2DTtBu。
实施例4和5碘化酪氨酸酯的制备通过用乙醇和亚硫酰氯酯化，由相应的碘化酪氨酸制备3-碘酪氨酸乙酯(ITE)和3，5-二碘酪氨酸乙酯(I2TE)。通过实施例1的方法制备碘化的酪氨酸。
实施例6-11其它碘化的联苯酚单体按照实施例2-3的方法，通过偶联下列两种酚类试剂的组合制备许多其它碘化的单体。下面列出了制备的单体DITEDAT和ITEIDITEIDAT和ITEI2DTEI2DAT和TEDI2TEDAT和I2TEI2DTtBI2DAT和TtBI2DITEI2DAT和ITE附图4a-b显示了不透射线性的生物可吸收的二-碘化和三-碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜的X射线比较。聚(I2DITE-共-20％PEG2k)碳酸酯114微米薄膜具有与人骨等同的光密度。聚(80％I2DTE-共-20％PEG2k)碳酸酯的薄膜具有较低的光密度。
实施例12含有碘和聚(乙二醇)的聚合物如下制备含有97.5％摩尔百分比的I2DTE和分子量为2000的2.5％聚(乙二醇)的聚合物(聚(97.5％I2DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯))。向安装了机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和橡胶隔片的三颈圆底烧瓶中加入29.7g(0.0488mol)I2DTE、2.5g(0.00125mol)PEG2000和215mL二氯甲烷。在搅拌时获得澄清的淡黄色溶液。向其中加入15.1mL(0.15mol)吡啶。在气密性塑料注射器中放入30mL20％光气在甲苯(0.0576mol)中的溶液，使用注射器泵在3小时内将其加入到反应烧瓶中。通过用GPC分析反应混合物的等分部分测定分子量。再加入另外的光气溶液(达10％)以获得所需分子量。用110mL四氢呋喃和10mL水使反应混合物猝灭。通过在高速韦林搅拌器中将反应混合物添加到1.5L冷2-丙醇中沉淀聚合物。将所得聚合物与两部分0.5L 2-丙醇一起研磨。通过过滤分离粒状聚合物颗粒并且在真空烘箱内干燥。
实施例13和14聚(DTE碳酸酯)和聚(I-DTE碳酸酯)的制备通过实施例12的方法，分别用DTE和I-DTE取代I2-DTE制备聚(DTE碳酸酯)和聚(I-DTE碳酸酯)。
实施例15用于支架制备的聚合物下列实施例描述了用于支架制备的聚(87.5％I2DTE-共-10％I2DttBu-共-2.5％PEG2K碳酸酯)的制备。向安装了机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和橡胶隔片的三颈圆底烧瓶中加入26.6g(0.044mol)of I2DTE，3.20g(0.005mol)I2DTtBu、2.5g(0.00125mol)PEG2000和215mL二氯甲烷。在搅拌时获得澄清的淡黄色溶液。向其中加入15.1mL(0.15mol)吡啶。在气密性塑料注射器中放入30mL 20％光气在甲苯中的溶液(0.0576mol)，使用注射器泵在3小时内将其加入到反应烧瓶中。通过用GPC分析反应混合物的等分部分测定分子量。再加入另外的光气溶液(达10％)以获得所需分子量。用110mL四氢呋喃和10mL水使反应混合物猝灭。通过在高速韦林搅拌器中将反应混2合物添加到1.5L冷2-丙醇中沉淀聚合物。将所得胶质状的聚合物与两部分0.5L 2-丙醇一起研磨。通过过滤分离粒状聚合物颗粒并且在真空烘箱内干燥。
实施例16叔-丁基侧链的脱保护为了除去叔丁基保护基，将上述制备的25g聚(87.5％I2DTE-共-10％I2DTtBu-共-2.5％PEG2K碳酸酯)与125mL三氟乙酸(TFA)一起搅拌而获得20％溶液。在所有聚合物颗粒进入溶液后，在室温下持续搅拌4小时。通过在高速韦林搅拌器中将该溶液加入到1升2-丙醇中沉淀聚合物。将所得聚合物颗粒与500mL 2-丙醇一起研磨两次以除去微量的TFA。通过过滤分离产物，用IPA洗涤并且在40℃下的真空烘箱内干燥。
实施例17-19聚(DTE-共-PEG碳酸酯)的制备按照实施例15的方法，用DTE取代I2-DTE和I2-DTtBu并且用PEG1000取代PEG2000且调整化学计量量以增加PEG的摩尔比来制备聚(DTE-共-5％PEG1k碳酸酯)。使用相同的操作步骤制备聚(I2DTE-共-2.5％PEG2000-碳酸酯)和聚(I2DTE-共-3.4％PEG2000-碳酸酯)。
实施例20-25聚(DTE-共-DT碳酸酯)的制备按照实施例15的方法制备聚63％DTE-共-37％DT碳酸酯)，其中不使用G和调整化学计量量而获得所需的DTE与DT之比。按照实施例16的方法使叔丁基脱保护。通过该方法还制备了聚(90％DTE-共-10％DT碳酸酯)、聚(85％DTE-共-15％DT碳酸酯)、聚(83％DTE-共-17％DT碳酸酯)、聚(76％DTE-共-24％DT碳酸酯)和聚(75％DTE-共-25％DT碳酸酯)。
实施例26聚(I2DTE-共-2.5mole％PEG2k己二酸酯)的制备将联苯酚I2DTE(2.97g，4.87mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和己二酸(0.731g，5.04mmol)和0.4g DPTS(二甲氨基吡啶基-对甲苯磺酸酯，催化剂)称入具有特氟隆内衬盖的100mL棕色瓶中再向该瓶中加入40ml二氯甲烷并且紧密盖严。将该瓶搅拌10-15分钟且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二异丙基碳化二亚胺且持续搅拌2小时。抽出样品的等分部分并且在适当处理后通过GPC分析。约100,000的Mw是理想的。一旦达到所需的Mw，就在搅拌下向该反应混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮气流中干燥。然后将沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮气环境中干燥聚合物，随后在真空烘箱内干燥。
实施例27聚(60％I2DTE-共-20％I2DT-共-20％PEG2k己二酸酯)的聚合将二醇化成分(1.83g，3.00mmol I2DTE，0.638g、1.00mmolI2DTtB和2.000g 1.00mmol的PEG2000)和二酸(0.731g，5mmol己二酸)和0.4g DPTS称入具有特氟隆内衬盖的100mL棕色瓶。再向该瓶中加入40ml二氯甲烷并且紧固密封。将该瓶搅拌10-15分钟且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二异丙基碳化二亚胺且持续搅拌2小时。抽出样品的等分部分并且在适当处理后通过GPC分析。约100,000的Mw是理想的。一旦达到所需的Mw，就在搅拌下向该反应混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮气流中干燥。然后将沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮气环境中干燥聚合物，随后在真空烘箱内干燥。
脱保护将所得聚合物溶于三氟乙酸(10％w/v)并且将其搅拌过夜。第2天使用混合用搅拌器在异丙醇中沉淀聚合物。然后用新制的异丙醇将聚合物研磨两次，在两次洗涤之间用烧结滤器过滤。然后在在氮气环境中干燥聚合物，随后在真空烘箱内干燥。
实施例28聚(I2DTE-共-2.5mole％PEG2k癸二酸酯)的制备将联苯酚I2DTE(2.98g，4.89mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和癸二酸(1.01g，5.00mmol)和0.4g DPTS称入具有特氟隆内衬盖的100mL棕色瓶。再向该瓶中加入40ml二氯甲烷并且紧固密封。将该瓶搅拌10-15分钟且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二异丙基碳化二亚胺且持续搅拌2小时。抽出样品的等分部分并且在适当处理后通过GPC分析。约100,000的Mw是理想的。一旦达到所需的Mw，就在搅拌下向该反应混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮气流中干燥。然后将沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮气环境中干燥聚合物，随后在真空烘箱内干燥。
申请人进行了详细研究，目的在于发现可以满足上述要求的最优化聚合物组合物。将关键的发现记录在下表1中。
表1碘化和PEG对机械特性的作用

N＝5每次，在37℃下浸入7.4 pH PBS 30分钟(接近至有效数字)表1解释了聚(DTE碳酸酯)(式1定义，此时f＝0，g＝0，X＝Y＝0，R1＝乙基且A＝-C(＝O)-)足够强而成为用于制造生物可吸收支架的理想的候选材料(参见第1列)。然而，这种材料不具有不透射线性并且并非具有足够的血液相容性。如上所述，碘取代基的引入降低了聚合物的机械强度。在一-碘化下(第2列，聚合物强度仍然足以用作支架材料，但并不具有足够的通过X射线荧光检查法可见的不透射线性。当将两个碘原子引入聚合物结构时，聚合物具有足够的不透射线性，但其机械强度不足(第3列)。同样，当将PEG引入聚合物主链(f＝0.05)时，该聚合物明显脆弱(第4列)。实际上，低至5mol％PEG导致聚合物的强度和硬度下降50％并且完全丧失了如果作为支架材料使用及其自身的需进一步考虑的相应聚合物的资格；为特定设计的目的，分层和多-聚合物支架设计可以使用这类聚合物。
针对这一背景，申请人已经发现将碘和低百分比的PEG引入聚合物对显著性改善聚合物的机械特性而言具有非显而易见的且完全令人意外的作用(参见表1的第5列)。聚合物科学领域的技术人员可以确信地预计协同效应由于PEG和碘各自单独地降低了聚合物的机械强度，所以在相同聚合物内同时引入PEG和碘应导致含有碘和PEG的聚合物的机械强度显著下降。而与这一预测相反，碘和PEG的组合引入具有“反-协同”效应，从而产生了在强度和硬度上优于聚(DTE碳酸酯)的聚合物组合物。
附图1示出了表1第5列的聚合物组合物实际上具有用于制造完整功能性支架的足够强度和在动物心脏中通过X射线荧光检查法可见的足够不透射线性。与临床使用不锈钢支架比较显示了实际上相同的可见度水平。附图2A和2B为光学显微照片，它们显示含有碘取代基的聚合物组合物过于易脆而无法制造功能性支架。附图2A显示由聚(I2-DTE碳酸酯)(不含PEG)形成的支架框在轻柔操作下在多个位置上断裂(参见箭头)。该聚合物的机械强度因聚合物中同时引入PEG和碘而得以显著改善。附图2B显示聚(I2-DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯)具有足够的硬度和延展性而易于制成支架。表1中第5列的聚合物组合物由此具有用于支架制造的足够强度和延展性。
表2解释了DT引入对聚合物机械特性的影响最小。尽管在屈服和断裂下存在强度下降的趋向，但是伸长度和弹性模量实际上未改变-尽管在装置再吸收期限内显著下降。
表2DT单元对机械特性和再吸收时间的作用(接近至有效数字)

实施例29血纤蛋白原吸附至聚合物表面使用具有损耗监测的石英晶体微量天平(QCM-D，Q-Sense AB，model D300，Goeteborg，Sweden)测定人血纤蛋白原吸附至测试聚合物和不锈钢表面的时间过程。
QCM-D为比重测定技术并且用于实时测定附着在表面上的液体中的物质质量。与石英表面结合的质量增加导致晶体的振荡频率下降。此外，该装置可以测定表面吸附的质量诱导的消耗改变。
用聚合物溶液(在二氯甲烷中的1％聚合物)旋转涂敷石英晶体(Q-Sense，Cat # QSX-301)。还包括用薄层不锈钢(Q-Sense，Cat #QSX-304)涂敷的商购石英晶体。为了启动典型实验，将晶体插入QCM-D仪器并且在37℃和磷酸缓冲盐水(PBS)中温育。在达到稳定的基线后，注射血纤蛋白原溶液并且实时记录吸附的质量诱导的频率和损耗改变。将血纤蛋白原溶液温育至达到结合饱和(如没有频率和消耗值进一步显著改变所证实的)。将不含血纤蛋白原的PBS用于所有的冲洗步骤以便在吸附过程后从传感器表面上除去未结合的血纤蛋白原。人血纤蛋白原购自Calbiochem(Cat # 341576)并且在PBS中稀释至终浓度为3mg/mL。所有实验均按照一式三份进行，其中标准偏差低于12％(标准误平均值)。
可以通过应用下列清洗操作步骤将石英晶体再利用达10次用由1∶1∶5比例的H2O2(30％)、NH4OH和超纯水组成的清洗溶液(80℃，15分钟)处理石英晶体。此后用超纯水充分冲洗晶体并且使用氮气吹干。最终使晶体接触UV和臭氧15分钟(UVO清洁器，Jelight Company，Irvine，CA，USA)。
表3概括了不同支架聚合物制剂对体外血纤蛋白原吸附的对比评价。血纤蛋白原为关键的血液蛋白。将血纤蛋白原在接触血液的人造表面上吸附的程度广泛视为所述表面趋向于血液相容性的可靠指标。一般而言，生物医学工程领域的普通技术人员已知血纤蛋白原在材料上吸附的水平越低，则该材料的血液相容性越高。
表3通过体外石英微量天平(Q-sense)频移测定的血纤蛋白原在测试表面上吸附的相对水平

就表3而言，第1项(不锈钢)代表临床使用的支架材料，已知其血栓形成水平低且血液相容性良好。不锈钢用作对照品并且具有可接受水平的血纤蛋白原吸附。表3中的第2项为Dacron，即已知的仅限于血管应用中的临床用途的血栓形成材料。Dacron在所有测试材料中具有最高水平的血纤蛋白原吸附。第3项为聚(DTE碳酸酯)，即式I代表的聚合物中的基础材料。其高水平的血纤蛋白原吸附表明该聚合物并非理想的用于接触血液的医用装置的候选物。单独引入碘(第4项)或单独引入DT单元(第5项)趋向于降低血纤蛋白原的吸附水平，不过，这种降低不足以使这些聚合物组合物具有作为用于支架的理想材料的品质。
上述描述表明同时引入碘、DT和PEG导致血纤蛋白原吸附显著减少-在仍然与提供具有机械强度的聚合物所需的一致性的PEG水平下。在此一般性的方案中，申请人提供了另一种令人意外的观察结果对比第6和第7项显示在聚合物组合物中PEG的量极小的逐步增加可以对蛋白质吸附具有非显而易见的和不可预测的作用。血纤蛋白原与聚合物组合物6吸附足够低，使得该组合物具有作为用于支架的理想候选材料的品质，而将低至0.9mol％的PEG额外加入到聚合物组合物7中提供了表现出在血液相容性方面优于临床使用的不锈钢的聚合物组合物。
表3中的聚合物组合物7解释了申请人首次认识到的关键设计原理当将碘和PEG同时引入式I包含的聚合物组合物中时，极低摩尔比的PEG足以显著降低血纤蛋白的表面吸附水平。与上述碘和PEG对聚合物组合物的机械特性的作用结合，申请人已经发现了同时优化用于支架应用的聚合物的机械和生物特性的方法。
实施例30体外药物洗脱动力学基于物理化学特性和37℃、“漏槽”状态和搅拌以便确保溶出均匀性的条件下的溶剂提取要求测定药物从某些聚合物中的释放。可以将聚合物(参见下表)中的治疗物质(例如药物)涂敷在聚合物薄膜表面上，金属支架上或金属表面上并且可以在压膜前将其包埋或与聚合物掺合。
调整薄膜的大小以便适合药物荷载和定量检测极限。典型操作步骤可以包括化合物提取或沉淀，随后使用高效液相色谱法(HPLC)定量。使用合适的溶出介质，诸如在磷酸缓冲盐水(PBS)中的3％牛血清清蛋白(BSA)或35％ Tween 20。测定从24小时开始到28天的溶出率。在溶出后，分析薄膜和/或介质中的药物含量。使用来自这种HPLC测定的质量平衡测定值计算每种药物的溶出率。就总体溶出分布而言，通过使用在每一时间点处测定的量计算溶出的百分比。
表4-酪氨酸-衍生的聚碳酸酯涂层的测试概括

1仅将聚合物涂布于钢制支架以便通过扫描电子显微镜术(SEM)测定聚合物涂层的表面特性。
2将含有药物的聚合物涂布在金属支架上并且测定在体内系统，即猪的冠状动脉中的生物相容性和药物洗脱作用。
使用涂敷在聚合物表面或包埋在聚合物内并且压制成薄膜的各种聚合物的药物洗脱显示了药物洗脱。附图3显示可以通过改变DAT环上含碘的聚合物和通过将PEG添加到聚合物的主链上来调整药物从聚-DTE-碳酸酯类中的洗脱。SEM研究证实直接涂布在钢制支架上的聚合物在支架展开后与之粘着并且保持完整。SEM还证实涂布在钢制或聚合物支架上的聚合物-药物在支架展开后与之粘着并且保持完整。当在体内测试28天时，涂布在金属和聚合物支架上的含药物的聚合物在猪的冠状动脉中表现出生物相容性，并且证实因存在抗增殖药物洗脱并且执行其作用而导致的再狭窄减少(与未涂敷药物的支架相比)。
应将上述优选实施方案的描述考虑为解释性的，而非限制性的，本发明由权利要求定义。正如易于理解的，可以在不脱离如权利要求确定的本发明的情况下使用上述特征的大量变化形式和组合。这类变化形式不视为脱离本发明的实质和范围，并且所有这类变化形式均包括在下列权利要求的范围内。
权利要求
1.不透射线性生物可吸收的支架，包含生物可吸收的聚合物，该聚合物含有足够的卤原子以便赋予支架内在的不透射线性。
2.权利要求1所述的支架，其中该支架进一步包含选自板式支架、编织状支架、自展式支架、金属网支架、可变形支架和滑动-和-锁定支架的结构。
3.权利要求1所述的支架，其中该支架为气囊可膨胀的并且包含至少两种基本上不变形的排列成管形部件的元件，这些不变形元件为使管形部件从塌陷直径膨胀成膨胀直径而可滑动或可旋转地互连。
4.不透射线性生物可吸收的支架，包含含有式I所述的一种或多种单元的聚合物 其中X各自独立为I或Br，用于每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4，并且用于每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的0-8，其中R和R2各自独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或芳基烷基，并且R2进一步包含游离羧酸侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f为0到小于1；g为含端值的0-1；和f+g在含端值的0-1的范围.
5.权利要求4所述的支架，其中碘和溴均作为环取代基存在。
6.权利要求4所述的支架，其中所有的X基团均为邻位-取向的。
7.权利要求4所述的支架，其中Y1和Y2独立为2或小于2且Y1+Y2＝1，2，3或4。
8.权利要求4所述的支架，其中Y1+Y2＝2或3。
9.权利要求4所述的支架，其中所有的X基团均为碘。
10.权利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约75wt％。
11.权利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约50wt％。
12.权利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亚烷基二醇)为具有小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)。
13.权利要求4所述的支架，其中聚(乙二醇)单元的重量分数为约1-约25wt％。
14.权利要求4所述的支架，其中P可以独立为C1-C1或C1-C4的共聚物。
15.权利要求4所述的支架，其中f可以在0-约0.5之间改变。
16.权利要求4所述的支架，其中f小于约0.25。
17.权利要求4所述的支架，其中f小于约0.1。
18.权利要求4所述的支架，其中f在约0.001-约0.08之间改变。
19.权利要求4所述的支架，其中f在约0.025-约0.035之间改变。
20.权利要求4所述的支架，其中g在含端值的0-0.5之间改变。
21.权利要求4所述的支架，其中g为大于约0.1到约0.35。
22.权利要求4所述的支架，其中g为约0.2-约0.3。
23.权利要求4所述的支架，其中g在约0.01-约0.25之间改变。
24.权利要求4所述的支架，其中g在约0.05-约0.15之间改变。
25.权利要求4所述的支架，其中g大于0。
26.权利要求4所述的支架，其中R和R2都包含COOR1侧基；其中就R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基；并且其中就R2而言，子基团R1为氢原子。
27.权利要求4所述的支架，其中R和R2各自独立地具有如下结构 其中R7选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8选自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n独立为含端值的0-8；并且J1和J2独立为Br或I，并且其中就R2而言，子基团Q包含游离羧酸基团，并且就每个R而言，子基团Q选自氢和羧酸酯类和酰胺类，其中所述的酯类和酰胺类选自含有至多18个碳原子的烷基和烷基芳基酯类和酰胺类以及生物活性化合物的酯类和酰胺类。
28.权利要求4所述的支架，其中R和R2各自独立地具有如下结构 其中R5为含有至多18个碳原子和0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且其中m为含端值的1-8的整数；并且其中就R2而言，子基团R1为氢，并且就每个R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
29.权利要求4所述的支架，其中R和R2各自独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中就R2而言，子基团R1为氢原子，并且就每个R而言，R1独立为1-约18个碳原子的含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基。
30.权利要求29所述的支架，其中就R而言，子基团R1各自独立为1-约18个碳原子的含有至少一个氧原子的烷基。
31.权利要求29所述的支架，其中就R而言，子基团R1各自独立为乙基或丁基。
32.权利要求4所述的支架，其中A为-C(＝O)-基团。
33.权利要求4所述的支架，其中A为 其中R3为C4-C12烷基、C8-C14芳基，或C8-C14烷基芳基。
34.权利要求33所述的支架，其中选择R3，使得A为属于天然存在的代谢物的二羧酸的部分。
35.权利要求33所述的支架，其中R3选自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z；并且其中z为含端值的0-8的整数。
36.权利要求35所述的支架，其中R3为(-CH2-)z，其中z为含端值的1-8的整数.
37.权利要求1或4所述的支架，进一步包含有效量的治疗剂。
38.权利要求3 7所述的支架，其中所述的量足以抑制再狭窄、血栓形成、蚀斑形成、蚀斑破裂和炎症和/或促进愈合。
39.权利要求1或4所述的支架，其中所述的聚合物在所述支架的至少部分上形成涂层。
40.权利要求39所述的支架，其中所述的聚合物涂层适合于促进选择的生物反应。
41.聚合物，包含式I描述的一种或多种单元 其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4，且每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的1和8；其中R和R2各自独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基并且R2进一步包含游离羧酸侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f在0到小于1的范围；g在含端值的0-1的范围；和f+g在含端值的0-1的范围。
42.权利要求41所述的聚合物，其中R和R2各自独立地具有如下结构 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，其中就R而言，子基团R1各自独立为1-约18个碳原子的并且含有0-5个选自O和N的杂原子的烷基，并且其中就R2而言，子基团R1各自独立为叔丁基(tB)或氢原子；
43.权利要求41所述的聚合物，其中聚(C1-C4亚烷基二醇)单元的重量分数小于约75wt％。
44.权利要求41所述的聚合物，其中就R而言，子基团R1各自为乙基或丁基。
45.权利要求41所述的聚合物，其中g大于0。
46.权利要求41所述的聚合物，其中P为具有小于约40wt％的重量分数的聚(乙二醇)单元。
47.权利要求41所述的聚合物，其中A为-C(＝O)-。
48.权利要求41所述的聚合物，其中A为
49.权利要求48所述的聚合物，其中R3为C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。
50.权利要求48所述的聚合物，其中R3选自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，其中z为含端值的0-8的整数。
51.权利要求41所述的聚合物，其中f约为0.001-约0.08。
52.权利要求41所述的聚合物，其中f约为0.025-约0.035。
53.权利要求41所述的聚合物，其中g约为0.05-约0.15。
54.权利要求41所述的聚合物，其中所有X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
55.权利要求41所述的聚合物，其中每个X基团均为碘。
56.用于治疗体腔内的部位的系统，包含具有展开装置的导管和权利要求1或4所述的支架，其中所述的导管适合于将所述的支架递送至所述的部位并且所述的展开装置适合于展开所述的支架。
57.权利要求56所述的系统，其中所述的导管选自金属丝外导管、同轴快速交换导管和多重交换递送导管。
58.从水解不稳定的聚合物上选择性除去叔丁基酯基团以便形成带有游离羧酸基团而不是所述的叔丁基酯基的新聚合物组合物的方法，该方法包括将所述的水解不稳定的聚合物溶于包含一定量的酸的溶剂中，所述的酸具有约0-约4的pKa，其含量可通过酸解有效地选择性除去所述的叔丁基酯基，以便形成所述带有游离羧酸基团的新的聚合物组合物。
59.权利要求58所述的方法，其中所述的水解不稳定的聚合物可溶于所述的溶剂。
60.权利要求58所述的方法，其中所述的溶剂主要由所述的酸组成。
61.权利要求58所述的方法，其中所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物。
62.权利要求58所述的方法，其中所述的酸选自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其混合物。
63.权利要求58所述的方法，其中所述的酸为甲酸。
64.权利要求58所述的方法，其中所述的水解不稳定的聚合物包含一种或多种式II描述的单元 其中每个聚合物单元的X独立为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
65.权利要求64所述的方法，其中所述的水解不稳定的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
66.权利要求65所述的方法，其中所说的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约40wt％。
67.权利要求64所述的方法，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y为1或2。
68.权利要求64所述的方法，其中每个X均为碘。
69.权利要求64所述的方法，其中R4为烷基。
70.权利要求69所述的方法，其中所述的R4具有如下结构 其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
71.权利要求70所述的方法，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1各自为叔丁基酯基。
72.权利要求71所述的方法，其中所述的聚合物与至多约75wt％的具有10,000或10,000以下分子量的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
73.权利要求72所述的方法，其中所述的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约25wt％。
74.权利要求64所述的方法，其中所述聚合物单元的R4为芳基或烷基芳基。
75.权利要求64所述的方法，其中式II描述的所述单元包含联苯酚单元。
76.权利要求75所述的方法，其中R4为烷基芳基并且所述联苯酚单元由式III描述 其中每种聚合物单元的X独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的0-4，Y1+Y2为含端值的0和8，并且每种单元的R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基。
77.权利要求76所述的方法，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
78.权利要求76所述的方法，其中所述的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
79.权利要求78所述的方法，其中所述的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约40wt％。
80.权利要求76所述的方法，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
81.权利要求76所述的方法，其中每个X均为碘。
82.权利要求58所述的方法，其中所述的水解不稳定的聚合物包含一种或多种由式I定义的单元 其中X各自独立为I或Br，每个联苯酚单元的Y1和Y2独立为含端值的0-4，并且每个联苯酚单元的Y1+Y2为含端值的0-8。其中每种单元的R和R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基；其中A为 其中R3为含有至多约18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的饱和或不饱和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P为聚(C1-C4亚烷基二醇)单元；f在0到小于1的范围；g为含端值的0-1的范围；并且f+g为含端值的0-1的范围。
83.权利要求82所述的方法，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且就R而言，子基团R1独立为1-约18个碳原子并含有0-5个选自O和N的杂原子的直链或支链烷基；并且就R2而言，子基团R1为叔丁基酯(tB)基团。
84.权利要求82所述的方法，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
85.权利要求62所述的方法，其中每个X均为碘。
86.包含由式II描述的一种或多种单元的聚合物 其中每个聚合物单元的X独立为Br或I，Y为含端值的0-4，并且R4为带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
87.权利要求86所述的聚合物，其中所述的聚合物与至多约75wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
88.权利要求87所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约40wt％。
89.权利要求86所述的聚合物，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y为1或2。
90.权利要求86所述的聚合物，其中每个X均为碘。
91.权利要求86所述的聚合物，其中R4为烷基。
92.权利要求86所述的聚合物，其中所述的R4具有如下结构 其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；并且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
93.权利要求86所述的聚合物，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中R1各自为叔丁基酯基。
94.权利要求86所述的聚合物，其中所述的聚合物与至多约50wt％的具有10,000或10,000以下分子量的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
95.权利要求86所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约25wt％。
96.权利要求86所述的聚合物，其中所述聚合物单元的R4为芳基或烷基芳基。
97.权利要求86所述的聚合物，其中由式II描述的所述单元包含联苯酚单元。
98.权利要求97所述的聚合物，其中R4为烷基芳基并且所述的联苯酚单元由式III描述 其中每种聚合物单元的X独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的0-4，Y1+Y2为含端值的0-8，并且每种单元的R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2进一步包含叔丁基酯侧基。
99.权利要求98所述的聚合物，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且R1为叔丁基酯基。
100.权利要求98所述的聚合物，其中所述的聚合物与约至多50wt％的聚(C1-C4亚烷基二醇)共聚合。
101.权利要求100所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亚烷基二醇)的重量分数小于约40wt％。
102.权利要求98所述的聚合物，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
103.具有式IIa所述结构的化合物 其中X为Br或I，Y为含端值的1-4，并且R4为包含至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基。
104.权利要求103所述的化合物，其中所有X基团均为邻位取向的，并且Y＝1，2，3或4。
104.权利要求103所述的化合物，其中每个X基团均为碘。
105.权利要求103所述的化合物，其中R4为烷基。
106.权利要求106所述的化合物，其中所述的烷基具有如下结构 其中R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O或N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且进一步包含叔丁基酯侧基；且R5a和R6各自独立地选自氢和带有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的直链和支链烷基。
108.权利要求107所述的化合物，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8的整数，并且其中R1各自为叔丁基酯基。
109.权利要求108所述的化合物，其中所有的X基团均为邻位取向，并且Y＝1，2，3或4。
110.权利要求108所述的化合物，其中每个X基团均为碘。
111.权利要求103所述的化合物，其中所述聚合物单元的R4为芳基或烷基芳基。
112.权利要求111所述的化合物，其中式IIa包含联苯酚单元。
113.权利要求112所述的化合物，其中R4为烷基芳基并且所述的联苯酚单元由式IIIa描述 其中X各自独立为Br或I，Y1和Y2独立为含端值的1-4，Y1+Y2为含端值的1-8，并且R2独立为含有至多18个碳原子和0-8个选自O和N的杂原子的烷基、芳基或烷基芳基，且R2进一步包含叔丁基酯侧基。
114.权利要求113所述的化合物，其中R2包含 其中j和m独立为含端值的1-8，并且R1为叔丁基酯基。
115.权利要求113所述的化合物，其中所有的X基团均为邻位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
116.权利要求113所述的化合物，其中每个X基团均为碘。
117.具有如下结构的化合物
118.具有如下结构的化合物 (002)
119.具有如下结构的化合物
120.具有如下结构的化合物
121.具有如下结构的化合物
122.再治疗体腔的方法，包含下列步骤沿所述体腔内的区域展开包含权利要求1或4的不透射线的生物可吸收的支架的第一种装置，其中所述的第一种装置留置在其中首次治疗期限，直到所述的支架被生物吸收；和在所述首次治疗期后沿所述区域展开第二种装置，使得所述体腔得到再治疗。
123.权利要求1所述的支架，其中所述的聚合物并非天然存在的。
124.权利要求1所述的支架，其中所述的聚合物进一步包含氨基酸。
全文摘要
本发明的优选实施方案涉及聚合物医用装置，诸如支架。更具体地说，本文披露的聚合物组合物包括含卤素的酪氨酸衍生的联苯酚类，任选与其它部分，诸如二羧酸和/或聚(亚烷基二醇)组合，使得由这些聚合物组合物制成的医用装置为生物可吸收的并且为固有不透射线性的，且表现出与这类装置指定应用一致性的物理机械特性。
文档编号A61F2/86GK101065153SQ200480044170
公开日2007年10月31日 申请日期2004年9月27日 优先权日2004年8月13日
发明者J·B·科恩, D·博利卡尔, J·策尔廷格, A·F·佩内尔, D·K·布兰多姆, E·施米德 申请人:罗格斯州立大学