奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备工艺的制作方法

专利名称：奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)等症的奥美拉唑(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑)及奥美拉唑衍生物的口腔崩解片。本发明还设计该制剂的制备方法。
背景技术：
奥美拉唑是近年来研究开发的作用机制不同于H受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的H-K-ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于H-K-ATP酶又称做“质子泵”，故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。
在本发明中所述及的奥美拉唑衍生物指的是药学上可接受的奥美拉唑的各种盐类、水合物、单一对映体及其它们的各种晶型。
奥美拉唑及其衍生物在酸性环境中易于降解。由于酸性的胃环境，上述活性物质的口服给药形式必须防止奥美拉唑及其衍生物与胃液过早接触，并且将上述活性物质必须被完整地传递到pH近中性的且活性物质能被迅速吸收的肠道部分。
从奥美拉唑及其衍生物的稳定性特性中，可以看出必须为了克服奥美拉唑在酸性环境中不稳定的问题和延长其储存稳定性，通常建议奥美拉唑和碱性材料混合以产生较高的pH环境。例如美国专利4,738,974描述了奥美拉唑的碱盐，其包括Li+，K+，Mg2+，Ca2+，Ti4+，N+(R1)4或胍盐。
美国专利4,786,505描述了口服形式的奥美拉唑，其中奥美拉唑与碱性物质混合以产生合适的碱性环境，使奥美拉唑颗粒的pH不低于7，优选pH不低于8。所述的碱性物质包括磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐。同时描述了奥美拉唑核的制备方法将奥美拉唑与碱性物料混合以形成粉末混合物，然后将粉末混合物制成粒、片、胶囊。
美国专利5,232,706描述了口服形式的奥美拉唑，其将奥美拉唑或奥美拉唑的碱性盐与碱性化合物和包衣材料混合而成。其中包衣材料至少含有一种赋形剂和另一种碱性化合物及肠溶衣。所述包衣材料中的碱性化合物指氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酸或赖氨酸)、吡啶羧酸(例如烟酸)或有机碱(例如胍)的钠、钾、镁、钙、铝或二羟基铝盐。
同时，通过一种肠溶包衣层可以较好地防止奥美拉唑及其衍生物的口服剂型与酸性胃液的接触。但是，常用的肠溶衣大多带有酸性基团，如果直接用肠溶衣包裹奥美拉唑及其衍生物，容易导致奥美拉唑及其衍生物变色和降解。因此，在包裹肠溶衣层之前先包裹一层隔离层包衣是必要的。
美国专利4,786,505描述了包有肠溶衣的奥美拉唑制剂。所述的奥美拉唑制剂包括含有奥美拉唑的碱性的芯，隔离层和肠溶衣层。尽管该专利在小标题的最终剂型下的说明中提及了所制备的小丸可以制成片剂，但是没有实施例描述这种片剂或制备这种片剂的技术。
事实上，当将含有酸敏感的药物作为活性物质的肠溶衣包衣的小丸和颗粒压片时会出现各种问题。主要的困难在于肠溶衣经不起挤压而发生包衣膜碎裂的现象，导致对酸性敏感的活性物质被渗透进入的酸性胃液破坏。即压片后，制剂的耐酸性下降。
中国专利95190815.4描述了含有奥美拉唑或其单一对映体肠溶衣单元的经压制所制成的片剂，发现压制过程对肠溶衣的性质无显著影响。并描述该片剂可以分散在水中服用。
中国专利95194038.4描述了含有奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂。该专利强调了使用水分散体形式的肠溶材料的应用，并制成了普通片剂，结果良好。
中国专利96193763.7描述了含有质子泵抑制剂的多重单元的泡腾剂剂型，其特征在于将质子泵抑制剂运用空白丸芯上药法或挤出-滚圆法制的小丸后涂以隔离层，在包以肠溶衣后制成泡腾片；其目的在于适合于吞咽困难的病人。
中国专利96197132.0描述了新的含有对酸不稳定的奥美拉唑组合物及其制备方法，其特征在于将对酸不稳定的活性物溶解或悬浮于适当的粘合剂溶液中，在将上述物质于流化床中喷涂至乳糖内核上，干燥后加入崩解剂和润滑剂压成微片，在包隔离层后包肠溶层，最后灌装于胶囊内。其特点在于压片后再包衣，不涉及压片过程对包衣层的破坏。
中国专利01800081.9描述了苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法，其制备方法的特征在于通过惰性核上药后再包裹以保护性涂层后再制成颗粒或小丸；然后在制成胶囊或片剂。虽然其在权利要求中提及可对按照其所提供的方法制备的颗粒或小丸压片，但没有在发明说明中进一步说明，也没有实施例来提供相关的例子和数据。
由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。
中国专利98805424.8描述了一种具有优异的口腔崩解性和溶解性的固体药物制剂，其特征在于选择了水溶性的山梨醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖、赤藓糖醇和羟丙基含量为7.0-9.0％(质量)的低取代羟丙基纤维素。该专利对按照其所描述的方法所制备的兰索拉唑口腔崩解片进行了保护。
口腔崩解片是近年来新发展的一种剂型，具有携带服用方便等特点，并非常适合于吞咽困难的患者，如老年人和婴幼儿等。现有的参考文献没有完全公开一种与本发明相同或类似的奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片的制备处方和制备方法。
本发明的目的在于提供奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片制剂就和制备方法。该口腔崩解片具有优异的口腔崩解特性和适当的强度，并采用合适的药剂学方法使对于酸性胃液敏感的活性物质进行了保护，使产品能经受住压片工艺的影响，确保按本发明提供的处方和工艺所制备的奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片能在胃液中不受破坏而到中性的肠道后迅速溶出吸收。

发明内容
本发明的目的在于改进现有的奥美拉唑及其衍生物在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的奥美拉唑及其衍生物口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备方法。
含有奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片的特征如下将活性物质或单独或与其它药学上可接受的辅料制成合适粒径的颗粒或小丸，然后包以隔离层，再包以肠溶衣，还可以在肠溶衣外包衣其它的保护层；再将上述包衣后的颗粒或小丸与特定的辅料冻干或压制成口腔崩解片。
用以制备口腔崩解片的处方和工艺必须不能显著地降低颗粒或小丸的肠溶衣层的耐酸性能。也就是说，肠溶衣的机械性质、厚度等必须保证中国药典对肠溶衣制品所规定的要求，确保压片后包裹肠溶衣的颗粒和小丸在压片后活性物在规定的介质和时间内的溶出量不超过10％。
本发明所述及的奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片，其制备方法为直接压片法或冷冻干燥法，具有生产条件的生产厂家均可采用。
在本发明中所述的活性物之一的奥美拉唑衍生物，可选用的有奥美拉唑的钠、钾、钙和镁盐；优选(-)-奥美拉唑、奥美拉唑钠和奥美拉唑镁；更优选采用结晶度大于70％的奥美拉唑镁。
鉴于奥美拉唑及其衍生物在酸性环境中稳定性差，因此保护奥美拉唑及其衍生物不受破坏地通过胃环境是首要考虑解决的问题，常用的方法是在活性成分外包裹肠溶衣。在包裹肠溶衣层之前，本发明可采用二种不同的预处理方法①将奥美拉唑或奥美拉唑衍生物和特定的药学上可接受的辅料制成颗粒或小丸；②将奥美拉唑或奥美拉唑衍生物直接进行粉末包衣。
具体制备方法如下第一步奥美拉唑或奥美拉唑衍生物的预处理①制粒或制小丸——奥美拉唑或奥美拉唑衍生物和特定的药学上可接受的辅料制成颗粒或小丸。用于包衣的颗粒或小丸可有不同的物质组成。可将活性物与其它成分混合。这些成分可以湿填充剂、表面活性剂、抗酸剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂等其它药学上可接受的辅料，这些成分可单独添加，也可任意组合使用。例如，填充剂可选择甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖和微晶纤维素等；粘合剂可选择甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。鉴于奥美拉唑水溶性较差，可以添加合适的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和聚山梨酯80(Tween 80)等。也可添加合适的崩解剂以增加成品的崩解性能，如使用羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)等。
将奥美拉唑或奥美拉唑衍生物与抗酸剂进一步混合以提高这些活性成分的稳定性是很有用的方法。在本发明中所描述的抗酸剂指的是药学上可接受的碱性物质。抗酸剂可选自但不仅限于下列物质，如磷酸、碳酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸或其它合适的有机或无机弱酸的钠、钾、钙、镁和铝盐、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；钙、镁和铝的氧化物、氢氧化物或它们的复合物，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；碱性氨基酸及它们的盐类，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸和色氨酸钠。
在制粒或制小丸的过程中，也可添加适量的润滑剂以达到特定的药学目的。所用的润滑剂可选自微粉硅胶、液体石蜡；硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
在本发明中，所采用的制粒设备可选用但不仅限于流化床一步制粒机、离心造粒包衣机、高速搅拌制粒机、挤出-滚圆造粒机和摇摆制粒机。
在本发明中，所采用的制丸方法可选用但不仅限于空白丸芯上药法、挤压-滚圆成丸法、喷雾干燥法或喷雾冻凝法，优选采用空白丸芯上药法和挤出-滚圆法；所采用的设备有包衣锅(传统型和高效型)、流化床、离心造粒包衣机和挤出滚圆造粒机。
②直接进行粉末包衣在本发明中，也可以采用粉末包衣技术。可以对活性物质单独进行粉末包衣，也可将活性物质与其它药学上可接受的辅料混合后进行包衣。这些药学上可接受的辅料与上述①制粒或制丸法中所选用的辅料范围相同。
在本方法中，所采用的包衣溶液主要含有药学上可接受的高分子包衣材料，根据具体情况还可添加增塑剂、抗酸剂、色素、色淀、防粘剂、防静电剂。所选用的高分子包衣材料主要选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等，可单独选用，也可组合使用；优选使用纤维素类高分子材料，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。上述包衣材料可选用有机溶媒溶解，也可选用其相应的水分散体形式，具体采用那种方式不是本发明的重点。所选用抗酸剂和上述①制粒或制丸法中所选用抗酸剂的范围相同。所选用的防粘剂和防静电剂主要有硬脂酸甘油酯、二甲聚硅氧烷、硅油、甲基硅油、滑石粉、钛白粉(二氧化钛)、微粉硅胶(二氧化硅)和硬脂酸镁等，可单独使用，也可组合使用。在这一步骤中，增塑剂、色素和色淀的选用不是重点。
可以采用合适的设备来完成此工艺步骤，在本发明方法中优选使用流化床来进行粉末包衣。
第二步包裹隔离层(直接粉末包衣工艺无需此步骤)包裹隔离层的主要目的是在活性物和肠溶衣之间形成pH缓冲区，以防止常用的酸性丙烯酸树脂类的肠溶包衣材料对活性物的破坏。隔离层的组成和第一步方法②中包衣溶液的组成相同，在此不再详述。
此步骤可选用的设备有造粒包衣机、流化床或包衣锅(传统型或高效型)；优选使用高效包衣锅和流化床，更优选采用流化床。
第三步包肠溶衣层采用合适的包衣技术将第一步方法②和第二步所得的颗粒或小丸包裹一层或多层肠溶衣。肠溶衣材料可以溶于有机溶媒中，也可采用水分散体形式。肠溶衣材料可选自虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙烯酸树脂类(肠溶型II号、肠溶型III号、EudragitL系列、EudragitS系列、EudragitRL系列、EudragitRS系列、EudragitFS、EudragitNE)等，可单独使用，也可组合使用。
在该肠溶衣层，添加增塑剂是必须的，以便得到有足够力学强度的肠溶衣层。所选用的增塑剂有但不仅限于聚乙二醇类(PEG)、苯二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(枸橼酸三乙酯，TEC)、三甘油醋酸酯和蓖麻油等，优选使用聚乙二醇类和柠檬酸三乙酯。
根据所选择的肠溶衣包衣材料和增塑剂，所述的增塑剂在肠溶衣中的含量必须进行优化以获得有足够力学性质的肠溶衣膜，使上述颗粒或小丸在经受压片工艺后的耐酸性不显著下降。增塑剂的用量占肠溶衣聚合物的量一般不少于10％，优选量为15％-50％，更优选20％-50％。
在肠溶衣层，还可添加色素、色淀、防粘剂、防静电剂等。所选用的防粘剂和防静电剂主要有硅油、甲基硅油、滑石粉、钛白粉(二氧化钛)、微粉硅胶(二氧化硅)和硬脂酸镁等，可单独使用，也可组合使用。在这一步骤中，增塑剂、色素和色淀的选用不是重点。
肠溶衣层可以是一层，也可以是多层。肠溶衣层的厚度至少为10μm，优选大于20μm。在本发明中，所选的肠溶衣层的特征在于最外层的的肠溶衣层不选用口感不佳的增塑剂，如柠檬酸乙酯等；以使最终的成品有良好的口感。
如上所述，有些肠溶衣因个别包衣材料或增塑剂的口感等，因此可以考虑在肠溶衣层外再包裹一层口感较好的保护层，所选用的包衣材料与本发明中隔离层基本相同，在此不再重述。在这一保护层中，其它添加成分不是本发明的重点。
所采用的包衣设备，优选使用高效包衣锅和流化床。
第四步物料混合将填充剂、矫味剂、崩解剂和助流剂按量称取并混合均匀，再与上述所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用。
在本发明中，其特征在于填充剂选自的甘露醇(粒状或粉状)、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。
中国专利98805424.8对水溶性的山梨醇、麦芽糖醇、还原型淀粉糖、木糖醇、还原型巴糖、赤藓糖醇和羟丙基含量为7.0-9.0％(质量)的低取代羟丙基纤维素组合使用在口腔崩解片中的应用进行了保护，因此本发明特征之一使不涉及使用这些辅料。
在本发明中，其特征在于所选的矫味剂包括但不仅限于甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。
在本发明中，其特征在于所选的崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。
在本发明中，其特征在于所选的助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Aerosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。
在本发明中，其特征在于所选的润滑剂包括但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
在本发明中，根据情况还可加入辅料泡腾剂。泡腾剂可选自苹果酸、柠檬酸(枸橼酸)或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
第五步压片或冷冻干燥上述物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片。其特征在于采用直接压片法工艺，获得的片剂的硬度在10至100牛顿之间，优选片剂硬度为15至45牛顿，崩解时间在1-60秒内。
或将上述所制备的包衣粉末、颗粒或小丸混悬于纤维素类高分子材料的溶液A中，然后将明胶、水溶性糖醇和矫味剂混合后溶解形成溶液B，再将适量纯水稀释并充分混匀后置模具中冷冻，再方法冻干机中冻干至物料完全干燥，压封，用泡罩包装。
有益效果片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。
具体实施例通过以下的实施例来描述本发明所述奥美拉唑及其衍生物口腔崩解片的制备方法；所举的实施例是为了更好地说明本发明，而不是对本发明进行限制。
实施例一一.处方原辅料名称用量(g)核心层 奥美拉唑镁200.00氢氧化镁 50.00乳糖 50.00粉末包衣层 羟丙基甲基纤维素 30.00十二烷基硫酸钠3.00
滑石粉 6.0050％乙醇溶液561.00合计600.00保护性包衣层 羟丙基甲基纤维素 33.90甘露醇 20.00二甲聚硅氧烷乳剂(干量) 2.00纯水622.10合计678.00肠溶层EudragitL100-55552.86柠檬酸三乙酯71.08滑石粉 12.4795％乙醇溶液2363.59合计3000.00外保护层 羟丙基纤维素 32.22硬脂酰聚甘油酯 3.00甘露醇 120.47纯水544.31合计700.00片剂 上述包衣粉末 800.00甘露醇 970.00甲基纤维素 160.00明胶50.00甜菊甙 20.00共压成10000片，共计 2000.00二.制备方法
1)取粉末包衣层的羟丙基甲基纤维素，用50％的乙醇溶液溶解，在加入处方量的十二烷基硫酸钠、氢氧化钠和滑石粉，搅拌均匀，备用；2)将奥美拉唑置流化床中流化，然后喷入上述物料；3)取保护性包衣层的羟丙基甲基纤维素，纯水溶解，再加入甘露醇和二甲聚硅氧烷，搅拌均匀，待步骤2)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；4)取肠溶层的EudragitL3OD-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉用纯水配制，搅拌均匀，待步骤3)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；5)取外保护层的EudragitL3OD-55、PEG6000、硬脂酰聚甘油酯和甘露醇用纯水配制，搅拌均匀，待步骤4)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；6)干燥(流化床或烘箱中干燥)，温度控制在50℃以下；7)将甲基纤维素用适量水溶解后将上述包衣粉末混悬于其中，将甘露醇、明胶和甜菊甙溶于水中，然后和前述混悬液混合，然后置模具中冻干，压封，用泡罩包装，即得。
实施例二一.处方原辅料名称用量(g)核心层 奥美拉唑 200.00氢氧化镁 70.00微晶纤维素75.00乳糖 45.00羟丙基甲基纤维素 8.00十二烷基硫酸钠2.00纯水 Q.S.
合计 400.00隔离层 羟丙基甲基纤维素 40.00
二甲聚硅氧烷乳剂(干量) 2.00滑石粉 2.00纯水 756.00合计 800.00肠溶层EudragitL3OD-55(干量) 87.02EudragitNE3OD(干量) 21.76柠檬酸三乙酯 46.42滑石粉 7.7795％乙醇溶液 1837.03合计 2000.00外保护层羟丙基纤维素 30.35硬脂酰聚甘油酯 3.00甘露醇 159.68纯水 1406.97合计 1600.00片剂上述包衣丸芯 800.00甘露醇 1130.00微晶纤维素 250.00甜菊甙 20.00交联聚乙烯吡咯烷酮 150.00低取代羟丙基纤维素 100.00微粉硅胶 25.00硬脂酰富马酸钠 25.00共压成10000片，共计2500.00二.制备方法1)取核心层中处方量的十二烷基硫酸钠用适量的纯水溶解，备用；
2)取核心层中处方量的奥美拉唑、氢氧化镁、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，置高速搅拌混合机中充分搅拌使混合均匀；3)将步骤1)的溶液加入步骤2)中，高速搅拌混合切割制粒；4)将步骤3)的物料置挤出机中，过0.5毫米直径的筛网；5)将步骤4)的物料置滚圆机中滚圆，成小丸；6)将步骤5)的小丸置烘箱中50℃减压干燥，备用；7)按隔离层的处方配制隔离层的包衣液，备用；8)将步骤6)的小丸置高效包衣锅中预热至35℃，然后喷入隔离层包衣液；9)按肠溶层的处方配制肠溶层的包衣液，待步骤8)喷完后继续喷入肠溶层包衣液；10)按外保护层的处方配制外保护层的包衣液，待步骤9)喷完后继续喷入外保护层包衣液；11)待步骤10)喷入完毕后干燥12小时，温度控制在45℃以下；12)取处方量的片剂辅料和上述包衣小丸混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例三一.处方层名称 原辅料名称 用量(g)丸芯 糖球丸芯(80目) 100.00药物层 奥美拉唑钠 200.00精氨酸10.00羟丙基纤维素 50.00纯水 440.00合计 700.00隔离层 羟丙基甲基纤维素 36.00滑石粉1.85
硬脂酸镁0.15纯水682.00合计720.00肠溶层 EudragitL100-55 78.01EudragitNE3OD(干重) 19.50柠檬酸三乙酯41.79滑石粉 7.3395％乙醇溶液1843.37合计1990.00外保护层羟丙基甲基纤维素49.02PEG6000 5.45二甲聚硅氧烷乳剂(干量) 1.20甘露醇 159.71纯水1084.63合计1300.00片剂上述包衣丸芯760.00甘露醇 1539.00微晶纤维素 300.00阿斯巴甜21.00甘草香精20.00交联聚乙烯吡咯烷酮 150.00交联羧甲基纤维素钠 150.00微粉硅胶30.00硬脂酰富马酸钠 30.00共压成10000片，共计 3000.00
二.制备方法1)按药物层处方配制包衣液，备用；2)将糖球丸芯置流化床中流化，然后喷入步骤1)的物料；3)按隔离层的处方配制隔离层的包衣液，待步骤2)喷完后继续喷入隔离层包衣液；4)按肠溶层的处方配制肠溶层的包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入肠溶层包衣液；5)按外保护层的处方配制外保护层的包衣液，待步骤4)喷完后继续喷入外保护层包衣液；6)待步骤5)喷入完毕后进行干燥(流化床或烘箱中干燥)，温度控制在50 ℃以下；7)取处方量的片剂辅料和上述包衣小丸混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例四一.处方原辅料名称 用量(g)丸芯糖球丸芯(60目) 100.00药物层 (-)-奥美拉唑200.00精氨酸 40.00十二烷基硫酸钠 10.00羟丙基纤维素50.00纯水600.00合计900.00隔离层 羟丙基甲基纤维素40.00滑石粉 1.85硬脂酸镁0.15
纯水 758.00合计 800.00肠溶层乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素 204.00柠檬酸三乙酯 61.20滑石粉13.9670％乙醇溶液 1930.84合计 2210.00外保护层羟丙基甲基纤维素 36.06二甲聚硅氧烷乳剂(干量)1.20甘露醇141.58纯水 521.16合计 700.00片剂 上述包衣丸芯 900.00甘露醇1419.00微晶纤维素280.00阿斯巴甜 21.00草莓香精 20.00交联聚乙烯吡咯烷酮300.00微粉硅胶 30.00硬脂酰富马酸钠30.00共压成10000片，共计 3000.00二.制备方法1)按药物层处方配制包衣液，备用；2)将糖球丸芯置流化床中流化，然后喷入步骤1)的物料；3)按隔离层的处方配制隔离层的包衣液，待步骤2)喷完后继续喷入隔离层包衣液；
4)按肠溶层的处方配制肠溶层的包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入肠溶层包衣液；5)按外保护层的处方配制外保护层的包衣液，待步骤4)喷完后继续喷入外保护层包衣液；6)待步骤5)喷入完毕后进行干燥，产品温度控制在45℃至50℃以下；7)取处方量的片剂辅料和上述包衣小丸混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例五一.处方层名称 原辅料名称 用量(g)丸芯糖球丸芯(80目) 100.00药物层 (-)-奥美拉唑镁 200.00精氨酸 10.00羟丙基纤维素 50.00纯水 440.00合计 700.00隔离层羟丙基甲基纤维素 38.00滑石粉 1.85硬脂酸镁 0.15纯水 662.00合计 702.00肠溶层EudragitL3OD-55(干重) 89.60EudragitNE3OD(干重) 22.40柠檬酸三乙酯 48.00二氧化钛 20.00纯水 1820.00
合计2000.00外保护层 羟丙基甲基纤维素 29.00甘露醇 121.00纯水600.00合计750.00片剂 上述包衣丸芯 730.00甘露醇 1180.00微晶纤维素 250.00阿斯巴甜20.00柠檬香精20.00交联聚乙烯吡咯烷酮 100.00交联羧甲基纤维素钠 150.00微粉硅胶25.00硬脂酸镁25.00共压成10000片，共计 2500.00二.制备方法1)按药物层处方配制包衣液，备用；2)将糖球丸芯置流化床中流化，然后喷入步骤1)的物料；3)按隔离层的处方配制隔离层的包衣液，待步骤2)喷完后继续喷入隔离层包衣液；4)按肠溶层的处方配制肠溶层的包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入肠溶层包衣液；5)按外保护层的处方配制外保护层的包衣液，待步骤4)喷完后继续喷入外保护层包衣液；6)待步骤5)喷入完毕后进行干燥，产品温度控制在45℃至50℃以下；
7)取处方量的片剂辅料和上述包衣小丸混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例六一.处方原辅料名称 用量(g)核心层 奥美拉唑200.00氢氧化镁 50.00乳糖 50.00粉末包衣层 羟丙基甲基纤维素30.00十二烷基硫酸钠 3.00滑石粉 6.0050％乙醇溶液 561.00合计 600.00保护性包衣层 羟丙基甲基纤维素33.90甘露醇 20.00二甲聚硅氧烷乳剂(干量) 2.00纯水 622.10合计 678.00肠溶层EudragitL100-55 552.86柠檬酸三乙酯 71.08滑石粉 12.4795％乙醇溶液 2363.59合计 3000.00外保护层羟丙基纤维素 32.22硬脂酰聚甘油酯 3.00
甘露醇 120.47纯水 544.31合计 700.00片剂上述包衣粉末 800.00甘露醇 1130.00微晶纤维素 250.00阿斯巴甜 20.00交联聚乙烯吡咯烷酮 150.00羧甲基淀粉钠 100.00微粉硅胶 25.00硬脂酰富马酸钠 25.00共压成10000片，共计2500.00二.制备方法1)按粉末包衣层的配制包衣液，备用；2)将核心层的粉末充分混匀后置流化床中流化，然后喷入上述物料；3)按保护性包衣层的处方配制包衣液，待步骤2)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；4)按肠溶层的处方配制包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；5)按外保护层的处方配制包衣液，待步骤4)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；6)干燥，产品温度控制在50℃以下；7)取处方量的片剂辅料和上述包衣粉末混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例七一.处方原辅料名称用量(g)丸芯微晶纤维素丸芯(80目) 100.00药物层 (-)-奥美拉唑 200.00精氨酸40.00十二烷基硫酸钠10.00羟丙基纤维素 50.00纯水 Q.S.
合计隔离层 羟丙基甲基纤维素 40.00滑石粉1.85硬脂酸镁 0.15纯水 758.00合计 800.00肠溶层 EudragitL3OD-55(干重) 74.26EudragitNE3OD(干重)18.56柠檬酸三乙酯 39.78滑石粉6.60纯水 1860.80合计 2000.00外保护层 EudragitL3OD-55(干重)32.54EudragitNE3OD(干重)8.14PEG6000 17.44二甲聚硅氧烷乳剂(干量)1.20甘露醇159.48纯水 1281.20合计 1500.00
片剂 上述包衣丸芯 800.00甘露醇1519.00微晶纤维素300.00阿斯巴甜 21.00交联羧甲基纤维素钠150.00羧甲基淀粉钠 150.00微粉硅胶 30.00硬脂酰富马酸钠30.00共压成10000片，共计 3000.00二.制备方法1)按药物层的配制药液，备用；2)将微晶纤维素丸芯(80目)置离心造粒包衣机中，然后喷入上述物料；3)按隔离层的处方配制包衣液，待步骤2)喷完后将步骤2)的小丸转移置流化床中，继续喷入此步骤配制的包衣液；4)按肠溶层的处方配制包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；5)按外保护层的处方配制包衣液，待步骤4)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；6)干燥，产品温度控制在50℃以下；7)取处方量的片剂辅料和上述包衣粉末混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例八一.处方原辅料名称 用量(g)核心层(-)-奥美拉唑镁 400.00微晶纤维素 85.00
羧甲基淀粉钠P5000 13.00十二烷基硫酸钠 2.00纯水 Q.S.
合计 500.00隔离层羟丙基甲基纤维素 50.00甲基硅油 2.50滑石粉 2.50纯水 745.00合计 800.00肠溶层EudragitL100-55 108.78EudragitNE3OD(干量) 46.62柠檬酸三乙酯 66.60滑石粉 10.2295％乙醇溶液 2267.78合计 2500.00外保护层 羟丙基甲基纤维素 50.00硬脂酰聚甘油酯 3.00甘露醇 159.78纯水 887.22合计 1100.00片剂 上述包衣丸芯 1000.00甘露醇 1320.00微晶纤维素 300.00阿斯巴甜 20.00交联聚乙烯吡咯烷酮 200.00低取代羟丙基纤维素 100.00
微粉硅胶 30.00硬脂酰富马酸钠 30.00共压成10000片，共计 3000.00二.制备方法1)取核心层中处方量的十二烷基硫酸钠用适量的纯水溶解，备用；2)取核心层中处方量的(-)-奥美拉唑镁、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠P5000，置高速搅拌混合机中充分搅拌使混合均匀；3)将步骤1)的溶液加入步骤2)中，高速搅拌混合切割制粒；4)将步骤3)的物料置挤出机中，过0.5毫米直径的筛网；5)将步骤4)的物料置滚圆机中滚圆，成小丸；6)将步骤5)的小丸置烘箱中50℃减压干燥，备用；7)按隔离层的处方配制隔离层的包衣液，备用；8)将步骤6)的小丸置高效包衣锅中预热至35℃，然后喷入隔离层包衣液；9)按肠溶层的处方配制肠溶层的包衣液，待步骤8)喷完后继续喷入肠溶层包衣液；10)按外保护层的处方配制外保护层的包衣液，待步骤9)喷完后继续喷入外保护层包衣液；11)待步骤10)喷入完毕后干燥12小时，温度控制在45℃以下；12)取处方量的片剂辅料和上述包衣小丸混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
实施例九一.处方原辅料名称 用量(g)丸芯二氧化硅丸芯(80目) 100.00药物层 奥美拉唑镁 200.00低取代羟丙基纤维素 50.00羟丙基纤维素 50.00纯水 Q.S.
合计隔离层 羟丙基甲基纤维素 38.00滑石粉 1.00二甲聚硅氧烷乳剂(干量) 1.00纯水 760.00合计 800.00肠溶层EudragitL100-55 98.56EudragitNE3OD(干重) 24.64PEG6000 52.80滑石粉 9.2695％乙醇溶液 2314.74合计 2500.00片剂上述包衣丸芯 625.26甘露醇 1230.74微晶纤维素 300.00阿斯巴甜 20.00香蕉香精 24.00交联聚乙烯吡咯烷酮 125.00低取代羟丙基纤维素 125.00微粉硅胶 25.00硬脂酰富马酸钠 25.00
共压成10000片，共计2500.00二.制备方法1)按药物层的配制药液，备用；2)将二氧化硅丸芯(80目)置离心造粒包衣机中，然后喷入上述物料；3)按隔离层的处方配制包衣液，待步骤2)喷完后将步骤2)的小丸转移置流化床中，继续喷入此步骤配制的包衣液；4)按肠溶层的处方配制包衣液，待步骤3)喷完后继续喷入此步骤配制的包衣液；5)干燥，产品温度控制在50℃以下；6)取处方量的片剂辅料和上述包衣粉末混合均匀，经中间体检测后，确定片重，压片，片子硬度控制在15～55牛顿，即得。
肠溶包衣小丸和所压成的片剂的耐酸性实验结果见表1。
表1

注耐酸性实验是按照中国药典2000版所规定的方法进行。
权利要求
1.一种适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)等症的奥美拉唑(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑)及奥美拉唑衍生物的口腔崩解片，由奥美拉唑或奥美拉唑衍生物、包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂或泡腾剂，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下奥美拉唑或奥美拉唑衍生物(1-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(5-60)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。
2.权利要求1所述及的奥美拉唑衍生物，其特征在于包括药学上可接受的奥美拉唑的各种盐类、水合物和单一对映体；同时包括奥美拉唑及其衍生物的各种药学上可接受的多晶型。
3.权利要求2所述及的奥美拉唑的各种盐类，优选奥美拉唑的钠、钾、钙和镁盐；更优选采用结晶度大于70％的奥美拉唑镁。
4.权利要求2所述及的单一对映体，优选(-)-奥美拉唑和(-)-奥美拉唑镁。
5.一种用于权利要求1所述及的奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片的制备方法，其特征在于可以用直接压片法制备，也可以用冷冻干燥法制备。
6.权利要求5所述及的直接压片法工艺，其特征在于有以下步骤组成第一步 制粒、制小丸或粉末包衣将奥美拉唑及其衍生物与其它适用的辅料进行制粒、造丸或直接进行粉末包衣；第二步 包隔离层(直接粉末包衣工艺无需此步骤)用适用的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取第一步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅(传统型或高效型)，然后以适当速度喷入上述溶液进行包衣，得包衣颗粒或包衣小丸；第三步 包肠溶衣层再选用合适的肠溶包衣材料及其相适应的增塑剂，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取第二步所得的颗粒置于流化床或包衣锅(传统型或高效型)中，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得包肠衣颗粒或包肠衣小丸；第四步 包保护层用适用的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取第三步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅(传统型或高效型)，然后以适当速度喷入上述溶液进行包衣。第五步 将填充剂、矫味剂、崩解剂和助流剂按量称取并混合均匀，再与上述所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第六步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片，用泡罩包装，即得。
7.权利要求6第一步所述及的制粒方法，其特征在于其制粒设备可选用流化床一步制粒机、离心造粒包衣机、高速搅拌制粒机、挤出-滚圆造粒机和摇摆制粒机；优选使用离心造粒包衣机、高速搅拌制粒机、挤出-滚圆造粒机。
8.权利要求6第一步所述及的制小丸的方法，其特征在于其既可采用空白丸芯上药法，也可采用药物活性成分和辅料直接成丸法；其采用的制丸方法有包衣锅滚动成丸法、挤压-滚圆成丸法和离心-流化造丸法，优选采用挤压-滚圆成丸法和离心-流化造丸法，设备优选使用流化床(侧喷)、离心造粒包衣机和挤出-滚圆造粒机。
9.权利要求6第一步所述及的其它适用的辅料，其特征在于可包含填充剂、粘合剂、抗酸剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、包衣材料和崩解剂；可单独添加，也可组合添加。
10.权利要求9所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下填充剂包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、乳糖和微晶纤维素等，可以单独使用，也可以组合应用。粘合剂包括但不仅限于甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。抗酸剂包括但不仅限于碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、组氨酸和色氨酸钠、钾、镁和钙碱性无机盐、氧化物和氢氧化物，可单独使用，也可组合使用；优选使用精氨酸和碱性无机镁盐，如碳酸镁、重质碳酸镁、氧化镁和氢氧化镁。表面活性剂主要使用药学上可接受的阴离子性表面活性剂和非离子性表面活性剂，优选使用十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和聚山梨酯80(Tween 80)。润滑剂优选使用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。包衣材料优选使用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟基甲基纤维素，可单独使用，也可组合使用。崩解剂优选使用羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)，可单独使用，也可组合使用。
11.权利要求6第二步所述及的隔离层包衣材料，可选用的材料包括但不仅限于甘露醇、糖类、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟基甲基纤维素，可单独使用，也可组合使用；可选用增塑剂、色素、色淀、抗粘剂等，也可不选用。
12.权利要求6第三步所述及的肠溶包衣材料，可选用的材料包括但不仅限于虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙烯酸树脂类(肠溶型II号、肠溶型III号、EudragitL系列、EudragitS系列、EudragitRL系列、EudragitRS系列、EudragitFS、EudragitNE)等，可单独使用，也可组合使用。
13.权利要求6第三步所述及的增塑剂，可选用的增塑剂包括但不仅限于聚乙二醇类(PEG)、苯二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(枸橼酸三乙酯，TEC)、三甘油醋酸酯和蓖麻油等，优选使用聚乙二醇类和柠檬酸三乙酯。
14.权利要求6第三步所述及的肠溶衣，增塑剂的用量占肠溶衣聚合物的量一般不少于10％，优选量为15％-50％，更优选20％-50％。
15.权利要求6第三步所述及的隔离层和肠溶衣层，其特征在于可以添加分散剂、色素、色淀、抗粘剂、疏水剂和抗静电剂，优选使用硬脂酸甘油酯、硅油、甲基硅油、二甲聚硅氧烷、滑石粉、二氧化钛和二氧化硅。
16.权利要求6第四步所述及的制备方法，其中可将包裹肠衣的颗粒或小丸进一步包裹保护性隔离层，其特征在于这一保护层为非必须的。
17.权利要求6第三步所述及的包衣颗粒或包衣小丸，其特征在于颗粒或小丸的粒径为0.1毫米至2.0毫米，优选粒径为0.2毫米至0.7毫米。
18.权利要求6第四步所述及的填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，其特征在于各自的选择种类如下填充剂包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、微晶纤维素、PROSOLVSMCC、聚合糖(EMDEX)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用。矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY)等，可单独使用，也可组合使用。助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Aerosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。润滑剂包括但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。
19.权利要求6所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加入辅料泡腾剂。
20.权利要求19所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是苹果酸、柠檬酸(枸橼酸)或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
21.权利要求6所述及的奥美拉唑口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用直接压片法工艺，获得的片剂的硬度在10至80牛顿之间，优选片剂硬度在15至45牛顿之间；崩解时间在1-60秒内。
22.权利要求5所述及的冷冻干燥法法工艺，其特征在于前四步工艺及所选用的辅料同直接压片法相同。
23.权利要求21所述及的冷冻干燥法工艺，其特征在于第五步工艺为将前四步所制备的包衣粉末、颗粒或小丸混悬于纤维素类高分子材料的溶液A中，然后将明胶、水溶性糖醇和矫味剂混合后溶解形成溶液B，再将适量纯水稀释并充分混匀后置模具中冷冻，再方法冻干机中冻干至物料完全干燥，压封，用泡罩包装。
24.权利要求1、5、6、21和22所述及制备的口腔崩解片，其特征在于使用泡罩包装。
25.权利要求1、5、6、21和22所述及制备的口腔崩解片，其特征在于用于治疗人和哺乳动物与胃酸过多所产生的相关疾病。
全文摘要
本发明提供了一种质子泵抑制剂的口腔崩解片，其含有奥美拉唑或奥美拉唑衍生物作为药物的活性成分。以奥美拉唑(5－甲氧基－2－{[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)－甲基]－亚砜}－1H－苯并咪唑)或奥美拉唑衍生物为原料，采用各种制剂学方法，覆以保护性涂层，再添加填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，再经过特定的制备方法制备。根据不同情况在保护性涂层中可添加不同类型的增塑剂。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感；具有携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。
文档编号A61P1/00GK1660093SQ20051000227
公开日2005年8月31日 申请日期2005年1月20日 优先权日2005年1月20日
发明者蒋海松, 王红喜, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司