专利名称：一种用于治疗病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，提供一种治疗病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的药物组合物，必要时可加入药物可接受的辅料。
背景技术：
我国是病毒性肝炎的高发地区，尤其是乙型肝炎，乙型肝炎病毒携带者和乙型肝炎患者数量庞大，部分患者可进展为肝硬化、肝癌，预后不良。目前对病毒性肝炎的治疗采取去除病因，进行抗病毒治疗，同时用药物进行保肝辅助治疗，可有效地控制病变的进一步发展。对于肝硬化的治疗，多采用饮食、药物支持疗法及对症治疗。
水溶性维生素对维持机体正常功能必不可少，它作为体内数十种辅酶的组成成分，对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶类至关重要；对于药物代谢、自由基的捕获、防止细胞损伤及细胞器膜的过氧化反应也是必需的。维生素在病毒性肝炎和肝硬化的的辅助治疗中应用越来越广泛。慢性活动性肝炎患者通常表现为乏力、纳差、厌食，造成机体长期摄食不多；另一方面，慢性消耗性疾病患者机体代谢对维生素的需求量增加；而肝硬化病人由于肝功能异常、门脉高压，长期服用多种药物，特别是child B级以上的病人多伴有低蛋白血症，在吸收维生素方面存在障碍。
应用水溶性维生素注射制剂，采用胃肠外给药，能补充和纠正由于药物、疾病或其它因素导致的病毒性肝炎、肝硬化病人摄取维生素的不足。现在临床使用的水溶性维生素注射剂有注射用水溶性维生素(由硝酸硫胺、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12组成)，商品名为九维他、水乐维他、V佳林等，对于补充和纠正病毒性肝炎、肝硬化患者摄取维生素不足有比较明显的作用，并能一定程度起到改善肝功能的作用。但是，注射用水溶性维生素并不直接作用于肝脏，而是参与氨基酸中间代谢，间接改善肝脏的新陈代谢功能，扩张血管，从而改善肝脏循环功能。这种作用对于慢性活动性肝炎及肝硬化患者严重的肝功能损害显然不够，需要有直接作用于肝脏，对肝脏起保护作用的药物来增强治疗作用。本发明药物组合物，创新性的将牛磺酸加入到注射用水溶性维生素的处方中，制成注射剂，适用于病毒性肝炎、肝硬化的临床治疗。牛磺酸(2-氨基乙磺酸)是体内含量最丰富的含磺酸基β-氨基酸，具有广泛的生物学作用，能够清除氧自由基、抑制脂质过氧化、维持细胞渗透压、稳定细胞膜等多种作用，临床多用于心脑血管疾病、糖尿病、呼吸道感染、视网膜光损伤等疾病的治疗。药理研究还发现，牛磺酸具有保肝利胆作用，对CCl1所致的肝细胞损伤具有保护功能，可减轻肝组织水肿，降低血清丙氨酸氨基转移酶，抑制肝细胞凋亡，防止肝纤维化，但是未见有用于临床治疗急、慢性肝病的报道。临床研究发现，本发明药物组合物用于病毒性肝炎、肝硬化辅助治疗，对于改善患者的临床症状和肝脏功能效果良好，而且安全无毒，疗效优于注射用水溶性维生素。用于治疗病毒性肝炎，一定程度上还可以减少抗病毒药物的用量，从而可以减轻抗病毒药物带来的不良反应。
充血性心力衰竭是一种心脏功能不全伴运动耐量减低的临床病理综合征，由于体循环及胃肠道淤血，患者胃纳差，吸收不良，维生素及多种营养素吸收障碍。维生素的缺乏，造成患者营养不良，组织细胞代谢障碍、耐缺氧能力下降，体力不能恢复是心衰难以纠正的主要原因之一。在常规治疗基础上，辅以注射用水溶性维生素治疗效果良好。牛磺酸治疗充血性心力衰竭也有良好的疗效。它是正常机体的内源性抗氧化剂，具有清除自由基的作用，能明显提高升高心功能不全患者血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心功能，降低心肌丙二醛含量，这是其治疗心衰的机理之一。发生心衰，当有牛磺酸存在时，心肌细胞内Ca2+与线粒体、肌纤维等结合，当可交换Ca2+减少时，结合钙游离，增加心肌收缩力；牛磺酸与纠正心衰药物在改善心脏前后负荷、加强心肌收缩力方面有协同作用。因此，本发明将牛磺酸加入到注射用水溶性维生素处方制成制剂，以治疗充血性心力衰竭，可以从改善患者的营养及代谢状况，和抗氧化、增加心肌收缩力等方面同时作用，对充血性心力衰竭有很好的治疗作用。我们的研究发现，在使用常规方法治疗充血性心力衰竭的基础上，使用本发明药物组合辅助治疗的疗效明显优于使用九维他辅助治疗的效果。
发明内容
本发明提供一种治疗病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的药物制剂及其制备方法。
本发明提供的治疗病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的药物制剂，该药物制剂由牛磺酸类化合物、水溶性维生素以及适量药物可接受的辅料组成。所述牛磺酸类化合物是牛磺酸，水溶性维生素是硝酸硫胺、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12。
该药物制剂优选的为注射剂，特别优选的是冻干注射剂。
所述辅料选自pH值调节剂、抗氧剂、抑菌剂、注射用溶剂。
本发明的制剂配方组成为牛磺酸200～800份、硝酸硫胺3.1份、烟酰胺40份、盐酸吡哆辛4.9份、泛酸钠16.5份、核黄素磷酸钠4.9份、维生素C钠113份、生物素0.06份、叶酸0.4份、维生素B120.005份。其中牛磺酸的量优选300～500份，最优选的400份。
以上组成中，药的份是重量份，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂，也即上述1000个剂量单位。所述1000剂或1000个剂量单位指，制成的成品药物制剂的量，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，注射液1000瓶，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的制剂的制备可以采用常规技术制备，如称取处方量牛磺酸加入到水中，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在5.0～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。无菌分装于安瓿瓶中，(理论每瓶4ml)，即得，若得冻干注射剂，则经过冷冻干燥步骤。
本发明提供的治疗病毒性肝炎、肝硬化的药物制剂，其中辅料可选择pH值调节剂、抑菌剂、抗氧剂以及适量溶剂。其中抑菌剂可选择对羟基苯甲酸酯类，苯甲酸和苯甲酸钠。抗氧剂可选择乙二胺四醋酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠等。
本发明药物组合物能够补充和纠正病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭患者摄取维生素的不足，改善机体的代谢，抗脂质过氧化、清除自由基，保护肝细胞、心肌细胞，对CCl4所致的肝细胞损伤具有保护功能，可减轻肝组织水肿，降低血清丙氨酸氨基转移酶，改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心功能，增加心肌收缩力。临床研究发现，本发明药物组合物用于病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的辅助治疗，对于改善患者的临床症状和体征，改善心、肝功能效果良好，而且安全无毒。
以下临床研究用以说明本发明药物制剂的有益作用1、本发明药物组合物冻干粉注射剂治疗慢性活动性肝炎的临床研究，76例确诊为慢性活动型肝炎的患者，随机分成治疗组40例和对照组36例，两组患者资料无统计学差异(P＞0.05)。两组均采用护肝基础疗法，采用肝泰乐、甘利欣、维生素C、肌苷和能量合剂。治疗组在基础疗法上加用本发明药物组合冻干粉注射剂1支，溶解稀释后加入能量合剂静滴；对照组则加用注射用水溶性维生素(九维他，上海第一生化药业有限公司生产)1支，溶解稀释后加入能量合剂静滴。两组均以1个月为1个疗程，连续观察2个月。经治疗，两组患者乏力、纳差、腹胀，肝区不适等症状明显减轻。治疗组临床治愈3例(7.5％)，显效12例(30％)，有效20例(50％)，无效5例(12.5％)，总有效率87.5％；对照组临床治愈2例(5.7％)，显效9例(25.7％)，有效17例(48.6％)，无效7例(20％)，总有效率80％。治疗组总有效率明显高于对照组。实验室检查显示，患者肝脏功能明显改善，治疗组血清谷丙转氨酶(ALT)水平复常率为92.5％，对照组为85.7％，治疗组明显高于对照组(P＜0.05)；治疗组血清胆红素复常率为90％，而对照组为82.8％，治疗组亦优于对照组(P＜0.05)。
2、本发明药物组合物冻干粉注射剂治疗肝硬化的临床研究，
治疗临床确诊为肝硬化的住院病人共80例。患者血清白蛋白为18～32g/L，其中符合child B级病人64例，符合child C级病人16例，随机分为治疗组和对照组。治疗组45例，child B级病人32例，符合child C级病人13例；对照组35例，child B级病人22例，符合child C级病人13例；两组在年龄、性别、病程及child分级等方面的临床资料相接近，具有可比性(P＞0.05)。两组均采用一般保肝药物治疗，在此基础上，治疗组加用本发明药物组合冻干粉注射剂1支，1次/日；对照组加用注射用水溶性维生素(九维他，上海第一生化药业有限公司生产)1支，1次/日。两组各治疗3周。治疗后，两组患者乏力、纳差、呕恶、腹胀及腹水、浮肿等症状和体征有明显改善，临床疗效治疗组显效9例(20％)，有效31例(68.89％)，无效5例(11.11％)，总有效率为88.89％；对照组显效4例(11.43％)，有效24例(68.57％)，无效7例(20％)，总有效率为80％。两组比较，总有效率有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。实验室检查，治疗组血清谷丙转氨酶(ALT)由治疗前的68.34±12.41U/L降至36.47±4.58U/L，治疗前后比较，差异有显著性(P＜0.01)；对照组血清ALT由治疗前的66.54±13.28U/L降至47.74±8.46U/L，治疗前后比较，差异有显著性(P＜0.05)；两组治疗后比较，血清ALT水平有显著性差异(P＜0.05)。治疗组血清胆红素出治疗前的67.53±24.61umol/L降至48.64±20.17umol/L，治疗前后比较，P＜0.01；对照组血清胆红素由治疗前65.37±26.18umol/L降至57.41±25.46umol/L，治疗前后比较，P＜0.05。两组治疗后比较，血清胆红素水平由显著性差异(P＜0.05)。两组均能明显升高患者血清白蛋白含量(各组治疗比较，P＜0.05)，但两组治疗后比较，无明显差异(P＞0.05)。以上结果表明，本发明药物组合冻干粉注射剂用于肝硬化的辅助治疗，改善患者临床症状和体征，改善肝功能的疗效优于注射用水溶性维生素。
3、本发明药物组合物冻干粉注射剂治疗充血性心力衰竭的临床研究，治疗150例慢性充血性心力衰竭患者，基础心脏疾病包括风心病例35、冠心病32例，扩张型心肌病40例、肺心病26例、高血压性心脏病17例，心功能II～IV。随机分为治疗组和对照组。治疗组76例，基础心脏疾病有风心病19例、冠心病17例，扩张型心肌病20例、肺心病12例、高血压性心脏病8例；治疗组74例，基础心脏疾病有风心病16例、冠心病15例，扩张型心肌病20例、肺心病14例、高血压性心脏病9例。两组均采用西医常规疗法，如吸氧、休息、限盐、强心、利尿、扩张血管等综合治疗，并治疗合并症。治疗组在基础治疗上加用本发明药物组合冻干粉针制剂1支，1次/日，稀释后静脉滴注，10天一个疗程；对照组在基础治疗上加用注射用水溶性维生素1支(九维他，上海第一生化药业有限公司生产)，溶解稀释后静滴，10天一个疗程。两组患者腹胀、纳差、胸闷、气促、水肿、肺部湿罗音等症状和体征明显减轻，心功能明显提高。治疗组显效21例(27.63％)，有效48例(63.16％)，无效7例(9.21％)，总有效率为90.79％；对照组显效16例(21.62％)，有效44例(59.46％)，无效14例(18.92％)，总有效率为81.08％。两组总有效率比较，有显著性差异(P＜0.05)。超声心动检测，治疗组每搏心输出量、心排出量和射血分数均比对照组有显著性差异(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)。
水溶性维生素类系水溶性，当体内水溶性维生素超过机体储存能力时，过多的维生素可从尿排泄，不致引起积蓄中毒，很少发生严重的不良反应；牛磺酸普遍存在于人体各种组织细胞内液中，毒性很低。本发明药物的制剂，特别是冻干粉注射剂在以上研究中的应用表明，毒副反应小，安全性高，疗效好，使用方便，稳定性好，吸收好，工艺简单。
具体实施例方式实施例1制备牛磺酸(200份)+水溶性维生素注射液处方每1000瓶中含牛磺酸 200g硝酸硫胺3.1g叶酸0.4g核黄素磷酸钠4.9g维生素B125.0mg烟酰胺 40g甘氨酸 300g盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠 16.5g生物素 60mg维生素C钠 113g
对羟基苯甲酸甲酯1.00g乙二胺四醋酸二钠1.00g0.1mol/LNaOH溶液适量注射用水加至4000ml制备方法称取处方量牛磺酸加入到3200ml，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在5.0～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。无菌分装于安瓿瓶中，(理论每瓶4ml)，即得。
实施例2制备牛磺酸(400份)+水溶性维生素注射液处方每1000瓶中含牛磺酸 400g硝酸硫胺 3.1g叶酸 0.4g核黄素磷酸钠 4.9g维生素B125.0mg烟酰胺 40g甘氨酸 300g盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠 16.5g生物素 60mg维生素C钠113g对羟基苯甲酸甲酯 1.25g乙二胺四醋酸二钠 1.25g0.1mol/LNaOH溶液 适量注射用水 加至5000ml制备方法称取处方量牛磺酸加入到4000ml，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在4.5～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。无菌分装于安瓿瓶中，(理论每瓶5ml)，即得。
实施例3制备牛磺酸(800份)+水溶性维生素注射液处方每1000瓶中含牛磺酸 800g硝酸硫胺 3.1g叶酸 0.4g核黄素磷酸钠 4.9g维生素B125.0mg烟酰胺 40g甘氨酸 300g盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠 16.5g生物素 60mg维生素C钠113g对羟基苯甲酸甲酯 1.25g乙二胺四醋酸二钠 1.5g0.1mol/LNaOH溶液 适量注射用水 加至10000ml制备方法称取处方量牛磺酸加入到8000ml，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在4.0～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。无菌分装于安瓿瓶中，(理论每瓶10ml)，即得。
实施例4制备牛磺酸(200份)+水溶性维生素冻干粉处方每1000瓶中含牛磺酸 200g硝酸硫胺 3.1g叶酸 0.4g核黄素磷酸钠 4.9g维生素B125.0mg烟酰胺 40g甘氨酸 300g盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠 16.5g生物素 60mg维生素C钠113g对羟基苯甲酸甲酯 1.00g乙二胺四醋酸二钠 1.00g0.1mol/LNaOH溶液 适量注射用水 加至5000ml制备方法称取处方量牛磺酸加入到4000ml，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在5.0～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。灌装于西林瓶中，(理论每瓶5ml)，于-40℃预冻3～4小时，-40～-5℃升华干燥16小时，-5～25℃常温干燥5小时。
实施例5制备牛磺酸(400份)+水溶性维生素冻干粉处方每1000瓶中含牛磺酸 400g硝酸硫胺 3.1g
叶酸 0.4g核黄素磷酸钠 4.9g维生素B125.0mg烟酰胺 40g甘氨酸 300g盐酸吡哆辛 4.9g泛酸钠 16.5g生物素 60mg维生素C钠113g对羟基苯甲酸甲酯 1.00g乙二胺四醋酸二钠 1.00g0.1mol/LNaOH溶液 适量注射用水 加至5000ml制备方法称取处方量牛磺酸加入到4000ml，搅拌加入对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠溶解后，将硝酸硫胺、叶酸、核黄素磷酸钠、维生素B12、烟酰胺、甘氨酸、盐酸吡哆辛、泛酸钠、生物素、维生素C钠，搅拌溶解，用0.1mol/LNaOH溶液调节pH值在4.5～6.0之间。加入0.05％的针用活性炭于60℃保温20分钟，趁热滤过，补加蒸馏水至足量，用0.22μm的滤膜精滤。灌装于西林瓶中，(理论每瓶5ml)，于-45℃预冻3～4小时，-45～-5℃升华干燥16小时，-5～25℃常温干燥5小时。
权利要求
1.一种水溶性维生素制剂，含有硝酸硫胺、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12，其特征在于，其中还含有牛磺酸类化合物。
2.权利要求1的制剂，所述的牛磺酸类化合物是牛磺酸。
3.权利要求1的制剂，含有硝酸硫胺3.1份、烟酰胺40份、盐酸吡哆辛4.9份、泛酸钠16.5份、核黄素磷酸钠4.9份、维生素C钠113份、生物素0.06份、叶酸0.4份、维生素B120.005份，其特征在于，其中含有牛磺酸200～800份。
4.权利要求3的制剂，其特征在于，含有牛磺酸300～500份。
5.权利要求3的制剂，其特征在于，含有牛磺酸400份。
6.权利要求1～5的任何一项制剂，其中还含有药物可接受的辅料，所述辅料选自pH值调节剂、抗氧剂、抑菌剂、注射用溶剂。
7.权利要求1的制剂，是注射剂。
8.权利要求1的制剂，是冻干注射剂。
9.权利要求1的制剂在制备治疗病毒性肝炎、肝硬化、充血性心力衰竭的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗病毒性肝炎、肝硬化及充血性心力衰竭的药物组合物制剂，该组合物含有硝酸硫胺、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B
文档编号A61P31/00GK1679614SQ200510004930
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月28日 优先权日2005年1月28日
发明者刘鸿林, 蔡金巧 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司