专利名称：银杏叶提取物和促进脑代谢的药物组成的复方制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种增效治疗脑血管的药物制剂，该药物制剂包括银杏叶提取物和吡拉西坦、脑蛋白提取物、灯盏花素中的一种或几种及可接受的辅料。
背景技术：
银杏叶叶提取物具有扩张冠状动脉和脑血管作用，能够改善微循环，促进心脑组织代谢，对神经细胞起到保护作用。本品还可拮抗血小板活化因子(PAF)，降低血小板聚集，改善血液流变学。还能清除自由基和抑制细胞膜脂质过氧化。能使线粒体呼吸控制率明显恢复正常，脑水肿减轻，离子转运紊乱得到纠正，显示正常的神经功能指数，对局部缺血性脑组织具有明显的保护作用。主要用于脑部、外周血管及冠状动脉血管障碍脑缺血、脑水肿的病人，包括中风、痴呆症、急慢性脑功能不全及其后遗症、急慢性脑梗塞等。
其中促进脑代谢药物包括脑蛋白水解物、吡拉西坦、灯盏花素。
其中脑蛋白水解物猪脑组织经复合蛋白酶水解，分离和精制而得的无菌制剂，含游离氨基酸约16种，并含少量肽。能以调节和改善神经元的代谢，促进突触的形成，诱导神经元的分化，保护神经细胞免受各种缺血和神经毒素的损害，有利于神经系统细胞的修复。可通过血脑屏障，促进脑内蛋白质的合成，影响呼吸链，具有抗缺氧的保护能力，改善脑内能量代谢，具有类似神经生长因子的作用。
吡拉西坦为γ-氨基丁酸的衍生物，是一种新型促思维记忆药，易通过血脑屏障可直接作用于大脑皮质，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑对蛋白质的合成，具有保护、激活和修复神经细胞的作用。能够使脑内的ADP转化为ATP，改善脑内代谢能量供应状况。影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成。可以抵抗物理因素和化学因素所致的脑功能损伤，加速大脑半球间经胼胝体的信息传递，增加记忆力，加强脑皮质对皮质下神经结构的控制。降低脑血管阻力，增加血流量和改善脑循环，改善学习、记忆和回忆能力。
灯盏花素是从灯盏花全株植物中提取的黄酮类成分，为蛋白激酶抑制药。可以改善脑微循环，增加脑血流量。增加外周、冠脉和心肌血流量，抑制血小板聚集，显著降低中性粒细胞髓过氧化物酶的活性，降低缺血脑组织内中性粒细胞的粘附浸润，保护缺血脑组织。增强纤溶活性，能有效地抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常及高粘滞血压。
由银杏叶叶提取物和促进脑代谢药物组成的复方制剂，二者具有协同作用，不仅能够改善微循环，增加血流量，清除自由基和抑制细胞膜脂质过氧化，脑水肿减轻，对局部缺血性脑组织具有明显的保护作用，还能够透过血脑屏障，促进神经细胞修复，改善神经损伤功能，刺激神经生长因子的产生。具有多种功效，用于治疗脑部、外周血管及冠状动脉血管障碍引起的疾病，包括中风、痴呆症、急慢性脑功能不全及其后遗症、神经官能症、脑供血不全、急慢性脑梗塞、衰老、脑血管意外、脑外伤、眩晕症、脑水肿、CO中毒等引起的记忆和轻、冠心病、心绞痛、中度脑功能障碍等，是一个良好的药物配方。
发明内容
本发明提供一种脑代谢药物的复方制剂，该制剂含有有效剂量的银杏叶提取物，和至少一种促进脑代谢的药物。其中促脑代谢药物选自吡拉西坦、脑蛋白水解物或灯盏花素。
本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～200mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是100～20000mg，对于脑蛋白水解物是1～900mg，对于灯盏花素是1～200mg。
本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～100mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是100～15000mg，对于脑蛋白水解物是45～450mg，对于灯盏花素是1～100mg。
本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～80mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是200～10000mg，对于脑蛋白水解物是90～360mg，对于灯盏花素是10～60mg。
特别优选的是每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物5～40mg，和吡拉西坦2000～3000mg的药物制剂。含有银杏叶提取物5～40mg，和脑蛋白水解物5～50mg的药物制剂。含有银杏叶提取物5～40mg，和灯盏花素是2～20mg的药物制剂。
本发明所述每一单位剂量的制剂指，每一单位的成品药物制剂，如注射剂的每支、片剂的每片、胶囊的每粒等。
本发明的药物制剂，可以是任何药物制剂形式，优选的是片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液或氯化钠注射液。
本发明还提供本发明的药物制剂在制备治疗脑部、外周血管及冠状动脉血管障碍引起的疾病，包括中风、痴呆症、急慢性脑功能不全及其后遗症、神经官能症、脑供血不全、急慢性脑梗塞、衰老、脑血管意外、脑外伤、眩晕症、脑水肿、CO中毒等引起的记忆和轻、冠心病、心绞痛、中度脑功能障碍疾病的药物中的应用。
本发明提供的脑代谢药物制剂，还可含有药物可接受的辅料。这些辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
药物制剂中填充剂可选择淀粉、磷酸钙、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。优选淀粉、微晶纤维素、乳糖。
制剂中粘合剂可选择PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等。优选PVP-K30，淀粉浆。
制剂中崩解剂可选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。
制剂中润滑剂可选择硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的特征在于，药物制剂可制成注射剂。该注射剂包括药物活性成分银杏叶提取物和吡拉西坦、脑蛋白提取物、灯盏花素中的一种或几种及可接受的辅料。这些辅料包括增溶剂、pH值调节剂、填充剂。其中增溶剂包括丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇等。
填充剂可选择甘露醇、水性明胶、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸等。
本发明的制备方法简单，不需要特殊设备，可以按照制剂学常规技术方法操作，适合大规模生产。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用为了证明二者具有协同作用，我们组织了一项124人参加的临床研究，所有入选患者均为脑梗塞，其中急性期48例，恢复期56例，后遗症期20例。病程最长者为8年，对患者作头颅门和MM检查，均有不同程度脑软化或脑萎缩，并作血尿粪常规、肝功、血脂、全血比粘度、纤维蛋白原、血沉等测定。随机分为三组即复方银杏叶叶脑蛋白水解物制剂治疗组42例，对照组A单纯银杏叶叶治疗组41例，对照组B单纯脑蛋白组41例。其中治疗组给予5％CS 250ml+脑蛋白水解物 10ml+银杏叶叶提取物10ml，ivgtt，qd，14天为一疗程；对照组A5％CS 250ml银杏叶叶提取物10ml，ivgtt，qd，14天为一疗程；对照组B 5％CS 250ml脑蛋白10ml，ivgtt，qd，14天为一疗程；用药前后进行简易智能测验，智力障碍、语言障碍程度及偏瘫程度用国际标准长谷川简易智力量表检测和评估。
治疗后14天后，治疗组与对照组临床症状改善有效率比较，见表1。治疗组显效23例，有效11例，8例无效，总有效率达81％其中23例智力低下者用药后肌力提高II级以上者10例，3例用药后感肢体无力，1例无明显变化，22例语言障碍者18例提高I级以上。
表1 复方制剂组对神经功能缺损评分的影响
改善度＝(治疗前-治疗后)/治疗前表2复方制剂组对血液流变学的影响(X±S)
由表1，2中可以看出，复方制剂组神经功能缺损改善较对照组A、B比明显，秩和检验有显著性差异；而且治疗后复方制剂组相对于两个对照组全血高切粘度、全血低切粘度和血球压积显著性降低，具有统计学意义。揭示脑蛋白水解物和银杏叶提取物二者能够增加相互疗效，不仅能够改善神经功能，而且还具有抗血小板作用，二者具有协同作用。
我们又收集了2003年1月～2004年5月之间的脑梗塞病人42例，经过CT或MRI证实为急性非出血性脑梗塞，无肝、肾、心、肺严重并发症，无昏迷，将所有病人随机按照入院顺序分为复方灯盏花素银杏叶制剂组和单纯银杏叶提取物对照组。复方制剂组给予灯盏花素银杏叶6/30ml/d，qd，ivgtt。单纯银杏叶对照组给予银杏叶提取物30ml/d，qd，ivgtt，25天为1疗程。观察指标主要为神经功能缺损评分、血压、血液流变学、血脂、血糖等。这些指标于治疗前和结束后个测定一次，根据两次测定结果评价疗效和毒副作用。结果如下表3，4表3复方制剂组对神经功能缺损评分的影响
改善度＝(治疗前-治疗后)/治疗前表4复方制剂组和对照组对血液流变学的影响
*P＜0.05由表3可以看出，复方灯盏花素银杏叶制剂组神经功能改善较对照组明显，二者相比具有显著性差异。而表4中显示复方制剂组治疗后全血高切粘度、全血低切粘度和血球压积显著性降低，揭示复方制剂组具有降低血粘度作用。复方制剂组治疗后血小板黏附率显著下降，提示具有抗血小板作用。表示灯盏花素和银杏叶叶提取物二者组成的复方制剂，疗效更好，能够增加彼此的临床疗效，二者具有协同作用。
每日给药一次用于治疗脑部、外周血管及冠状动脉血管障碍引起的疾病，包括中风、痴呆症、急慢性脑功能不全及其后遗症、神经官能症、脑供血不全、急慢性脑梗塞、衰老、脑血管意外、脑外伤、眩晕症、脑水肿、CO中毒等引起的记忆和轻、冠心病、心绞痛、中度脑功能障碍等，是一个良好的药物配方。
剂量和用法如对于口服，成人常用量开始剂量为I、II方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III和IV。每日一次，晚餐服用。剂量可以按需调整。
本发明提供的复方制剂，注射制剂单位剂量中，包括有效剂量的5～40mg银杏叶提取物和800～3000mg的吡拉西坦或5～90mg脑蛋白水解物或1～5mg的灯盏花素。
(口服)
(注射)
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1制备银杏叶提取物+吡拉西坦薄膜包衣片处方1000片银杏叶提取物 20g吡拉西坦 400g淀粉 25gPVP-K30(10％水溶液) 12g微晶纤维素 66g低取代羟丙基纤维素 24g硬脂酸镁 3g制备方法称取处方量银杏叶提取物、吡拉西坦、淀粉、低取代羟丙基纤维素(2/3)用10％的PVP-K30水溶液制软材，过20目筛，60℃干燥，18目筛整粒，加入微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁直接压片。将制得的普通片做片心，薄膜包衣即得。
实施例2制备银杏叶提取物+脑蛋白提取物薄膜衣片处方 1000片 1000片银杏叶提取物 40g 脑蛋白提取物180g淀粉 50g 乳糖60g糊精 25g 3％羟丙基纤维素水溶液 适量8％淀粉浆5g 微晶纤维素 50g交联聚维酮 18g硬脂酸镁 2g制备方法将银杏叶提取物与脑蛋白提取物分别制粒。将银杏叶提取物、淀粉、糊精用8％淀粉浆制软材，过20目筛制粒，在60℃干燥，18目整粒。称取脑蛋白提取物、乳糖用3％的羟丙基纤维素水溶液制软材，过20目筛制粒，在40℃干燥，18目筛整粒。将银杏叶提取物颗粒与脑蛋白提取物颗粒混合均匀加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后，粉末直接压片。
将制得的普通片做片心，包薄膜衣即得。
实施例3制备银杏叶提取物+灯盏花素普通片处方 1000片银杏叶提取物 40g灯盏花素 20g淀粉 51.7g糊精 25g8％PVP-K30醇溶液 5g交联羧甲基纤维素钠 6g硬脂酸镁 0.8g微粉硅胶 1.5g制备方法称取处方量银杏叶提取物、灯盏花素、淀粉、糊精、交联羧甲基纤维素钠(2/3)用8％PVP-K30的50％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒。加入硬脂酸镁、微粉硅胶直接压片即得。
实施例4制备银杏叶提取物+吡拉西坦口服液处方1000ml银杏叶提取物 4g吡拉西坦 40g柠檬酸0.2g苹果酸0.6g苯甲酸钠 1.5g60％单糖浆300ml蒸馏水加至1000ml制备方法称取约500ml蒸馏水在不断搅拌下加入银杏叶提取物、吡拉西坦，搅拌加入柠檬酸、苹果酸、苯甲酸钠，搅拌溶解后，加入60％单糖浆300ml，测定pH值(pH值控制在5.5～6.5之间)，过滤，蒸馏水稀释至足量，灌装每瓶10ml，100℃灭菌30分钟，即得成品。
实施例5银杏叶提取物+脑蛋白提取物口服液处方1000ml银杏叶提取物 2g脑蛋白提取物 90g吐温-80 0.5g2％尼泊金乙酯醇溶液 10ml苯甲酸钠 1.5g蔗糖 100g0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量蒸馏水加至1000ml制备方法将吐温-80溶于适量蒸馏水中，搅拌加入银杏叶提取物、脑蛋白提取物、苯甲酸钠、蔗糖，2％尼泊金乙酯醇搅拌溶解，加入适量氢氧化钠调节pH值(控制pH值在7.0～7.5之间)，加蒸馏水至足量，灌装(每瓶10ml)，100℃，30分钟灭菌，即得。
实施例6制备银杏叶提取物+脑蛋白提取物冷冻干燥制品处方 5000ml银杏叶提取物 20g脑蛋白提取物 70g水解明胶 50g甘露醇100g20％氢氧化钠溶液 适量注射用水 加至5000ml制备方法称取处方量银杏叶提取物、脑蛋白提取物搅拌加入4000ml注射用水中搅拌溶解后加入水解明胶、甘露醇，用20％氢氧化钠溶液调节pH值在5.0～7.0之间，补加蒸馏水至足量，搅匀，分装(每瓶5ml)，冷冻干燥即得。
权利要求
1 一种药物制剂，含有有效剂量的银杏叶提取物，和至少一种促进脑代谢的药物。
2 权利要求1的药物制剂，其中促脑代谢药物选自吡拉西坦、脑蛋白水解物或灯盏花素。
3 权利要求1的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～200mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是100～20000mg，对于脑蛋白水解物是1～900mg，对于灯盏花素是1～200mg。
4 权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～100mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是100～15000mg，对于脑蛋白水解物是45～450mg，对于灯盏花素是1～100mg。
5 权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～80mg，含有的促进脑代谢的药物根据药物不同而不同，对于吡拉西坦是200～10000mg，对于脑蛋白水解物是90～360mg，对于灯盏花素是10～60mg。
6 权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～80mg，含有吡拉西坦200～10000mg。
7 权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～80mg，含有脑蛋白水解物90～360mg，
8 权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有银杏叶提取物10～80mg，含有灯盏花素10～60mg。
9 权利要求1的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液或氯化钠注射液等等渗性溶液。
10 权利要求1的药物制剂在制备治疗脑部、外周血管及冠状动脉血管障碍引起的疾病，包括中风、痴呆症、急慢性脑功能不全及其后遗症、神经官能症、脑供血不全、急慢性脑梗塞、衰老、脑血管意外、脑外伤、眩晕症、脑水肿、CO中毒等引起的记忆和轻、冠心病、心绞痛、中度脑功能障碍疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种银杏叶提取物和促进脑代谢的药物组成的复方制剂及其应用，该药物制剂包括银杏叶提取物和吡拉西坦、脑蛋白提取物、灯盏花素中的一种或几种及可接受的辅料，具有增效治疗脑血管的作用。
文档编号A61P25/00GK1663600SQ20051000538
公开日2005年9月7日 申请日期2005年2月4日 优先权日2005年2月4日
发明者鄂滟, 蔡金巧 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司