专利名称：一种含有桃仁的中药注射用微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种含有桃仁的中药缓释注射用微球及其制备方法。
背景技术：
桃仁性平，味苦、甘，归心肝大肠经，功能活血化窃、润肠通便。祖国医学认为其既可以单独入药，也可以与其它药材联合使用，以达到临床所需的疗效。目前，有关该药物的制剂主要以普通片剂为主，但由于川芎中水溶性活性成分体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
发明人经过多年的研究发现将桃仁等药材提取后与适当辅料制成微球，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。
发明内容
本发明目的在于提供了一种全新的缓释、高生物利用度的注射用中药微球。
本发明的另一目的在于提供了这种注射用微球的制备方法。
本发明所述的药物组合物的组方为(以重量百分含量计)桃仁3～5份、当归2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳壳1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
最佳为桃仁4份、当归3份、赤芍2份、生地3份、川芎1.5份、枳壳2份、桔梗3份、柴胡1份、牛膝3份、甘草1份。
上述药物处方配比为所使用生药的重量配比，如果将其制成制剂需要对所述药材进一步加工与适当辅料制成微球。
上述药材的提取可以采用现有技术常规的方法进行提取，得提取物后再制成微球。
具体为，按上述比例取药材，加水提取3次，每次1小时，合并提取液，适当浓缩，加2倍量的乙醇，静置24小时沉淀，取上清液浓缩成浸膏，相对密度为1.3～1.4，出膏率为10％，取清膏，加入辅料，即得。
本发明所述注射用微球直径为1～250μm，由微球总重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球总重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料组成。其中所述的可生物降解的高分子药用辅料选自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸。聚乙二醇其中的一种；优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸。聚羟乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物，最佳为聚丙交酯、乙交酯，分子量为12000～15000道尔顿；丙交酯-乙交酯的聚合比例为40∶60-60∶40。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用乳化分散法、喷雾干燥法和溶剂挥发法，优选喷雾干燥法。当用乳化分散法制备本发明的微球时，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把石杉碱甲或其衍生物和可生物降解的药用辅料溶解配制成有机相，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HBL＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0％，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；有机相与水相的体积比为1∶4～100；将有机相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化后，过筛分离所形成的微球，干燥即得。当采用溶剂挥发法时，是在分散相通过细管慢慢注入到连续相中充分乳化后，减压挥发溶剂，离心分离得到所形成的微球，干燥即得。
当采用喷雾干燥法制备微球时，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把中药提取物和可生物降解的药用辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，喷雾干燥制成微球。
本发明所述的微球是将制好的微球无菌粉末先在无菌的0.9％的生理盐水溶剂中混悬，均匀后肌注来给药的。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。
传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。
本发明中药微球采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。
以下通过体外释放试验说明微球的有益效果实验样品根据本发明实施例1、2、3所述的方法制备的微球。
实验试剂一定PH值的缓冲溶液(4.0、5.5)。
实验仪器恒温振荡器、离心机。
实验条件温度37±10℃；转速30rp/分钟。
实验方法精密称取实验样品约10mg置于容积为15ml的具盖塑料离心管中，加5ml释放介质(PH＝4.0和5.5磷酸缓冲溶液)置于恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法3600转条件下离心50min，精取3ml溶液，再补加3ml的释放介质，取出液用HPLC检测。具体检测指标为芍药甙，检测波长281nm。
取样时间点(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
试验结果控释微球体外释放试验结果表1。
表1、微球中芍药甙体外释放结果
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1按照下列重量取药材桃仁200g、当归150g、赤芍100g、生地150g、川芎75g、枳壳100g、桔梗150g、柴胡50g、牛膝150g、甘草50g；按上述比例取药材，加水提取3次，每次1小时，合并提取液，适当浓缩，加2倍量的乙醇，静置24小时沉淀，取上清液浓缩成浸膏，相对密度为1.3～1.4，出膏率为10％。
微球的制备将上述100mg提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
权利要求
1.一种含有桃仁缓释微球，包括0.2～50％的由中药材的提取物为活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范围在5,000～1,000,000之间的可生物降解的药用高分子辅料组成，其中药材的组成按重量配比为桃仁3～5份、当归2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳壳1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
2.权利要求1所述的微球，其中所述的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸.聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。
3.权利要求1所述的微球，其中所述的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上的混合。
4.权利要求1所述的微球，其中药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯。
5.权利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道尔顿之间。
6.权利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之间。
7.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量为有机相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，乳化，然后过筛，干燥即得。
8.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用溶剂挥发法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化，然后减压挥发溶剂，离心分离，干燥即得。
9.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用喷雾干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸溶解0.2～50％药材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料，搅拌充分溶解后，过滤，采用喷雾干燥法制得微球。
全文摘要
本发明公开了一种注射用微球，包括桃仁3～5份、当归2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳壳1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份为活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范围在5,000～1,000,000之间的可生物降解的药用高分子辅料组成，本发明还公开了其制备方法。
文档编号A61K9/16GK1883609SQ20051001386
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月21日 优先权日2005年6月21日
发明者郑永锋, 范立君 申请人:天津天士力制药股份有限公司