感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片的制作方法

专利名称：感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种感冒清热退烧中药的给药系统，特别是能速释透皮吸收给药的贴片，贴于大椎和神阙穴位，达到快速清热退烧治疗感冒的目的。贴片简便易行、内病外治、亦防亦治，省去打针吃药之苦，易于被病儿和家长接受，。
背景技术：
本发明属于医药用品，感冒清热退烧中药的速释透皮吸收给药系统，包括中药小儿感冒清热退烧外用透皮吸收贴剂。又称《中药小儿感冒清热退烧贴》，尤其适合小儿感冒。秋冬季，由于婴幼儿抗病力弱，极易伤风感冒，同时并发高热。据儿童医院统计由于外感风热、气管炎等引起的高热约占病例的42％，因此风热感冒是婴幼儿的常见病、多发病。医院多采用吃药、打针方法治疗。但是对于婴幼儿来说用药十分困难，给病儿和家长带来痛苦。

发明内容
本发明的目的是提供一种释药速度与口服药相近的中药速释清热退烧的外用贴片。克服了中药透皮吸收慢药效滞后的现象。将中药提纯浓缩后的清膏与新型高分子材料、化学渗透促进剂、制作成缓释层和速释层。速释层药物释放快，迅速清热退烧，缓解感冒症状；缓释层药物持续释放，巩固疗效。将上述复合材料涂布在医用无纺布背衬上，制成薄型透皮吸收贴片。贴于大椎和神阙穴位，达到清热退烧治疗感冒的目的。贴片特点是简便易行、内病外治、亦防亦治，省去打针吃药之苦，易于被病儿和家长接受。国内外尚末见同类产品。
本发明是将中药浓缩后与经皮治疗系统(transdermal therapeutic system TTS)或称经皮给药系统(transdermal drug delivery system TDDS)结合，制成现代新型贴片。TDDS是指药物分子通过皮肤吸收进入皮下微循环，再进入全身血液循环并达到有效血液浓度，实现治疗和预防的一类剂型。这类制剂在欧美国家称为贴剂(patch)，国内多称贴片。近十年来TDDS是医药领域重要的研究和开发内容。该类制剂为某些慢性疾病做治疗及预防创造了一种简便易行和行之有效的给药方式。
本发明的技术方案感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，它依次由背衬层，缓释层、速释层和盖衬层构成，其特点在于背衬层为医用无纺布；缓释层由药库骨架、促渗剂和中药清膏组成；速释层由药库骨架、促渗剂和中药清膏组成；
盖衬层用硅油离形纸制作；贴片大小4cm×5cm。
药库骨架是从羧甲基纤维素钠CMC-Na、聚乙烯醇PVA、聚乙烯呲咯烷酮PVP-K30、壳聚糖CS、羟丙基甲基纤维素HPMC、卡波普Carbopol 934、940、941中选取其中的2种混合，成网状，网内含有许多大小不一的微孔，药物分子储存于内。
促渗剂是从薄荷脑、冰片、油酸、丙二醇、氮酮中选取其中的2种混合。
中药处方及该处方的简化方，中药处方重量配比如下金银花16-20g、连翘12-16g、柴胡7.75-9.6g、薄荷6-8g、板兰根7.75-9.6g、荆芥7.75-9.6g、黄芩7.75-9.6g、生石膏16-20g、大青叶16-20g、生甘草3-5g。
缓释层的药库骨架是3％的羧甲基纤维素钠CMC-Na；促渗剂是1.5-2％氮酮。
速释层的药库骨架材料是2-3％的羧甲基纤维素钠CMC-Na和8-7％的聚乙烯醇PVA；促渗剂是2％冰片、1％丙二醇，按2-3％1-1.5％的比例配置。
贴片每片黄芩苷含量为70mg/片。
两个贴片分别贴于神阙穴—肚脐和大椎穴可以提高药效。
贴片主冶风热感冒引起的发热、流涕、轻咳、咽痛等症；功能疏风解表、清热解毒。
本发明的有益效果1.避免口服给药产生的肝肾首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。例如硝酸甘油采用口服给药，有90％药物被肝破坏；采用舌下含服给药，药效时间较短；硝酸甘油TDDS给药，至少维持24h有效治疗。
2.维持恒定的血药浓度，增强治疗效果，减少了胃肠给药的付作用。一天口服多次给药易产生血药浓度峰谷波动性，即使缓释制剂，也不能排除胃肠道吸收部位的差异；TDDS贴在固定皮肤部位给药，在用药期间皮肤吸收速度和吸收总量不会出现明显变化。
3.延长药物作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。一般情况下，口服缓释制剂，有效作用时间不超过24h，TDDS一次给药可维持24-48h，雌二醇TDDS可维持72h，可乐定可维持七天(168h)。
4.患者可自主用药，减少个体间差异和个体内差异。根据病情，患者可以在皮肤上自行用药，也可以随时撤消用药。由于避免了饮食、体位、睡眠、运动等因素的干扰，皮肤间吸收差异比人体胃肠道吸收差异小。


图1CMC-Na和PVA不同配比混合使用对黄芩苷透皮释放的影响图2-1五种促渗剂单独使用对黄芩苷透皮释放的影响图2-2.复合促渗剂-冰片与丙二醇对黄芩苷透皮释放的影响。
图3兔体内黄芩苷血药浓度曲线图具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式
作进一步说明本发明是在老中医提供多种临床疗效好的口服汤药处方基础上，结合TDDS技术研究开发出感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，感冒，多伴随高热，达38℃以上，因此治疗感冒的透皮给药系统需要快速释药，尽可能快的使药物分子经过皮肤屏障进入血液循环，以达到快速退烧降温、缓解感冒症状的效果。同时又要兼顾药效持久。但由于中药复方药味多、成分杂、各种成分含量低，给中药快速释药带来困难。本发明应用的高分子骨架材料、渗透促进剂与其它释药透皮给药系统完全不同，通过中药有效成分提取、动物体外速释透皮研究、动物致热模型、动物在体实验和有效成分血药浓度分析、临床观察等步骤，研制出感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，属骨架型药库，贴片由四层组成背衬层医用无纺布药库缓释层羧甲基纤维素钠(CMC-Na)+渗透促进剂(简称促渗剂)-氮酮+中药组成。
速释层PVA+CMC-Na+促渗剂-冰片+丙二醇+中药组成盖衬层硅油离形纸、通过动物致热模型实验，透皮给药后1h，家兔体温下降1.12℃；2h后动物几乎恢复到正常体温。经天津医院中西医结合临床观察，疗效较好，有效率为87.5％。本贴片特点快速释药，清热退烧；缓释层使药效持久达12h，因此降温持久，不反弹，感冒症状迅速缓解，西药降温快，有反弹(体温再回升)。
发明的详细描述一.感冒清热退烧贴1.剂型贴剂2.处方组成金银花16-20g 连翘12-16g 黄芩7.75-9.6g 柴胡7.75-9.6g 薄荷6-8g 板兰根-7.759.6g 荆芥-7.759.6g 生石膏16-20g 大青叶16-20g 生甘草3-5g3.功能疏风解表、清热解毒4.主治风热感冒引起的发热、流涕、轻咳、咽痛等症。
5.禁忌风寒感冒及气管炎、肺炎等疾病而致发热者。
二.动物体外速释透皮研究1.通过动物体外透皮研究，了解药物释放机制、药物动力学和贴片内药物的皮肤透过量。
从中选出适合速释的骨架材料、促渗剂及最佳配比。
2.体外透皮实验选取昆明种小鼠，体重在27.5±2.5g，按要求制备皮肤。将制备好的贴剂样品剪成与释放池底面积大小相等的小片，贴于离体皮肤上，再固定于改进的Valia-Chien扩散池上，使皮肤角质层朝向供给室，真皮层恰好与接收池液面接触。接受池中注入40ml pH 7.4的PBS磷酸盐缓冲液，它处于恒温(32±1℃)、恒速(150r/min)条件下工作，间隔一定时间从取样孔中取3ml接收液，同时再补充同温同体积的接收液。取出的样品液，以处方内中药有效成分-黄芩苷为指标，于278nm处检测紫外吸度。不同时间的样品测定后，计算其累积透皮吸收百分率Q(％)，并绘制出累计透皮吸收率曲线。
3.药库骨架材料的选择对九种材料(CMC-Na、PVP-K30、PVA、HPMC、CS、AGS、Carbopo934、940、941)进行体外透皮研究，绘制出61份药物动力学曲线图，从中选取符合要求的速释材料(选择在0.5、1、2h释药率高者)，同时兼顾12h的释放量。其中以CMC-Na和PVA按3∶7的比例配制，2h，透皮率最高，因此3％CMC-Na、7％PVA组成了贴片药物储库的速释层。(附图1CMC-Na和PVA混合配制对黄芩甙透皮释放数据表，曲线图)表1.CMC-Na和PVA不同配比混合使用对黄芩苷透皮释放的影响(n＝3)

4.渗透促进剂(促渗剂)选择对五种促渗剂(薄荷脑、冰片、油酸、丙二醇、氮酮)进行透皮促渗试验。
缓释层2％氮酮。氮酮有明显的滞后效应，6-8h后释药量增加，所以适于药物缓释。
速释层复合促渗剂-冰片与丙二醇2％1％的比例，2h对黄芩苷的透皮率为最高。二者复合使用，促渗效果优于单独使用。
表2-1.五种促渗剂单独使用对黄芩苷透皮释放的影响(n＝3)

表2-2.复合促渗剂-冰片与丙二醇不同配比对黄芩苷释放的影响(n＝3)

三.TDDS制作工艺1.中药有效成分提取(1)大青叶、板兰根、黄芩、生甘草清洗、风干、粉碎，加蒸馏水浸润16h，80℃温浸二次、时间分别为2.5、1h，4000r/min离心10分钟，取上清液备用。
(2)生石膏、金银花、荆芥、连翘、薄荷、清洗、风干、粉碎，蒸馏水浸润16h，100℃煮二次、2.5h、1h；4000r/min离心10分钟，粗提液与(1)提取液合并，真空浓缩至清膏。
(3)柴胡有效成分为柴胡皂甙a、d有消炎作用，水煎剂易使a、d转化成无作用的b。经多次实验证明，20％乙醇提取率最高水提取率 20％乙醇提取率 70％乙醇提取率柴胡皂甙a 1 3.66 2.01柴胡皂甙b 1 2.32 0.82柴胡皂甙d 1 30.28 20.10柴胡清洗、风干、粉碎，20％乙醇浸润16h，50℃浸6h，离心，浓缩，回收乙醇。
与(1).(2)清膏合并，备用。
(4)中药清膏有效成分含量选取黄芩有效成分黄芩苷为代表。用HPLC法测定(方法见四.3.)，清膏中黄芩苷含量不得少于36.2mg/ml。
2.贴片结构贴片由背衬(医用无纺布)、骨架组成药物储库，又分为缓释层、速释层、盖衬(硅油离形纸)四层组成。
(1)药物储库简称药库，是贴片的核心，决定药物释放速度、透皮率和药效。选取合适的高分子材料使其交联成网状，称骨架。网内含有许多大小不一的微孔，药物分子储存于内。微孔大小决定了药物释放速度，孔径大释放快，孔径小释放慢。因此，合适孔径的形成是要靠经验和实验从几+种高分子材料中选择的。
(2)缓释层由3％CMC-Na和中药清膏组成，微孔孔径比较小释放慢。药物释放可持渎16-18h，24h后血液中仍可检出黄芩苷。
(3)速释层由复合材料CMC-Na 3％、PVA 7％和中药清膏组成，微孔孔径大，药物分子释放快。0.5h起效，2h药物释放达峰值，本发明动物血药浓度分析部分，已得到验证。
(4)贴片制作称取3％CMC-Na放于容器内，加入部分蒸馏水，在40℃水浴中初溶后，搅匀、过夜，使胶充分溶胀后，再加入中药清膏，其药量约占总药量的60％，搅匀，离心过滤加入促渗剂-2％氮酮，搅拌均匀，备用。这是贴片的缓释层。同法称取3％CMC-Na、7％PVA加部分蒸馏水，搅拌混匀，过夜，充分溶胀后，加入清膏，约占总药量40％，搅拌、离心过滤，加入促渗剂2％冰片、1％丙二醇，搅拌均匀，备用。这是速释层。
在涂布机上，将3％CMC-Na+60％中药涂布在背衬-医用无纺布上，为缓释层。稍干，再将3％CMC-Na+7％PVA+40％中药涂布在缓释层上，为速释层。干燥，干燥以贴片不粘手但又能粘贴皮肤为好。在药层上贴上盖衬-离形纸，切片包装。
3.贴片规格贴片大小4cm×5cm 贴片厚度约220-300μm贴片有效成分含量黄芩苷不少于70mg/片四、动物致热模型和血药浓度测定1.动物致热模型长耳白兔5只，体重2.5-3.0kg，将15g活性干酵母溶于35ml生理盐水中，静置15分钟，配成30％酵母悬浊液，向家兔背部皮下注射5ml，3-4h后家兔体温开始上升，6h后体温达到高峰。温度测定是将温度计插入肛门3-4cm，仃留3分钟测定的。家兔正常体温平均为39.21-39.42℃(附图3家兔正常体温数据表)。
表3-1家兔正常体温(单位摄氏度)次数\编号一二三四五139.5 39.4 39.3 39.1 39.1239.4 39.4 39.5 39.2 39.2339.3 39.5 39.3 39.5 39.3439.4 3939.3 39.2 39539.4 3939.2 39.4 39.4639.4 39.1 39.3 39.2 39.2739.5 39.2 39.4 39.3 39.5839.7 39.2 39.4 39.4 39.4939.2 39.2 39.7 39.1 39.51039.539.1 39.4 3939.21139.13939.5 3939.41239.539.2 39.2 39.3 39.21339.639.4 39.5 3939.21439.439.3 39.4 39.2 39.4平均 39.42143 39.21429 39.38571 39.20714 39.28571
2.清热退烧效果验证兔腹部脱毛后，将4cm×5cm《中药小儿感冒清热退烧贴》贴在腹部皮肤上，为防止贴片脱落和给药面积改变，又加胶带固定。分对照组、含促渗剂组、不含促渗剂组；后两组又区分大剂量组，含黄芩苷37.5mg/贴和小剂量组，22.50mg/贴。为选择合适给药剂量提供数据。实验中分别于1h、2h、17h，检测其体温变化。从清热退娆效果数据表中(附图3)可看出含促渗剂大剂量组效果最好对照组平均体温40.76±0266℃含促渗剂大剂量组给药后 1h39.63±0.1922h39.38±0.14817h 39.13±0.1481h后体温下降约1.13℃，2h后，试验动物体温几乎恢复到正常体温(39.21-39.42℃)。
t检验1h＝4.84 2h＝5.12，清热退烧效果显著。
表3-2 透皮给药后1、2、17h清热退烧效果表(单位℃)n＝4给药前(注射酵母悬浊液后6小时)家兔 给药后1小时给药后2小时给药后17小体温 家兔体温 家兔体温 时家兔体温对照组 40.76±0.266 40.75±0.415 40.6±0.30839.75±0.15含促渗剂小剂量组40.76±0.266 40.1±0.35439.85±0.3239.28±0.109含促渗剂大剂量组40.76±0.266 39.63±0.192 39.38±0.148 39.13±0.148无促渗剂小剂量组40.76±0.266 40.35±0.1540.05±0.229 39.33±0.083无促渗剂大剂量组40.76±0.266 40.2±0.15839.78±0.1339.35±0.112
表3-3.给药组相对于空白对照组t检验

表3-4.大剂量给药组相对于小剂量给药组t检验

3.透皮给药后黄芩苷血药浓度HPLC分析(1)LC-4A高效液相色谱仪、Anaster色谱数据工作站(2)色谱条件色谱柱Kromasil ODS(250mm×4.6mm i.d.7μm)流动相∶甲醇-水-磷酸(50∶50∶0.2v/v/v)流速1.0ml/min 检测波长278nm柱温30℃(3)血样预处理选取体重为2.5-3.0kg的家兔5只，腹部脱毛后贴上4cm×5cm大小的贴片，并用胶带固定。给药后，分别于0.5、1、2、4、6、8、24h兔耳缘处静脉取血1ml，加入肝素钠溶液0.05ml，4000r/min离心10分钟，取上清液，再加入1.5ml乙腈，超声震荡5分钟，4000r/min离心10分钟，取上清液，水浴挥干溶剂，残渣用流动相溶解。
(4)黄芩苷血药浓度分析从黄芩苷血药浓度-时间曲线可看出贴片中黄芩苷可迅速通过皮肤吸收，0.5h黄芩苷血药浓度为5.152±0.832pg/ml，达到比较高的水平，说明在促渗剂作用下药物可以迅速透过皮肤进入兔体内；给药1h，黄芩苷浓度为5.898±0.918pg/ml，2h为6.998±0.909pg/ml，血药浓度达到峰值；8h时，血药浓度为6.912±1.035pg/ml。
前2小时黄芩苷释药速度比较迅速，这与动物致热模型退烧试验结果相吻合。在给药后2-8小时，血药浓度略有波动，但基本上维持恒速释药，8-16小时血药浓度虽有所降低，但仍保持在有效浓度内。直到24小时后，兔血液中仍然可以检测到黄芩苷的存在。(附图3黄芩苷血药浓度数据表、曲线图)表4-1.5只家兔体内黄芩苷血药浓度平均数据表(n＝5)黄芩苷浓度(*10-3mg/ml)时间(小时)X±S0.5 5.152±0.8321 5.898±0.9182 6.998±0.9094 6.390±1.2176 6.559±1.2778 6.912±1.035243.550±1.254(5).黄芩苷血药浓度精密度和回收率测定(附图3数据表)精密度测定以空白血液中加入0.03mg/ml的黄芩苷标准品作为巳知样品，按3.(3).
方法处理血样，选择一天内每隔1h测量和不同天同一时间测量，得测定值，计算其日内、日间精密度三个样品平均日内RSD＝2.55％日间RSD＝2.85％回收率测定取1ml空白兔血液，分别加入0.01mg/ml、0.03mg/ml、0.05mg/ml黄芩苷标准品溶液，按血液处理法处理，测得平均回收率为0.01mg/ml 回收率 95.67％RSD 1.23％0.03mg/ml 94.93％ 2.55％0.05mg/ml 95.38％ 2.57％
表4-2.黄芩苷血药浓度测定精密度试验

表4-3.黄芩苷血药浓度测定回收率试验(n＝3)

实施例临床观察天津市儿童医院中西医结合病房用本贴片观察了14例，其中2例为紫斑上感；年令在6个月-10岁。除1例为缓解外，其它13例均有效2-3小时，体温平均下降1℃，6-8小时体温基本恢复正常，感冒症状明显缓解。有效率为85.7％。
范森 男 3岁 上感 38.5℃贴片给药1h 38℃，2h 37.5℃，8h恢复正常，感冒症状缓解。
刘冬学 男 7岁 紫斑上感 38.9℃贴片给药2h 38.3℃，3h 37.8℃，6h恢复正常，感冒症状缓解。
权利要求
1.感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，它依次由背衬层，缓释层、速释层和盖衬层构成，其特征在于背衬层为医用无纺布；缓释层由药库骨架、促渗剂和中药清膏组成；速释层由药库骨架、促渗剂和中药清膏组成；盖衬层用硅油离形纸制作；贴片大小4cm×5cm。
2.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于药库骨架是从羧甲基纤维素钠CMC-Na、聚乙烯醇PVA、聚乙烯呲咯烷酮PVP-K30、壳聚糖CS、羟丙基甲基纤维素HPMC、卡波普Carbopol 934、940、941中选取其中的2种混合，成网状，网内含有许多大小不一的微孔，药物分子储存于内。
3.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于促渗剂是从薄荷脑、冰片、油酸、丙二醇、氮酮中选取其中的2种混合。
4.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于中药处方及该处方的简化方，中药处方重量配比如下金银花16-20g、连翘12-16g、柴胡7.75-9.6g、薄荷6-8g、板兰根7.75-9.6g、荆芥7.75-9.6g、黄芩7.75-9.6g、生石膏16-20g、大青叶16-20g、生甘草3-5g。
5.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于缓释层的药库骨架是3％的羧甲基纤维素钠CMC-Na；促渗剂是1.5-2％的氮酮。
6.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于速释层的药库骨架材料是2-3％的羧甲基纤维素钠CMC-Na和8-7％的聚乙烯醇PVA；促渗剂是2％冰片、1％丙二醇，按2-3％∶1-1.5％的比例配置。
7.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于贴片每片黄芩苷含量为70mg/片。
8.根据权利要求7所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于两个贴片分别贴于神阙穴-肚脐和大椎穴可以提高药效。
9.根据权利要求1所述的感冒清热退烧中药速释透皮吸收给药贴片，其特征在于贴片主冶风热感冒引起的发热、流涕、轻咳、咽痛等症；功能疏风解表、清热解毒。
全文摘要
本发明涉及一种感冒清热退烧中药的给药系统，特别是能速释透皮吸收给药的贴片，达到快速清热退烧治疗感冒的目的。贴片简便易行、内病外治、亦防亦治，省去打针吃药之苦。本发明的目的是提供一种释药速度与口服药相近的中药速释清热退烧的外用贴片。克服了中药透皮吸收慢药效滞后的现象。将中药提纯浓缩后的清膏与新型高分子材料、化学渗透促进剂、制作成缓释层和速释层。将上述复合材料涂布在医用无纺布背衬上，制成薄型透皮吸收贴片。贴于大椎和神阙穴位，达到清热退烧治疗感冒的目的。贴片特点是简便易行、内病外治、亦防亦治，省去打针吃药之苦，易于被接受。国内外尚末见同类产品。
文档编号A61P29/00GK1733148SQ20051001468
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月1日 优先权日2005年8月1日
发明者刘安西, 马融, 郑文懿 申请人:刘安西