专利名称：一种顺式藁本内酯软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的新剂型，特别是涉及一种顺式藁本内酯的软胶囊。
背景技术：
藁本内酯作为一种油溶性物质通称，因其结构中有环外不对称双键，可分为顺反两种异构体，由于其自身结构的特殊性，顺式结构为空间优势构象，比反式更稳定，自然界中顺式藁本内酯在药材中含量为反式藁本内酯的10倍左右。在中国专利03123994.3“顺式藁本内酯的提取方法及其药用用途”中报道顺式藁本内酯具有良好的改善微循环作用，可用于微循环障碍疾病的治疗和预防，包括休克、糖尿病并发症、心肺功能障碍、脑功能障碍及多脏器衰竭等的治疗和预防。大量研究报道表明顺式藁本内酯具有较强的药理作用，是藁本内酯中主要起疗效的结构成分。
顺式藁本内酯是一种不溶于水的油性物质，其结构如下 顺式藁本内酯是当归和川芎中的主要成分，它既可以从常用中药如当归、川芎、茶芎等中直接提取得到，也可以通过合成得到。在中国专利03123994.3“顺式藁本内酯的提取方法及其药用用途”中报道顺式藁本内酯的制备方法。此外本申请人于2005年7月8日提交的发明专利申请“一种快速制备高纯度藁本内酯的方法”也公开了一种利用减压柱层析的方法简单快速制备出高纯度藁本内酯的途径，从而使顺式藁本内酯的工业化生产制备变成了现实，也为顺式藁本内酯的制剂研究提供了前提条件。
中国专利还公开了一种专利号为00103336.0发明名称为“当归油软胶囊及其制备工艺”，其中当归油是含有顺反式藁本内酯混合物的粗油。
发明内容
本发明的目的就是为了解决以上的问题，针对顺式藁本内酯的特有的理化性质，提供一种顺式藁本内酯的新剂型，即顺式藁本内酯的软胶囊。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案本发明公开了一种顺式藁本内酯软胶囊，包括囊材和药液油，所述药液油包括1份的顺式藁本内酯与0-10份的植物油，所述为重量份。
所述植物油选自玉米油、玉米胚芽油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油、大豆油、棉籽油、桃仁油或杏仁油。
优选的，所述植物油选自玉米油、玉米胚芽油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油或大豆油。
所述药液油中还包括抗氧剂。
所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E或丁基对苯二酚(TBHQ)。
所述囊材基本由胶材、增塑剂、水和附加剂组成，还可以在囊材中加入适宜的防腐剂尼泊金乙酯或尼泊金甲酯。其中胶材与增塑剂的重量比例为1∶0.3～0.6，水与胶材的重量比是1∶0.7～1.3。
胶材可以是明胶、阿拉伯胶中的一种或二者混合物。优选明胶。其中明胶的凝胶强度一般应在150～250勃鲁姆克，粘度范围为25～45mPa.s。
增塑剂可以是甘油、山梨醇中的一种或两者混合物，其中优选甘油。
附加剂优选避光剂，避光剂可以是色素、二氧化钛、三氧化二铁中的一种，优选三氧化二铁，其使用剂量是0.0075～0.075mg/kg明胶。
本发明顺式藁本内酯软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法、滴制法。一般选用压制法如旋转模压法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在40～50℃之间，使每个软胶囊中含有可药用量的顺式藁本内酯。
采用上述技术方案，本发明有益的技术效果在于1、克服了人们长期以为“顺式藁本内酯的稳定性差，放置时极易发生变化，只能以混合式藁本内酯来制备药物剂型”的偏见。通过实施例，采用上特定的植物油，克服了顺式藁本内酯的稳定性较差、放置时极易发生变化的缺点，本发明对比了各种植物油对顺式藁本内酯稳定性的影响，筛选出了适于顺式藁本内酯软胶囊的植物油，提高了顺式藁本内酯的稳定性，使其软胶囊制剂成为可能，并适应于临床的需要。2、采用囊材包覆顺式藁本内酯，可掩盖其强烈的特殊香味，同时克服了油状活性成分制备成其它口服制剂时的困难，主药在稀释剂中分散均匀，分剂量准确，且椭圆形软胶囊服用方便，易于吞咽、病人依从性好。3、通过实验数据表明，选用顺式藁本内酯作为软胶囊，药理作用效果明显提高。
具体实施例方式
为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。下述实施例中所用的顺式藁本内酯由本发明人经过天然植物提取或化学合成制备，化学纯度＞98％。
实验例1植物油的对比考察为了寻找可使顺式藁本内酯保持稳定并可作为软胶囊的稀释剂植物油，试验对比考察了下面几种常用的食用植物油玉米油、玉米胚芽油、食用调和油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油、豆油。
(1)热加速试验于各小管中分别加入10mg顺式藁本内酯，再分别加入玉米油、玉米胚芽油、食用调和油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油、豆油各90mg，各样品振荡器充分振荡混匀，再超声15min，使之充分混均后，和一支只有纯顺式藁本内酯的小管同置于80℃烘箱中加热10h后取出。
(2)含量测定精密取各溶剂样品20mg，加甲醇稀释至2ml。加热后的顺式藁本内酯和未加热的纯顺式藁本内酯分别精密取5mg，加甲醇稀释至10ml。按下HPLC条件进行测定各自的含量。
HPLC条件仪器Agilent 1100型液相色谱仪(四元泵、自动进样器、DAD检测器)；色谱柱Hypersil ODS(4.6×150mm，5um)；流动相甲醇-5％异丙醇(60∶40)；检测波长280nm；流速1ml.min-1；柱温25℃。样品各进样10ul，测定，记录色谱图，用外标法计算各自的顺式藁本内酯相对含量，结果见表1。
表1
由上表1可以看出除了食用调和油外，顺式藁本内酯在其他几种食用植物油中其稳定性均比纯的顺式藁本内酯要好很多，其都没有十分显著的差别。因而除了食用调和油外，其他几种食用植物油均不仅可以作为顺式藁本内酯软胶囊的稀释剂，而且还能大大提高顺式藁本内酯的稳定性。
实施例1顺式藁本内酯软胶囊的制备明胶液的制备明胶100g，甘油30g，水130ml、200mg尼泊金乙酯。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油、尼泊金乙酯及余下的水置溶胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融，保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洁净白布过滤，加入0.008mg三氧化二铁粉末，保温待用。配成胶液粘度一般为2.8～3.2度；药液油的制备称取顺式藁本内酯100g、叔丁基对苯二酚0.1g、豆油350g充分搅匀即得；压制软胶囊将已制好的明胶甘油和顺式藁本内酯装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40～50℃，压制出每囊含450mg药液油的软胶囊。
药液油按此比例压制的软胶囊，外形大小适中，经检验含量均匀度好，具体结果见表2。
表2
实施例2顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制各步骤中不加任何植物油，最后压制的软胶囊每个包含200mg的药液油。
实施例3顺式藁本内酯软胶囊的制备明胶液的制备明胶100g，甘油40g、水120ml和尼泊金乙酯200mg，其余明胶液制备步骤与实施例1相同；药液油的制备称取顺式藁本内酯225g、丁基羟基茴香醚0.1g、花生油225g充分搅匀即得；
软胶囊压制其余步骤与实施例相同，只是最后压制的软胶囊每个包含200mg的药液油。
实施例4顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取顺式藁本内酯56.25g与玉米油393.75g充分搅匀即得，最后压制的软胶囊每个包含800mg的药液油。
实施例5顺式藁本内酯软胶囊的制备明胶液的制备明胶100g，甘油30g、水80g和尼泊金甲酯200mg，其余明胶液制备步骤与实施例1相同；药液油的制备称取顺式藁本内酯45g、二丁基羟基甲苯0.2g、菜籽油405g充分搅匀即得；软胶囊压制其余步骤与实施例1相同，只是最后压制的软胶囊每个包含1000mg的药液油。
实施例6顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取顺式藁本内酯90g、维生素E 5g、葵花籽油360g充分搅匀即得。最后压制的软胶囊每个包含500mg的药液油。
实施例7顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取顺式藁本内酯40.91g与澄清的橄榄油409.09g充分搅匀即得。最后压制的软胶囊每个包含1100mg的药液油。
实施例8顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取顺式藁本内酯50g与粟米油400g充分搅匀即得。最后压制的软胶囊每个包含900mg的药液油。
实施例9顺式藁本内酯软胶囊的制备其余步骤与实施例1相同，只是在药液油的制备步骤中称取顺式藁本内酯150g与麻油300g搅匀即得。最后压制的软胶囊每个包含300mg的药液油。
实验例2顺式与顺反式混合藁本内酯对大鼠血液流变学的影响试剂和药品所用藁本内酯为本发明人从天然植物中提取得到的顺式或顺反式混合藁本内酯，化学纯度＞98％，3％吐温-80配制；其余为市售分析纯试剂。
动物SD大鼠，雌雄各半，体重180～200g，由广州中医药大学实验动物中心提供。实验动物按体重分为空白溶媒组、顺式与顺反式混合藁本内酯组，各组大鼠连续灌胃给药3天，末次给药60分钟后，脱颈处死大鼠，取血置于抗凝管中，用LG-R-80型血液粘度计(北京世帝科学仪器公司)测定全血粘度。T检验比较组间差异的显著性，结果见下表。
顺式与顺反式混合藁本内酯对大鼠血液流变学的影响(x±s，n＝10)
注与模型组比较▲P＜0.05，*P＜0.01血液流变学的研究发现，在等剂量条件下，顺式藁本内酯对大鼠全血粘度值和红细胞聚集指数的抑制作用强于顺反式混合藁本内酯，表明顺式藁本内酯的活血化淤作用更明显，其药理药效比混合藁本内酯更好。
权利要求
1.一种顺式藁本内酯软胶囊，包括囊材和药液油，其特征在于，所述药液油包括1份的顺式藁本内酯与0-10份的植物油，所述为重量份。
2.根据权利要求1所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述植物油选自玉米油、玉米胚芽油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油、大豆油、棉籽油、桃仁油或杏仁油。
3.根据权利要求2所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述植物油选白玉米油、玉米胚芽油、葵花籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、粟米油、麻油或大豆油。
4.根据权利要求1所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述药液油中还包括抗氧剂。
5.根据权利要求4所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、维生素E或丁基对苯二酚。
6.根据权利要求1所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述囊材由胶材、增塑剂、水和附加剂组成。
7.根据权利要求6所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述胶材为明胶、阿拉伯胶或两者混合物中的一种；所述增塑剂为甘油、山梨醇或两者混合物中的一种；并且所述胶材与增塑剂的重量比为1∶0.3～0.6，水与胶材的重量比是1∶0.7～1.3；所述附加剂为避光剂和防腐剂。
8.根据权利要求7所述的一种顺式藁本内酯软胶囊，其特征在于所述胶材为明胶，所述增塑剂为甘油，所述附加剂为三氧化二铁。
全文摘要
本发明公开一种顺式藁本内酯软胶囊，包括囊材和药液油，所述药液油包括1份的顺式藁本内酯与0－10份的植物油，所述为重量份。本发明的顺式藁本内酯软胶囊，克服了油状活性成分制备成其它口服制剂时的困难，主药在稀释剂中分散均匀，分剂量准确，且椭圆形软胶囊服用方便，易于吞咽、病人依从性好。本发明对比了各种植物油对顺式藁本内酯稳定性的影响，筛选出了适于顺式藁本内酯软胶囊的植物油，提高了顺式藁本内酯的稳定性，使其软胶囊制剂成为可能，并适应于临床的需要。
文档编号A61P3/00GK1732922SQ20051002130
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月15日 优先权日2005年7月15日
发明者钱忠明, 汪程远, 杜俊蓉 申请人:钱忠明, 汪程远, 杜俊蓉