专利名称：注射用葡萄糖酸钙冻干粉针的制备方法
技术领域：
本发明涉及注射用葡萄糖酸钙冻干粉针的制备方法。
背景技术：
现有葡萄糖酸钙注射液上市多年。但现行的葡萄糖酸钙注射液使用过程中存在一定的稳定性问题，由于葡萄糖酸钙注射液为玻璃瓶包装，且包含大量的水溶液，给运输增加了大量的运量，运输、贮藏过程中需要小心轻拿轻放。
发明内容
注射用葡萄糖酸钙冻干制剂是依据已上市的葡萄糖酸钙注射液改变剂型而成的冻干制剂，不但有效、安全，而且具有稳定性好，运输、贮藏都方便的优点，为了满足临床治疗的需求和从市场前景出发，根据现有上市品葡萄糖酸钙注射液的规格选择其规格为每瓶含葡萄糖酸钙1g，同时根据葡萄糖酸钙在小儿科的应用需要，另增加规格为每瓶含葡萄糖酸钙0.2g。
发明人通过实验证明葡萄糖酸钙在沸水中易溶，在水中缓缓溶解，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。故发明人将葡萄糖酸钙原料在沸水中煮沸溶解。
一般情况下添加乳酸和氢氧化钙为稳定剂可以提高溶液的稳定性。但发明人经过实验证明加与不加稳定剂，溶液的稳定性没有明显差异，故革除稳定剂。
在冻干时加入适宜的赋形剂以获得良好的样品外观。选用甘露醇和乳糖，以其溶解能力和样品外观作为指标来筛选赋形剂。实验结果表明甘露醇为更适合的赋形剂。发明人选择不同浓度的甘露醇，以样品外观作为指标筛选赋形剂的浓度。实验结果表明不加赋形剂即可得到较好的冻形。
发明人根据实验结果，最终确定注射用葡萄糖酸钙冻干制剂两种规格的配方如下(1)规格每瓶含葡萄糖酸钙(C12H22CaO14·H2O)1g配方葡萄糖酸钙1000g注射用水 10000ml共制成1000瓶(2)规格每瓶含葡萄糖酸钙(C12H22CaO14·H2O)0.2g配方葡萄糖酸钙200g注射用水 2000ml共制成1000瓶
图1葡萄糖酸钙共熔点测定实验2冻干曲线3吸湿曲线4工艺流程图具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1注射用葡萄糖酸钙冻干粉针配方工艺研究根据中国药典2000年版二部葡萄糖酸钙的性质可知葡萄糖酸钙在沸水中易溶，在水中缓缓溶解，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。故将葡萄糖酸钙原料在沸水中煮沸溶解。
稳定剂的筛选参考现有葡萄糖注射液的标准可知，添加乳酸和氢氧化钙可以提高溶液的稳定性。结果见表1。
表1 稳定剂筛选
由此可见加与不加稳定剂，溶液的稳定性没有明显差异，故不加稳定剂。
赋形剂的筛选在冻干时加入适宜的赋形剂以获得良好的样品外观。选用甘露醇和乳糖，以其溶解能力和样品外观作为指标来筛选赋形剂。以配方量配置样品溶液，分别加入甘露醇和乳糖5.0g，完全溶解后定溶200ml。分装10ml/瓶和2ml/瓶，冻干。结果见表2。
表2 赋形剂的筛选
结果表明甘露醇为更适合的赋形剂。
赋形剂浓度的筛选选择不同浓度的甘露醇，以样品外观作为指标筛选赋形剂的浓度。结果见表3。
表3 赋形剂浓度的筛选
结果表明不加赋形剂即可得到较好的冻形。
根据以上实验结果，故确定注射用葡萄糖酸钙冻干制剂的配方如下(1)规格每瓶含葡萄糖酸钙(C12H22CaO14·H2O)1g配方葡萄糖酸钙1000g注射用水 10000ml共制成1000瓶(2)规格每瓶含葡萄糖酸钙(C12H22CaO14·H2O)0.2g配方葡萄糖酸钙200g注射用水 2000ml共制成1000瓶实施例2注射用葡萄糖酸钙冻干粉针制备工艺研究活性炭加入量的筛选用原料药制备注射用葡萄糖酸钙时，加入一定量的活性炭除去热原。该实验考察活性炭的加入是否对原料药有吸附作用。具体试验操作见表4。
表4 活性炭试验
结论三个样品从滴定法测定浓度结果来看，将样品3作为对照，样品1和2的浓度无明显减小。说明该溶液中加入活性炭对原料药没有吸附。样品1和2经检测细菌内毒素符合标准。故在制备工艺中我们选择其溶液加入0.1％的活性炭除热原。
共熔点测定测定原理利用电阻对相变的显著变化而测定。但由于温度下降时容易产生过冷状态，与真正的共熔点容易混淆，故由升温时的电阻变化来测定共熔点。
供试品溶液配制按配方比例配制注射用葡萄糖酸钙液50ml，作为供试品溶液。
测定方法将上述供试品溶液，到入容器中，插入低温温度计和电极进行速冻，使供试品溶液完全冻结成固体。将探头插入电导率仪上，此时电阻值无穷大，电导率值为零。当升温时固相开始熔化，温度每升高一度计数一次，测定此时电阻突然下降的温度即为共熔点。见表5。然后以温度为横坐标，电导率值(ΔUS)为纵坐标作图。见图1。结果注射用葡萄糖酸钙冻干制剂共熔点为-18℃，在工艺制备中最好低于-25℃条件下进行冷冻。
表5 共熔点测定结果
冻干曲线样品液进入冻干机后的实验记录见表6。
根据表8-4中的温度与时间的关系。绘制冻干曲线见图2。
表6
吸湿平衡试验精密称取注射用葡萄糖酸钙冻干制剂适量，分别置于8个已于60℃减压干燥至恒重的敞口扁形瓶中，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，再分别置于8个不同湿度的干燥器中，25℃放置10天后，吸湿增重相对恒定。然后精密称定，以吸湿增重为纵坐标，以相对湿度为横坐标作图。求出临界相对湿度为65％。说明注射用葡萄糖酸钙冻干制剂吸湿性不强，生产环境相对湿度应控制在65％以下，温度在20-25℃之间。结果见表7、图3。
表7 吸湿平衡试验结果
注射用葡萄糖酸钙制备工艺1、取配方量葡萄糖酸钙原料药，加注射用水适量，煮沸溶解后放冷，再加注射用水至全量。
2、将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。
3、将上述滤液除菌过滤，滤液测其PH值应在4.0～7.5范围内。
4、滤液送检合格后，根据含药量计算装量。
5、无菌分装入10ml无菌管制玻璃瓶，每瓶约灌装2ml。
无菌分装入25ml无菌管制玻璃瓶，每瓶约灌装10ml。
6、置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。
7、密塞，压盖并加扎铝盖。
8、抽检合格后，贴标签，包装入库。制备工艺流程图见图4。
实施例3注射用葡萄糖酸钙冻干粉针影响因素试验供试品一批，批号040401，规格0.2g、规格1.0g；试验期间室温10℃～18℃，相对湿度55％～80％。
强光照射试验取注射用葡萄糖酸钙冻干制剂市售包装，横放置于光橱内离日光灯5cm处照射，光照度4200LX。于5、10天取样，进行各规定项目的检查，结果见表8。注射用葡萄糖酸钙冻干制剂光照10天，各项指标无明显变化。
表8(1)注射用葡萄糖酸钙光照稳定性试验结果(规格0.2g)
表8(2)注射用葡萄糖酸钙光照稳定性试验结果(规格1.0g)
高温试验取注射用葡萄糖酸钙冻干制剂市售包装，分别放入40℃、60℃的恒温箱中，于5、10天取样检测各项指标，结果见表9、10。数据表明，40℃、60℃下放置10天，各项指标均无明显变化；
表9(1)注射用葡萄糖酸钙40℃热稳定性试验结果(规格0.2g)
表9(2)注射用葡萄糖酸钙40℃热稳定性试验结果(规格1.0g)
表10(1)注射用葡萄糖酸钙60℃热稳定性试验结果(规格0.2g)
表10(2)注射用葡萄糖酸钙60℃热稳定性试验结果(规格1.0g)
高湿度试验取注射用葡萄糖酸钙冻干制剂市售包装，置于92.5％(含饱和KNO3水溶液)的密闭干燥器中，恒温25℃。于5、10天取样检测各项指标，结果见表11；数据表明，在上述湿度环境里放置10天，注射用葡萄糖酸钙冻干制剂各项指标均无明显变化。说明注射用葡萄糖酸钙冻干制剂包装是可行的。
表11(1)注射用葡萄糖酸钙92.5％相对湿度下稳定性试验结果(规格0.2g)
表11(2)注射用葡萄糖酸钙92.5％相对湿度下稳定性试验结果(规格1.0g)
根据影响因素试验结果，注射用葡萄糖酸钙冻干制剂光照、40℃、60℃、92.5％RH放置10天各项指标无明显变化；因此，加速试验在40℃下进行。
加速试验取注射用葡萄糖酸钙冻干制剂，按市售包装放入相对湿度75％(含饱和NaCl水溶液)的密闭干燥器中，40℃隔水式电热恒温培养箱中放置6个月，于1，2，3，6月取样，进行各项检测，结果见表12。数据表明，注射用葡萄糖酸钙冻干制剂40℃放置6个月，注射用葡萄糖酸钙冻干制剂各项指标均无明显变化。
表12(1)注射用葡萄糖酸钙40℃，75％RH加速试验结果(规格0.2g)
表12(2)注射用葡萄糖酸钙40℃，75％RH加速试验结果(规格1.0g)
长期试验取样品，按市售包装，放入相对湿度60％(含饱和NaNO2水溶液)的密闭干燥器中，25℃生化培养箱中放置，定期检测。目前得到12个月留样考察结果。结果见表13；数据表明，注射用葡萄糖酸钙冻干制剂25℃放置12个月，含量及其它各项指标均无明显变化。
表13(1)注射用葡萄糖酸钙25℃，60％RH长期试验结果(规格0.2g)
表13(2)注射用葡萄糖酸钙25℃，60％RH长期试验结果(规格1.0g)
结论注射用葡萄糖酸钙按市售包装对光稳定(光照10天)，对热稳定(40℃、60℃°10天)，对湿稳定(92.5％RH10天)；40℃加速试验6个月基本稳定；25℃长期试验12个月稳定。
权利要求
1.一种注射用葡萄糖酸钙冻干制剂，其组成为葡萄糖酸钙0.2-1g，注射用水2-10ml。
2.一种注射用葡萄糖酸钙冻干制剂制备工艺，其工艺步骤如下1)取配方量葡萄糖酸钙原料药，加注射用水适量，煮沸溶解后放冷，再加注射用水至全量。2)将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。3)将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在4.0～7.5范围内。4)滤液送检合格后，根据含药量计算装量。5)无菌分装入10ml无菌管制玻璃瓶，每瓶约灌装2ml或无菌分装入25ml无菌管制玻璃瓶，每瓶约灌装10ml。6)置冻干机内中丁基胶塞半盖，冷冻、干燥成型。7)密塞，压盖并加扎铝盖。8)抽检合格后，贴标签，包装入库。
全文摘要
本发明公开了一种注射用葡萄糖酸钙冻干制剂及制备工艺，其主要成分为葡萄糖酸钙，其工艺步骤如下葡萄糖酸钙原料药，加注射用水煮沸溶解，粗滤，加入活性炭除热源，滤液除菌过滤，无菌分装入无菌管制玻璃瓶，冻干机内冷冻、干燥成型，密塞，压盖并加扎铝盖，包装入库。
文档编号A61P37/08GK1927196SQ200510021628
公开日2007年3月14日 申请日期2005年9月7日 优先权日2005年9月7日
发明者杨放, 张为群 申请人:张为群