专利名称：一种化合物、其合成方法及其在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物，具体地说是一种新的螯合剂，本发明还涉及这种螯合剂的合成方法及其在制备驱除镉、镍、锰、铅、汞、砷等重金属和清除自由基药物中的应用。
背景技术：
镉(Cadmium，Cd)是第48号元素，有较强的毒性，美国毒理委员会将其列为第6位危及人体健康的有毒物质，不仅能引起肾、肝、肺、睾丸等损伤，而且是国际癌症研究所(IARC)公布的确定致癌物(IA类)[见IARC的出版物IARCMonographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.Lyon，FranceInternational Agency for Research on Cancer，1993，58412117.]。镉中毒事件时有报道。最有名的镉中毒事件是发生在1955年日本富山县的“痛痛病”，表现为全身性骨痛、骨质疏松、骨软化、自发性骨折，尚可合并严重的肾小管功能障碍[见刘杰的文章镉的毒性和毒理学研究进展.中华劳动卫生职业病杂志.1998，16(1)2-4.]。2004年，我国惠州市、深圳市电池生产企业相继发现部分员工出现血镉、尿镉增高的现象，涉及工人3000多名。根据最新的调查，广东省接触镉的工人超过8000人，全省有大约800名工人尿镉升高，有约50名工人镉中毒。而全国镉接触工人超过10万人。
人体缺乏清除镉的有效机制。WHO的研究[见IPCS的出版物EnvironmentalHealth Criteria 134 Cadmium.GenevaWHO，1992.]认为①进入人体的镉主要蓄积在肝脏和肾脏。②镉在肝脏中诱导MT的合成并与之结合成镉金属硫蛋白复合物(Cd2MT)，然后通过血循环转移到肾脏，经肾小球滤过后大部分被肾小管吸收，通过胞饮作用，进入肾小管细胞溶酶体，在溶酶体中降解、分离并释放游离的镉，使镉逐渐在肾中蓄积。Cd2MT对肾脏没有损害作用，但在肾小管溶酶体内降解的游离镉具有毒性作用。③镉蓄积在肾的生物半衰期为18～36年。④随着肾皮质中镉浓度的升高，可引起肾小管甚至肾小球损伤，当大于200μg/g肌酐时肾损伤不可治愈。镉损伤肾小管后，可进一步引起钙和维生素D等的流失，导致骨质疏松、全身发痛等等病症。
因此，有效驱排蓄积在肾内的镉，成为镉中毒治疗的关键。然而，大量研究表明，目前临床常用的重金属(铅、汞等)中毒的络合剂对慢性镉中毒并无疗效。虽然氨羧类络合剂如依地酸(EDTA)及其盐类、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙胺(HEDTA)等可增加急性镉中毒的尿镉排出，但对慢性镉中毒无效。而且，EDTA、DTPA在促排时可能造成肾损伤[见马东星，赵金垣的文章镉性肾损伤的促排治疗.中国工业医学杂志，1994，7(6)360-363.]。
巯基类络合剂如二巯基丙醇(BLA)、二巯基丙磺酸钠(DMPS)可促进肝镉向肾转移，不仅不能增加尿镉排出，而且加重镉负荷。二巯基丁二酸(DMSA)对慢性镉中毒也无效[见马东星，赵金垣的文章镉性肾损伤的促排治疗.中国工业医学杂志，1994，7(6)360-363.]。
二硫代氨基甲酸酯类(DTC)是上世纪80年代研究的新型络合剂，对慢性镉蓄积有较好的促排作用，其中，二乙基二硫代氨基甲酸钠(DDC)已用于临床。但是DDC本身有较强的毒性，而且可以通过血脑屏障引起脑镉增高[见AndensenO，Nidelsen JB.的文章Effects of diethytdithiocar-bamate on the toxicokinetics of cadm ium chloride in mice.Toxicol，1989，552004-11-191-14.]。
DTC类络合剂的基本化学结构为 研究表明，DTC类络合剂其促排效果和毒性与R1和R2的极性有关。中性极性的R1和R2促排效果较好、毒性较低，这是因为R1和R2的极性越小，其亲脂越强，越能进入细胞内，但难以从细胞中转运出来，其毒性越大；而R1和R2的极性增加时，虽然其毒性下降，但进入细胞的能力也下降，对慢性镉蓄积的促排效果也降低。为此，人们对R1和R2基团进行了大量的研究，并寻找到了几种有价值的络合剂。1989年，Gale等用甲氧苄基取代R1，用D-葡萄糖胺基取代R2，得到4-甲氧苄基-D-葡萄糖胺-N-二硫代羧酸钠(4-Me)，对慢性镉中毒大鼠有较好的驱镉效果[见Gale GR等的文章N，N-Disubstituted dithiocarbamates ascadmium antagonistsN-(4-methoxy-benzyl)-N-dithiocarboxy-D-glucamine.Toxicol Letter，1989，48105-115.以及Zhao JY等的文章Delayed nephrotoxic effects of cadmium and their reversibitity by chelation.Toxicol，1990，64235-243.和张久松等的文章新型络合剂M eOBGDTC对亚慢性镉中毒大鼠驱镉效果的研究.中国医科大学学报，1996，25(5)476-478.]，但其对体内Cu、Zn等元素的有明显影响，因此限制了其应用。
1995年，本专利发明人之一的赵金垣教授等，用6种不同的氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、半胱氨酸)取代N-R1，R2仍用D-葡萄糖胺基取代，得到6种新络合物，经大鼠驱镉实验发现，6种新络合物都有一定的驱镉作用，但前4种络合物的效果较差；后2种效果较好，均优于4-Me的驱镉效果，且以半胱氨酸取代N-R1效果最好、毒性更低，不过二者的急性毒性大于4-Me，LD50分别为4130.5mg/kg和4753.4mg/kg[见马东星，赵金垣等的文章新型络合剂对大鼠肾镉促排作用初探.中华劳动卫生职业病杂志.1998，16(1)50-51.以及马东星，赵金垣等的文章新型络合剂对肾镉促排作用及对微量元素影响的观察.中国工业医学杂志，1997，10(4)207-209.]。虽然此项研究申请了发明专利[见彭师奇，王超，赵明，赵金垣，马东星的发明专利驱镉药物及其合成方法和应用.中华人民共和国发明专利说明书，专利号ZL95106341.3.]，但因其毒副作用，且注射后有很大的刺激性，严重时可引起死亡等原因，至今还无法应用于临床。最近，该专利发明人之一王超等又对半胱氨酸取代N-R1的前体物N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-半胱氨酸进行过研究，但驱镉效果无提高，但剂量却提高了5倍[见Wang C等的文章Synthesis andevaluations of pentahydroxylhexyl-L-cysteine and its dimer as chelatingagents for cadmium or lead decorporation.Toxicol Appl Pharmacol.2004Nov 1；200(3)229-36]，很难用于临床。另外，临床上虽然广泛应用巯基类络合剂如二巯基丙醇用于驱除体内蓄积的汞、广泛使用氨羧类络合剂如EDTA(依地酸)用于驱除体内蓄积的铅，但二巯基丙醇在驱除汞的同时，存在较大的肝肾毒性，而EDTA也具有较严重的肾损害，均具有不可忽视的毒副作用。
发明内容本发明的目的就是为了克服目前没有清除效果好、毒副作用小的体内镉、铅、汞等重金属驱除剂的缺点，提供一种新的螯合剂，本发明还涉及这种螯合剂的合成方法及其在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用。
本发明是这样实现的。
我们合成出新型镉螯合剂其结构通式为式1 其中n＝0～4，R1、R2＝Na、K、H或NH4优选地，n＝2，R1、R2＝Na，则其结构为N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)N-(二硫代甲酸钠基)-蛋氨酸钠(以下简称D3)，其化学结构式为 D3的合成方法分三步进行，其合成路线为第一步α-(N-2，3，4，5，6-五羟基己基)亚氨基-β-甲硫氨酸(代号D1)的合成取甲硫氨酸在碱性水溶液中与葡萄糖进行氮保护反应，得D1。
第二步N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(代号D2)的合成将D1在硼氢化钠存在下还原，酸化后减压、抽滤、冷冻干燥得D2。D2为乳白色粉末，溶于水。
第三步N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(代号D3)的合成取D2在NaOH溶液中与二硫化碳/二氧六环反应，冻干得D3。D3为黄色粉末，溶于水。
本发明的式1中其它化合物Na盐的合成方法的步骤与D3的合成方法相同，唯一不同的是将甲硫氨酸换成式2的化合物。
具体步骤为第一步取式2的化合物，在碱性水溶液中与葡萄糖进行氮保护反应，得产物1；第二步将产物1用硼氢化钠还原，酸化后减压、抽滤、冷却干燥得产物2；第三步以产物2在NaOH溶液中与二硫化碳/二氧六环反应，冻干得R1、R2＝Na的式1化合物；经三步合成为R1、R2＝Na的钠盐化合物。R1、R2可以进一步通过置换反应由Na换成NH4、K、H。
R1、R2可以进一步通过置换反应由Na换成NH4、K、H。
本发明进一步对D3进行了动物实验，结果表明经D3治疗大鼠，D3有良好的驱镉作用，不仅可大量清除肾中镉，4周清除率达40％(P＜0.01)，清除效果优于彭师琪等的发明专利中的所有5种络合剂；而且D3对血镉有良好的清除作用，4周清除率达49.6％(P＜0.01)，而彭师琪等的发明专利中的所有5种络合剂不仅不能降低血镉浓度，反而明显升高血镉浓度；D3对肝镉也有较好的驱除作用，4周清除率为26.5％(P＜0.05)。特别重要的是D3的毒副作用很小，其LD50大于5g/kg，按WHO急性毒性分级标准，D3属于实际无毒级化合物。注射后未见明显毒作用表现，对肾脏无损伤，也不引起镉转移到脑组织，对微量元素锌，铜，铁，钙的代谢无影响。D3的毒副性远低于彭师琪等的发明专利中报道的驱镉效果最好的两种化合物N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)N-(二硫代甲酸钠基)-苏氨酸钠(以下简称S 3)和N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)N-(二硫代甲酸钠基)-半关氨酸钠(以下简称B3)，(附S3和B3的急性毒性资料——摘自授权发明专利ZL95106341.3S3皮下注射的LD50为4753.4mg/kg，其95％的可信限范围为4343.1-5202.4mg/kg；B3的皮下注射LD50为4130.5mg/kg，其95％的可信限范围为3728.2-4576.2mg/kg；观察期可见高剂量组注射后，注射局部皮下坏死，小鼠行动迟缓，精神萎靡；甚至死亡)。
动物实验表明，本发明的化合物D3不仅有良好的驱镉作用外，同样的预试验也表明D3对肾、肝、血中镍、锰、铅、汞、砷等重金属有较好的清除作用，4周清除率介于15～50％之间(样本数为每组试验2例)。其中对铅有良好的驱除作用，但其毒性远低于现有驱铅剂EDTA。动物实验还表明，本发明的化合物D3对自由基有良好的清除作用。
动物初试验表明，式1的其他化合物具有与D3相类似的效果，其K或NH4盐及R1、R2＝H时，与D3的钠盐也具有相似的效果，以钠盐的毒副作用较小。
本发明的化合物可以经口或不经口给药，优选采用静脉注射给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1～100mg比较合适。
本发明的化合物与常规的药用辅料配伍，采用常规的制剂技术制备成给药制剂。如制备注射剂，可采用粉针或添加等渗的生理盐水配制；制成口服制剂，可添加赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合，制成颗粒剂、胶囊、片剂等制剂形式给药。
下面的实施例仅作为例证对本发明作进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。
具体实施方式实施例1 α-(N-2，3，4，5，6-五羟基己基)亚氨基-β-甲硫氨酸(D1)的合成称取4.92g(33mmol)甲硫氨酸，1.20gNaOH，溶于3ml蒸馏水，搅拌，冷却至室温，加入5.94g(33mmol)葡萄糖，搅拌，充N25-10min以驱赶体系中O2。于60℃反应54、时，冷却后得D1，该产品不经过纯化直接进行下一步的反应。经质谱检测ESI-MS312.0(M+1)+，334.0(M+Na)+实施例2 N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(D2)的合成把D1冷却至室温，搅拌分批加入0.3g NaBH4，5天之内加完，每次加NaBH4之前，加2～8ml水，于室温反应5天，反应完后，于0℃搅拌下滴加浓HCl至pH＝2，抽滤除去B(OH)3，溶液减压蒸去部分水至有晶体出来为止，加入30～50mlMeOH沉淀无机盐，抽滤，滤液再次减压蒸馏至有部分固体出来为止，加入30～50ml MeOH，冷却至室温，抽滤。母液加入7～10倍无水EtOH沉淀，过夜。次日，减压，抽滤得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶得6.72g灰黄色粉末D2，与实施例1两步的总产率为65.2％。
IR(KBr，cm-1)3375.8(OH)，2917.8(C-H)，1610(COO-)，1416.6(CH2)，1073.8(C-O)。
1HNMR(D2O，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.78-2.84(m，2H)，3.31-3.38(t，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.79-4.06(m，6H)，4.28(1H)。
13CNMR(D2O，300MHz)δ14.7，29.4，49.7，54.2，57.7，62.0，63.1，68.5，71.1，71.3，173.2。
ESI-MS314.0(M+1)+，335.7(M+Na)+实施例3 N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(D3)的合成称取4.69g(15mmol)D2，NaOH6.50g溶于10ml水，搅拌至固体全溶。降温至0℃，充N25～10min，滴入1.9g CS2/二氧六环10ml混合液，保持0℃，回升至室温，再反应48小时。再次冷却至0℃，滴入0.50g NaOH/5ml水溶液，在0℃反应2h，之后温度回升至室温，再反应过夜，次日减压蒸馏除去CS2及二氧六环，水溶液冷冻干燥得粗品，粗品用95％的乙醇重结晶得5.41g黄色粉末D3，产率83.5％。
IR(KBr，cm-1)3387.2(OH)，2914.9(C-H)，1592.3(COO-)，1393.1(CH2)，1096.2(C-O)。
1HNMR(D2O，300MHz)δ2.33(s，3H)，2.48～2.57(m，2H)，2.782.84(m，2H)，3.36(m，1H)，3.544.11(m，7H)，4.40(1H)。
13CNMR(D2O，300MHz)δ15.1，30.5，31.4，58.1，62.8，63.5，71.8，74.4，75.3，76.3，178.1，211.4。
ESI-MS(m/z)431.9(M-1)-，410.1(M-Na-1)-。
实施例4 D3的驱镉作用研究(1)氯化镉巯基乙醇混合液的制备15μmol/kg氯化镉+300μmol/kg巯基乙醇(即3.42mg/kg氯化镉+23.1mg/kg巯基乙醇)；称取0.0068g氯化镉(3.42mg/kg×2kg＝0.0068g)，0.0462g巯基乙醇(23.1mg/kg×2kg＝0.0462g)，加生理盐水20ml，混匀。过滤灭菌后，将混合液分装成4ml×5瓶，用无菌冻存管密封保存。4℃冰箱保存。每次使用前从冰箱中取中，升温到室温后进行注射。
(2)受试物的配制N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(简称D3)；D3的中间体N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸(简称D2)；阳性驱镉剂N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-半胱氨酸钠(简称B3)；B3的中间体N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-半胱氨酸(简称B2)；B2、D2、B3、D3均用生理盐水配制，浓度为0.15mmol/ml。用无菌注射器吸取溶液，经滤菌器过滤灭菌，用无菌冻存管密封，4℃冰箱保存。
(3)镉中毒模型复制方法选健康NIH雄性小鼠32只，分为空白对照组5只，造模组27只。空白对照组按照10ml/kg体重腹腔注射生理盐水，连续4天。镉模型组按照10ml/kg体重腹腔注射氯化镉巯基乙醇混合液，连续4天；然后观察动物9天，第10天将造模组动物称重，取体重接近的25只随机分成5组，分为镉对照组(5只)、4个治疗组各5只)。
(4)药物治疗方法4种药物按照10ml/kg体重腹腔注射；连续4周，每周5天，共20天给药。镉对照组组按照10ml/kg体重腹腔注射生理盐水；连续4周，每周5天。空白对照组按照10ml/kg体重腹腔注射生理盐水；连续4周，每周5天。
(5)动物处理方法末次治疗给药后1天处死动物。用断头法处死动物，收集血液(用EDTA抗凝管)0.5ml。取脑、心，肝，脾，肺，肾，睾丸等脏器，用生理盐水洗净表面血污，滤纸吸干表面水分，再进行称重。心、脾、肺、左肾和部分肝脏用福尔马林溶液固定，进行病理检查。血、右肾、肝脏(肝脏取小叶进行病理检查)、脑用湿式消化法消化后，用石墨炉原子吸收光谱法测定镉含量，用火焰原子吸收光谱法测定Zn、Fe、Ca、Cu微量元素含量。统计方法用SPSS11.0软件进行方差分析。
(6)结果1)一般表现D3注射后未见明显中毒表现，但B3注射后动物出现尖叫，跳跃，相互打架，烦躁不安，给药第6天，1只动物死亡。给药第8天，1只动物乱蹿，尖叫，10分钟后开始抽搐，四肢乱抓，再2分钟后死亡。给药第9天，动物尖叫，打架，10分钟后开始抽搐，四肢乱抓，再2分钟后2只动物死亡。存活的1只动物约45分钟后恢复正常。B2、D2、D3在4周20天给药，均未见明显中毒症状。
2)驱镉作用血、脑、肾、肝镉水平变化见表1。D3对肾镉的驱镉效果达38.96％，且有高度显著性差异(P＜0.01)；D3的对肝镉的驱镉效果达21.67％，且有显著性差异(P＜0.01)；D3对血镉的驱镉效果达42.11％，且有显著性差异(P＜0.01)。本研究发现，镉可以少量进入大脑，给予D3后，脑镉含量显著减少(P＜0.01)。本研究结果表明，D3具有良好的驱镉作用，不仅可以减少血镉、肝镉和脑镉的含量，而且可大量减少肾镉的含量，即在驱除体内镉的同时，不仅不引起镉在肾中的蓄积，反而可以将肾中的镉驱除。是一个非常理想的驱镉药物。
表1 给药治疗后小鼠血、脑、肝、肾镉含量(μg/g湿重)
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，与镉对照组相比。
3)对微量元素锌和钙的变化。结果见表2。镉染毒后41天，可以导致肝锌和肾锌显著升高(P＜0.01)，而D3治疗后，肝锌和肾锌明显低于镉对照组，并接近空白对照组的水平，说明D3的驱镉作用有良好的选择性，对维持正常微量元素锌和钙水平有较好的保护作用。镉对脑锌、脑钙和肝钙没有显著影响，但和引起肾钙显著升高(P＜0.05)。而D3对脑锌、脑钙和肝钙和肾钙均无显著影响。
表2 D3治疗后小鼠脑、肝、肾锌和钙含量(μg/g湿重)(n＝5)
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，与镉对照组相比。
4)对铜和铁的变化。结果见表3。镉染毒后41天，可引起肝镉显著升高(P＜0.01)，对脑铜、肾铜和铁分布无显著改变。而D3可以减少镉中毒动物肝铜的含量，并接近空白对照组的水平，说明D3对铁的分布以及对脑铜和肾铜没有影响，对镉引起的肝铜升高有一定的保护作用。
表3 D3治疗后小鼠脑、肝、肾铜和铁含量(μg/g湿重)(n＝5)
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；▲P＜0.05，与镉对照组相比。
5)脏器变化结果见表4。镉染毒后41天，对体重、心、肝、肾、肺没有显著改变。但可显著升高脾体比(P＜0.01)，降低睾丸体比(P＜0.01)，D3对镉的脾作用无显著变化，对镉的睾丸体比有一定的保护作用，但无统计学意义。
表4 D3治疗后小鼠体重(g)和脏器系数(×10-3)变化情况(n＝5)
*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组相比；▲P＜0.05，与镉对照组相比。
6)病理学检查空白对照均正常。肾脏镉对照组全部动物均见肾小球囊腔和肾小管腔内蛋白质沉积，肾近区小管边缘空泡化。D3治疗后，多数动物(3/5)肾脏未见明显改变，个别动物肾小球体积升高，肾小管见少量蛋白沉积。肝脏镉对照组肝见弥漫性水肿，D3多数动物(3/5)肝脏未见明显改变。镉对照组睾丸缩小，间质增生，纤维化，个别动物睾丸消失。D3治疗组动物睾丸也见间质增生，但程度较清，而且未见睾丸消失。其它脏器未见明显病理改变。
7)结论a、D3有良好的驱镉效果，对肾镉、肝镉和血镉均有良好的驱排作用。其驱镉的特点是不仅可以将肾、肝和血液中的镉驱除，而且不引起镉向脑等组织中转移。而现有阳性药物B3不能有效清除血浆中的镉。
b、D3驱镉作用选择性强，对体内必须微量元素的影响小。
c、D3的毒性很小，经腹腔注射的LD50大于5000mg/kg。按648mg/Kg的剂量连续给药4周(共20天)，未见明显的毒作用表现。而阳性药物B3的毒性大，按615mg/kg，连续给药5天即导致动物死亡，而且刺激作用大，可引起动物尖叫和跳跃。
d、D3还对镉引起的肾毒性有良好的保护作用，并可减轻镉的肝毒性和睾丸毒性。
实施例5 D3的清除自由基作用1)血清超氧化物歧化酶(T-SOD)和血清丙二醛(MDA)的测定，按试剂盒说明进行。
2)D3对SOD和MAD的影响结果见表5。D3对SOD水平无显著影响，但可显著降低MAD水平(P＜0.01)，使血清MAD水平恢复至正常水平(P＞0.05)。说明D3可显著提高机体清除自由基的能力。
表5 D3对模型动物SOD和MAD的影响(x±s)
▲▲P＜0.05，与镉对照组相比。#NU为亚硝酸盐单位实施例6 D3的急性毒性(LD50)1)受试物配制取D3，用生理盐水配制，浓度为510mg/ml。用无菌注射器吸取溶液，经滤菌器过滤除菌备用。
2)实验动物NIH小鼠，体重18～20g，取健康小鼠10只，每性别每组5只。给药前禁食12h，仅供水。按10ml/kg的给药量1次经腹腔注射。给药后连续观察14天，记录动物的活动、体重变化和死亡情况。
试验结果D3注射后，未见明显的中毒表现，在14天的观察期内，未见小鼠死亡。小鼠活动和其它行为正常，毛色光亮贴身，体重继续增加。按霍恩氏法计算，D3的LD50大于5100mg/kg。按WHO急性毒性分级标准D3属于微毒级。
实施例7 将D3的合成方法第一步的甲硫氨酸(蛋氨酸)换成
其余同D3的合成方法，可以合成n＝0～4，R1、R2＝Na的式1的化合物。
按实施例4的步骤进行预试验，表明本实施例的物质具有与D3相类似的效果。
实施例8 将D3的合成方法第一步的甲硫氨酸换成 其余同D3的合成方法，可以合成n＝4，R1、R2＝Na的式1的化合物。
按实施例6的步骤进行预试验，表明本实施例的物质具有与D3相类似的毒副作用。
本发明n＝1、n＝3的式1化合物的合成方法与上相同实施例9 将实施例3合成的化合物D3溶于0.1N KOH溶液中，经置换生成N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钾，进行实施例4、5、6的试验，试验表明，具有与D3相类似的驱除镉的作用、清除自由基作用及微毒级的毒副作用。
权利要求
1.式1的化合物，其结构式为 式1其中n＝0，4，R1、R2＝Na、K、H或NH4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于n＝2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于化合物为N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-N-(二硫代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠，其化学结构式为
4.权利要求1的化合物的合成方法，包括以下步骤第一步取式2的化合物，在碱性水溶液中与葡萄糖进行氮保护反应，得产物1；第二步将产物1用硼氢化钠还原，酸化后减压、抽滤、冷却干燥得产物2；第三步以产物2在NaOH溶液中与二硫化碳/二氧六环反应，冻干得R1、R2＝Na的式1化合物；第四步经置换反应将R1、R2换成NH4、K、H。 式2
5.根据权利要求4化合物的合成方法，其特征在于D3的合成方法为第一步α-(N-2，3，4，5，6-五羟基己基)亚氨基-β-甲硫氨酸(代号D1)的合成取甲硫氨酸在碱性水溶液中与葡萄糖进行氮保护反应，得D1； 第二步N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-L-甲硫氨酸的合成(代号D2)的合成将D1在硼氢化钠存在下还原，酸化后减压、抽滤、冷冻干燥得D2； 第三步N-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-(N-二取代甲酸钠基)-L-甲硫氨酸钠(代号D3)的合成取D2在NaOH溶液中与二硫化碳/二氧六环反应，冻干得D3。
6.权利要求1的化合物在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的化合物在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用，其特征在于所述的化合物为D3。
8.根据权利要求6所述的化合物在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用，其特征在于所述的化合物为D3应用于制备驱除镉的药物。
全文摘要
本发明涉及一种通式1的化合物，其合成方法及其在制备驱除重金属和清除自由基药物中的应用。该新型化合物与现有的驱镉制剂相比，不仅驱镉能力强，而且选择性高，毒性低。该新型化合物可用于其它重金属的驱除作用，并且能清除自由基。
文档编号A61P39/06GK1884260SQ20051003537
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者唐小江, 黄汉林, 佘志刚, 蔡婷峰, 陈东淼, 阮小林, 王俊, 宋向荣, 赵金垣, 李来玉 申请人:广东省职业病防治院