专利名称：：含丹参脂溶性成分的口服组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药配制品，具体涉及以丹参的脂溶性成分为活性成分制成的口服组合物。
背景技术：
：丹参为唇形科鼠尾草属植物(SalviamiltiorrhizaBge)的干燥根及根茎，其化学成分主要分为水溶性成分和脂溶性成分，丹参用水提取法得到的提取物主要含水溶性成分，用60％以上的乙醇提取或用超临界CO2提取获得的提取物主要是脂溶性成分。丹参的脂溶性成分具有优良的药理活性，在新编中药志卷1第213页中公开了丹参的脂溶性成分主要是指丹参酮I(tanshinoneI)，丹参酮IIA(tanshinoneIIA)，丹参酮IIB(tanshinoneIIB)，二氢丹参酮I(dihydrotanshinoneI)，丹参新酮(miltirone)，隐丹参酮(cryptotanshinone)，异丹参酮I(isotanshinoneI)，异丹参酮II(isotanshinoneII)，二氢异丹参酮I(dihydroisotanshinoneI)，异隐丹参酮(isocryptotanshinone)，羟基丹参酮IIA(hydroxytanshinoneIIA)，丹参酸甲酯(methyltanshinone)，次甲丹参醌(methylenetanshinquinone)，丹参新醌甲、乙、丙、丁(danshenxinkunA、B、C、D)等或它们的混合物。这些物质中，新编药物学第15版第353页提到丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、丹参酮I、丹参酸甲酯、羟基丹参酮IIA、二氢丹参酮I等作为中药丹参的主要脂溶性有效成分来用于防治心肌缺血、动脉硬化等病症，亦可用于治疗金黄色葡萄球菌引起的疮、痈、蜂窝组织炎、痤疮等疾病和作为抗菌药治疗其它细菌感染性疾病。已知的含丹参脂溶性成分的口服制剂有丹参酮片和丹参酮胶囊，这些药物在肠胃道不能很好的吸收和利用。在文献“隐丹参酮及其代谢物在猪体内的药代动力学研究”薛明等人(药学学报1992，34(2)81～84)研究结果表明给猪灌服40mg/kg丹参脂溶性成分后血药浓度几乎为零，说明口服吸收很差。已记载了人们试图用一些方法来提高丹参的脂溶性成分的生物利用度，但这些技术往往存在一些难以克服的局限。如有人提到可以采用脂质体技术来提高丹参酮的生物利用度(“丹参酮脂质体的稳定性及包封率研究”.中药材，2004，27(4)293)，但该技术存在难以克服的稳定性及包封率问题，而且工艺比较复杂。中国现代应用药学2001年05期公开了一种将丹参酮-预胶化淀粉共研磨的方法来提高“难溶性药物丹参酮的溶出度”的方法，但该方法使丹参酮的溶出度提高幅度有限，仍然不能解决丹参酮口服吸收差的问题。
发明内容本发明的目的是制备一种新的药物组合物，使丹参脂溶性成分在体内能很好吸收，使之更好发挥其药效作用。为达到本发明的目的，所采用的技术方案是含丹参脂溶性成分制成的口服组合物是由下列重量百分比的原料组成丹参脂溶性成分0.3～3％油20～70％乳化剂25～75％助乳化剂0～20％这种组合物特别适合制成口服制剂，如软胶囊剂、硬胶囊等。所说的丹参脂溶性成分的市售产品通常是丹参用60％以上的乙醇溶液提取或丹参用超临界二氧化碳提取获得。不管用什么方法得到，本发明所指的丹参的脂溶性成分，以采用含丹参酮IIA和隐丹参酮重量含量之和不小于20％(用高效液相色谱法测定)HPLC法测定丹参酮IIA和隐丹参酮的含量方法，参照2005版中国药典一部394页。本发明所说的油采用医药允许的油，可以是豆油、玉米油、菜油、花生油、椰子油、橄榄油、麻油、向日葵油、杏仁油、氢化玉米油、椰子油C8～10甘油酯、甘油单/双油酸酯、亚油酸乙酯、十四酸异丙酯等其中的一种或几种油的混合油。以采用2～4种的混合油为佳。本发明所说的乳化剂采用医药允许的乳化剂，可以是甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯缩合物、聚氧乙烯脂肪酸缩合物、聚氧乙烯脂肪醇缩合物、聚氧乙烯脂肪油缩合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的一种或几种的混合乳化剂。以采用2～4种的混合乳化剂为佳。以上这些乳化剂具体可以是甘油脂肪酸酯如甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯等；聚甘油脂肪酸酯如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油月桂酸酯等；蔗糖脂肪酸酯如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯等；去水山梨醇脂肪酸酯司盘类(spans)。聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯缩合物吐温类(Tweens)；聚氧乙烯脂肪酸缩合物卖泽类(Myrjs)；聚氧乙烯脂肪醇缩合物苄泽类(Myrjs)、平平加0~20、乳化剂OP；聚氧乙烯脂肪油缩合物聚氧乙烯蓖麻油CremophorEL、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH等。聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物普流罗尼类(Pluronics)。以下提到的市售产品尤其适用于本发明组合物的制备。单、双、三油酸(C18:1，指含18个碳原子和一个双键，以下类同)甘油酯和单、双油酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名称为LabrafilM1944CS的产品，单、双、三亚油酸(C18:2)甘油酯和单、双亚油酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名称为LabrafilM2125CS的产品，单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名称为Labrasol的产品，椰子油C8/C10羧酸聚乙二醇甘油酯，例如有商品名称为LabrafacCM10的产品，单、双、三月桂酸(C12)甘油酯和单、双月桂酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名称为Gelucire44/14的产品，单、双、三棕榈酸-硬脂酸(C16-C18)甘油酯和单、双棕榈酸-硬脂酸聚乙二醇酯混合物，例如有商品名称为Gelucire50/13的产品，单月桂酸聚乙二醇酯，例如有商品名称为Lauroglycol90的产品；聚甘油硬脂酸酯，聚甘油油酸酯，聚甘油月桂酸酯；油酸失水山梨糖醇酯，例如产品名称为Arlacel80；二油酸缩水甘油酯-6，例如产品名称为PlurolOleiqueCC497；单油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，例如产品名称为Arlacel186；单、双椰子油C8/C10羧酸甘油酯，例如产品名称为CapmulMCM；三椰子油C8/C10羧酸甘油酯，例如产品为Captex355；Miglyol812；亚油酸甘油酯，例如产品名称为Myverol；双椰子油C8/C10羧酸丙二醇酯，例如产品名称为Captex200；乙酰单甘酯，例如商品Myvacet；油酸聚氧乙烯失水山梨糖醇酯，吐温80等；三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油酯，例如产品名称为CremophorEL35；三油酸聚氧乙烯(25)甘油酯，例如产品名称TagatTO；本发明的口服组合物的制备方法可以是把丹参脂溶性成分、油及乳化剂等按一定的方式混合即可。这些组合物能在水中或胃肠道体液中自发形成较小油相粒径的乳液，可以显著改善药物的吸收和生物利用度。下面以生物利用度试验给予证明。试验样品丹参脂溶性成分胶囊(样品1)用市售的以超临界二氧化碳提取法获得的丹参脂溶性成分1(按上述HPLC法测定，其中含丹参酮IIA的重量含量为50％，隐丹参酮的重量含量为20％)为活性物原料，按本发明实施例6制得自乳化组合物，并进一步制备成口服自乳化软胶囊，规格5.0mg/粒(以丹参酮IIA和隐丹参酮计算)，即为样品1。丹参提取物普通胶囊(样品2)将丹参脂溶性成分1粉碎至粉体粒度小于40μm后与直压乳糖混合均匀，装入1号硬胶囊，即得样品2。含药量以含丹参酮IIA和隐丹参酮计算为10.0mg/粒。试验方法取Beagle雄性犬6只，随机分为两组。分别按剂量5mg.kg-1给以上犬口服自乳化软胶囊(样品1)10粒、丹参脂溶性成分物普通胶囊(样品2)5粒。于给药前和给药后0、0.16、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、4、6、9、12、24h从股静脉取血3ml，肝素抗凝，静置，离心(3000rpm)，分离，取血浆；于-20℃冰箱保存，待检测。每次取血完毕后将犬放于笼中呈自由状态。测定血浆中的丹参酮IIA含量，并计算相对生物利用度，结果见下表所示<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="801">试验组Cmax(μg/mL)Tmax(h)AUC(mg.h.L-1)相对生物利用度F(％)样品10.29381.491.8985523样品20.0431.980.3630100</table></tables>注上表数据说明，动物口服本发明所提供的组合物制成的软胶囊的血药浓度和相对生物利用度都较用同样量的丹参脂溶性成分制成现有的口服胶囊高出约4倍。本发明的有益效果是制备方法简单；产品在口服后在胃肠道会自动变成一种乳液。故本发明的产品又可称为自乳化剂，由于乳液中油相的液滴直径很小，因而表面积很大，同时也因为乳化剂的存在使乳液中的药物很容易被人体的胃肠道吸收，其血药浓度和药物的吸收度比口服这些药物的其它口服制剂高出很多，从而大大提高了药物的生物利用度。下面通过实施例进一步阐明本发明的技术方案。具体实施例方式实施例1丹参脂溶性成分1(市售)以丹参为原料，用超临界二氧化碳提取法获得。按上述HPLC法测定，其中含丹参酮IIA的重量含量为50％，隐丹参酮的重量含量为20％。组合物组成表制备方法按表中原料量的椰子油中链脂肪酸甘油酯、吐温80、单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯等用旋涡混合器振荡混匀。另取丹参脂溶性成分1加入至上述混合液中，再用旋涡混合器振荡混合均匀，40℃水浴加热10分钟使其主药充分溶解。放冷至室温，滤过，即得。用HPLC法测定该自乳化组合物样品含活性物质为6.6mg/ml(以含丹参酮IIA和隐丹参酮之和计量)。实施例2组合物组成表操作依次加入表中所列的乳化剂、油，采用旋涡混合器振荡，使其混合均匀。加入丹参脂溶性成分，再用旋涡混合器振荡混合均匀，40℃水浴中加热，使主药充分溶解。放冷至室温，滤过，弃去残渣，滤液即得。用HPLC法测定该自乳化组合物样品含活性物浓度为10.7mg/ml(以含丹参酮IIA和隐丹参酮计量)，取该产品加入到水中(按照组合物∶水＝1∶100重量比)，用旋涡混合器振荡混合均匀，得弱谈红紫色半透明液体。取这种液体检测油相粒径。检测结果取样品用Malvern激光粒径测定仪测得样品粒径在0.3μm～10μm之间，粒径主要集中在2μm～3μm之间(占粒子分布比例约55％)。实施例3丹参脂溶性成分2是用丹参为原料，以90％的乙醇溶液提取获得的丹参脂溶性提取物，按上述HPLC法测定，其中含丹参酮IIA的重量含量为18％，隐丹参酮的重量含量为7％。组合物组成表操作把上表中所列乳化剂、油、乙醇用旋涡混合器振荡，使其混合制成均匀的油性液体。取丹参脂溶性成分2，加入至上述油性液体中，再用旋涡混合器振荡混合，并在40℃水浴加热20分钟，使主药充分溶解。冷却后溶液变为深红色透明状，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液即是。经HPLC方法检测样品含丹参脂溶性成分以含丹参酮IIA和隐丹参酮计算)为3.5mg/ml。实施例4组合物组成表操作把上表中所列乳化剂、油、乙醇用旋涡混合器振荡，使其混合制成均匀的油性液体。丹参脂溶性成分2，加入至上述油性液体中，再用旋涡混合器振荡混合，并在40℃水浴加热20分钟，使主药充分溶解。冷却后溶液变为深红色透明状，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液即是。经HPLC方法检测样品含丹参脂溶性成分(以含丹参酮IIA和隐丹参酮计算)为6.9mg/ml。将上述液体1ml逐渐滴加至37℃，50转/分钟搅拌状态下的1000ml双蒸馏水中。滴加完毕，继续搅拌10分钟左右。取样品用Malvern激光粒径测定仪测定样品的粒径在0.3μm-10μm之间分布，以3μm左右分布较多(占粒子分布比例61％)。实施例5组合物组成表操作将丹参脂溶性成分加入到上表所列的乳化剂和油的混合物中，采用旋涡混合器振荡，使其混合均匀。在40℃水浴中加热至变澄明状。经HPLC方法检测样品含丹参脂溶性成分(以含丹参酮IIA和隐丹参酮计算)为0.7mg/ml。取1ml上述液体逐渐滴加至37℃，50转/分钟搅拌状态下的1000ml双蒸馏水中。滴加完毕，继续搅拌10分钟左右。取样品用Malvern激光粒径测定仪测定样品的粒径在0.1μm-10μm之间分布，以0.2μm左右分布较多(占粒子分布比例53％)。实施例6组合物组成表操作将上表中单、双、三辛/癸酸(C8-C10)甘油酯和单、双辛/癸酸聚乙二醇酯混合物(Labrasol)、三蓖麻醇酸聚氧乙烯甘油酯(CremophorEL35)、椰子油中链脂肪酸甘油酯(MCT)、吐温80、二甘醇单乙基醚(TranscutolP)用旋涡混合器振荡混合均匀。取丹参脂溶性成分加入至以上油性溶液中，再用旋涡混合器振，并在40℃水浴加热，使主药充分溶解，冷却至20℃，3000转/分钟离心10分钟，取上清液为组合物(下层残渣弃去)。取以上组合物液体滴加入双蒸水中(组合物∶水＝1∶100V/V)，旋涡混合器振荡，观察。具有微弱的淡紫色乳光。用Malvern激光粒径测定仪测定样品油相的粒径，粒径大小较均匀，在0.3μm～2μm之间(占粒子分布比例79％)。取以上自乳化组合物液体用HPLC法检测，该自乳化组合物含丹参脂溶性成分8.8mg/ml(以含丹参酮IIA和隐丹参酮计算)，按每粒含活性物5.0mg(每粒装量约0.63ml组合物)装量，制成软胶囊，称为丹参脂溶性成分自乳化软胶囊。自乳化能力试验取以上制备的软胶囊，采用中国药典2000版二部溶出度测定装置，1000ml蒸馏水(内含1％吐温80)为介质，37℃，浆法，100转/分进行溶出度试验。在10分钟、15分钟、30分钟时间点分别取样，用Malvern激光粒径测定仪测定样品的粒径，粒径大小较均匀，均在0.3μm-2μm之间。用HPLC法测定溶出度，结果各取样点溶出度分别为标示量的95％、98％、97％。权利要求1.一种含丹参脂溶性成分制成的口服组合物，其特征在于，所说的口服组合物由下列重量百分比的原料组成丹参脂溶性成分0.3～3％油20～70％乳化剂25～75％助乳化剂0～20％2.根据权利要求1所说的口服组合物，其特征在于，所说的丹参的脂溶性成分中丹参酮IIA和隐丹参酮重量含量之和不小于20％。3.根据权利要求1所说的口服组合物，其特征在于所说的油是豆油、玉米油、氢化玉米油、菜油、花生油、椰子油、橄榄油、麻油、向日葵油、杏仁油、椰子油C8～10甘油酯、甘油单/双油酸酯、亚油酸乙酯、十四酸异丙酯等其中的一种或几种油的混合油。4.根据权利要求1所说的口服组合物，其特征在于，所说的乳化剂是甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯缩合物、聚氧乙烯脂肪酸缩合物、聚氧乙烯脂肪醇缩合物、聚氧乙烯脂肪油缩合物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的一种或几种的混合乳化剂。5.根据权利要求1所说的口服制剂，其特征在于，所说的助乳化剂为乙醇或丙二醇、聚乙二醇400、异丙醇。全文摘要含丹参的脂溶性成分的口服组合物，属于制药领域，它由下列百分重量的原料制成的组合物丹参脂溶性成分0.3～3％、油20～70％、乳化剂25～75％、助乳化剂0～20％。产品在口服后在胃肠道会自动变成一种乳液，故可称为自乳化剂。由于乳液中油相的液滴直径很小，因而表面积很大，同时也因为乳化剂的存在使乳液中的药物很容易被人体的胃肠道吸收，其血药浓度和药物的吸收度比口服这些药物的其它口服制剂高，从而大大提高了药物的生物利用度。文档编号A61K31/343GK1736412SQ20051003648公开日2006年2月22日申请日期2005年8月12日优先权日2005年8月12日发明者张霖泽,温新国,朱少璇,胡国慧,李云峰申请人:广州市医药工业研究所