专利名称：一种含三七总皂苷和黄芪提取物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发属于医药技术领域，具体涉及一种含有三七总皂苷和黄芪提取物的药用组合物及其制剂和制备方法。
2、背景技术我国是心血管疾病的高发区，每年全国死于心脑血管疾病者约300万人，平均每天7000人，即每12秒钟就有一个生命被夺去。1000万人因心脑血管疾病致残。我国现有心脑血管患者约7300万人(此数字未含潜在患者)。此外，心血管疾病发病率和死亡率还有逐年上升的趋势。心脑血管疾病急性发作致死率极高，存活者经常会留下不同程度的后遗症，如偏瘫、失语、口眼歪斜等，或者频发心绞痛、心率失常，使生活质量降低，给病人及家属带来沉重的身心和经济负担。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。采用复方制剂多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。
三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根，具有散瘀止血，消肿定痛的功效。三七总皂苷是三七的主要有效成分，药理实验证明，三七总皂苷对心肌有保护作用，对大鼠、家兔、犬的心肌缺血-再灌注损伤有很强的保护作用；具有抗冠心病作用，可增加冠脉血流量，改善心肌微循环，调整心肌缺血缺氧的状态；对脑组织有保护作用，能使全脑或局灶性脑缺血后再灌注水肿明显减轻，血脑屏障通透性改善，局部血流量显著增加；具有扩血管和降压的作用，可阻断去甲肾上腺素所致的Ca2+内流作用；另外还有镇痛、抗炎、降血脂、免疫调节等多种药理作用。三七总皂苷原料已有上市，共有云南植物药业有限公司(批准文号Z53020140)，云南金不换(集团)有限公司药业分公司(批准文号Z53020013)，昆明制药集团股份有限公司(批准文号Z53021369)等十家生产。
黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。现代药理学研究表明，黄芪对心血管系统、血液系统、肾功能、物质代谢及肿瘤等均有良好的作用，可使减少的血细胞数恢复正常，扩张冠状动脉，改善心脏功能，增加抗氧能力，防止脂质过氧化，改善肾脏功能，防止肝糖原减少，抗衰老，增强机体非特异性免疫和增强机体抵抗力。
三七总皂苷的注射剂已上市，具有活血祛瘀、通脉活络的功效，用于中风偏瘫、淤血阻络及脑血管病后遗症、视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞者。黄芪注射液也有上市，具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿的功效，用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。但有关三七总皂苷和黄芪提取物二者的组合物未见报道。
3、发明内容为了满足临床需要，解决上述问题，本发明提供了一种主要由三七总皂苷和黄芪提取物组成的新的药物组合物及其制备方法和用途。三七总皂苷与黄芪提取物组两者合用，可以协同发挥保护心脏、耐缺氧、抗血栓的作用，可用于用于脑梗阻，冠心病，心绞痛属气滞血瘀型者。本发明的药理实验结果证明，两者合用，药效显著增强。
本发明提供的药物组合物，其中三七总皂苷与黄芪提取物的重量配比为1∶0.005～8，优选为1∶0.01～4，最佳为1∶0.1～2。
上述药物组合物，可协同发挥扩张冠状动脉，改善心脏功能，增加抗氧能力，防止脂质过氧化的功能，可用于脑梗阻，冠心病，心绞痛属气滞血瘀型者。
上述药物组合物，可制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂，优选为注射剂。
本发明提供的药物组合物，其中三七总皂苷的含量限度，参照国家中成药标准汇编脑系经络肢体分册中注射用血栓通(冻干)的标准，将其定为按干燥品计算，含三七皂苷R1应不低于2.0％；含人参皂苷Rg1应不低于28.0％；含人参皂苷Rb1应不低于25.0％。含三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1的总含量应不低于55.0％。
上述药物组合物中，黄芪提取物的优选制备工艺如下取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，用注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置12小时，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。
通过上述工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量不低于50％，黄芪甲苷含量不低于2.0％。
上述药物组合物中，黄芪提取物还可以通过下列工艺制备，但不应将此理解为上述药物组合物中金银花提取物仅限于下列制备工艺。
工艺一取黄芪，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，用注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置12小时，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。经含量测定，通过本工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量为32.14％，黄芪甲苷含量1.42％。
工艺二取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理1次使含乙醇量为60％，冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，用注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置12小时，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。经含量测定，通过本工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量为42.24％，黄芪甲苷含量1.78％。
工艺三取黄芪，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。经含量测定，通过本工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量为32.89％，黄芪甲苷含量1.17％。
工艺四取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理1次使含乙醇量为85％，冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，用注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置12小时，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。经含量测定，通过本工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量为40.24％，黄芪甲苷含量1.87％。
工艺五取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，用注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置12小时，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，即得。经含量测定，通过本工艺制备的黄芪提取物，总皂苷含量为55.23％，黄芪甲苷含量2.15％。
上述药物组合物，黄芪提取物中有效成分含量确切，以三七总皂苷和黄芪提取物直接投料，制备工艺简便，避免了由于原药材质量差异造成的制剂质量差异较大的缺点，制剂质量有很大的提高，疗效更确切。
下列试验例进一步说明本发明。
试验例1 黄芪提取工艺筛选试验1.水提工艺筛选试验加水量、提取时间和提取次数对提取结果的影响较大，因此以总皂苷含量和浸膏得率为指标，用正交试验法考察三种因素对提取结果的影响。因素及水平设计见表1。
表1黄芪水提工艺考察因素水平表
试验方法称取黄芪100g，共9份，按表2各列号的要求提取，合并提取液，滤过，滤液浓缩并定容至500ml，备用。
总皂苷的含量测定对照品溶液的制备 精密称取于105℃干燥至恒重的黄芪甲苷对照品约10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芪甲苷干品0.1mg)。
供试品溶液的制备 精密量取样品液50ml，置水浴上蒸至约15ml，移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤两次，每次10ml，弃去水液，正丁醇至水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解，移至25ml量瓶中，并加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法精密量取对照品溶液、供试品溶液各1ml，置25ml钠氏比色管，置水浴中蒸干，放冷，加新鲜配制的5％香草醛—冰醋酸溶液0.4ml，高氯酸1.6ml，摇匀，放置5分钟，置沸水浴中显色15分钟，取出，立即置冰浴中冷却至室温，加入8ml冰醋酸，摇匀，照紫外—可见分光光度法(《中国药典》2005年版—部附录VA)，在538nm波长处测定吸光度，计算，即得。结果见表2。
浸膏得率的测定精密量取各样品溶液25ml，置已恒重的蒸发皿中，于水浴蒸干后，在105℃干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量。计算浸膏得率。结果见表2。
表2黄芪提取工艺考察正交试验表
表3黄芪提取工艺方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00F0.05(2，2)＝99.00由表2、表3结果可以看出，加水量是影响黄芪提取的主要因素，提取时间和提取次数对其影响不大，结合工业生产，参考浸膏得率，确定黄芪提取工艺为A2B2C3，即取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，第—次加水8倍量，第二次、第三次各加水6倍量。
2.醇沉工艺的考察第一次醇沉浓度的考察试验方法称取黄芪200g，共3份，分别加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水8倍量，第二次、第三次各加水6倍量，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，放冷，分别缓缓加入乙醇使其含醇量为65％、75％、85％，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，并定容至1000ml。精密量取50ml与25ml，照1项下含量测定与浸膏得率测定方法，测定总皂苷的含量和浸膏得率。试验结果见表4。
表4第一次醇沉浓度考察试验结果
由表4结果可以看出，当醇沉浓度为75％时，既能保证总皂苷的含量，又能达到除杂的目的，因此选择第一次醇沉浓度为75％。
第二次醇沉浓度的考察试验方法称取黄芪200g，共3份，分别加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水8倍量，第二次、第三次各加水6倍量，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)g，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含乙醇量为75％，第二次分别为80％、85％、90％，每次均冷藏放置，滤过，回收乙醇，浓缩并定容至1000ml。精密量取50ml与25ml，照1项下含量测定与浸膏得率测定方法，测定总皂苷的含量和浸膏得率。试验结果见表5。
表5第二次醇沉浓度考察试验结果
由表5结果可以看出，当醇沉浓度为85％时，既能保证总皂苷的含量，又能达到除杂的目的，因此选择第二次醇沉浓度为85％。
试验例2 黄芪提取物鉴别试验鉴别试验一 取本品0.01g，加甲醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液加于中性氧化铝柱(100～120目，5g，内径10～15mm)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用水洗涤2次，每次20ml；弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点；紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。
鉴别试验二 取本品0.01g，加乙醇30ml，加热回流20分钟，滤过，滤液加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙脂15ml振摇提取，分取乙酸乙脂液，用铺有无水硫酸钠的滤纸滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙脂1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇(10∶1)作为展开剂，展开，取出，凉干，置氨蒸气中熏后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
试验例3 黄芪提取物含量测定试验总皂苷的含量测定对照品溶液的制备 精密称取于105℃干燥至恒重的黄芪甲苷对照品约10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芪甲苷干品0.1mg)。
供试品溶液的制备 取本品0.1g，精密称定，加水25ml使溶解，移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤两次，每次10ml，弃去水液，正丁醇至水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解，移至25ml量瓶中，并加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 精密量取对照品溶液、供试品溶液各1ml，置25ml钠氏比色管，置水浴中蒸干，放冷，加新鲜配制的5％香草醛—冰醋酸溶液0.4ml，高氯酸1.6ml，摇匀，放置5分钟，置沸水浴中显色15分钟，取出，立即置冰浴中冷却至室温，加入8ml冰醋酸，摇匀，照紫外—可见分光光度法(《中国药典》2005年版一部附录VA)，在538nm波长处测定吸光度，计算，即得。
黄芪甲苷的含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VID)色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙睛—水(32∶68)为流动相；蒸发光散射检测器。理论板数以黄芪甲苷峰计算不低于4000。
对照品溶液得制备 精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取本品0.04g，精密称定，置索氏提取器中，甲甲醇40ml，冷侵过夜，再加甲醇适量，加热回流4小时，提取液回收溶剂并浓缩至干，残渣加水10ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液充分洗涤2次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干，残渣加水5ml使溶解，方冷，通过D101型大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，长12cm)，以水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，继用70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液10μl、20μl与供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点对数方程计算，即得。
三批黄芪提取物中总皂苷、黄芪甲苷的含量和得率见表6。
表6黄芪提取物的含量测定结果和得率
综上所述，本发明所提供的黄芪提取物，总皂苷含量不低于50％，黄芪甲苷含量不低于2％。
以下实验例为对三七总皂苷和黄芪提取物合并用药的药效学研究。
实验例4 对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响供试品三七总皂苷注射液，自制，规格2ml:50mg；黄芪注射液，自制，规格2ml:50mg；三七总皂苷，市购，含量57.6％；黄芪提取物，自制，其中总黄酮含量58.37％，黄芪甲苷含量2.56％；组合物注射液均为按照下表中的配比自制。
分组及给药Wister雄性大鼠110只，体重247.8±30.8g，按体重随机分为11组生理盐水对照组；三七总皂苷组、黄芪注射液组、组合物注射液组。尾静脉给药。
(1)大鼠实验性心肌梗死模型动物戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(45mg/kg)，仰位固定。气管插管，在肋骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。实验结果见表1。
表1不同配比的组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01结果由表1中的数据可以看出，三七总皂苷与黄芪提取物从1∶0.01到1∶4各配比组，均能显著缩小大鼠实验性心肌梗死的面积，且组合物注射液组的疗效优于单用三七总皂苷注射液组和单用黄芪注射液组，提示两者有协同作用。其中以三七总皂苷与黄芪提取物1∶0.1～1∶2的组疗效更好。
实验例5 对大鼠颈动脉内血栓形成的影响供试品三七总皂苷注射液，自制，规格2ml∶50mg；黄芪注射液，自制，规格2ml∶50mg；三七总皂苷，市购，含量57.6％；黄芪提取物，自制，其中总黄酮含量58.37％，黄芪甲苷含量2.56％；组合物注射液均为按照下表中的配比自制。
分组及给药Wister雄性大鼠110只，体重250.4±30.5g，按体重随机分为11组生理盐水对照组；三七总皂苷组、黄芪注射液组、组合物注射液组。尾静脉给药。
空白对照组给予等容积生理盐水，给药20分钟后开始试验。动物用2.5％戊巴比妥钠(25mg/kg)腹腔注射麻醉，将大鼠仰卧位固定，分离右侧颈总动脉，采用电流损伤颈动脉内膜法，用BT87-3实验性体内血栓形成仪测定不同组别动物颈动脉血栓形成时间。将电极置放在颈动脉上对其进行电刺激(2mA，7min)，以感应电极连续测量动脉远端表面温度，观察动脉温度突降时间。记录电刺激开始至主动脉温度突降的时间，该时间定为颈动脉血栓形成时间(超过3000秒者以3000秒计)。实验结果见表2。
表2不同配比的组合物对大鼠颈动脉内血栓形成的影响
注与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01结果由表2中的数据可以看出，三七总皂苷与黄芪提取物从1∶0.01到1∶4各配比组，均可使大鼠颈动脉内血栓形成的时间延长，且组合物注射液组的疗效优于单用三七总皂苷注射液组和单用黄芪注射液组，提示两者有协同作用。其中以三七总皂苷与黄芪提取物1∶0.1～1∶2组大鼠动脉内血栓形成时间比其它配比的组合物组延长更为明显。
实验例6 对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响供试品三七总皂苷注射液，自制，规格2ml∶50mg；黄芪注射液，自制，规格2ml∶50mg；三七总皂苷，市购，含量57.6％；黄芪提取物，自制，其中总黄酮含量58.37％，黄芪甲苷含量2.56％；组合物注射液按照1∶0.1、1∶0.4、1∶2的配比自制。
分组及给药小鼠60只，体重22±5g，按体重随机分为6组生理盐水对照组；环磷酰胺(CP)25mg/kg组、三七总皂苷25mg/kg+CP25mg/kg组、黄芪提取物25mg/kg+CP25mg/kg组、组合物25mg/kg+CP25mg/kg组。每组10只小鼠，体重灌胃量1μl/g。每日上午10:00～10:30给三七总皂苷、黄芪提取物及组合物，下午4:00～4:30给CP，连续给药21d。
小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能测定于给药后第22天给予小鼠腹腔注射0.2ml 5％CRBC悬液，16～18h后处死动物，腹腔注入Hank’s工作液2ml，轻揉腹部，吸出腹腔液，滴在玻片上，37℃恒温保湿30min，Giemsa-wright-PB染色10min，油镜下计数100个巨噬细胞中吞噬CRBC总数和100个巨噬细胞中吞有CRBC的巨噬细胞数目。结果见表3。
表3组合物对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
注与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果表3中的数据显示，与生理盐水组比较，三七总皂苷、黄芪提取物、组合物组(1∶0.1～1∶2范围)均能使环磷酰胺所致的免疫功能低下小鼠的腹腔巨噬细胞吞噬功能增强，且组合物注射液组合物增强免疫的效果比单用三七总皂苷注射液组和单用黄芪注射液组的效果好。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1水针的制备处方1三七总皂苷 25g黄芪提取物 0.25g丙二醇 300ml注射用水 加至1000ml共制备 200支处方2三七总皂苷 25g黄芪提取物 1.25g丙二醇 300ml注射用水 加至1000ml共制备 200支处方3三七总皂苷25g黄芪提取物2.5g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方4三七总皂苷25g黄芪提取物4g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方5三七总皂苷25g黄芪提取物5g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方6三七总皂苷25g黄芪提取物8g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方7三七总皂苷25g黄芪提取物10g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方8三七总皂苷25g黄芪提取物15g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方9三七总皂苷25g黄芪提取物16g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方10三七总皂苷25g黄芪提取物20g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方11三七总皂苷25g黄芪提取物25g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支处方12三七总皂苷25g黄芪提取物50g丙二醇300ml注射用水 加至1000ml共制备200支制备工艺
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水，加入处方量的黄芪提取物，加热搅拌溶解完全。将三七总皂苷加丙二醇加热搅拌溶解完全。
3)合并上述两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例2粉针的制备处方1三七总皂苷25g黄芪提取物0.25g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方2三七总皂苷25g黄芪提取物0.5g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方3三七总皂苷25g黄芪提取物1g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方4三七总皂苷25g黄芪提取物4g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方5三七总皂苷25g黄芪提取物5g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方6三七总皂苷25g黄芪提取物8g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方7三七总皂苷25g黄芪提取物10g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方9三七总皂苷25g黄芪提取物15g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方10三七总皂苷25g黄芪提取物16g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方11三七总皂苷25g黄芪提取物20g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方12三七总皂苷25g黄芪提取物25g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支处方7三七总皂苷25g黄芪提取物50g聚山梨酯80100g甘露醇300g无菌注射用水 加至1000ml共制备200支制备工艺1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，将黄芪提取物用配液量20％的无菌注射用水溶解完全。合并上市溶液，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3氯化钠输液的制备处方1三七总皂苷25g黄芪提取物4g聚山梨酯80100g氯化钠900g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方2三七总皂苷25g黄芪提取物5g聚山梨酯80100g氯化钠900g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方3三七总皂苷25g黄芪提取物8g聚山梨酯80100g氯化钠900g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方4三七总皂苷25g黄芪提取物10g聚山梨酯80100g氯化钠900g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方5三七总皂苷25g黄芪提取物20g聚山梨酯80100g氯化钠900g注射用水 加至10000ml共制备100瓶制备工艺1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，将黄芪提取物加入配液量20％的注射用水溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4葡萄糖输液的制备处方1三七总皂苷25g黄芪提取物4g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方2三七总皂苷25g黄芪提取物5g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方3三七总皂苷25g黄芪提取物8g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方4三七总皂苷25g黄芪提取物10g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至10000ml共制备100瓶处方5三七总皂苷25g黄芪提取物20g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至10000ml共制备100瓶制备工艺1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，将黄芪提取物加入配液量20％的注射用水溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并两溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5片的制备处方1三七总皂苷250g黄芪提取物50g淀粉 60.0g微晶纤维素40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠4.0g共制备1000片处方2三七总皂苷250g黄芪提取物100g淀粉 60.0g微晶纤维素40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠4.0g共制备1000片处方3三七总皂苷250g黄芪提取物200g淀粉 60.0g微晶纤维素40.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g羧甲淀粉钠4.0g共制备1000片制备工艺1)将三七总皂苷和黄芪提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将三七总皂苷、黄芪提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)品全检，包装入库。
实施例6胶囊的制备处方1三七总皂苷250g黄芪提取物50g淀粉 60.0g微晶纤维素20.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制备1000粒处方2三七总皂苷250g黄芪提取物100g淀粉 60.0g微晶纤维素20.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 1.0g共制备1000粒制备工艺1)将三七总皂苷和黄芪提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将三七总皂苷、黄芪提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7颗粒的制备处方1三七总皂苷250g黄芪提取物50g糖粉 700.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备1000包处方2三七总皂苷250g黄芪提取物50g糖粉 600.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备1000包制备工艺1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将三七总皂苷和黄芪提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷、黄芪提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8软胶囊的制备处方1三七总皂苷250g黄芪提取物50g大豆油200.0g大豆磷脂 30g蜂蜡 20g共制备1000粒处方2三七总皂苷250g黄芪提取物100g大豆油200.0g大豆磷脂 30g蜂蜡 20g共制备1000粒制备工艺将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入三七总皂苷和黄芪提取物研匀，压制成软胶囊即可。
实施例9滴丸的制备处方1三七总皂苷250g黄芪提取物50g聚乙二醇6000 600g制备工艺将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入三七总皂苷和黄芪提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例10口服液的制备处方
制备工艺1)取配液量20％的注射用水，加入处方量的黄芪提取物，加热搅拌溶解完全。将三七总皂苷加丙二醇加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于它主要由三七总皂苷和黄芪提取物组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的三七总皂苷与黄芪提取物的重量配比为1∶0.005～8。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的三七总皂苷与黄芪提取物的重量配比为1∶0.01～4。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的三七总皂苷与黄芪提取物的重量配比为1∶0.1～2。
5.如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物在制备治疗心脑血管疾病中的应用。
6.如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该组合物临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。
8.如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于所述的黄芪提取物中黄芪总皂苷含量不低于50％，黄芪甲苷含量不低于2％。
9.如权利要求1～4所述的任一药物组合物，其特征在于所述的三七总皂苷中三七皂苷R1的含量不低于2.0％、人参皂苷Rg1的含量不低于28.0％、人参皂苷Rb1的含量不低于25.0％。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，其主要由三七总皂苷和黄芪提取物组成，其重量配比范围为1∶0.005～8；两者可以单独或与药用辅料组合，制成临床上临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂等；两者合用，可协同发挥扩张冠状动脉，改善心脏功能，增加抗氧能力，防止脂质过氧化的功能，可用于脑梗阻，冠心病，心绞痛属气滞血瘀型者。
文档编号A61P9/10GK1919230SQ20051004441
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者蔡军 申请人:蔡军