专利名称：根除幽门螺旋杆菌的双层片及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及在根除幽门螺旋杆菌的复合治疗中的有效成分组成的双层片剂。以及上述双层片剂的制备方法。
背景技术：
幽门螺杆菌(HP)从被发现到现在已有20年地历史，随着大量的研究发现，HP感染是B型慢性胃炎的重要病因，并且与消化性溃疡的发病有密切关系。90～100％的十二指肠溃疡患者和60～100％的胃溃疡患者感染HP，而消化性溃疡的总发病率约占人口的10～20％。
一旦确诊为幽门螺旋杆菌感染，对于具有溃疡病史的所有患者，应当为其开药实施根除疗法。单一的治疗是不能治愈的，如果患者接受短期抑酸治疗而没有根除幽门螺杆菌的话，胃及十二指肠溃疡的1年复发率分别约为40％和80％。而根除幽门螺杆菌能减少溃疡的复发率，研究表明在根除了幽门螺杆菌的患者中，消化性溃疡的1年复发率仅为2％。
目前根治幽门螺杆菌常用两类联合治疗方案，一类是铋制剂与抗生素联用；另一类是抗分泌药(质子泵抑制剂或H1受体阻断药)与抗生素联用。常用的三联或四联疗法有铋剂+甲硝唑+四环素+奥美拉唑；奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)；铋剂+替硝唑+克拉霉素等。上述治疗方法就需要病人在至少两周之内每天分2到4次服用不同的药物，顺应性非常差。
由于用于复合治疗的有效成分之间简单的混合会发生相互作用，影响贮存的稳定性。世界专利WO9930693揭示了一种在根治幽门螺杆菌复合治疗中给与有效成分的双层胶囊。该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶性盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素。该专利产品已被批准在加拿大上市，商品名Helicide(或Helizide)。Helicide的优点在于它借助物理屏障克服与有效成分相互作用有关的问题，克服了需要病人在同一天多次服用多粒药物的顺应性问题。
但这种双层胶囊也存在着一些缺陷首先外层为0+胶囊，外形巨大，吞咽较为困难。其二生产时外层胶囊灌装后，需要用手工机械(Zuma)将外层胶囊再打开，插入预先制备的小胶囊。这样不利于大规模的生产应用。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种防止有效成分之间相互作用的双层片剂，该制剂质量稳定，服用方便，贮存周期长。本发明的另一个目的在于提供一种制备上述双层片剂的方法，该方法简便易行，有利于大工业生产。
为解决上述问题，本发明提供下述技术方案
本发明的用于根除幽门螺旋杆菌的双层片，将药物分成两层，一层含有铋的可溶性盐和第一抗生素的组合物，另一层含有第二种抗生素的组合物，每层组合物除含有有效剂量的药物外，还有药学上可接受的辅料。
本发明的双层片，为了防止两层药物之间的相互作用，增强稳定性，两个片层接触面上覆盖一层隔离衣。
本发明的双层片，可以是分上下两层的片剂，也可以是外层包裹内层的“包芯片”。
所述的铋的可溶性盐选自氧化铋、胶体果胶铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、铝酸铋、次没食子酸铋、碱式水杨酸铋、胶体酒石酸铋、枸櫞酸铋、碱式枸櫞酸铋的至少一种。优选枸櫞酸铋钾。
所述的第一抗生素选自硝基咪唑类抗生素，优选奥硝唑、替硝唑、甲硝唑、塞克硝唑的至少一种。
所述的第二种抗生素选自大环内酯类和四环素类抗生素的至少一种。其中大环内酯类抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素；四环素类抗生素优选四环素、土霉素、多西环素、美他环素、米诺环素、胍甲环素、去甲金霉素以及上述化合物的药用盐。优选盐酸四环素。
所述的药学上可接受的辅料，包括药学上常规的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂和其他助剂。其中填充剂优选淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和无机钙盐类等；崩解剂优选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、(干)淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、微晶纤维素等；粘合剂优选淀粉浆、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素等；润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、液体石蜡、微粉硅胶、聚乙二醇等；表面活性剂优选聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、蔗糖酯等。
铋的可溶性盐和第一抗生素占该层组合物重量的15％-80％，优选25％-75％。通常包含0％-80％，优选20％-70％重量的填充剂；0.1％-20％，优选1％-10％重量的崩解剂；0.1％-35％，优选0.2％-10％重量的粘合剂；0.01％-20％，优选0.1％-10％重量的其他赋形剂和助剂。
第二种抗生素占该层组合物重量的10％-80％，优选15％-75％。通常包含0％-85％，优选20％-70％重量的填充剂；0.1％-20％，优选1％-10％重量的崩解剂；0.1％-35％，优选0.2％-10％重量的粘合剂；0.01％-20％，优选0.1％-10％重量的其他赋形剂和助剂。
所述的隔离衣的包衣材料含有药学上可接受的成膜材料和增塑剂，所述的成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮、玉米朊、丙烯酸树脂类、明胶、虫胶、阿拉伯胶、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或几种的混合物。优选羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚维酮S-630。
所述的增塑剂，选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙醋酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油和司盘的一种或几种的混合物。
所述的隔离衣的包衣材料还可进一步包括药学上可接受的着色剂、蔽光剂、溶剂、表面活性剂、消泡剂等。
所述的隔离衣厚度约为0.5mg/cm2至30mg/cm2，优选1mg/cm2至20mg/cm2。
本发明提供一种制备根除幽门螺旋杆菌的双层片剂的制备方法，包括
a)形成第一片层组合物将铋的可溶性盐和第一抗生素与药学上可接受的辅料混匀或采用常规的制剂技术经制粒、干燥、整粒、混合后制得第一层的最终组合物；
b)形成第二片层组合物将第二抗生素与药学上可接受的辅料混匀或采用常规的制剂技术经制粒、干燥、整粒、混合后制得第二层的最终组合物；
c)将第一或第二片层组合物置入压片机中；
d)压缩所述片层组合物，形成片层；
e)对所述片层包隔离衣；
f)将另一部分片层组合物置入压片机中；并
g)压缩两部分片层组合物，形成双层片；
h)对最终制得的片剂包衣。
本发明的双层片剂，能有效地防止有效成分之间相互作用，质量稳定，服用方便，贮存周期长。且生产方法简便易行，有利于大工业生产。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
第一片层处方
第二片层处方
制备方法称取处方量的盐酸四环素、微晶纤维素、交联聚维酮，混匀后用5％聚维酮溶液制成软材，制粒，干燥，整粒后加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片。取素片，筛去细粉，置包衣锅内，用市售胃溶型欧巴代10％水溶液对素片包隔离衣，包衣量约为5mg/cm2。称取处方量的甲硝唑、枸橼酸铋钾、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀后，用5％羟丙甲纤维素溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量泊洛沙姆、微粉硅胶、硬脂酸镁充分混匀，将上述包有隔离衣的第一片层与第二片层颗粒压制成包芯片。用市售胃溶型欧巴代10％水溶液包薄膜衣，包衣量约为8mg/cm2。
实施例2
第一片层处方
第二片层处方
包衣液处方
制备方法称取处方量的甲硝唑、枸橼酸铋钾、乳糖、交联聚维酮混合均匀后，用5％聚维酮溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量微粉硅胶、硬脂酸镁充分混匀，压片。取素片，筛去细粉，置包衣锅内，用上述包衣液对素片包隔离衣，包衣量约为4mg/cm2。称取处方量的盐酸四环素、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后用5％羟丙甲纤维素溶液制颗粒，干燥，整粒后加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，将上述包有隔离衣的第一片层与第二片层颗粒压制成包芯片。用上述包衣液包薄膜衣，包衣量约为10mg/cm2。
实施例3
第一片层处方
第二片层处方
包衣液处方(％w/w)
制备方法称取处方量的盐酸四环素、微晶纤维素、乳糖，混匀后用5％羟丙甲纤维素溶液制成软材，制粒，干燥，整粒后加入处方量的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片。用上述包衣液包隔离衣，包衣量约为3mg/cm2。称取处方量的甲硝唑、枸橼酸铋钾与辅料均匀后将上述包衣的第一层片与第二层颗粒压制成双层片。用上述包衣液包薄膜衣，包衣量约为18mg/cm2。
实施例4
第一片层处方
第二片层处方
包衣液处方
制备方法将盐酸四环素与辅料混匀压片。用上述包衣液包隔离衣，包衣量约为4mg/cm2。称取处方量的甲硝唑、枸橼酸铋钾、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，将上述包有隔离衣的第一片层与第二片层颗粒压制成包芯片。
实施例5
影响因素试验将例1-4的双层片分别置高温(60℃、40℃)、强光(4500lx)、高湿(RH92.5％、RH75％)条件下10天，分别于0、5、10天检测各项指标，结果在高湿(RH92.5％)条件下10天，除有关物质略有增加、有吸湿现象外，其余各项指标均无明显变化；高湿(RH75％)盐酸四环素略有吸湿外，其它各项质量指标均无明显变化；高温(60℃、40℃)、强光(4500lx)条件下10天，各项指标均无明显变化。
权利要求
1、一种根除幽门螺旋杆菌的双层片，其特征在于一层含有铋的可溶性盐和第一抗生素的组合物，另一层含有第二种抗生素的组合物，每层组合物除含有有效剂量的药物外，还有药学上可接受的辅料。
2、根据权利要求1的双层片，其特征在于两个片层接触面上覆盖一层隔离衣。
3、根据权利要求1或2的双层片，其特征在于所述的双层片是上下两层的片剂。
4、根据权利要求1或2的双层片，其特征在于所述的双层片是外层包裹内层的包芯片。
5、根据权利要求1或2的双层片，其特征在于铋的可溶性盐选自氧化铋、胶体果胶铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、铝酸铋、次没食子酸铋、碱式水杨酸铋、胶体酒石酸铋、枸櫞酸铋、碱式枸櫞酸铋的至少一种；第一抗生素选自硝基咪唑类抗生素；第二种抗生素选自大环内酯类和四环素类抗生素的至少一种。
6、根据权利要求1或2的双层片，其特征在于铋的可溶性盐和第一抗生素占该层组合物重量的15％-80％，该层还包括0％-80％重量的填充剂，0.1％-20％重量的崩解剂，0.1％-35％重量的粘合剂，0.01％-20％重量的其他赋形剂和助剂；第二种抗生素占该层组合物重量的10％-80％，该层还包括0％-85％重量的填充剂，0.1％-20％重量的崩解剂，0.1％-35％重量的粘合剂，0.01％-20％重量的其他赋形剂和助剂。
7、根据权利要求6的双层片，其特征在于铋的可溶性盐和第一抗生素占该层组合物重量的25％-75％，该层还包括20％-70％重量的填充剂，1％-10％重量的崩解剂，0.2％-10％重量的粘合剂，0.1％-5％重量的其他赋形剂和助剂；第二种抗生素占该层组合物重量的15％-75％，该层还包括20％-70％重量的填充剂，1％-10％重量的崩解剂，0.2％-10％重量的粘合剂，0.1％-5％重量的其他赋形剂和助剂。
8、根据权利要求2的双层片，其特征在于所述隔离衣的厚度为0.5mg/cm2至30mg/cm2。
9、根据权利要求8的双层片，其特征在于所述隔离衣的厚度为1mg/cm2至20mg/cm2。
10、一种权利要求2所述的双层片剂的制备方法，包括
a)形成第一片层组合物将铋的可溶性盐和第一抗生素与药学上可接受的辅料混匀或采用常规的制剂技术经制粒、干燥、整粒、混合后制得第一层的最终组合物；
b)形成第二片层组合物将第二抗生素与药学上可接受的辅料混匀或采用常规的制剂技术经制粒、干燥、整粒、混合后制得第一层的最终组合物；
c)将第一或第二片层组合物置入压片机中；
d)压缩所述片层组合物，形成片层；
e)对所述片层包隔离衣；
f)将另一部分片层组合物置入压片机中；并
g)压缩两部分片层组合物，形成双层片；
h)对最终制得的片剂包衣。
全文摘要
本发明涉及在根除幽门螺旋杆菌的复合治疗中的有效成分组成的双层片剂。以及上述双层片剂的制备方法。本发明的用于根除幽门螺旋杆菌的双层片，将药物分成两层，一层含有铋的可溶性盐和第一抗生素的组合物，另一层含有第二种抗生素的组合物，每层组合物除含有有效剂量的药物外，还有药学上可接受的辅料。制备方法是先形成第一片层，然后对第一片层进行包衣，再与第二片层压缩为双层片。本发明的双层片剂，能有效地防止有效成分之间相互作用，质量稳定，服用方便，贮存周期长。且生产方法简便易行，有利于大工业生产。
文档编号A61K45/00GK1785162SQ200510045060
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月9日 优先权日2005年11月9日
发明者孟凡清, 刘理南, 李斌 申请人:济南百诺医药科技开发有限公司