专利名称：一种可过滤除菌的葫芦素乳剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种可过滤除菌的葫芦素乳剂及制备方法。
背景技术：
葫芦素，又名葫芦素BE，为中药甜瓜蒂(别名苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等成分，葫芦素B为治疗肝炎及肝癌的有效成分。现有的提取物中葫芦素B含量为60％以上，纯化后葫芦素B含量可达90％以上。葫芦素片用于治疗慢性肝炎(葫芦素片《药学通报》1986，21(6)357)，经上海、北京、重庆等地十三家医院临床，其有效率为75.2％，显效率为44.6％。临床上观察到葫芦素片能较全面地改善慢性肝炎常见症状和主要体征，并有明显的降酶(S-GPT)、降浊(TTT、ZnTT)和降胆红质作用，停药后不引起S-GPT反跳，对蛋白倒置和高球蛋白血症也有明显的纠正作用，还能提高慢性肝炎患者的非特异性细胞免疫能力，无明显毒副作用。除此而外，葫芦素片还能用于治疗原发性肝癌，经上海、北京、广西等地六家医院临床观察，统计169例，有效率69％，显效率39％。临床观察表明，该药与5-氟脲嘧啶比较，其改善症状、消除肝痛、缩小瘤体、延长生存期、恢复体力等，均优于对照组，且无一般化疗药物的毒副作用(治疗肝炎、肝癌新药葫芦素片《中草药》1987，18(10)21，葫芦素治疗原发性肝癌50例临床观察《新药与临床》1984，3(2)21、22，葫芦素的药理与临床应用《中草药》1992，23(11)605～608)。最近有作者将葫芦素片与化疗药联合，治疗中晚期肝癌，中位生存期由单一化疗药的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫芦素片加化疗药治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效观察《癌症》1989，8(6)434～436)；另有文发现葫芦素B，E(II)20μg/ml对癌细胞的杀伤率为82.6％，浓度提高至80μg/ml时，其杀伤率达94.1％，而对正常人淋巴细胞转化率的影响则分别为90.6％及89.5％，表明(II)对鼻咽癌细胞具有较强的杀伤作用，它同时能促进正常淋巴细胞的转化功能；在进行葫芦素片与现有药物-灭澳灵治疗慢性乙肝疗效比较时发现，治疗组服用葫芦素片，饭后口服，1日3次，每次2片，以3～6个月为一疗程。对照组服用灭澳灵片。结果治疗组总有效率为67.4％，而对照组总有效率为35.9％，P＜0.01(葫芦素片治疗慢性乙型肝炎89例疗效观察《浙江中医学院学报》1994，18(4)18～19)；有文献指出，长疗程用药(6周)能明显抑制肝纤维组织增生，防止肝脂肪变性以及肝硬变的形成和发展。现有剂型为片剂等，对于口服固体制剂而言，由于葫芦素的水溶性差，片剂的体外溶出波动较大，且溶出慢，如此不利于临床治疗。针对此类问题，有人申请了纳米葫芦素制剂药物及其制备方法，专利申请号01103658.3，在该专利申请中，公开了一种采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成的纳米葫芦素制剂药物，其颗粒细度达1200-1500目，粒径为0.1-200nm，其中绝大部分粒径小于100nm。该药物生物利用度高，治疗效果显著。除此之外，尚有如下一些专利葫芦素环糊精包合物及其制剂，专利申请号02153647.3；葫芦素脂质体组方及其制剂，专利申请号02144633.4；葫芦素滴丸及其制备方法，专利申请号200310100943.3。亦有文献将葫芦素制备成乳剂，并考察了制备工艺(《中南药学》2004，2(2)73-76)。在该文献中，作者采用大豆油制备脂肪乳剂，其油相的浓度为20％，磷脂浓度为1.2％，甘油浓度为2.1％，药物用量为0.01％(0.1mg/ml)，所得乳剂于115℃灭菌30分钟，粒度为390nm。作者还考察了pH值对药物的稳定性影响，发现灭菌前将pH值调节为8.50、9.50，灭菌后的pH值为6.96、7.30，而药物的含量大大下降，特别是后者，含量下降约10％。另外，根据pH值的变化可知，乳剂中的豆油和/或磷脂有水解，这将不利于用药安全。
我们经过大量的试验发现，采用适当浓度的葫芦素、适当比例的处方组成和适当的工艺，可以制备出小粒度制剂(小于250nm)，从而可以通过采用过滤除菌的方法制备无菌制剂，避免采用高温热压灭菌带来的各种问题。所发明的制剂可以口服或注射给药，增加吸收、提高疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种可过滤除菌的葫芦素乳剂及制备方法，避免采用高温热压灭菌带来的各种问题。
采用现有的脂肪乳技术制备药物脂肪乳剂，由于乳剂的粒度大，不能采用过滤方法除菌(如果采用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜则会破乳)，需要经过高温热压灭菌，会降低稳定性，增加毒性。一个非常切实可行的方法是对现有的处方工艺进行革新，制备小粒度的乳剂，从而可以采用过滤方法或低温灭菌方法进行灭菌，既能解决药物的溶解小、稳定性差的问题，又能节约成本，提高药物的安全性，确保药物的疗效。
乳剂的粒度对于特殊的靶向性给药也很重要。如肝脏的靶向，一般而言，肝癌、肝炎等的病变细胞为肝实质细胞，如果利用半乳糖作为配体进行靶向递药，乳剂的粒度是关键，一般要求小于100nm，否则难以实现。另外，有时需要实现肝非实质细胞靶向，如对于抗肝纤维化药物，有资料显示，肝脏非实质细胞(NPC)如HSC、kupffer细胞和肝窦内皮细胞释放的介质在肝纤维化的进程中起重要作用，可以通过改变乳剂表面上配体的密度来实现此目的，但其前提仍然是乳剂的粒度小于100nm。
鉴于需要提高药物的稳定性、避免因高温灭菌带来的多种问题，以及特殊器官、组织、细胞的靶向递药要求，降低乳剂的粒度，制备可过滤除菌乳剂尤为重要。
我们通过大量试验发明了一种可过滤除菌的葫芦素乳剂组方，其特征是重量百分比为葫芦素0.001～0.05％、油(包括中长链油)0.01％～15％、乳化剂0.5％～15％、助乳化剂0％～3％、等渗调节剂1％～10％，除此之外，尚含有pH调节剂、抗氧剂、防腐剂(抑菌剂)、甜味剂、香精。该乳剂可以采用0.3um或0.3um以下的微孔滤膜，或G5、G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，也可在必要时结合100～110℃的温度灭菌30分钟。所述的葫芦素乳剂可以口服或注射给药。亦可以采用冷冻干燥或喷雾干燥制备成前体乳剂。所述的油包括长链油和中链油，其中中链油为辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯 MCT)、辛或葵酸甘油酯；长链油为大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、红花油。可以单独分别采用中链油或长链油，也可以采用混合油，其混合比例为“中链油∶长链油＝1∶0.1～1∶10混合”。除此之外，油相还可以是维生素E、生育酚、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等中的一种或几种混合物。所述的乳化剂，其特征在于包括采用磷脂、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG衍生物(DSPE-PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer)中的一种或几种混合物；可以根据需要加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物。所述乳剂的等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种混合物。pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是3～9；抗氧剂为惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，如维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。防腐剂(抑菌剂)为苯甲醇、苯甲酸(及其盐)、山梨酸(及其盐)、尼泊金酯类。所述的乳剂粒径范围是5nm～1000nm，平均粒度小于250nm，为了进一步保证无菌，也可以在过滤除菌的基础上，采用100～110℃进行灭菌。所述的甜味剂为蔗糖、糖精、阿斯巴甜、蛋白糖等；香精为奶油香精、橘子香精、椰子香精、菠萝香精等。
可过滤除菌的葫芦素乳剂制备方法，制备过程如下1)在配制罐中制备油相在配制罐中，控制油相的温度20-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入葫芦素，强烈搅拌混匀、溶解。
2)在配制罐中制备水相将水和甘油(或其它等渗调节剂，必要时还包括乳化剂)在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3)在20～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。
4)调节pH值到3～9。
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜(或G5、G6垂熔玻璃漏斗)进行过滤除菌，封装(必要时可以进一步在100～110℃的温度下灭菌30分钟)，即得本品。所制备的制剂可以用于肝炎，迁延性肝炎、慢性肝炎和原发性肝癌、及其他各种肿瘤的治疗。所述的前体乳剂可以采用常规的冷冻干燥或喷雾干燥方法制备而得。所加入的支持剂包括葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、右旋糖苷、琥珀明胶中的任意一种、两种或两种以上的物质。支持剂占总固体物比例为20％～98％(w/w)，最佳比例50％～90％。
采用上述方法制备的乳剂，以市售的片剂为对照，口服吸收的试验结果表明，本发明的制剂吸收快而彻底，血药浓度达峰时间明显短于市售片剂。本发明的制剂pH值在制剂工艺前后和25℃放置6个月没有变化(这一点显著优于文献的制备工艺，HPLC检查药物含量结果表明亦无显著变化(《中南药学》2004，2(2)73-76)，使得制剂配制工艺简单化，工业化大生产的质量控制更可靠)。溶血试验结果表明，本发明的制剂没有溶血问题。体外抗癌试验结果表明，本发明的制剂明显优于原料药和市售片剂。体外抗肿瘤试验方法和结果如下。
一实验材料细胞人宫颈癌细胞HeLa购于American Type Culture Collection(ATCC，#CRL，1872，MD，人肝癌细胞BEL7402购于中国医学科学院。另外还有人胃癌、肺癌、乳腺癌。37℃，5％CO2培养。
试剂胎牛血清；RPMI-1640培养基，胰蛋白酶 谷氨酰胺 青霉素 链霉素HEPES 为美国Sigma公司产品。
二实验方法细胞以每孔5×103个密度接种于96孔板中，培养12h后加入不同浓度制剂(0.0001-1μM，以HLS-B计算)，空白组加入不含细胞的培养液。细胞分别于加药后24h用MTT法测定吸收度。计算IC50。
三实验结果HeLa、人肝癌细胞BEL7402、人胃癌、肺癌、乳腺癌的IC50分别为0.056μM、0.16μM、1.32μM、3.78μM、0.38μM。而原料药的IC50值远大于相应的乳剂。
具体实施例方式本发明的详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不仅局限于此。
粒度测定仪本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
微射流仪(Microfluidic公司，美国)，均质机等。
HPLC条件ODS柱；流动相，乙腈-水(55∶45)；检测波长228nm，流速1ml/min。
具体实施方案实施例1葫芦素(葫芦素B含量大于60％)处方组成葫芦素0.001g，大豆磷脂0.5g，注射用(或口服级)中链油(辛葵酸甘油酯)0.01g，葡萄糖5g，盐酸适量，其余为注射用水(或蒸馏水)，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至90℃，加入蛋黄磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至25℃，加入药物，强烈搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将葡萄糖加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在50℃下搅拌5min，使之完全溶解(必要时用活性炭除热原)；3)在25℃时，将油相加入水相，强烈搅拌10min，形成初乳；4)用适量的盐酸溶液，调节pH值至3；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过0.22um微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。
粒径范围是5nm～800nm，平均粒径为106nn。所制备的乳剂可以口服或注射。采用冷冻干燥或喷雾干燥方法可以制备为前体乳剂。
实施例2葫芦素BE(葫芦素B含量大于60％)处方组成葫芦素0.01g，TPGS 0.5g，大豆磷脂0.5g，注射用(或口服级)中链油(辛葵酸甘油酯)0.5g，豆油1g，维生素E0.1g，甘油2.5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油、豆油、维生素E加热至50℃，加入TPGS，强烈搅拌至溶解，降温至30℃，加入药物，强烈搅拌10min溶解；2)在配制罐中制备水相甘油加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在40℃下搅拌溶解(必要时用活性炭除热原)；3)在20℃时，将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳；4)用适量的盐酸溶液，调节pH值至4；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过0.3um微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。
粒径范围是5nm～800nm，平均粒径为167nm。所制备的乳剂可以口服或注射。
实施例3葫芦素BE(葫芦素B含量大于70％)处方组成葫芦素0.01g，大豆磷脂5g，TPGS 0.5g，辛葵酸甘油酯0.5g，大豆油2.5g、甘油2.2g，盐酸(氢氧化钠)适量，其余为蒸馏水，共100ml。制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、大豆油加热至60℃，加入大豆磷脂、TPGS，强烈搅拌至溶解，降温至40℃，加入药物，强烈搅拌1min；2)在配制罐中制备水相将甘油加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在40℃下搅拌溶解(必要时用活性炭除热原)；3)在40℃时，将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳；4)用适量的盐酸(氢氧化钠)溶液，调节pH值至7；5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。所制备的乳剂可以口服或注射。
粒径范围是15nm～800nm，平均粒径为172nm。
实施例4葫芦素BE(葫芦素B含量大于80％)处方组成葫芦素0.05g，大豆磷脂5g，泊洛沙姆5g，HS15 5g，辛葵酸甘油酯10g，红花油5g、去氧胆酸0.1g，生育酚0.1g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、红花油加热至50℃，加入大豆磷脂、药物、去氧胆酸、生育酚，强烈搅拌5min溶解；2)在配制罐中制备水相将HS15、泊洛沙姆和甘油加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在50℃下搅拌19min；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌7min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至9；5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至13000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过0.22um微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。所制备的乳剂可以口服(可以调节口味)或注射。
粒径范围是5nm～700nm，平均粒径为113nm。
实施例5葫芦素BE(葫芦素B含量大于90％)处方组成葫芦素0.01g，大豆磷脂2g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.1g，辛葵酸甘油酯4g，大豆油1g、亚油酸0.1g，硫辛酸0.1g，甘露醇5g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将辛葵酸甘油酯、大豆油加热至60℃，加入药物、亚油酸、硫辛酸、大豆磷脂、TPGS，强烈搅拌10min；2)在配制罐中制备水相将泊洛沙姆和甘露醇加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在60℃下搅拌5min；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌10min，形成初乳；4)用适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至7；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，分装，充氮气，封口即得本品。所制备的乳剂可以口服(可以调节口味)或注射。
粒径范围是15nm～1000nm，平均粒径为226nm。在所制备的乳剂中加入15g乳糖，采用冷冻干燥或喷雾干燥方法可以制备为前体乳剂。
实施例6葫芦素BE(葫芦素B含量大于60％)处方组成葫芦素0.001g，维生素E0.2g，中链油1g，TPGS 1g，泊洛沙姆0.1g，木糖醇10g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将中链油加热至60℃，加入维生素E、中链油、TPGS，搅拌至溶解，降温至20℃，加入药物，搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将泊洛沙姆、木糖醇加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在50℃下搅拌10min，使之完全溶解；3)在20℃时，将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳；4)用适量的盐酸溶液，调节pH值至5.5；5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。(口服制剂中可以加入甜味剂、香精、防腐剂)。
粒径范围是5nm～600nm，平均粒径为187nm。在所制备的乳剂中加入35g蔗糖、1g氯化钠，采用冷冻干燥或喷雾干燥方法可以制备为前体乳剂。
实施例7葫芦素BE(葫芦素B含量大于60％)处方组成葫芦素0.002g，油酸乙酯1g，玉米油2g，TPGS 1g，大豆磷脂0.5g，泊洛沙姆0.1g，油酸0.01g，生育酚0.1g，甘油2.2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法1)在配制罐中制备油相在配制罐中，将油酸乙酯、玉米油加热至60℃，加入TPGS、大豆磷脂、油酸、生育酚，强烈搅拌溶解，加入药物，搅拌5min；2)在配制罐中制备水相将泊洛沙姆和甘油加入注射用水(口服制剂可以采用蒸馏水或纯化水)中，在60℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；4)用适量的磷酸钠溶液，调节pH值至7；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口即得本品。所制备的乳剂可以口服或注射。口服制剂中可以加入防腐剂(抑菌剂)、甜味剂、香精。
粒径范围是10nm～900nm，平均粒径为215nm。
权利要求
1.一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于重量百分比为葫芦素B含量大于60％的葫芦素0.001～0.05％、油0.01％～15％、乳化剂0.5％～15％、助乳化剂0％3％、等渗调节剂1％～10％，除此之外，根据需要尚含有pH调节剂、抗氧剂、防腐剂或抑菌剂、甜味剂、香精，该乳剂可以采用0.3um或0.3um以下的微孔滤膜，或G5、G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，也可在结合100～110℃的温度灭菌30分钟，亦可以采用冷冻干燥或喷雾干燥制备成前体乳剂。
2.据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征是所述的油包括长链油和中链油，其中中链油为辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT)、辛或葵酸甘油酯；长链油为大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油，可以单独分别采用中链油或长链油，也可以采用混合油，其混合比例为中链油∶长链油＝1∶0.1～1∶10混合，除此之外，油相还可以是维生素E、生育酚、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯中的一种或几种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于所述的乳化剂包括采用磷脂、HS15，维生素E，聚乙二醇琥珀酸酯TPGS、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG衍生物DSPE-PEG、泊洛沙姆中的一种或几种混合物；还可加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸DHA、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于其等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种混合物；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，pH范围是3～9；抗氧剂为惰性气体、EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及其衍生物，如维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物；防腐剂或抑菌剂为苯甲醇、苯甲酸或其盐、山梨酸及其盐、尼泊金酯类。
5.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于所制乳剂的粒径范围是5nm～1000nm，平均粒度小于250nm，还可以在过滤除菌的基础上，采用100-110℃进行灭菌30分钟。
6.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于所述的甜味剂为蔗糖、糖精、阿斯巴甜、蛋白糖等；香精为奶油香精、橘子香精、椰子香精、菠萝香精。
7.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于所加入的支持剂包括葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、右旋糖苷、琥珀明胶中的任意一种、两种或两种以上的物质，支持剂占总固体物比例为20％～98％w/w。
8.一种如权利要求1所述的可过滤除菌的葫芦素乳剂的制备方法，其特征在于制备过程如下1)在配制罐中制备油相在配制罐中，控制油相的温度20-90℃，加入乳化剂或加在水相中，强烈搅拌至溶解，加入葫芦素，强烈搅拌混匀、溶解；2)在配制罐中制备水相将水和甘油或其它等渗调节剂，也可加入乳化剂，在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在20～80℃时，将油相加入水相或水相加入油相，强烈搅拌混匀，形成初乳；4)调节pH值到3～9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi；将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜过滤除菌或G5、G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，封装；也可以进一步在100-110℃的温度下灭菌30分钟，即得本品。
9.根据权利要求8所述的可过滤除菌的葫芦素乳剂，其特征在于所制备的制剂可以用于制备治疗肝炎，迁延性肝炎、慢性肝炎和原发性肝癌、及其他各种肿瘤的药物，可以口服或注射给药。
全文摘要
本发明公开了一种可过滤除菌的葫芦素乳剂及其制备方法，它避免了采用高温热压灭菌带来的各种问题。其组成重量百分比为葫芦素0.001～0.05％、油(包括中长链油)0.01％～15％、乳化剂0.5％～15％、助乳化剂0％～3％、等渗调节剂1％～10％，除此之外，根据需要尚含有pH调节剂、抗氧剂、防腐剂(抑菌剂)、甜味剂、香精。制备时将水相加入油相，强烈搅拌形成初乳，调节pH值，过微射流仪，反复匀化得乳剂。该乳剂可以采用0.3um或0.3um以下的微孔滤膜，或G5、G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，也可在必要时结合100～110℃的温度灭菌30分钟。所制备的乳剂可以口服或注射。亦可以采用冷冻干燥或喷雾干燥制备成前体乳剂。
文档编号A61K31/57GK1698620SQ20051004658
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月3日 优先权日2005年6月3日
发明者邓意辉, 吴琼, 徐速, 吴红兵 申请人:沈阳药科大学