专利名称：鬼臼毒素外用膏剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗尖锐湿疣的膏剂及其制备方法，尤其是涉及一种含有作为有效成分的治疗尖锐湿疣的药物鬼臼毒素的膏剂及其制备方法。
背景技术：
尖锐湿疣(Codyloma.acu minata，(A)又称生殖器疣或性病疣，由人乳头瘤病毒(Chuman papillomavirus.HPV)感染生殖器皮肤黏膜所致，国内近年来的发病率呈上升趋势，并且复发率高，较难根治，它摧残身体，影响家庭，危害社会，给患者造成极大的生理及心理痛苦。因此研究和开发高效低毒的治疗尖锐湿疣的药物是十分必要并且有着重大的社会效益和经济效益。
鬼臼毒素是从中药桃儿七根茎部提取的成分。十九世纪三十年代局部使用20％～30％的鬼臼树脂治疗生殖器疾病在很多的国家被采用，然而大量使用鬼臼树脂治疗生殖器疣时，由于局部有毒性反应，会引起全身中毒，生殖力明显降低。1988年我国科研工作者从西北产的桃儿七中提取鬼臼毒素与鬼臼树脂比，其疗效确切，毒副作用小。
药理实验证明鬼臼毒素在浓度为0.5％μg/ml时即可以使角细胞增减少一半以上，药物浓度增加作用更加明显。鬼臼毒素对CC-801细胞的有丝分裂有明显抑制作用。鬼臼毒素在体外培养的正常表皮细胞及增生异常的鳞状上皮细胞均有不同程度的抑制作用。
临床实验表证明，鬼臼毒素治疗生殖器疣疗效显著，其机制是抑制HPV病毒感染细胞的有丝分裂，引起生殖器疣体坏死脱落。1993年卫生部批准鬼臼毒素酊正式上市，鬼臼毒素是1990年世界卫生组织推荐作为治疗生殖器疣的一线药物，1994年鬼臼毒素酊被列入国家基本药物，为皮肤类唯一入选药物。
因此，现在治疗尖锐湿疣多采用鬼臼毒素酊《新药转正标准》第29册国家药品标准WS1-(X-044)2002Z，但由于酊剂中乙醇含量高，用药过程存在刺激性强，且生产中不安全因素大等缺点，所以使用的方便性和效果并不理想。
发明内容
1、发明目的本发明提供鬼臼毒素外用膏剂及制备方法，其目的是解决以往的外用镇痛、消炎药物效果不好，尤其是治疗尖锐湿疣的鬼臼毒素酊，其用药过程存在刺激性强，且生产中不安全因素大及将鬼臼毒素作为外用膏剂时的稳定性和皮下渗透性等方面存在的问题。
2、技术方案本发明是通过以下技术方案来实现的一种鬼臼毒素外用膏剂，其特征在于该膏剂的组方主要含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素0.5～2％基质90～95％抑菌剂 0.005～0.02％氮酮1～4％pH调节剂0.2～2％丙二醇 0.5～2％其中基质为天然甘油脂类、烃类、类脂、水包油型基质和水溶性基质；其中天然甘油脂类为豚脂类和植物油；烃类为凡士林、石蜡和地蜡；类脂为羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡和鲸蜡固体醇；水包油型基质为一价皂、十六醇和十八醇；油包水型基质为二价或多价金属皂、司盘或甘油脂；水溶性基质为甘油明胶、淀粉、甘油、海藻酸钠、纤维素类和伯洛沙姆。
组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类；pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液。
苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵，pH调节剂选用硼砂。
一种鬼臼毒素外用膏剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤a、按上述的外用膏剂组方取各组份备用；b、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；c、膏剂的制备将基质适量加入步骤b的药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸馏水达到膏剂浓度，并搅拌均匀即得。
一种鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于该凝胶的组方主要含有如下重量白分比的药物鬼臼毒素1～3％基质0.5～2％抑菌剂 0.01～0.04％氮酮1～6％pH调节剂0.2～0.5％
丙二醇1～2％蒸馏水90～95％组方中的基质为聚乙二醇、卡波姆。
基质为卡波姆时，其用量为聚合物总重量的1.0％，组份中的氮酮为聚合物总重量的1.0％，丙二醇为聚合物总重量的1.0％。
组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类及其他类型的抑菌剂，pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、碱性溶液。
苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵，pH调节剂选用硼砂。
一种鬼臼毒素外用凝胶的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤a、按上述的外用凝胶组方取各组份备用；b、空白基质的制备将基质按照处方重量百分比的二倍称量，加入注射用水溶胀备用；c、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；d、膏剂的制备将b步骤制备的基质适量加入步骤c的药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸馏水达到凝胶浓度，并搅拌均匀即得。
上述步骤d中，用硼砂溶液调节溶液的pH值为6.0。
3、优点及效果通过本发明技术方案的实施，能够很好地解决以往鬼臼毒素酊剂使用不方便，刺激性强的缺点。本发明将鬼臼毒素酊剂制成凝胶剂或膏剂，不仅使用方便，而且可以使副作用更小，无任何刺激，皮下渗透效果明显，便于贮藏及运输而且也保证了生产时的安全。
五具体实施例方式实施例1本发明鬼臼毒素外用膏剂，该膏剂的组方含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素0.5％凡士林 91％苯扎氯铵0.01％氮酮1.2％硼砂0.2％丙二醇 1％其它为蒸馏水本发明鬼臼毒素外用膏剂的制备方法，该方法包括如下步骤
a、按上述的外用膏剂组方取各组份备用；b、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；c、膏剂的制备将作为基质的凡士林适量加入步骤b制备后的鬼臼毒素药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加入蒸馏水达到膏剂浓度，并搅拌均匀即得。
实施例2本发明鬼臼毒素外用凝胶，该凝胶的组方含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素1％卡波姆 0.5％苯扎氯铵0.01％氮酮1％硼砂0.2％丙二醇 1％其它为蒸馏水本发明鬼臼毒素外用凝胶的制备方法，该方法包括如下步骤a、按上述组方取各组份备用；b、空白基质的制备将上述基质卡波姆按照处方重量百分比的二倍称量，加入注射用水溶胀备用，可以保证配制药液时添加各种成份达到成品膏剂的浓度后得到空白基质；c、药液配制称取适量蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素适量搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；d、膏剂的制备将b步骤制备的空白基质适量加入步骤c的鬼臼毒素药液中，充分搅拌至均一体系，以适量的硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，pH调节剂也可以为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液，继续搅拌均匀即得本发明外用凝胶。
实施例3本发明鬼臼毒素外用膏剂，该膏剂的组方含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素0.5％甘油明胶92％苯扎氯铵0.01％氮酮1％硼砂0.2％
丙二醇0.7％其它为蒸馏水本发明鬼臼毒素外用膏剂的制备方法，该方法包括如下步骤a、按上述的组方取各组份备用；b、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；c、膏剂的制备将作为基质的甘油明胶适量加入步骤b的鬼臼毒素药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸馏水达到膏剂浓度，并搅拌均匀即得。
在上述步骤c前适量加入抑菌剂，抑菌剂为苯扎氯铵。
本发明涉及的鬼臼毒素外用膏剂和凝胶具有稳定性好的特点，经过加速试验和常温留样观察证明其稳定性好。具体试验结果如下表1加速试验结果
表中批号为本发明人不同时间和批次生产的产品。
表2.稳定性(室温条件25±2℃)考查结果
结论加速实验结果表明，鬼臼毒素凝胶在上述实验条件下，其性状、鉴别、PH值、有关物质、含量测定等性质稳定。
下面是对鬼臼毒素凝胶临床研究资料综述的报告鬼臼毒素为小檗科桃儿七属植物桃儿七根茎部提取的有效成份。高纯度的鬼臼毒素治疗生殖器疣疗效显著，且局部副作用小，不产生全身毒性。
现将临床应用作以综述。
一、鬼臼毒素的药效学据von Krogh报道，给患者外用0.5％鬼臼毒素50ul(250ug后)，在血清中检测不到药物，用量达100-1500ul(500-7500ug)时，用药后1-2小时，血清中即可检测到药物，血药浓度峰值1-17ng/ml。第一次用100ul可涂遍疣体，在4小时内血药浓度值为3-5ug/ml，12小时在血清中可测到药物。
二、鬼臼毒素的毒理
1、急性毒性实验小鼠口服LD50为51.868mg/kg体重。
老鼠致死剂量为200mg/kg2、慢性毒性试验皮肤给药观察2-3天后，给药浓度分别为0.1％、0.5％、1.0％均有皮肤炎症反应，随药物浓度增加反应加重。
3、过敏作用尤脱欣(0.5％鬼臼毒素酊)无致畸作用。
4、鬼臼毒素无致畸作用，无突变作用，也无致癌作用。
5、鬼臼毒素对大鼠的生育能力无影响，不引起致畸，会使第二代鼠体重偏轻。
鉴于上述实验发现，孕妇禁用本药。
三、临床应用鬼臼毒素是WHO推荐的治疗尖锐湿疣的一线药物。自一九九三年鬼臼毒素在我国正式上市以来，临床效果显著。
医生王家壁应用本发明制备的膏剂外用治疗尖锐湿疣，早晚各涂药1次，连续用药3日，停药观察4日为一疗程，疣体未消退者可重复治疗，总计不超过3个疗程。治疗患者300例，结果治愈270例(90％)。其中第1疗程治愈124例(41.3％)，第2个疗程97例(32.3％)，第3个疗程49例(16.4%)，显效24例(8％)，有效5例(1.7％)，无效1例(0.3％)无全身不良反应，仅有轻度疼痛，红斑，糜烂等局部刺激反应，但患者均能耐受。
医生段逸群用本发明制备的凝胶治疗尖锐湿疣122例，外用于疣体，每日二次，连续给药3天，观察4天为一疗程。结果治愈108(90％)，显效9例(7.5％)，有效3例(2.5％)，有6例复发(12.5％)，不良反应包括疼痛(2.5％)、红斑(65％)、水肿(35％)、糜烂(52.5％)，除2例需作短期的局部处理外，其余均较快恢复。
医生吴铁强应用本发明制备的凝胶(2％复方制剂)联合干扰素局部注射治疗尖锐湿疣33例，治愈率为100％，副作用轻微。
权利要求
1.一种鬼臼毒素外用膏剂，其特征在于该膏剂的组方主要含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素 0.5～2％基质 90～95％抑菌剂0.005～0.02％氮酮 1～4％pH调节剂 0.2～2％丙二醇0.5～2％其中基质为天然甘油脂类、烃类、类脂、水包油型基质和水溶性基质；其中天然甘油脂类为豚脂类和植物油；烃类为凡士林、石蜡和地蜡；类脂为羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡和鲸蜡固体醇；水包油型基质为一价皂、十六醇和十八醇；油包水型基质为二价或多价金属皂、司盘或甘油脂；水溶性基质为甘油明胶、淀粉、甘油、海藻酸钠、纤维素类和伯洛沙姆。
2.根据权利要求1所述的鬼臼毒素外用膏剂，其特征在于组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类；pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、稀盐酸的碱性或酸性溶液。
3.根据权利要求2所述的鬼臼毒素外用膏剂，其特征在于苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵，pH调节剂选用硼砂。
4.一种鬼臼毒素外用膏剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤a、按权利要求1所述的组方取各组份备用；b、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；c、膏剂的制备将基质适量加入步骤b的药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸馏水达到膏剂浓度，并搅拌均匀即得。
5.一种鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于该凝胶的组方主要含有如下重量百分比的药物鬼臼毒素1～3％基质0.5～2％抑菌剂 0.01～0.04％氮酮1～6％pH调节剂0.2～0.5％丙二醇 1～2％蒸馏水 90～95％组方中的基质为聚乙二醇、卡波姆。
6.根据权利要求5所述的鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于基质为卡波姆时，其用量为聚合物总重量的1.0％，组份中的氮酮为聚合物总重量的1.0％，丙二醇为聚合物总重量的1.0％。
7.根据权利要求5所述的鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于组方中的抑菌剂为苯甲酸及其盐类、尼泊金酯类及其他类型的抑菌剂，pH调节剂为氢氧化钠溶液、三乙醇胺、碱性溶液。
8.根据权利要求7所述的鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于苯甲酸及其盐类选用苯扎氯铵，pH调节剂选用硼砂。
9.一种鬼臼毒素外用凝胶的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤a、按权利要求5所述的组方取各组份备用；b、空白基质的制备将基质按照处方重量百分比的二倍称量，加入注射用水溶胀备用；c、药液配制称取蒸馏水加入氮酮、丙二醇和苯扎氯铵充分溶解均匀，再称取鬼臼毒素搅拌至溶解完全后形成鬼臼毒素药液；d、膏剂的制备将b步骤制备的基质适量加入步骤c的药液中，充分搅拌至均一体系，用硼砂溶液调节溶液的pH值到6.0～7.0，加蒸馏水达到凝胶浓度，并搅拌均匀即得。
10.根据权利要求9所述的鬼臼毒素外用凝胶，其特征在于上述步骤d中，用硼砂溶液调节溶液的pH值为6.0。
全文摘要
本发明涉及鬼臼毒素外用膏剂及制备方法，它是由鬼臼毒素0.5～2％和空白软膏90～98％组成的外用软膏剂，总膏剂中鬼臼毒素的重量百分比含量为0.5～2％，0.6～98％为软膏基质，0.005～0.02％为抑菌剂，1～4％为促渗剂，1～2％为丙二醇和水介质组成。其制备方法a、鬼臼毒素药液制备；b、空白膏剂的制备；c、软膏剂的制备。本发明膏剂通过经皮给药吸收，治疗生殖器疣疗效显著，局部毒副作用小，皮肤急性毒性很低，无刺激性和弱致敏性；无系统性毒副反应，安全有效。本发明制备工艺简单，适合工业化批量生产。
文档编号A61P31/12GK1771937SQ20051004764
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月4日 优先权日2005年11月4日
发明者李丽莎 申请人:沈阳明华制药有限公司