专利名称：一种咽炎清滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种咽炎清滴丸制剂及其制备方法，属于药物技术的领域。
背景技术：
肿节风为金粟兰科植物草珊瑚(Sarcandra glabra Thunb)的全草，又名草珊瑚、九节茶、接骨木等，其挥发油、黄酮甙、腈甙、香豆酮、内酯等有效成分具有抗菌消炎、清热解毒和舒筋活血等作用，对口腔、呼吸系统、消化系统的炎症性疾患具有很好的疗效。天然冰片、薄荷脑可以有效缓解患者咽喉部疼痛、瘙痒的感觉。
急、慢性咽喉炎是常见的多发病，为了充分发挥肿节风、天然冰片和薄荷脑对咽喉疾病的治疗效果，医药工作者做了大量的研究，开发出多种相关药品，其中的已经上市的产品咽炎清片就具有比较好的治疗急慢性喉炎的效果，同时对口疮(复发性口疮，疮疹性口炎)、牙周炎等症也有比较好的疗效。
但是作为中药片剂，由于剂型本身的原因，咽炎清片仍存在着起效缓慢、用药量大、治疗时间长、生物利用度低、质量相对不稳定等缺陷1、起效慢。咽炎清片处方中的肿节风提取物、天然冰片和薄荷脑中含有大量难溶的强疏水性有效成分，这些有效成份本身就不易溶出，而咽炎清片是使用大量的蔗糖和其他辅料压缩成型，不易崩解，溶散时限长达20多分钟，进一步减慢了上述有效成分的释放速度；因此在临床中，咽炎清片起效很慢，一般需要一日数次大量服用几天后才会出现较明显的疗效。而对于咽喉疾病患者，可以快速缓解不适症状非常重要。
2、有效吸收差。咽炎清片体积较大，适合在口腔舌上或颊膜内含服，舌下含服则不方便、不舒适。而舌上或颊膜内含服使得大量有效成分随唾液被咽下，由于肝脏首过效应的影响，药物生物利用度进一步降低，影响了药效的发挥。
3、片剂的质量与有效成分的晶型有很大关系。肿节风提取物、天然冰片和薄荷脑中含有部分针状或鳞片状结晶，在压片过程中易形成层状排列，导致了日后易于裂片。而咽炎清片采用了大量容易吸潮、结块、变硬的辅料，天然冰片、薄荷脑等有效成份在片裂后也极易挥发，影响到产品质量的长期稳定。
4、肿节风提取物中含有多种热不稳定和挥发性的有效成分。咽炎清片在生产的压片过程中会产生局部温度大幅度升高的现象，局部高温一来导致挥发性有效成分的损失，二来导致热不稳定成分的变性，三来导致部分有效成分熔融后再结晶而形成“固体桥”，影响到咽炎清片的质量和疗效。
5、肿节风提取物中也含有相当的可溶性成分。咽炎清片的生产过程中，虽然这些可溶性成分在制湿颗粒中已经混合均匀，但在干燥过程中，颗粒内部的可溶性成分会随溶剂的挥发而转移了位置逐步迁移到表层，使局部浓度增高。可溶性成分的迁移也是影响咽炎清片质量的重要原因。
6、另外，咽炎清片制备过程中的制粒工艺会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
7、咽炎清片的生产工艺程序多，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高社会的总体健康水平。
8、咽炎清片体积较大，含在口中溶化速度很慢，因此对于最容易患咽喉疾病的老人和小孩而言，服用咽炎清片不仅不方便，并且还容易卡进喉咙造成危险。
针对咽炎清片存在的以上问题，有必要开发一种起效快、吸收好、药效高、服用方便、质量相对稳定、制造成本低、适合大生产的咽炎清新剂型以满足临床应用和长远的社会经济利益的需要。
近年来，随着制剂技术的不断发展，新兴的滴丸剂型被广泛用于中药生产中。和传统中药片剂相比，利用固体分散技术制成的滴丸可充分包容挥发性成分、显著提高药物的分散度、减小药物粒度、加快有效成分溶出，具有溶散时间短、溶散后颗粒小、利于吸收、迅速起效、质量稳定的优点；此外，滴丸还具有生产操作简便，生产环境无污染、生产周期短、剂量准确，成品率高，生产和运输成本低等优点。如能将咽炎清制备成滴丸剂型，则一方面会提高药物的性能和疗效、方便临床用药，同时也会给企业带来丰厚的经济利润。
但由于滴丸制备工艺条件的分散性，使得含有较多热不稳定和易挥发性有效成分的咽炎清处方要做成滴丸剂型还存在着诸如怎样避免挥发性成分在制备滴丸过程中的损失、怎样的工艺条件可以防止热不稳定成分的损失，怎样使有效成分合理分散等一系列的技术难题，因此，到目前为止，还没有任何咽炎清的滴丸剂型上市，就公知技术领域，也无任何将滴丸成功应用于咽炎清处方的资料和案例。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有的咽炎清片之不足，克服技术难题，以提供一种含药量高，快速释药，快速显效，质量稳定，生物利用度高，服用方便，价格低廉，方便小儿和老人服用，并便于生产、携带和贮存的咽炎清滴丸制剂。
本发明通过大量的试验筛选、工艺摸索和技术创新，成功地克服了咽炎清滴丸制备过程中挥发性成分易挥发、热不稳定性成分易损失、有效成分的合理分散、成品率与圆整度的提高等技术难题，提供了一种可以成功制备出丸重差异小、圆整率高、质量稳定、速效高效的咽炎清滴丸的制备方法。
本发明所涉及的咽炎清滴丸具有以下特征(1)该咽炎清滴丸是以肿节风、天然冰片、薄荷脑为中药原料，与基质和/或其他药学上可接受的药用载体制备而成；该滴丸所用中药材原料的配比以重量份计为肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝300～1500∶0.5～3∶1；该配比进一步优选为肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝600∶1.5∶1；用量则更进一步优选为每制1000丸需要肿节风150g，天然冰片0.375g，薄荷脑0.25g。
(2)该咽炎清滴丸每丸重为20mg～250mg，进一步优选为30～150mg，更进一步优选为60mg。
(3)制备该咽炎清滴丸的基质常温为固态，水溶性与脂溶性皆可。我们通过实验从聚乙二醇800-20000(PEG800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、泊洛沙姆、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、虫腊、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮等基质和这些基质的混合物中，优选出水溶性基质更适合该滴丸的制备；在水溶性基质中进一步优选出聚乙二醇4000～10000(PEG4000--10000)，更进一步优选出聚乙二醇-6000(PEG6000)、聚乙二醇-4000(PEG4000)、或PEG6000与PEG4000的混合物最适合作为制备该滴丸的基质。
(4)该咽炎清滴丸中包含的基质的含量为滴丸总重量的50％～99％，进一步优选为60％～75％，更进一步优选为每制1000丸需基质40g。
(5)该咽炎清滴丸可含有稳定剂和/或表面活性剂和/或促崩解剂(如吐温、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、倍他环糊精等)，来帮助药物的溶出和稳定。
本发明所涉及的咽炎清滴丸采用以下技术方案和步骤进行制备a按欲制备的咽炎清滴丸剂量、数量和配方比例分别准确称取药材和其他各种原料。
b用乙醇提取肿节风，抽滤，合并滤液，回收乙醇得浸膏，干燥成细粉备用。本步骤所用乙醇浓度优选为60％～80％，进一步优选为70％；乙醇用量优选为3～20倍量，进一步优选为8倍量；为最大限度保留有效成分不被破坏，本步骤易采用提取液趁热过滤、减压回收乙醇后喷雾干燥的工艺，本步骤最优选工艺为肿节风加8倍量70％乙醇——加热回流两次(每次1.5小时)——趁热抽滤——合并滤液——回收乙醇至相对密度1.15～1.20(20℃)的浸膏——喷雾干燥成细粉，如果将所得到的提取物细粉粉碎为60～80目，则更有利于药物有效成分的熔融和在基质中的分散。
c将基质和其他药用载体加热熔融，在搅拌下加入上述步骤b得到的细粉，保温条件下搅拌使分散均匀，得到熔融液、乳浊液或混悬液备用。该步骤保温温度优选为50℃～90℃，进一步优选为70℃～85℃，更进一步优选为80℃；搅拌时间优选为15分钟。
d在保证上述步骤c得到的熔融液、乳浊液或混悬液温度稳定和滴丸机滴头温度稳定的条件下，加入天然冰片和薄荷脑，充分搅拌使均匀，保温条件下排净气泡。该步骤熔融液的温度优选为50℃～90℃，进一步优选为70℃～85℃，更进一步优选为80℃；天然冰片和薄荷脑的加入方式优选为“将天然冰片和薄荷脑用适量无水乙醇微热溶解后加入——搅拌——挥干乙醇——使分散均匀”或者“将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入”。因“用无水乙溶解后加入”的方法不好确定熔融液中的乙醇是否彻底挥干，大工业生产较难操作，成本也较大，所以此步骤进一步优选为“将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入”。
e将上述步骤d得到的熔融液、乳浊液或混悬液在保温条件下通过滴丸机滴头滴入冷凝剂中。该步骤所用恒温储料罐的温度优选为50℃～90℃，进一步优选为70℃～85℃，更进一步优选为80℃；滴丸机滴头的温度优选为50～120℃，进一步优选为70～100℃，更进一步优选为80～90℃；滴头内径优选为1～4mm，进一步优选为1.5～3mm，更进一步优选为2.5mm；滴头外径优选为2.6～6mm，进一步优选为3～4mm，更进一步优选为3.5mm；滴距优选为2～15cm，进一步优选为4～10cm，更进一步优选为6cm；滴速优选为10～120滴/分钟，进一步优选为50～80滴/分钟，更进一步优选为60滴/分钟；冷凝剂优选为液体石蜡、甲基硅油、煤油、植物油、茶油、菜油等的任意一种或几种的混合物，进一步优选为甲基硅油；冷凝方式可以是梯度冷凝，也可以是非梯度冷凝，优选为梯度冷凝；如采用非梯度冷凝方式则冷凝液温度为40～-15℃，优选为30～-10℃，进一步优选为20～-5℃，更进一步优选为5℃；如采用梯度冷凝方式则冷却柱冷凝液温度上端(30～50℃)下端(10℃以下)，进一步优选为上端(40～50℃)下端(-5～5℃)，更进一步优选为上端(45～50℃)下端(-2～2℃)。
f滴丸收缩成型，收集滴丸，沥净，脱油，干燥。干燥方式优选为减压干燥或喷雾干燥，进一步优选为喷雾干燥。
g可对上述步骤e得到的滴丸进行包衣处理，以进一步提高滴丸稳定性。优选为包薄膜衣。
本发明所涉及的咽炎清滴丸与现有的咽炎清片相比，具有以下显著的有益效果(1)起效迅速、药效高，使用低剂量药物即达到显著疗效。
本发明所涉及的咽炎清滴丸，利用基质与药物有效成分一起制成固体分散剂，使药物有效成分呈分子、胶体或微精状态分散于基质中，能够迅速溶散成微粒或溶液，因而有利于药物的溶解和充分吸收，发挥速效、高效作用。
本发明所涉及的咽炎清滴丸可舌下含服，与唾液接触即迅速溶化，药物有效成分快速释放并通过舌下静脉不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，这就克服了咽炎清片因肝肠首过效应、生物利用度低所造成的起效缓慢、药效低的缺点。
(2)依从性好，服用方便。本发明所涉及的咽炎清滴丸剂量小而准确，适合小儿和老年患者更灵活准确地掌握用药剂量。本发明所涉及的咽炎清滴丸药丸体积小，放入口中可迅速溶化吸收，因此可以不受进食的影响，饭前饭后均可含化服用。
(3)药物质量稳定。
本发明所涉及的咽炎清滴丸是在一定条件下把含有药物有效活性成分的提取物合理充分分散在熔融的基质里，滴入不相混溶的冷凝液中制成。滴丸的质量不受提取物晶型的影响，有效成分不易挥发、水解、氧化，也不存在因生产过程中局部温度过高导致热不稳定性成分损失的现象，从而增加了药品的稳定性，保证了药品的质量。
(4)本发明所涉及的咽炎清滴丸是在液态下进行制备操作的，其生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；同时此咽炎清滴丸的工艺条件先进、生产条件和生产设备简单、工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高，生产成本低于同品种片剂的50％以下；此咽炎清滴丸与片剂相比辅料用量大大减少，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述咽炎清滴丸的制备方法作进一步说明。下述各实施例仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制。
实施例一准确称取肿节风15g、天然冰片0.025g、薄荷脑0.05g(肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝300∶0.5∶1)；肿节风加3倍量70％乙醇，加热回流1小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉，粉碎该细粉到全部过60目筛；取99倍于上述过筛后细粉重量的聚乙二醇6000(即PEG6000含量为丸重的99％)加热到50℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑用1ml无水乙醇微热溶解后加入，50℃保温下搅拌30分钟使分散均匀，挥干无水乙醇，排净气泡，药液转移至滴丸机50℃恒温储料罐中，用滴头口径为4/6mm、滴头温度为50℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为2cm，冷凝剂为30℃的液体石蜡，调节丸速为50滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥，制成滴丸。滴丸稳定成形后，使用HPMC包薄膜衣。
实施例二准确称取肿节风375g、天然冰片0.75g、薄荷脑0.25g(肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝1500∶3∶1)；肿节风加20倍量70％乙醇，加热回流4次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.15(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉，粉碎该细粉到全部过80目筛；取与上述过筛后细粉相同重量的聚乙二醇4000(即PEG4000含量为丸重的50％)加热到90℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，90℃保温下搅拌15分钟使分散均匀，90℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机90℃恒温储料罐中，用滴头口径为1/2.6mm、滴头温度为120℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为15cm，冷凝剂为-10℃的甲基硅油，调节丸速为10滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥，制成滴丸。滴丸稳定成形后，使用HPMC对滴丸包薄膜衣。
实施例三准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g(肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝600∶1.5∶1)；肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉；取40g聚乙二醇6000加热到80℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，80℃保温下搅拌15分钟使分散均匀，80℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，用滴头口径为2.5/3.5mm、滴头温度为80℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为6cm，冷凝剂为5℃的甲基硅油，调节丸速为60滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥。
实施例四准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量60％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，减压干燥成细粉；取1.5倍于上述过筛后细粉重量的聚乙二醇4000(即PEG4000含量为丸重的60％)加热到70℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，70℃保温下搅拌使分散均匀，70℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机70℃恒温储料罐中，用滴头口径为3/4mm、滴头温度为70℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为4cm，冷凝剂为-5℃的甲基硅油，调节丸速为80滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥。滴丸稳定成形后，使用HPMC对滴丸包薄膜衣。
实施例五准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量80％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉；取30g聚乙二醇6000与10g聚乙二醇4000混合加热到85℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，85℃保温下搅拌20分钟使分散均匀，85℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机85℃恒温储料罐中，用滴头口径为1.5/3mm、滴头温度为100℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为10cm，冷凝剂为20℃的甲基硅油，调节丸速为120滴/分钟，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥制成滴丸。
实施例六准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉；取30g聚乙二醇6000与10g泊洛沙姆混合加热到80℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，80℃保温下搅拌20分钟使分散均匀，80℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，用滴头口径为1/3mm、滴头温度为90℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为8cm，采用冷却柱进行梯度冷却，冷却柱上端冷凝液温度控制在30～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在10℃以下，冷凝剂为煤油，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥制成20mg的滴丸。
实施例七准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，减压干燥成细粉；取35g聚乙二醇6000与5g羧甲基淀粉钠混合加热到80℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，80℃保温下搅拌使分散均匀，80℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，用滴头口径为4/6mm、滴头温度为110℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为5cm，采用冷却柱进行梯度冷却，冷却柱上端冷凝液温度控制在40～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在-5～5℃，冷凝剂为植物油，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥制成250mg的滴丸。
实施例八准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，减压干燥成细粉；取35g聚乙二醇6000与5g倍他环糊精混合加热到90℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，90℃保温下搅拌使分散均匀，90℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机90℃恒温储料罐中，用滴头口径为3/4.5mm、滴头温度为90℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为4cm，采用冷却柱进行梯度冷却，冷却柱上端冷凝液温度控制在45～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在-2～2℃，冷凝剂为甲基硅油，收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥制成150mg的滴丸。
实施例九准确称取肿节风150g、天然冰片0.375g、薄荷脑0.25g；肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.20(20℃)的浸膏，减压干燥成细粉，过60目筛；取38g聚乙二醇6000与2g微晶纤维素混合加热到90℃使得其熔融，在搅拌下加入上述细粉，将天然冰片和薄荷脑低温研磨至粘稠液体后加入，90℃保温下搅拌使分散均匀，90℃保温等待气泡排净，药液转移至滴丸机90℃恒温储料罐中，用滴头口径为1.5/3.5mm、滴头温度为90℃的滴丸机进行滴制，滴距调整为6cm，滴入到-10℃的二甲硅油中收集成型的滴丸、脱油、喷雾干燥制成30mg的滴丸。
本发明实验例本申请人通过大量的实验，摸索和筛选出制备咽炎清滴丸的合理工艺。
实验例1肿节风醇提工艺条件筛选实验肿节风的乙醇提取工艺中，加醇量、提取时间、醇的浓度和提取次数对提取效果的影响较大，因此以异秦皮啶含量和浸膏得率为指标用正交试验法考察四种因素对提取效果的影响，设计出本品的因素水平表，见表1。
表1 咽炎清滴丸提取工艺考察因素水平表
注加醇量加醇12倍量，提取一次为12倍量；提取二次为6倍量、6倍量；提取三次为5倍量、3倍量、3倍量。加醇16倍量，提取一次为16倍量；提取二次为8倍量、8倍量；提取三次为6倍量、6倍量、4倍量。加醇20倍量，提取一次为20倍量；提取二次为10倍量、10倍量；提取三次为8倍量、6倍量、6倍量。
提取时间提取2小时，提取一次为2小时；提取二次为1小时、1小时；提取三次为1小时、0.5小时、0.5小时。提取3小时，提取一次为3小时；提取二次为1.5小时、1.5小时；提取三次为1小时、1小时、1小时。提取4小时，提取一次为4小时；提取二次为2小时、2小时；提取三次为1.5小时、1.5小时、1小时。
试验方法称取肿节风300g共九份，按正交试验表3项下的各试验列号要求分别加醇煎煮提取，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，转移至500ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为各样品溶液。对样品溶液进行异秦皮啶含量测定和浸膏得率测定(按照中国药典2005年版一部附录VID的相关规定)，测定结果见表2、表3。
表2 咽炎清滴丸提取工艺考察L9(3)4正交表
*注相当于15g肿节风药材中所含异秦皮啶的量。
表3 异秦皮啶含量方差分析表
F0.05(2.2)＝19.00 F0.01(2.2)＝99.00由表3异秦皮啶含量方差分析结果可知加醇量是影响异秦皮啶提取效果的主要因素，且A3＞A2＞A1，故选择A3，醇浓度、提取时间与提取次数为非显著性因素。因B2＞B3＞B1，故选择B2因C2＞C3＞C1，故选择C2；参考浸膏得率，确定本品最佳提取工艺为A3B2C2，即加70％醇煎煮二次，每次8倍量，煎煮1.5小时。
实验例2基质的选择药物的吸收速率取决于其有效成分的溶出速率，疏水性基质会增加有效成分溶出的难度，因此，本发明所述咽炎清滴丸适合采用水溶性基质制备。
第一组单一基质的实验本申请人通过比较实验对几种常温下可成型的水溶性基质进行考察，分别以融合情况、稠度、滴制情况、溶解性、外观色泽作为考察指标，结果如表4——表8表4 以聚乙二醇4000作为基质
注表中硬度的表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手按之，观察其形态变化。
“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形(下同)表5 以聚乙二醇6000作为基质
表6 以聚乙二醇8000作为基质
表7 以硬脂酸钠作为基质
表8 以甘油明胶作为基质
从上述表4——表8的实验结果可以看出，选择聚乙二醇6000做为基质最合适。当基质聚乙二醇6000的重量百分含量为66.7％(即药物提取粉与基质聚乙二醇6000的比例为1∶2)时，药物与基质融合性最好，稠度适宜，并且易于滴制。
第二组混合基质的实验考察了聚乙二醇6000与聚乙二醇4000、聚乙二醇200、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等混合后做为基质制备咽炎清滴丸的效果(混合基质的重量百分含量为66.7％)，以滴制难度、溶解性和硬度作为考察指标，实验结果见表9——表14表9 以聚乙二醇6000和聚乙二醇200的混合物作为基质
表10 以聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的混合物作为基质
表11 以聚乙二醇6000和硬脂酸聚烃氧40酯的混合物作为基质
表12 以聚乙二醇6000和泊洛沙姆的混合物作为基质
表13 以聚乙二醇6000和羧甲基淀粉钠的混合物作为基质
表14 以聚乙二醇6000和倍他环糊精的混合物作为基质
从上述表9——表14的数据可以看出，使用混合基质的效果总体上优于使用单一基质。聚乙二醇200、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等与PEG6000的配比最好控制在不超过1∶3。
实验例3冷凝液的选择本发明考察了用不同冷凝液滴制咽炎清滴丸的效果(基质为PEG6000，重量百分比为66.7％，80℃保温滴制)，结果见表15表15 不同冷凝液的滴制结果
由上述结果可以看出液状石蜡、甲基硅油、植物油、煤油均可作为冷凝液用在咽炎清滴丸的制备中，其中选用甲基硅油时，滴丸圆整度好、大小均匀、表面光滑、效果最好。
实验例4冷却方式的选择以甲基硅油作为冷却剂，分别采用梯度和非梯度冷凝方式(基质为PEG6000，重量百分比为66.7％，80℃保温滴制)滴制滴丸，考察滴丸的成品率和圆整度(圆整度为最短径/最长径＜0.8的滴丸占滴丸总数量的百分比)，结果如下表16 不同冷却方式的滴制结果
梯度冷却冷却柱冷凝液温度上端(30～50℃)、下端(-5～10℃)非梯度冷却冷却柱冷凝液温度为0～10℃如果冷凝液温度过低，则滴丸还来不及充分扩张，导致在未充分成形之前就凝固了，影响圆整度和成品率；如果冷凝液温度过高，则滴丸成形路程长，且易相互形成连粘。因此，使用梯度冷却法生产咽炎清滴丸，成品率和圆整度都要高一些。如果一定要使用非梯度冷却，则冷凝液最佳温度应为5℃。
实验例5滴距、滴速、温度的选择以5℃的二甲硅油为冷凝液，在不同的滴距、滴速和温度条件下考察丸重合格率和挥发油的含量，筛选出合适的滴距、滴速和温度，实验结果如下表17 不同温度、滴距、滴速范围下的丸重合格率和挥发油含量
注丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求，符合7.5％之内。
由表17的结果可以看出，当熔融温度为70℃时挥发油损失最少，当熔融温度为80℃时，挥发油损失与70℃几乎相当，但丸重合格率要显著高于70℃和90℃，因此熔融温度80℃是最佳选择。滴距过小，则滴液来不及收缩，丸型不完整；滴距过大，则液滴会因重力作用被跌散而产生细粒，针对本发明6cm是最佳滴距。在滴制过程中，如果滴速过快，则滴丸易形成链球状或哑铃状，并在滴丸器中连粘；滴速过慢，则导致丸重差异大，效率不高，由上述实验数据可以看出适合本发明的最佳滴速为50～80滴/分钟。
本申请人还作了一系列相关实验，以证实按照本发明制备的咽炎清滴丸相比咽炎清片所取得的显著性进步。
实验例6对小鼠的止咳作用比较实验咽炎清滴丸具有一定的止咳作用。通过对小鼠止咳作用的对比实验，可以比较出药物的疗效。本实验按以下步骤进行小鼠按体重分为3组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药或同体积生理盐水10分钟后，放入980型超声雾化器中接受喷雾，喷入氨水(25)30s后，取出小鼠，分别记录小鼠3min和4-6min内的咳嗽次数，结果如表( )表18 市售咽炎清片与本发明的咽炎清滴丸对小鼠止咳作用的比较
注咽炎清片由贵州和仁堂药业有限公司生产，批号为050301。
本实验结果表明本发明之咽炎清滴丸对于小鼠具有明显的止咳作用，疗效和起效速度都要明显优于咽炎清片组。
实验例7市售咽炎清片与本发明的咽炎清滴丸溶散时限对比实验按照《中国药典》2000年版一部附录XII A第3法对市售贵州和仁堂药业有限公司生产的咽炎清片(批号050301)和利用本发明制备的咽炎清滴丸(批号051005)的溶散时限进行测定，结果如下表19市售咽炎清片与本发明的咽炎清滴丸溶散时限对比实验
注咽炎清片由贵州和仁堂药业有限公司生产，批号为050301。
通过该实验可以看出，本发明的咽炎清滴丸的溶散时限要比市售咽炎清片缩短近一半。
实验例8药物释放度比较实验本发明通过实验比较了市售咽炎清片和本发明制备咽炎清滴丸的药物释放度，实验结果见本发明的附图。
本发明的
图1是随着时间变化的药物释放度曲线(以肿节风有效成分异秦皮啶的百份含量作为参考指标)，由该图可以看出咽炎清滴丸的药物释放度要明显高于咽炎清片的药物释放度。
权利要求
1.一种咽炎清滴丸，其特征在于是以肿节风、天然冰片、薄荷脑为中药原料，与基质和/或其他药学上可接受的药用载体制备而成。
2.根据权利要求1所述的咽炎清滴丸，其特征在于，所用中药材原料的配比以重量份计为肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝300～1500∶0.5～3∶1。
3.根据权利要求2所述的咽炎清滴丸，其特征在于，所用中药材原料的配比以重量份计为肿节风∶天然冰片∶薄荷脑＝600∶1.5∶1。
4.根据权利要求3所述的咽炎清滴丸，其特征在于，每制1000丸需要肿节风150g，天然冰片0.375g，薄荷脑0.25g。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的咽炎清滴丸，其特征在于，基质可为水溶性或脂溶性，水溶性基质为聚乙二醇800-20000(PEG800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、泊洛沙姆、硬脂酸钠、甘油明胶等；脂溶性基质为单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、虫腊、蜂蜡、聚乙烯吡咯烷酮等，上述基质可单独使用一种，也可两种或两种以上混用，还可与聚乙二醇200-600(PEG200、300、400、600)中的一种或几种混合使用。
6.根据权利要求5所述的咽炎清滴丸，其特征在于，每丸重量为10mg～250mg，滴丸中包含的基质的含量为滴丸总重量的50％～99％。
7.根据权利要求6所述的咽炎清滴丸，其特征在于，其制剂处方中含有稳定剂和/或表面活性剂和/或促崩解剂。
8.根据权利要求7所述的咽炎清滴丸，其特征在于，其制剂处方中含有吐温和/或泊洛沙姆和/或羧甲基淀粉钠和/或微晶纤维素和/或倍他环糊精等表面活性剂和/或稳定剂和/或促崩解剂。
9.根据权利要求6、7或8所述的咽炎清滴丸，其特征在于，基质为聚乙二醇4000-10000(PEG4000-10000)。
10.根据权利要求9所述的咽炎清滴丸，其特征在于，每丸重30～150mg，滴丸中包含的基质的含量为滴丸总重量的60％～75％。
11.根据权利要求10所述的咽炎清滴丸，其特征在于基质为聚乙二醇-6000(PEG6000)和/或聚乙二醇-4000(PEG4000)，每制1000丸需聚乙二醇-6000(PEG6000)和/或聚乙二醇-4000(PEG4000)40g，每丸滴丸的重量为60mg。
12.一种制备权利要求1～11所述的咽炎清滴丸的方法，其特征在于由如下步骤构成a按欲制备的滴丸剂量、滴丸数量和配方比例分别准确称取药材和其他各种原料；b用乙醇提取肿节风，抽滤，合并滤液，回收乙醇得浸膏，干燥成细粉备用；c将基质和其他药用载体加热熔融，在搅拌下加入上述步骤b得到的细粉，保温条件下搅拌使分散均匀，得到熔融液、乳浊液或混悬液备用；d在保证上述步骤c得到的熔融液、乳浊液或混悬液温度稳定和滴丸机滴头温度稳定的条件下，加入天然冰片和薄荷脑，充分搅拌使均匀，保温条件下排净气泡；e将上述步骤d得到的熔融液、乳浊液或混悬液在保温条件下通过滴丸机滴头滴入40～-15℃的冷凝剂中收缩成型，收集滴丸，沥净，脱油，干燥；f可对上述步骤e得到的滴丸进行包衣处理，以进一步提高滴丸稳定性。
13.根据权利要求12所述的咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于步骤b中得到的肿节风提取物的细粉进一步粉碎为60～80目。
14.根据权利要求12所述的咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于步骤d中天然冰片和薄荷脑的加入方法为将天然冰片和薄荷脑研磨至粘稠液体后加入，或者将天然冰片和薄荷脑用适量无水乙醇微热溶解后加入，搅拌，挥干乙醇，使分散均匀。
15.根据权利要求12所述的咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于步骤e中滴丸的收缩成型可采用冷凝剂温度上高下低的冷却柱进行梯度冷却。
16.根据权利要求12～15所述任一咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于由以下步骤构成a按配方比例分别准确称取药材和其他各种原料；b肿节风用60％～80％乙醇加热回流提取，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇得浸膏，干燥成细粉备用；c将水溶性基质和其他药用载体加热熔融，在搅拌下加入上述步骤b得到的细粉，50℃～90℃保温条件下搅拌使分散均匀，得到熔融液备用；d保证上述步骤c得到的熔融液的温度稳定在50℃～90℃的条件下，加入天然冰片和薄荷脑，充分搅拌使均匀，在50℃～90℃保温的条件下排净气泡；e将上述步骤d得到的熔融液转移到滴丸机的恒温储料罐，恒温储料罐的温度控制在50℃～90℃，滴丸机滴头温度稳定控制在50～120℃，滴头内径为1～4mm，滴头外径为2.6～6mm，滴距为2～15cm，调节滴速为10～120滴/分钟，滴入到30～-10℃的冷凝剂中(如采用冷却柱进行梯度冷却，冷却柱上端冷凝液温度控制在30～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在10℃以下)，冷凝剂可为液体石蜡、甲基硅油、煤油、植物油、茶油、菜油等的任意一种或几种的混合物。f待收缩成型，收集滴丸，沥净，去掉表面冷凝剂，减压或喷雾干燥；g可对上述步骤f得到的滴丸进行包衣处理，以进一步提高滴丸稳定性。
17.根据权利要求16所述的咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于由以下步骤构成a按配方比例分别准确称取药材和其他各种原料；b肿节风加3～20倍量70％乙醇，加热回流提取，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.15～1.20(20℃)的浸膏，干燥成细粉；c将水溶性基质和其他药用载体加热熔融，在搅拌下加入上述步骤b得到的细粉，70℃～85℃保温条件下搅拌至分散均匀，得到熔融液备用；d保证上述步骤c得到的熔融液的温度稳定在70℃～85℃的条件下，加入天然冰片和薄荷脑，充分搅拌使均匀，70℃～85℃保温条件下待气泡排净；e将上述步骤d得到的熔融液转移到滴丸机的恒温储料罐，恒温储料罐的温度控制在70℃～85℃，滴丸机滴头温度稳定控制在70～100℃，滴头内径为1.5～3mm，滴头外径为3～4mm，滴距为4～10cm，调节滴速为50～80滴/分钟，滴入到20～5℃的冷凝液中(如采用冷却柱进行梯度冷却，则冷却柱上端冷凝液温度控制在40～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在-5～5℃，)f待收缩成型，收集滴丸，沥净，去掉表面冷凝剂，减压或喷雾干燥；g可对上述步骤f得到的滴丸包薄膜衣，以进一步提高滴丸稳定性。
18.根据权利要求17所述的咽炎清滴丸的制备方法，其特征在于由以下步骤构成a按配方比例分别准确称取药材和其他各种原料；b肿节风加8倍量70％乙醇，加热回流两次，每次1.5小时，趁热抽滤，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.15～1.20(20℃)的浸膏，喷雾干燥成细粉；c将水溶性基质和其他药用载体加热熔融，在搅拌下加入上述步骤b得到的细粉，80℃保温条件下搅拌15分钟至分散均匀，得到熔融液备用；d保证上述步骤c得到的熔融液的温度稳定在80℃的条件下，加入天然冰片和薄荷脑，充分搅拌使均匀，80℃保温待气泡排净；e将上述步骤d得到的熔融液转移到滴丸机的恒温储料罐，恒温储料罐的温度控制在80℃，滴丸机滴头温度稳定控制在80～90℃，滴头内径为2.5mm，滴头外径为3.5mm，滴距为6cm，调节滴速为60滴/分钟，滴入到5℃的二甲硅油中(如采用冷却柱进行梯度冷却，则冷却柱上端冷凝液温度控制在45～50℃，冷凝柱下端冷凝液温度控制在-2～2℃，)f待收缩成型，收集滴丸，沥净，去掉表面冷凝剂，喷雾干燥；g可将上述步骤f得到的滴丸包薄膜衣，以进一步提高滴丸的稳定性。
全文摘要
本发明涉及一种咽炎清滴丸及其制备方法，它是由肿节风提取物、天然冰片、薄荷脑制备而成；制备方法是用乙醇提取肿节风，干燥成细粉；将基质加热熔融，在搅拌下加入上述细粉，熔融液搅拌加入天然冰片和薄荷脑，在保温条件滴制成滴丸。本发明通过大量的试验筛选、工艺摸索和技术创新，成功地克服了咽炎清滴丸制备过程中挥发性成分易挥发、热不稳定性成分易损失、有效成分的合理分散、成品率与圆整度的提高等技术难题，以提供一种含药量高，快速释药，快速显效，质量稳定，生物利用度高，服用方便，价格低廉，方便小儿和老人服用，并便于生产、携带和贮存的咽炎清滴丸制剂。
文档编号A61K9/20GK1989997SQ200510048310
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月28日 优先权日2005年12月28日
发明者况代武 申请人:烟台大洋制药有限公司