药物组合物的制作方法

专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有缬沙坦的固体口服剂型。
已知血管紧张肽II受体拮抗剂缬沙坦可有效治疗充血性心力衰竭和降血压而与年龄、性别或种族无关且可被充分耐受。还已知其与HCTZ的联合可治疗高血压。
WO 97/49394中公开了通过例如与或不与氢氯噻嗪(HCTZ)一起压制(任选是盐形式的)缬沙坦而获得的压缩的固体口服剂型，将该文献的内容、尤其是(但不限于)所要求保护的主题引入本文作为参考。
现已令人意外地发现能够制备缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物(下文的“活性剂”)的固体制剂(下文的“本发明的组合物”)，当与已知的缬沙坦制剂相比时这种固体制剂具有改善的生物利用度特征。
本发明在第一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且与缬沙坦胶囊，例如作为Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg缬沙坦的胶囊或含有单位剂量为1至500mg缬沙坦的任何相应胶囊相比，平均来说它的生物利用度至少高1.2倍、例如1.2至3倍、例如1.3至2倍、例如1.7倍。
本发明在一种实施方案中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中按40mg剂量给药时，它的生物利用度平均至少高于缬沙坦胶囊(例如作为Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg缬沙坦的胶囊或含有单位剂量为1至500mg缬沙坦的任何相应胶囊)的生物利用度1.5倍、例如多达3倍、例如2.5倍。
本发明特别涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中按320mg剂量给药时，它的生物利用度平均至少高于缬沙坦胶囊(例如作为Diovan商售的例如含有20、40、80或160mg缬沙坦的胶囊或含有单位剂量为1至500mg缬沙坦的任何相应胶囊)的生物利用度1.2倍、例如多达2倍、例如1.5倍。
本发明在另一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且在与40mg胶囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同条件下它具有的AUC高于4.5h.mg/l、例如多达8h.mg/l、例如6h.mg/l。如果没有另外说明，那么本申请中所述的AUC值为最小二乘方平均值。
本发明在另一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且在与320mg胶囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同条件下它具有的AUC高于30h.mg/l、例如多达40h.mg/l、例如35h.mg/l。
本发明在另一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中按40mg剂量给药时，它具有的Cmax至少约为0.77mg/l、例如多达3.5mg/l、例如1.3mg/l。
本发明在另一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中按320mg剂量给药时，它具有的Cmax至少约为4.75mg/l、例如多达15mg/l、例如6mg/l。
本发明的组合物可以在单位剂量中包括1至500mg、例如2至400mg、例如5至300mg、例如10至200mg、例如20至200mg、例如30至100mg的活性剂。剂量的实例为10、20、40、80、160或320mg。
除上述优点外，生物利用度的提高还使得可以制备患者能更好耐受的活性剂的低剂量固体口服剂型。本发明由此在另一个方面中涉及例如片剂形式的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物的口服固体药物组合物，它包括低于20mg、例如1至15mg、例如1、5或10mg或任何其它中间剂量的活性剂。所述的固体口服剂型(例如片剂)就给定的活性剂的量而言可以小于这种活性剂的任何已知制剂。
在第一组组合物中，不包括实施例2。在第二组组合物中，不包括实施例3。
本发明在另一个方面中涉及例如片剂形式的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物的口服固体药物，它包括占该组合物总重10至80％、例如20至80％、例如25至75％、例如30至70％、例如35至65％、例如40至60％、例如50％的崩解剂。
本发明的另一个方面中涉及例如片剂形式的口服固体药物，在所述药物中缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物与崩解剂的重量比为例如10∶1至0.5∶1、例如9.5∶1、例如8∶1、例如5∶1至0.5∶1例如5∶1至1∶1、例如2.9∶1至1∶1、例如2.5至1∶1、例如2至1∶1、例如1.5∶1。
在一个优选的实施方案中，以所述固体口服剂型的核心成分总重为基准，本发明的组合物包括大于30％重量的填充剂，例如微晶纤维素，例如31至65％、例如40至60％、例如50％。
优选在本发明的组合物中，所述活性剂和填充剂以4∶1至0.3∶1、例如3∶1至0.3∶1、例如2.5∶1至0.5∶1、例如2∶1至1∶1、例如1.4∶1的重量比存在。
本发明的组合物可以是片剂形式，例如压缩片剂，其可以通过下面公开的制备方法获得。
本发明的组合物包括通常在所述剂型中出现的添加剂。可以使用通常用于制备片剂的压片助剂，且就该主题而言可以参考大量文献，特别参见Fiedler的“Lexikon der Hilfsstoffe”，第4版，ECV Aulendorf，1996，将该文献的内容引入本文作为参考。这些包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂等。
作为适合于本发明组合物的崩解剂，可以特别提及的有-羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；-羧甲基纤维素钠(CMC-Na，交联羧甲基纤维素钠)，例如Ac-Di-Sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX，例如分子量为90 000-700 000的那些；-交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如交联聚维酮、例如PolyplasdoneXL和KollidonCL，特别是分子量超过1 000 000、更特别的是具有小于400微米或小于74微米的粒径分布的那些；-藻酸、藻酸钠和瓜耳胶。
优选所述的崩解剂可以是交联PVP、交联聚维酮、交联CMC和Ac-Di-Sol。最优选的崩解剂是交联聚维酮。
作为适合于本发明组合物的粘合剂，可以特别提及的有-淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；-纤维素，诸如微晶纤维素，例如注册商标为Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的产品，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙甲基纤维素，例如羟丙基含量为5至16％重量且分子量为80 000至1 150 000、尤其为140 000至850 000的羟丙基纤维素。
作为适合于本发明组合物的助流剂，可以特别提及的有-胶态二氧化硅，例如Aerosil；-三硅酸镁；-粉状纤维素；-淀粉；-滑石；和-正磷酸钙。
作为适合于本发明组合物的填充剂或稀释剂，可以提及的有
-精制细砂糖、可压缩的糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖；-微晶纤维素，特别是具有约0.45g/cm3密度的微晶纤维素，例如Avicel，或粉状纤维素；和-滑石。
优选的填充剂可以是Avicel。
作为适合于本发明组合物的润滑剂，可以特别提及的有-硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙；-具有分子量为4000至8000的聚乙二醇(PEG)；和-滑石。
本领域技术人员可以根据固体口服剂型的具体所需特性通过常规实验而无需过多劳动来选择和使用这些添加剂中的一种或多种。
所用的每种类型的添加剂(例如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂)的用量可以在本领域的常用范围内变动。因此，例如，助流剂的量可以在0.1至10％(重量)、特别是0.1至5％(重量)、例如0.1至0.5％(重量)的范围内变动；粘合剂的量可以在约10至65.3％(重量)、例如10至45％、例如20至30％(重量)的范围内变动；崩解剂的量可以在5至60％(重量)、例如13至50％、例如15至40％、例如20至30％、例如25％的范围内变动；填充剂或稀释剂的量可以在15至65％(重量)、例如20至50％、例如25至40％、例如30％的范围内变动；而润滑剂的量可以在0.1至5.0％(重量)范围内变动。
例如片剂这样的本发明固体口服剂型的特征在于在高含量的活性剂的情况下它们可仅含有相对少量的添加剂。这使得能够生产物理形式上小的单位剂型。添加剂在给定的单位剂量中的总量可以约占所述固体口服剂型总重的65％或65％以下、尤其是约50％或50％以下。优选所述添加剂的含量在约35至55％(重量)，尤其是45至55％(重量)、例如38至43％(重量)的范围内。
类似地，每种添加剂的绝对量和与其它添加剂的相对量取决于所述固体口服剂型的所需特性且还可以由本领域技术人员通过常规实验而无需过多劳动来选择。例如，可以对所述的固体口服剂型进行选择以便在有或无定量控制活性剂释放的情况下表现出加速和/或延缓的活性剂释放。
因此，如果需要加速释放，例如在10分钟内释放约90％、更特别地在5分钟期限内释放约90％，则使用崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如注册商标为PolyplasdoneXL或KollidonCL的那些产品，特别是分子量超过1 000 000的那些、更特别的是具有小于400微米或小于74微米的粒径分布的那些；或使片剂在有水存在的情况下快速崩解的反应添加剂(泡腾混合物)，例如所谓的含有固体形式酸的泡腾片，所述的固体形式的酸一般为柠檬酸，这类酸在水中与含有化学结合的二氧化碳的碱例如碳酸氢钠或碳酸钠起反应并释放二氧化碳。
本发明的药物组合物可用于其中所含的此特定活性剂的已知适应症，包括降低血压，即收缩压或舒张压或两者。本发明所适用的疾病包括但不限于高血压(无论是恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压还是其它继发性高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(无论是稳定的还是不稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍(诸如阿尔茨海默病)和中风。
待给予的活性剂和特定制剂的确切量取决于许多因素，例如待治疗的疾病、所需的治疗持续时间和活性剂的释放速率。例如可以基于体外或体内技术来确定特定活性剂的血浆浓度能在多长时间内保持在对于治疗作用而言可接受的水平上，从而确定所需活性剂的量及其释放速率。
例如，本发明的组合物在临床试验中比商购Diovan具有更高的生物利用度。
优选本发明组合物的药物释放速率例如在pH4至7.2、例如在pH4.5至7、例如在pH6.8下在10分钟内为70％以上，在30分钟内为80％以上，例如90％，且在45分钟内为95％以上。
例如，对75千克的哺乳动物例如人而言，以及在标准动物模型中，可以使用范围在1mg至400mg缬沙坦/天的剂量。可以在标准动物试验和临床试验中观察到本发明组合物所提供的对缬沙坦的极佳耐受性。
本发明在另一个方面中涉及给需要缬沙坦治疗的患者施用缬沙坦的方法，该方法包括给予所述患者本发明的组合物。
本发明在另一个方面中涉及缬沙坦作为活性剂在制备如上文所述的任何组合物中的应用。
本发明在其另一个方面中提供了例如片剂这样的如上文所述的固体口服剂型的制备方法。可以通过将适量的成分，如WO 97/49394(引入本文作为参考)中所述，例如如上文所述的成分制成单位剂型来生产这类固体口服剂型。
例如，本发明提供了如上文所述的本发明组合物的制备方法，该方法包括下列步骤i)粉碎所述活性剂和药物上可接受的添加剂；ii)将粉碎的活性剂和添加剂的混合物压制成压缩块(comprimate，coprimate)；iii)将所述的压缩块转化成颗粒；和iv)将所述颗粒压制成所述的固体口服剂型。
该方法在无水的情况下进行，即它是一种干燥压片方法。该方法可以在环境温度和湿度条件下进行；并非必须确保该方法在干燥环境中进行。
最初的粉碎步骤i)可以按照常规研磨方法或超微粉碎法来进行。
可以将活性剂和添加剂单独或混合研磨成约0.1微米(μ)至约1500μ、例如1.0μ至900μ、例如60μ至600μ的颗粒大小。至少90％的活性剂和添加剂的晶体都应在这些范围内。可以通过常规方法，例如在空气喷射粉碎机、锤磨机和筛磨机、超细冲击式粉碎机、球磨机或振动磨中研磨来获得这种大小的颗粒。
优选使用例如BRANSON Sonifier型这样的超声粉碎机通过公知方法或使用例如HOMOREX型搅拌器这样的高速搅拌器搅拌混悬液来进行超微粉碎。
在该阶段可以任选地按照公知方法将粉碎的颗粒过筛并混合。
压制成压缩块要求将干燥的粉碎成分压紧。可以使用重压技术或优选滚压法来进行挤压。滚压装置是常用的且本质上使用两个彼此相对滚动的滚筒。水压机迫使两个滚筒彼此相向运动从而对通过螺旋运输器系统装入滚压机的粉碎颗粒产生压紧力。
可以使用25至65kN、例如25至45kN的压紧力。在该压紧力的范围内令人意外地发现对每一特定制剂而言应使用最小压紧力以便获得其中的颗粒将以所需速率崩解成分散的初级颗粒的固体口服剂型，例如就高于最小压紧力压制的固体口服剂型而言崩解以约快6倍的速率发生。此快速崩解速率对片剂而言是罕见的且类似于胶囊制剂的崩解速率。特定的最小压紧力取决于任意给定制剂中的活性剂含量且由此还取决于所含添加剂的量和性质。
如果有此信息，本领域技术人员显然能够使用常规实验而无需过多劳动来确定出用于其它制剂的最小压紧力。
可以将滚筒速度设定在1至20rpm且优选9至15rpm之间。在通过滚筒后，压缩块类似成段的细带。
可以将压缩块进行过筛和/或研磨以制成颗粒。最简便的过筛方式涉及在机械压力下使经滚筒压出的压缩块通过筛。更优选使用例如MGI 624Frewitt(Key International Inc.)这样的振荡或旋转磨对压缩块进行过筛。
可以例如在EK-0 Korsch偏心式压片机或旋转式压片机这样的常规压片机中，例如以大于2kN的压缩力将颗粒压制成片芯。所述片芯可以有不同形状且可以是例如圆形、卵圆形、长方形、圆柱形或任何其它合适的形状，且还可以随治疗剂的浓度的不同而在大小上不同。本发明片剂的特征之一在于相对于其中包含的活性剂的量而言其尺寸较小。
在本发明的一个优选的实施方案中，通过上述压片方法获得的片剂在横和/或纵截面上是微卵圆形的。该片剂的边缘可以是斜的或圆形的。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，压制成具有长方形的片剂形式的固体口服剂型，其中长∶宽∶厚的尺寸之比为例如2.5-5.0∶0.9-2.0∶1.0、例如2.86-3.16∶1.1-1.3∶1.0、例如14.0-14.2mm∶5.5-5.7mm∶4.5-4.9mm，且优选片剂下表面和上表面彼此独立地是平面或围绕纵轴成凸曲面；侧面是平面，端面可以是任意形状且边缘可以任选地是斜的或圆形的。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，由颗粒压制成片剂形式的固体口服剂型，例如含有40mg或80mg缬沙坦的片剂，它基本上是上下表面轻度凸起的盘形。优选该片剂具有约6至6.5mm的直径和约2.5至3.5mm的厚度，或约8至8.5mm的直径和约3至4mm的厚度。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，由颗粒压制成长方形状片剂形式的固体口服剂型，例如含有160mg缬沙坦的片剂，其中长约为10.0至15.0mm、宽约为5.0至6.0mm且厚约为3至6mm、例如3.0至4.0mm。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，由所述颗粒压制成杏仁状片剂形式的固体口服剂型，例如含有80、160或320mg缬沙坦的片剂，其中长约为9至11mm、宽在其最宽点约为5至6.5mm且厚约为3至4mm，或其中长约为12至14mm、宽在其最宽点约为7至8mm且厚约为4至5mm，或其中长约为15至17mm、宽在其最宽点约为9至10mm且厚约为5至6.5mm。
在本发明另一个特别优选的实施方案中，由颗粒压制成杏仁状片剂形式的固体口服剂型，例如含有320mg缬沙坦的片剂，其中长约为15至17mm、宽在其最宽点约为9至10mm且厚约为5至7mm。
本发明的再一个优选的实施方案提供了上下表面微凸的且基本上呈盘形的片剂。优选该片剂具有约8至8.5mm的直径和约3至3.5mm的厚度，或约16mm的直径和约6mm的厚度。该片剂所占的体积可以为约0.1cm3至约1cm3、例如0.1cm3至约0.45cm3、例如0.2至0.3cm3、例如约0.125cm3或0.25cm3。
它们还可以是透明的、无色的或有色的且还可以对它们进行标记以便赋予该产品独特的外观并使之可被即刻识别。染料的应用可以强化外观并标识组成。适用于制药的染剂一般包括类胡萝卜素、氧化铁或叶绿素。


图1为40mg片剂和40mg胶囊剂的平均浓度时间曲线。
图2为320mg片剂和2*160mg胶囊剂的平均浓度时间曲线。
下面仅以举例方式来描述本发明的组合物。
实施例1-4

实施例5表1.(参照附图1)对缬沙坦药动学参数的最小二乘方平均值的总结分析(对两种处理具有可评价的参数的所有完成试验的受试者)

N代表包括重复给药在内的观察次数。
a以原始(反对数)值表示最小二乘方平均值。
b通过最小二乘方平均值的对数差值的反对数来估计原始的平均值之比。
c通过计算两种处理的最小二乘方平均值的对数差值的置信限的反对数得到原始数量级上片剂与胶囊之比的置信区间。
市售的40mg Diovan胶囊内相缬沙坦40.0mg；微晶纤维素/Avicel PH 102∶12.55mg；聚乙烯吡咯烷酮K30∶6.25mg；十二烷基硫酸钠0.3mg；外相交联聚维酮6.5mg；硬脂酸镁0.65mg总重66.25mg；胶囊大小3号实施例6表2.(参照附图2)对缬沙坦药动学参数的最小二乘平均值的总结分析(对两种处理具有可评价的参数的所有完成试验的受试者)

N代表包括重复给药在内的观察次数。
a以原始(反对数)值表示最小二乘方平均值。
b通过最小二乘方平均值的对数差值的反对数来估计原始的平均值之比。
c通过计算两种处理的最小二乘方平均值的对数差值的置信限的反对数得到原始数量级上片剂与胶囊之比的置信区间。
市售的160mg Diovan胶囊内相缬沙坦160.0mg；微晶纤维素/Avicel PH 10250.2mg；聚乙烯吡咯烷酮K30125.0mg；十二烷基硫酸钠1.2mg；外相交联聚维酮26.0mg；硬脂酸镁2.6mg总重265.0mg；胶囊大小1号实施例7表3.40mg片剂和40mg胶囊制剂(市售的)的药物动力学参数

实施例8表4 320mg片剂和2×160mg胶囊制剂(市售的)的药物动力学参数小结

权利要求
1.口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且与缬沙坦胶囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
2.权利要求1的组合物，当在单剂量人体生物利用度研究中以40mg剂量给药时，与缬沙坦胶囊相比，它的生物利用度平均至少高1.5倍。
3.权利要求1的组合物，当在单剂量人体生物利用度研究中以320mg剂量给药时，与缬沙坦胶囊相比，它的生物利用度平均至少高1.2倍。
4.口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，而且在与40mg胶囊具有3.9h.mg/l的AUC的相同条件下它具有的AUC高于4.5h.mg/l。
5.口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且在与320mg胶囊具有29.4h.mg/l的AUC的相同条件下它具有的AUC高于30h.mg/l。
6.口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中以40mg剂量给药时，它具有的Cmax至少约为0.77mg/l。
7.口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，且当在单剂量人体生物利用度研究中以320mg剂量给药时，它具有的Cmax至少约为4.75mg/l。
8.缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物的口服固体药物组合物，其包括占该组合物总重20％至80％的崩解剂。
9.权利要求8的组合物，其中缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物与所述崩解剂的重量比为5.1∶1至0.5∶1。
10.上述任何权利要求的组合物，其为压缩形式。
11.给需要缬沙坦治疗的患者施用缬沙坦的方法，其包括给予所述患者上述权利要求中任意一项的组合物。
12.缬沙坦作为活性剂在制备上述权利要求中任意一项的组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及包括药理上有效量的缬沙坦或其药物上可接受的盐或其水合物的固体口服剂型。该组合物的生物利用度比常用的缬沙坦胶囊的生物利用度至少高1.2倍。
文档编号A61K9/20GK1679551SQ200510051050
公开日2005年10月12日 申请日期2001年6月20日 优先权日2000年6月22日
发明者S·M·甘特尔, R·F·瓦格纳 申请人:诺瓦提斯公司