专利名称：一种阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，具体地说，涉及一种以阿魏酸钠为主成份的冻干粉针剂，阿魏酸钠经过超滤技术处理后，再与甘露醇滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成冻干粉针剂成品，属于化学药品制剂领域。经临床实验证明，该产品可静脉滴注，可拮抗非肽类内皮素受体，能拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征；抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂质过氧化损伤；影响补体，并具有一定的镇痛、解痉作用。主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等的治疗。
背景技术：
阿魏酸钠是从传统的活血化瘀中药当归、川芎中提取的有效单体成分阿魏酸的钠盐，其化学名为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸盐二水合物，可拮抗非肽类内皮素受体，能拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征；抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防止脂质过氧化损伤；影响补体，并具有一定的镇痛、解痉作用。
目前，国内市场上的阿魏酸钠冻干粉针剂有多家企业生产，均采用传统工艺配制而成，其存在的产品质量稳定性差，药液刺激性强，溶解度差，澄明度不合格率高，pH值下降，含量下降，颜色加深，疗效不稳定等问题始终无法解决。其主要原因在于阿魏酸钠在制备过程中部分杂质如蛋白质、鞣质等未完全去除，再加上阿魏酸钠本身的不稳定性造成。此阿魏酸钠冻干粉针剂工艺的突破从根本上解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤将阿魏酸钠在通氮气条件下溶解，进行超滤处理，得超滤液，再与甘露醇经脱炭过滤的滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成阿魏酸钠冻干粉针剂成品本发明所述的制备方法具体过程如下A)取配制量50～80％的新鲜注射用水，降温至20～40℃，通入氮气10～30分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量10～30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加热煮沸15～30分钟，将药液循环降温40～50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.5～7.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
更为优选的制备方法包括如下步骤A)取配制量70％的新鲜注射用水，降温至30℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量20％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸20分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.7～7.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用注射用水的温度为20～40℃，通入氮气的时间为10～30分钟，pH值严格控制在6.7～7.2。
上述制备方法中，采用截流分子量为1万的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，避光、通氮气条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。
上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。
上述制备方法中，加入的活性炭为0.1～0.5％，加热煮沸时间为15～30分钟，药液温度为40～50℃，脱炭过滤的滤膜孔径为0.45μm本发明所述之注射用阿魏酸钠冻干粉针剂临床应用时，静脉滴注，一次0.1g～0.3g，一日一次(一次1～3支，一日1次)，溶解后加入葡萄糖注射液、生理盐水或葡萄糖氯化钠注射液100～500ml静滴。肌内注射，一次0.1g，一日1～2次(一次一支，一日1～2次)，临用前以生理盐水2～4ml溶解。
本发明所述之注射用阿魏酸钠冻干粉针剂，可拮抗非肽类内皮素受体，能拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征；抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，并具有一定的镇痛、解痉作用。主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等的治疗。
本工艺过程中阿魏酸钠经过超滤技术处理，并有避光、充氮保护，避免了阿魏酸钠的降解，确保了无效成分被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1A)取配制量50％的新鲜注射用水，降温至40℃，通入氮气30分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量10％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.5％活性炭，加热煮沸15分钟，将药液循环降温40℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值7.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
实施例2A)取配制量80％的新鲜注射用水，降温至20℃，通入氮气10分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1％活性炭，加热煮沸30分钟，将药液循环降温50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值7.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
实施例3
A)取配制量60％的新鲜注射用水，降温至35℃，通入氮气25分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量15％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.4％活性炭，加热煮沸25分钟，将药液循环降温46℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.7，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
实施例4A)取配制量75％的新鲜注射用水，降温至25℃，通入氮气15分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量25％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.3％活性炭，加热煮沸30分钟，将药液循环降温42℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值7.1，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
实施例5A)取配制量55％的新鲜注射用水，降温至20℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
B)甘露醇滤液的制备取配制量30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸15分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用。
C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.8，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
实验例1本实验例为本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的性状、pH值、溶液澄清度与颜色、水分、溶解度及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本品为白色或类白色结晶或结晶性粉未，或微黄色、类白色疏松块状物，符合规定。
pH值取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值为6.0～8.0，符合规定。
溶液的澄清度与颜色取本品，加水制成每1ml中含有20mg的溶液，溶液应澄清无色；如显混浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IXB)比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色3号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，不得更深。经过三批注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的测定，溶液的澄清度与颜色均符合规定。
水分取本品，照水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)测定，含水分未超过5.0％，符合规定。
溶解度取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分钟内完全溶解，符合规定。
其他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的定性测定。
(1)取本品，加水制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在287nm与310nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处有最小吸收，符合规定。
(2)本品的水溶液显钠盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录III)，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂含有确定的组分。
实验例3本实验例为本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的含量测定。
含量测定避光操作。取本品，加水稀释成每1ml含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在310±2nm的波长处测定吸收度，按C10H9NaO4的吸收系数(E1％1cm)为610计算，即得。
标准规定含阿魏酸钠(C10H9NaO4·H2O)应为标示量的90.0％～110.0％。
通过三批的含量测定，结果见下表
实验例4本实验例为本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的安全性指标检查。热原取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含5mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)，剂量按家兔体重每1kg注射1ml，符合规定。
无菌取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1本比较例说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法分别取采用本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各200瓶，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。
通过以上实验说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2本比较例说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的溶解度优于用常规制备方法生产的。
检查方法分别取采用本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，观察并记录其溶解时间。
判断标准以溶解时间为标准。
优良在5分钟内完全溶解；合格在10分钟内完全溶解；不合格超过10分钟完全溶解。
实验结果见下表
通过以上实验说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的溶解度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例3本比较例说明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂在临床应用时刺激性较小。
比较例4本比较例说明采用本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂与采用常规制备方法生产的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂通过六个月加速实验的稳定性比较，结果见下表。
标准规定含 量本品含阿魏酸钠(C10H9NaO4·H2O)应为标示量的90.0％～110.0％。
pH值应为6.0～8.0澄明度合格率应不低于95％颜色应为白色或类白色结晶或结晶性粉未，或微黄色、类白色疏松块状物。
通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、pH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组的含量、pH值均有明显降低，澄明度、颜色均不符合规定，表明本发明所制备的注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的稳定性明显优于采用常规制备方法生产的。
权利要求
1.一种注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取新鲜注射用水，通入氮气后，避光加入处方中的阿魏酸钠溶解，超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入活性炭，加热煮沸，脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量50～80％的新鲜注射用水，降温至20～40℃，通入氮气10～30分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取配制量10～30％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.1～0.5％活性炭，加热煮沸15～30分钟，将药液循环降温40～50℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.5～7.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取配制量70％的新鲜注射用水，降温至30℃，通入氮气20分钟，避光加入处方中的阿魏酸钠，充分搅拌溶解后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液；B)甘露醇滤液的制备取配制量20％新鲜注射用水，加入处方中的甘露醇溶解，加入0.2％活性炭，加热煮沸20分钟，将药液循环降温45℃，0.45μm滤膜脱炭过滤，滤液备用；C)将上述超滤液加入甘露醇滤液中，混合均匀，定容，调pH值6.7～7.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得阿魏酸钠冻干粉针剂成品。
4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为20℃～40℃。
5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于通入氮气的时间为10～30分钟。
6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为1万～3万的超滤膜。
7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制、灌装过程中的条件为通氮气、避光。
8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，pH值控制在6.7～7.2。
9.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。
10.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于甘露醇滤液的制备过程中，加入的活性炭为0.1～0.5％，加热煮沸时间为15～30分钟，药液温度为40～50℃，脱炭过滤的滤膜孔径为0.45μm。
全文摘要
本发明公开了一种注射用阿魏酸钠冻干粉针剂的的制备方法。本方法将阿魏酸钠经超滤技术处理后，得到阿魏酸钠超滤液，与甘露醇滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成冻干粉针剂成品。本工艺过程中阿魏酸钠经过超滤技术处理，并有避光、充氮保护，避免了阿魏酸钠的降解，确保了无效成分被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。主要用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛等的治疗。
文档编号A61P9/10GK1830427SQ20051005147
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司