专利名称：一种甲硝唑注射液及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种甲硝唑注射液及其制备方法和用途，属于化学医药领域。
背景技术：
甲硝唑注射液主要成份为甲硝唑，化学名2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，有微臭，味苦而略咸。在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解，熔点为159～163℃。
甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用，抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其它拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属对本品耐药。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。
本品尚可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为1～2mg/L时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。通过急性毒性实验和亚急性毒性实验表明甲硝唑对造血系统、肝、肾功能及血脂均无影响。
目前，以甲硝唑为主要活性成分应用于临床的有甲硝唑片，甲硝唑泡腾片、甲硝唑栓、甲硝唑胶囊、甲硝唑葡萄糖大输液、甲硝唑注射液等。
甲硝唑注射液主要用于厌氧菌感染的治疗。静脉滴注(1)成人常用量厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人为1g)维持量按体重7.5mg/kg，每6～8小时静脉滴注一次。(2)小儿常用量厌氧菌感染的注射剂量同成人。
目前为止甲硝唑小容量注射液中每ml中含5mg的甲硝唑，由于甲硝唑的溶解度在水中微溶，不能制成浓度大的制剂，临床使用极其不方便，一次最少使用10支，只能依靠输液大容量来满足注射剂量，输液制剂本身不方便运输，本发明小容量注射液能够生产出大浓度的制剂，浓度高达每ml中含25mg的甲硝唑，一次使用仅需要2支即可满足人体的正常用量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲硝唑注射液，临床使用时，一次仅2支即可满足人体的正常用量。
本发明的再一目的在于提供一种甲硝唑注射液的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种甲硝唑注射液在制备治疗厌氧菌感染等疾病药物的应用。
本发明所述的一种甲硝唑注射液，包括甲硝唑、氯化钠、丙二醇、注射用水，其特征在于，为了有效溶解甲硝唑，使用1～50倍量的丙二醇，氯化钠为0.4～0.9％。
为保证制剂质量，本发明工艺过程所使用的滤膜为有机滤膜。
本发明所述的一种甲硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤先将甲硝唑用1～50倍量的丙二醇溶解，另取1～100倍的注射用水溶解氯化钠，将两种药液混合，调节pH值、灭菌制成甲硝唑注射液。
本发明所述的甲硝唑注射液的制备方法，具体包括如下步骤先将甲硝唑溶解于1～50倍量的丙二醇中，得药液A；另取1～100倍量的注射用水，加入氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.01％～0.5％的活性炭，加热煮沸15～30分钟，脱炭过滤，最后调pH值为4.5～7.0，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
本发明所述的甲硝唑注射液的pH为4.5～7.0，优选为pH5.8～6.2，pH值调节剂可选用本领域常用的调节剂，比如10％氢氧化钠或10％盐酸溶液。
所述的灭菌可采用本领域技术人员常用的灭菌设备和工艺。例如，使用水浴灭菌或蒸汽灭菌，在100-110℃下灭菌30-45分钟。
优选的，本发明所述的甲硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤先将甲硝唑溶解于20～30倍量的丙二醇中，得药液A；另取10～30倍量的注射用水，加入氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.01％～0.5％的活性炭，加热煮沸15～30分钟，脱炭过滤，最后调pH值为5.8～6.2，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
采用本发明所述的制备方法而得的甲硝唑注射液，性状为无色或几乎无色的澄明液体，规格可以为10ml∶50mg、20ml∶100mg、20ml∶500mg、100ml∶500mg、250ml∶500mg，最优选的规格为20ml∶500mg。
本发明所述的甲硝唑注射液临床应用时主要用于厌氧菌感染的治疗。静脉滴注(1)成人常用量厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人为1g)维持量按体重7.5mg/kg，每6～8小时静脉滴注一次。(2)小儿常用量厌氧菌感染的注射剂量同成人。本发明注射液可长期给药。
甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用，抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其它拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属对本品耐药。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。
本品尚可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为1～2mg/L时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。
具体实施例方式
下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1先将甲硝唑溶解于10倍量的丙二醇中，得药液A；另取10倍量的注射用水，加入0.4％氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.02％的活性炭，加热煮沸15分钟，脱炭过滤，定容，最后调pH值为4.8，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
实施例2先将甲硝唑溶解于20倍量的丙二醇中，得药液A；另取20倍量的注射用水，加入0.8％氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.03％的活性炭，加热煮沸20分钟，脱炭过滤，定容，最后调pH值为5.2，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
实施例3先将甲硝唑溶解于30倍量的丙二醇中，得药液A；另取30倍量的注射用水，加入0.9％氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.06％的活性炭，加热煮沸20分钟，脱炭过滤，定容，最后调pH值为6.5，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
实施例4先将甲硝唑溶解于50倍量的丙二醇中，得药液A；另取80倍量的注射用水，加入0.7％氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.3％的活性炭，加热煮沸20分钟，脱炭过滤，定容，最后调pH值为6.8，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
实施例5先将甲硝唑溶解于50倍量的丙二醇中，得药液A；另取40倍量的注射用水，加入0.85％氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.5％的活性炭，加热煮沸20分钟，脱炭过滤，定容，最后调pH值为6.0，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
实验例1本实验例为本发明注射液最优选规格20ml∶500mg外观、pH值、注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本发明药物组合物注射液为无色或几乎无色的澄明液体。
pH值按照中国药典2000年版二部附录VI H测定，本发明药物组合物注射液pH值为4.5-7.0，符合质量标准。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI E测定)每1ml中含内毒素量应小于0.35EU，本品符合规定。
无菌取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H测定)，本品符合规定。
澄明度取本品，依《澄明度检查细则和判断标准》检查，本品符合规定。
实验例2本实验例为本发明注射液最优选规格20ml∶500mg中成分的定性测定。
〔1〕取本品适量(约相当于甲硝唑10mg)，，照甲硝唑项下的鉴别(1)试验，显相同的反应。
〔2〕取本品适量(约相当于甲硝唑0.1g)，置水浴上蒸干，残渣照甲硝唑项下的鉴别(2)项试验，显相同的结果。
〔3〕取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A测定，在277nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收。
〔4〕本品显钠盐与氯化物的鉴别反应。
本发明注射液以上项目的检查均符合规定。
实验例3本实验例为为本发明注射液最优选规格20ml∶500mg中氯化物的测定。
精密量取本品适量(约相当于甲硝唑50mg)加水至50ml，加2％糊精溶液5ml、碳酸钙0.1g与荧光黄指示液5～8滴，摇匀后，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定，至浑浊液由黄绿色变为微红色。消耗硝酸银滴定液(0.1mol/L)应为13.2～14.6ml或35.1～38.8ml(250ml∶500mg的规格)或2.1～5.4ml(20ml∶500mg的规格)。
本发明注射液经过三批的测定，氯化物检查符合规定。
实验例4本实验例为本发明注射液最优选规格20ml∶500mg的定量测定。
精密量取本品适量，加盐酸溶液(9→1000)定量稀释成每1ml中约含甲硝唑12.5μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在277nm的波长处测定吸收度，按C6H9N3O3的吸收系数(E1％1cm)为377计算，即得。
本发明注射液经过三批的含量测定，结果如下(见表1)表1甲硝唑含量测定结果
比较例1本比较例说明用本发明工艺采用丙二醇处理所生产的甲硝唑注射液澄明度优于用常规配制方法生产的。
表2本发明工艺与常规工艺澄明度的比较
比较例2本比较例说明用本发明的甲硝唑注射液在临床上应用与常规工艺生产的甲硝唑注射液临床应用时具有相同的疗效，无其它不良反应。
表3本发明工艺与常规工艺临床疗效的比较
权利要求
1.一种甲硝唑注射液，包括甲硝唑、氯化钠、丙二醇、注射用水，其特征在于，为保证甲硝唑能充分溶解于注射用水中，需用1～50倍量的丙二醇将甲硝唑充分溶解。
2.根据权利要求1所述的一种甲硝唑注射液，其特征在于，所述的氯化钠含量优选为0.4～0.9％。
3.根据权利要求1或2中任意一种甲硝唑注射液，其特征在于，所述的滤膜均采用有机滤膜进行过滤。
4.根据权利要求1所述的甲硝唑注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤先将甲硝唑溶解于1～50倍量的丙二醇中，得药液A；另取1～100倍量的注射用水，加入氯化钠充分搅拌使完全溶解，得药液B；将药液A与药液B充分混合均匀，加入0.01％～0.5％的活性炭，加热煮沸15～30分钟，脱炭过滤，最后调pH值为4.5～7.0，经终端过滤后灌装、灭菌、灯检、包装而成注射液。
5.根据权利要求1所述的甲硝唑注射液用于厌氧菌感染的治疗。
全文摘要
本发明公开了一种甲硝唑注射液的制备方法，制剂中含有甲硝唑、氯化钠、丙二醇、注射用水。本发明将甲硝唑溶解于1～50倍量的丙二醇中进行预先处理，确保了甲硝唑能充分溶解，制成水溶性的制剂供临床使用，避免了因甲硝唑微溶于水的特性而无法进行配制。临床主要用于厌氧菌感染的治疗。
文档编号A61P31/00GK1830440SQ20051005148
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:诺氏制药(吉林)有限公司