专利名称：一种维生素药物组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种维生素药物组合物的制备方法，具体地说，涉及一种由水溶性维生素、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠、叶酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠、甘氨酸组成的药物组合物，按特定顺序，经水沉、冷藏、超滤技术处理后，再经配制、灌装，冷冻干燥后轧盖包装，制成冻干粉针剂产品，属于化学药品制剂领域。该产品系静脉营养的一部分，用以满足成人和儿童每日对各种水溶性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行。
背景技术：
水溶性维生素对满足人体营养需要和维持人体各有关生化反应正常进行，保持机体正常代谢及生理功能具有重要作用，其共同特点是易溶于水，体内不易贮存，易从尿液排出。因此，当水溶性维生素供应不足时，可引起机体代谢失调，严重者可危及生命，故水溶性维生素在临床上有广泛应用。
目前，国内市场上的水溶性维生素冻干粉针剂均采用传统工艺配制而成，其存在的产品稳定性差、刺激性强、澄明度不合格率高、疗效不稳定等问题始终无法解决，我公司水溶性维生素冻干粉针剂工艺的突破从根本上解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性维生素冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的制备方法包括将水溶性维生素的十二种成份分成三份，分别经水沉、冷藏、超滤技术处理后得超滤液，然后将三种超滤液按顺序配制、灌装，经冷冻干燥后轧盖包装，制成水溶性维生素冻干粉针剂成品。
本发明所述的制备方法具体过程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值5.6～6.1，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
上述制备方法优选为A)取配制量20％80～90℃的新鲜注射用水，降温至25～35℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，2～8℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量20％80～90℃的新鲜注射用水，降温至25～35℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，2～8℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量20％80～90℃的新鲜注射用水，降温至25～35℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，2～8℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值5.8～6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用注射用水的温度为25～35℃，冷藏温度2～8℃，冷藏时间24小时，pH值严格控制在5.8～6.0。
上述制备方法中，采用截留分子量为10万和1万的超滤膜超滤两次，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品，其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，药物各组分的加入顺序是药液配制过程的关键步骤。
本发明所述之维生素药物组合物临床应用时静脉滴注，成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童，每日每kg十分之一瓶。
本发明所述之维生素药物组合物系肠外营养不可少组成部分之一，临床用于满足成人和儿童每日对各种水溶性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行，也用于水溶性维生素的缺乏和预防。
本发明采用特定方法配制该维生素药物组合物，并经水沉、冷藏、超滤技术处理，确保了无效成分被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小，改善了澄明度，疗效更加稳定。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1A)取配制量20％80℃的新鲜注射用水，降温至25℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量25％80℃的新鲜注射用水，降温至25℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，降温至25℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值5.7，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
实施例2A)取配制量25％90℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量25％90℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量20％90℃的新鲜注射用水，降温至30℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
实施例3A)取配制量30％85℃的新鲜注射用水，降温至35℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量20％85℃的新鲜注射用水，降温至35℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量15％85℃的新鲜注射用水，降温至35℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值5.8，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
实施例4A)取配制量35％90℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏36小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量30％90℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏36小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量5％90℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏36小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值5.9，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
实施例5A)取配制量10％80℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量40％80℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)取配制量25％90℃的新鲜注射用水，降温至40℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏24小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III。
D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，调pH值6.1，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
实验例1本实验例为本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的外观性状、pH值、干燥失重及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本品为淡黄色的疏松块状物或粉末，符合规定。
pH值取本品1瓶，加水10ml，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，PH值为5.6～6.1，符合规定。
干燥失重取本品在80℃真空干燥4小时，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIIIL)，减失重量未过2.0％，符合规定。
溶解度取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分钟内完全溶解，符合规定。
其他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明所制备的水溶性维生素药物组合物中主要组分的定性测定。
照含量测定项下的高效液相色谱法，硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡多辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯峰均与对照品主峰的保留时间一致，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物中含有确定的组分。
实验例3本实验例为本发明所制备的水溶性维生素药物组合物中主要组分的定量测定。
质量标准每1瓶中含硝酸硫胺2.8～3.4mg；烟酰胺36～44mg；盐酸吡多辛4.4～5.4mg；泛酸钠14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠4.4～5.4mg；维生素C钠102～124mg；生物素54～66μg；叶酸0.36～0.44mg；维生素B124.5～6.0μg；对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg。
通过三批的含量测定，结果见下表 实验例4本实验例为本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的安全性指标检查。
细菌内毒素检查取本品1瓶，用10ml无热原水溶解后，以盐酸二羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.2)适当稀释，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIE)，每瓶中含细菌内毒素量不超过25EU，符合规定。
无菌取本品3瓶，每瓶加灭菌注射用水10ml，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1本比较例说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法分别取采用本发明所制备的水溶性维生素药物组合物和采用常规工艺制备的产品各200瓶，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。
通过以上实验说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2本比较例说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的溶解度优于用常规制备方法生产的。
检查方法分别取采用本发明所制备的水溶性维生素药物组合物和采用常规工艺制备的产品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，观察并记录其溶解时间。
判断标准以溶解时间为标准。
优良在5分钟内完全溶解；合格在10分钟内完全溶解；
不合格超过10分钟完全溶解。
实验结果见下表
通过以上实验说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的溶解度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例3本比较例说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物在临床应用时刺激性较小。
比较例4本比较例说明采用本发明所制备的水溶性维生素药物组合物与采用常规制备方法生产的水溶性维生素药物组合物通过六个月加速实验的稳定性比较，结果见下表。
通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量并未发生明显变化，而常规组的含量均降至合格标准以下，说明本发明所制备的水溶性维生素药物组合物的稳定性明显优于用常规制备方法生产的。
权利要求
1.一种维生素药物组合物的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液I；B)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液II；C)取配制量10～30％80～90℃的新鲜注射用水，降温至20～40℃，按顺序依次加入处方中的叶酸、对羟基苯甲酸甲酯，充分搅拌均匀，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量10万的超滤膜超滤后，再用截留分子量1万的超滤膜超滤，得超滤液III；D)将上述三种超滤液按I、II、III顺序依次加入，混合均匀，定容，pH值5.6～6.1，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得冻干粉针剂成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为20～40℃。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于冷藏温度为0～10℃，冷藏时间为12～48小时。
4.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于超滤次数为两次，所使用的超滤膜分别为截留分子量10万和1万的超滤膜。
5.根据权利要求书1A)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为乙二胺四醋酸二钠、硝酸硫胺、生物素、盐酸吡多辛、甘氨酸。
6.根据权利要求书1B)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为烟酰胺、核黄素磷酸钠、维生素C钠、维生素B12、泛酸钠。
7.根据权利要求书1C)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为叶酸、对羟基苯甲酸甲酯。
8.根据权利要求书1D)中所述的制备方法，其特征在于加入顺序依次为超滤液I、II、III。
9.根据权利要求书1D)中所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，pH值控制在5.6～6.1。
全文摘要
本发明公开了一种维生素药物组合物的制备方法。本方法将该维生素药物组合物的十二种成分按特定顺序，分别经水沉、冷藏、超滤技术处理后，再经配制、灌装，冷冻干燥后，轧盖包装，制成冻干粉针制剂成品。本工艺过程采取特定方法配制，并经过水沉、冷藏、超滤技术处理，确保了无效成份被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。经临床实验证明，可静脉滴注，用于补充成人或儿童每日各种水溶性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行。
文档编号A61K9/08GK1830453SQ20051005149
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司