专利名称：甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备肝炎治疗药物和溃疡治疗药物等方面的应用；本发明还涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术：
本发明涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。
甘草酸(Glycyrrhizic acid，GA)，又称甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)，化学名3-O-(2’-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷3β-羟基-11-羰氧-18β齐墩果烷-12-烯-30-羧酸(英文化学名3-O-(2’-β-D-glucuronopyranosyl)-β-D-glucuronopyranoside 3 β-hydroxy-11-oxo-18 βolean-12-en-30-oic acid)，是从甘草中分离提取的有效成分。天然分离的甘草酸为18β异构体，18β异构体可以通过特定方法转化为18α异构体。其化学结构如下 甘草酸β异构体 甘草酸α异构体甘草酸分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐或三盐。研究表明，甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。临床应用较多的为β异构体单铵盐(商品名为强力宁)和α异构体二铵盐(商品名为甘利欣，陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第472页)；剂型有注射液或胶囊，分别通过注射途径给药或口服给药；这些制剂具有明显的降酶、抗炎和保肝作用。
甘草酸是通过在体内转化为其苷元甘草次酸(GlycyrrhetinicAcid，GLA)发挥药理作用的，甘草次酸是甘草酸的活性代谢产物；在体外，可以通过水解将甘草酸转化为甘草次酸。甘草次酸的化学结构如下 甘草次酸β异构体甘草次酸α异构体含甘草酸或甘草次酸及其衍生物的制剂还有甘草流浸膏或复方甘草片用于止咳祛谈，治疗上呼吸道感染和支气管炎(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第421页)；甘草锌和肝珀酸钠用于治疗消化性溃疡(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第440、442页)。
但是，甘草酸或甘草次酸及其衍生物在临床应用中还存在一些不良反应，主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干、浮肿、头晕、胸闷、心悸、血压增高，还具有一些类固醇样的副作用(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第421、440、442和472页)。因此需要更有效和副作用更少的甘草酸衍生物，以用于治疗肝炎、消化性溃疡及病毒感染等疾病。
发明内容
本发明提供分别由结构式Ia和Ib所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。
甘草酸硝酸酯 甘草次酸硝酸酯IaIb在式Ia中，R1、R2和R3代表-OH或-X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L-ONO2。式Ia分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药，碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。
在式Ib中，R3为OH或X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体；R4代表H，NO2或CO-L’ONO2(其中L’代表碳原子数为1-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基，N，N’二取代哌嗪)；R3或R4中必须至少有一个含有硝基氧基；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。
本发明还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物，其中R1、R2和R3代表-OH或-X-L1’-ONO2，X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L1’ONO2，当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
本发明还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L2所示的基团 式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
本发明还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，L3’、L3”相同或不同；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成单盐或多盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物，其中R4为H，R3代表-X-L1’-ONO2，其中X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基。分子中的羟基可以制成酯的前药。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L2所示的基团
式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型。分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，L3’、L3”相同或不同。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成盐。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R3为-OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4代表CO-L’-ONO2，其中L’代表碳原子数为1-6个碳原子数的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基。当R3为OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中，R3代表OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4代表L4所示的基团 式L3中Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L4’、L4”代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，L4’、L4”相同或不同。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成盐。
本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R3代表OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4为-NO2；当R3为OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
本发明另一方面还提供式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
本发明另一方面还提供药物组合物，这些药物组合物含有式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明另一方面还提供用IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎的方法。
本发明另一方面还提供用IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗消化性溃疡药物的方法。
具体实施例方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
化合物II1-7可以按照如下合成路线制备
以18α甘草酸三钠为原料，与二溴取代烷烃反应成溴代烷基酯，再与硝酸银反应制得相应的18α甘草酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草酸三钠为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例1 18α甘草酰-三(2-硝基氧基-乙基)-酯(II1)的制备1a、18α甘草酰-三(2-溴-乙基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.5克(8mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.86克18α甘草酰-三(2-溴-乙基)-酯。1b、18α甘草酰-三(2-硝基氧基-乙基)-酯(II1)的制备分别将1.86克(1.63mmol)18α甘草酰-三(2-溴-乙基)-酯溶解于10毫升乙腈，1.1克(6.52mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(2-溴-乙基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.56克II1。高分辨质谱计算值C48H72N3O25(MH+)1090.4455，测定值1090.4453。
实施例2 18α甘草酰-三(4-硝基氧基-丁基)-酯(II2)的制备2a、18α甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.37克18α甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯。2b、18α甘草酰-三(4-硝基氧基-丁基)-酯(II2)的制备分别将1.37克(1.21mmol)18α甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.82克(4.84mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.38克I2。高分辨质谱计算值C54H84N3O25(MH+)1174.5394，测定值1174.5392。
实施例3 18α甘草酰-三(3-硝基氧基-3-甲基-丙基)-酯(II3)的制备3a、18α甘草酰-三(3-溴-3-甲基-丙基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，3-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.20克18α甘草酰-三(3-溴-3-甲基-丙基)-酯。
3b、18α甘草酰-三(3-硝基氧基-3-甲基-丙基)-酯(II3)的制备分别将1.20克(1.06mmol)18α甘草酰-三(3-溴-3-甲基-丙基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.72克(4.24mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(3-溴-3-甲基-丙基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.29克II3。高分辨质谱计算值C54H84N3O25(MH+)1174.5394，测定值1174.5394。
实施例4 18α甘草酰-三(4-硝基氧基-反式-2-丁烯基)-酯(II4)的制备4a、18α甘草酰-三(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.72克(8mmol)1，4-二溴-反式-2-丁烯，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.65克18α甘草酸三(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯。
4b、18α甘草酰-三(4-硝基氧基-反式-2-丁烯基)-酯(II4)的制备分别将1.65克(1.46mmol)18α甘草酰-三(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯溶解于10毫升乙腈，1.0克(5.84mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.77克II4。高分辨质谱计算值C54H78N3O25(MH+)1168.4924，测定值1168.4925。
实施例5 18α甘草酰-三(4-硝基氧基-3-羟基-丁基)-酯(II5)的制备5a、18α甘草酰-三(4-溴-3-羟基-丁基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.86克(8mmol)1，4-二溴-2-丁醇，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.02克18α甘草酰-三(4-溴-3-羟基-丁基)-酯。
5b、18α甘草酰-三(4-硝基氧基-3-羟基-丁基)-酯(II5)的制备分别将1.02克(0.8mmol)18α甘草酰-三(4-溴-3-羟基-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.55克(3.2mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(4-溴-3-羟基-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.34克II5。高分辨质谱计算值C54H84N3O28(MH+)1222.5241，测定值1222.5240。
实施例6 18α甘草酰-三(2-硝基氧基-环己基)-酯(II6)的制备6a、18α甘草酰-三(2-溴-环己基)-酯将18α甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.94克(8mmol)1，2-二溴环己烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.90克18α甘草酰-三(2-溴-环己基)-酯。6b、18α甘草酰-三(2-硝基氧基-环己基)-酯(II6)的制备分别将0.90克(0.69mmol)18α甘草酰-三(2-溴-环己基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.47克(2.76mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-三(2-溴-环己基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.27克II6。高分辨质谱计算值C60H90N3O25(MH+)1252.5863，测定值1252.5860。
实施例7 18β甘草酰-三(4-硝基氧基-丁基)-酯(II7)的制备7a、18β甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯将18β甘草酸三钠1.78克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.02克18β甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯。
7b、18β甘草酰-三(4-硝基氧基-丁基)-酯(II7)的制备分别将1.02克(0.9mmol)18β甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.61克(3.6mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18β甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.31克II7。高分辨质谱计算值C54H84N3O25(MH+)1174.5394，测定值1174.5391。
化合物II8可以按照如下合成路线制备
以18α甘草酸为原料，先与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后与溴代烷基胺反应成溴代烷基酰胺，再与硝酸银反应制得相应的18α甘草酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草酸三钠为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例8 18α甘草酰-三(3-硝基氧基-丙基)-酰胺(II8)的制备8a、18β甘草酰-三(3-溴-丙基)-酰胺将3.94克(18mmol)3-溴丙胺氢溴酸盐溶解于18毫升2N氢氧化钠溶液中，将混合液冷却至5℃。取18α甘草酸3.29克(4mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入0.5克(5mmol)N-甲基吗啡啉、0.7克(5mmol)氯甲酸异丁酯，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加3-溴丙胺氢溴酸盐的氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌1.5小时。反应毕，用稀盐酸调节pH值至3-4，用正丁醇提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得18β甘草酰-三(3-溴-丙基)-酰胺1.46克。
8b、18α甘草酰-三(3-硝基氧基-丙基)-酰胺(II8)的制备分别将1.46克(1.3mmol)18β甘草酰-三(3-溴-丙基)-酰胺溶解于5毫升乙腈，0.9克(5.28mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18β甘草酰-三(3-溴-丙基)-酰胺的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.58克II8。高分辨质谱计算值C51H81N6O22(MH+)1129.5404，测定值1129.5403。
化合物II9可以按照如下合成路线制备 以18β甘草酸二钾为原料，与二溴取代烷烃反应成溴代烷基酯，再与硝酸银反应制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18α甘草酸二钾为原料，可以制得相应的α18甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例9 18β甘草酰-二(4-硝基氧基-丁基)-酯(II9)的制备9a、18β甘草酰-二(4-溴-丁基)-酯将18β甘草酸二钾1.8克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.65克18β甘草酰-二(4-溴-丁基)-酯。
9b、18β甘草酰-二(4-硝基氧基-丁基)-酯(II9)的制备分别将0.65克(0.6mmol)18β甘草酰-二(4-溴-丁基)-酯溶解于5毫升乙腈，0.4克(2.4mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-二(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.28克II9。高分辨质谱计算值C50H77N2O22(MH+)1057.4968，测定值1057.4965。
化合物II10可以按照如下合成路线制备 以18β甘草酸单铵为原料，与二溴取代烷烃反应成溴代烷基酯，再与硝酸银反应制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物II10；同样的，以18α甘草酸单胺为原料，可以制得相应的α18甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例10 18β甘草酰-单(4-硝基氧基-丁基)-酯(II10)的制备10a、18β甘草酰-单(4-溴-丁基)-酯将18β甘草酸单铵盐1.8克(2mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.65克18β甘草酰-单(4-溴-丁基)-酯。
10b、18β甘草酰-单(4-硝基氧基-丁基)-酯(II10)的制备分别将0.65克(0.6mmol)18β甘草酰-单(4-溴-丁基)-酯溶解于5毫升乙腈，0.4克(2.4mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草酰-单(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.28克II10。高分辨质谱计算值C46H70NO19(MH+)940.4542，测定值940.4540。
化合物III1-4可以按照如下合成路线制备 先将含羟基的氨基酸硝基化，制得硝酸酯衍生物；18α甘草酸与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后硝基化的氨基酸衍生物反应即得18α甘草酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草酸为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例11 Nα-18α甘草酰三(O-硝基-L-丝氨酸)(III1)的制备11a、O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐在三口瓶中加入发烟硝酸25毫升，用冰盐浴冷却至-5至-10℃；将5克L-丝氨酸分批加入到反应液中，控制反应液温度低于0℃。加完后，搅拌下反应30分钟。反应毕，将反应液滴入到100毫升乙醚中，析出沉淀，滤取沉淀，乙醚充分洗涤，干燥后得O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的白色固体4.3克，直接用于下步反应。
11b、Nα-18α甘草酰三(O-硝基-L-丝氨酸)(III1)的制备将3.84克(18mmol)O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐溶解于18毫升2N氢氧化钠溶液中，将混合液冷却至5℃。取18α甘草酸3.29克(4mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入0.5克(5mmol)N-甲基吗啡啉、0.7克(5mmol)氯甲酸异丁酯，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌1.5小时。反应毕，用稀盐酸调节pH值至3-4，用正丁醇提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III11.06克。高分辨质谱计算值C51H75N6O28(MH+)1219.4629，测定值1219.4628。
实施例12 Nα-18α甘草酰三(O-硝基-D-丝氨酸)(III2)的制备参照实施例11a、11b的方法，用D-丝氨酸代替L-丝氨酸，可以制得III20.82克。高分辨质谱计算值C51H75N6O28(MH+)1219.4629，测定值1219.4626。
实施例13 Nα-18α甘草酰三(O-硝基-L-苏氨酸)(III3)的制备参照实施例11a、11b的方法，用L-苏氨酸代替L-丝氨酸，可以制得III30.82克。高分辨质谱计算值C54H81N6O28(MH+)1261.5099，测定值1261.5100。
实施例14 Nα-18α甘草酰三(O-硝基-L-羟脯氨酸)(III4)的制备参照实施例11a、11b的方法，用L-羟脯氨酸代替L-丝氨酸，可以制得III40.82克。高分辨质谱计算值C57H81N6O28(MH+)1297.5099，测定值1297.5096。
化合物IV1可以按照如下合成路线制备 以18α甘草酸三钠为原料，与二溴取代烷烃反应成甘草酸的三溴代烷基酯，再与哌嗪反应；哌嗪分子上的游离NH再与二溴取代烷烃反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草酸的硝酸酯衍生物IV1；同样的，以18β甘草酸三钠为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例15 18α甘草酰-三{4-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯(IV1)的制备参照实施例1a制备18α甘草酰-三(4-溴-丁酯)。
15a、18α甘草酰-三[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯取18α甘草酰-三(4-溴-丁基)-酯10克(8.83mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺2.7克(26.5mmol)，搅拌下加入3.8克(44mmol)无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物滤去固体，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得6.14克18α甘草酰-三[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯。
15b、18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯取18α甘草酰-三[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯6.14克(5.33mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.7克(16.6mmol)，搅拌下加入4.8克(22mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物滤去固体，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.84克18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯。
15c、18α甘草酰-三{4-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯(IV1)的制备分别将2.84克(1.8mmol)18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯溶解于10毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪]-1-基-丁基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.18克IV1。高分辨质谱计算值C78H132N9O25(MH+)1594.9334，测定值1594.9334。
化合物IV2可以按照如下合成路线制备 以18α甘草酸三钠为原料，与二溴取代烷烃反应成甘草酸的三溴代烷基酯，再与哌嗪反应；哌嗪分子上的游离NH再与溴代烷基酰氯反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草酸的硝酸酯衍生物IV2；同样的，以18β甘草酸三钠为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例16 18α甘草酰-三{4-[4-(4-硝基氧基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯(IV2)的制备参照实施例15a的方法制备18α甘草酰-三[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯。
16a、18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯取18α甘草酰-三[4-(4-哌嗪-1-基)-丁基]-酯6.14克(5.33mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.7克(16.6mmol)，搅拌下滴加3克(16mmol)4-溴丁酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物滤去固体，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.16克18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯。
16b、18α甘草酰-三{4-[4-(4-硝基氧基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯(IV2)的制备分别将3.16克(2mmol)18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯溶解于10毫升乙腈，1.36克(8mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草酰-三{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.18克IV2。高分辨质谱计算值C78H126N9O28(MH+)1636.8712，测定值1636.8710。
化合物IV3可以按照如下合成路线制备
哌嗪先与溴代烷基酰氯反应，生成N-单溴代烷基酰基哌嗪，再与18α甘草酸三钠反应成酯；哌嗪分子中游离的NH与二溴取代烷烃反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草酸的硝酸酯衍生物IV3。同样的，以18β甘草酸三钠为原料，可以制得相应的18β甘草酸的硝酸酯衍生物。
实施例17 18α甘草酰-三{3-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯(IV3)的制备
17a、4-溴代丁酰基-哌嗪将无水哌嗪17.2克(200mmol)溶于200毫升四氢呋喃中，加入三乙胺10克(100mmol)，搅拌下滴加18.5克(100mmol)4-溴丁酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物滤去固体，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.05)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得13.2克4-溴代丁酰基-哌嗪。
17b、18α甘草酰-三[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]将甘草酸三钠3.56克(4mmol)悬浮于15毫升DMF中，滴加3.76克(16mmol)4-溴代丁酰基-哌嗪，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.4克18α甘草酰-三[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]。
17c、18α甘草酰-三{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯取18α甘草酰-三[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]2.4克(2mmol)溶于20毫升四氢呋喃中，加入三乙胺0.8克(8mmol)，搅拌下滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物滤去固体，将残留物用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.05克18α甘草酰-三{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯。
17d 18α甘草酰-三{3-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯(IV3)的制备分别将1.05克(0.65mmol)18α甘草酰-三{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯溶解于5毫升乙腈，0.45克(2.6mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草酰-三{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.43克IV3。高分辨质谱计算值C78H126N9O28(MH+)1636.8712，测定值1636.8710。
化合物V1-6可以按照如下合成路线制备 以18α甘草次酸为原料，先制成钠盐，然后与二溴取代烷烃反应成溴代烷基酯，再与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草次酸为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例18 18α甘草次酰-(2-硝基氧基-乙基)-酯(V1)的制备18a、18α甘草次酸钠取2.3克(100mmol)钠分批加入500毫升甲醇中，搅拌至溶解；然后分批加入47克(100mmol)18α甘草次酸，搅拌25分钟，减压蒸干；在残留物中加入干燥的甲苯500毫升，减压蒸干；再加入干燥的甲苯500毫升，减压蒸干，得到18α甘草次酸钠。
18b、18α甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.5克(8mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.48克18α甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯。
18c、18α甘草次酰-(2-硝基氧基-乙基)-酯(V1)的制备分别将1.48克(2.47mmol)18α甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.5克(3mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.76克V1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.61(s，1H)；4.62(t，2H)；4.17(t，2H)；3.22(m，1H)；2.78(m.1H)；2.31(s，1H)；2.12(t，1H)；1.36(s，3H)；1.15(s，3H)；1.14(s，3H)；1.11(s，3H)；1.03(s，3H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C32H50NO7(MH+)560.3587，测定值560.3586。
实施例19 18α甘草次酰-(4-硝基氧基-丁基)-酯(V2)的制备19a、18α甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.59克18α甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯。
19b、18α甘草次酰-(4-硝基氧基-丁基)-酯(V2)的制备分别将1.59克(2.53mmol)18α甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.82克(4.84mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.85克V2，熔点62-65℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)；4.50(t，2H)；4.14(t，2H)；3.23(m，1H)；2.80(m，1H)；2.34(s，1H)；2.14(t，1H)；1.74(m，4H)；1.36(s，3H)；1.15(s，3H)；1.14(s，3H)；1.12(s，3H)；0.98(s，3H)；0.80(s，6H)。高分辨质谱计算值C34H54NO7(MH+)588.3900，测定值588.3898。
实施例20 18α甘草次酰-(3-硝基氧基-3-甲基-丙基)-酯(V3)的制备20a、18α甘草次酰-(3-溴-3-甲基-丙基)-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，3-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.14克18α甘草次酰-(3-溴-3-甲基-丙基)-酯。
20b、18α甘草次酰-(3-硝基氧基-3-甲基-丙基)-酯(V3)的制备分别将1.14克(1.82mmol)18α甘草次酰-(3-溴-3-甲基-丙基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.72克(4.24mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草次酰-(3-溴-3-甲基-丙基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.79克V3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；4.41(m，1H)；4.21(t，2H)；3.22(m，1H)；2.80(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(t，H)；1.76(m，2H)；1.71(d，3H)；1.35(s，3H)；1.15(s，3H)；1.14(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H54NO7(MH+)588.3900，测定值588.3897。
实施例21 18α甘草次酰-(4-硝基氧基-反式-2-丁烯基)-酯(V4)的制备21a、18α甘草次酰-(4-溴-反式-2-丁烯)基-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.72克(8mmol)1，4-二溴-反式-2-丁烯，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.42克18α甘草次酸-(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯。
21b、18α甘草次酰-(4-硝基氧基-反式-2-丁烯基)-酯(V4)的制备分别将1.42克(2.27mmol)18α甘草次酰-(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯溶解于10毫升乙腈，1.0克(5.84mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草次酰-(4-溴-反式-2-丁烯基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.67克V4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.58(s，1H)；5.22(m，1H)；5.16(m，1H)；4.65(d，2H)；4.32(d，2H)；3.22(m，1H)；；2.80-2.72(m，1H)；2.30(s，1H)；2.18(t，1H)；1.32(s，3H)；1.12(s，3H)；1.06(s，3H)；1.03(s，3H)；0.96(s，3H)；0.77(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H52NO7(MH+)586.3744，测定值586.3743。
实施例22 18α甘草次酰-(4-硝基氧基-3-羟基-丁基)-酯(V5)的制备22a、18α甘草次酰-(4-溴-3-羟基-丁基)-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.86克(8mmol)1，4-二溴-2-丁醇，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.47克18α甘草次酰-(4-溴-3-羟基-丁基)-酯。
22b、18α甘草次酰-(4-硝基氧基-3-羟基-丁基)-酯(V5)的制备分别将1.47克(2.3mmol)18α甘草次酰-(4-溴-3-羟基-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.55克(3.2mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到甘草次酰-(4-溴-3-羟基-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.68克V5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；5.42(s，1H)；4.51(m，1H)；4.46(d，2H)；4.20(t，2H)；3.22(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(t，1H)；1.73(m，2H)；1.33(s，3H)；1.10(s，3H)；1.03(s，3H)；1.01(s，3H)；0.96(s，3H)；0.75(s，3H)；0.72(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H54NO8(MH+)604.3849，测定值640.3846。
实施例23 18β甘草次酰-(4-硝基氧基-丁基)-酯(V6)的制备23a、18β甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯将甘草次酸钠2克(4mmol)悬浮于10毫升DMF中，滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.42克18β甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯。
23b、18β甘草次酰-(4-硝基氧基-丁基)-酯(V6)的制备分别将1.42克(2.26mmol)18β甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯溶解于10毫升乙腈，0.61克(3.6mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18β甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.71克V6，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)；4.50(t，2H)；4.14(t，2H)；3.23(m，1H)；2.80(m，1H)；2.34(s，1H)；2.14(t，1H)；1.74(m，4H)；1.36(s，3H)；1.15(s，3H)；1.14(s，3H)；1.12(s，3H)；0.98(s，3H)；0.80(s，6H)。高分辨质谱计算值C34H54NO7(MH+)588.3900，测定值588.3902。
化合物V7可以按照如下合成路线制备 以18α甘草次酸为原料，先与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后与溴代烷基胺反应成溴代烷基酰胺，再与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸的硝酸酯衍生物V7；同样的，以18β甘草次酸为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例24 18α甘草次酰-N-(3-硝基氧基-丙基)-酰胺(V7)的制备24a、18α甘草次酰-N-(3-溴-丙基)-酰胺将1.97克(9mmol)3-溴丙胺氢溴酸盐溶解于9毫升2N氢氧化钠溶液中，将混合液冷却至5℃。取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入1.0克(10mmol)N-甲基吗啡啉、1.4克(10mmol)氯甲酸异丁酯，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加3-溴丙胺氢溴酸盐的氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌1.5小时。反应毕，用稀盐酸调节pH值至3-4，用正丁醇提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得18α甘草次酰-(3-溴-丙基)-酰胺1.83克。
24b、18α甘草次酰-N-(3-硝基氧基-丙基)-酰胺(V7)的制备分别将1.83克(3.1mmol)18α甘草次酰-(3-溴-丙基)-酰胺溶解于10毫升乙腈，0.9克(5.28mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草次酰-(3-溴-丙基)-酰胺的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.78克V7。1H NMR(400MHz，CDCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(m，1H)；5.54(s，1H)；4.38(t，2H)；3.35(m，2H)；3.22(m，1H)；2.62(m，2H)；2.30(s，1H)；2.14(t，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C33H53N2O6(MH+)573.3904，测定值573.3903。
化合物VI1-4可以按照如下合成路线制备 先将含羟基的氨基酸硝基化，制得硝酸酯衍生物；18α甘草次酸与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，然后硝基化的氨基酸衍生物反应即得18α甘草次酸的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草次酸为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例25 Nα-18α甘草次酰(O-硝基-L-丝氨酸)(VI1)的制备参照实施例11a的方法，制备O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐。
25a、Nα-18α甘草次酰(O-硝基-L-丝氨酸)(VI1)的制备将1.92克(9mmol)O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐溶解于9毫升2N氢氧化钠溶液中，将混合液冷却至5℃。取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入1.0克(10mmol)N-甲基吗啡啉、1.4克(10mmol)氯甲酸异丁酯，，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌1.5小时。反应毕，用稀盐酸调节pH值至3-4，用正丁醇提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得VI11.88克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)；6.63(d，1H)；5.54(s，1H)；4.41(d，2H)；3.22(m，1H)；2.8(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(t，1H)；1.68(m，6H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.06(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C33H51N2O8(MH+)603.3645，测定值603.3644。
实施例26 Nα-18α甘草次酰(O-硝基-D-丝氨酸)(VI2)的制备参照实施例25的方法，用D-丝氨酸代替L-丝氨酸，制得VI20.98克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)；6.63(d，1H)；5.54(s，1H)；4.41(d，2H)；3.22(m，1H)；2.8(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(t，1H)；1.68(m，6H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.06(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C33H51N2O8(MH+)603.3645，测定值603.3643。
实施例27 Nα-18α甘草次酰(O-硝基-L-苏氨酸)(VI3)的制备参照实施例28的方法，用L-苏氨酸代替L-丝氨酸，制得VI31.42克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.2(s，1H)；6.59(s，1H)；5.54(s，1H)；4.48(m，1H)；3.34(m，1H)；3.22(m，1H)；2.8(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(t，1H)；1.68(m，6H)；1.37(d，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.06(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H53N2O8(MH+)617.3802，测定值617.3801。
实施例28 Nα-18α甘草次酰(O-硝基-L-羟脯氨酸)(VI4)的制备参照实施例11a、11b的方法，用L-羟脯氨酸代替L-丝氨酸，制得VI41.28克。1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.4(s，1H)；5.54(s，1H)；4.48(m，1H)；4.15(t，1H)；3.22(m，1H)；2.8(d，2H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.42(m，2H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C36H53N2O8(MH+)641.3802，测定值641.3800。
化合物VII1-2可以按照如下合成路线制备 先将18α甘草次酸制成钠盐，与二溴取代烷烃反应成甘草次酸的溴代烷基酯，再与哌嗪反应；哌嗪分子上的游离NH再与二溴取代烷烃反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸的硝酸酯衍生物VII1；同样的，以18β甘草次酸为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例29 18α甘草次酰-{2-[4-(2-硝基氧基-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯(VII1)的制备参照实施例18a的方法制备18α甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯。
29a、18α甘草次酰-[2-(哌嗪-1-基)-乙基]-酯取18α甘草次酰-(2-溴-乙基)-酯10克(16.7mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.70克(16.7mmol)，搅拌下加入2.76克(32mmol)无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得6.35克18α甘草次酰-[2-(哌嗪-1-基)-乙基]-酯。
29b、18α甘草次酰-{2-[4-(2-溴-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯取18α甘草次酰-[2-(哌嗪-1-基)-乙基]-酯6.35克(10.5mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克(10.6mmol)，搅拌下加入4.8克(22mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.04克18α甘草次酰-{2-[4-(2-溴-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯。
29c、18α甘草次酰-{2-[4-(2-硝基氧基-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯(VII1)的制备分别将3.04克(4.28mmol)18α甘草次酰-{2-[4-(2-溴-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯溶解于15毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草次酰-{2-[4-(2-溴-乙基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.58克VII1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；4.56(t，2H)；4.13(t，2H)；3.22(m，1H)；2.49(m，4H)；2.36(m，4H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.75(m，8H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C40H66N3O7(MH+)700.4901，测定值700.44998。
实施例30 18α甘草次酰-{4-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯(VII2)的制备参照实施例19a的方法制备18α甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯。
30a、18α甘草次酰-[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯取18α甘草次酰-(4-溴-丁基)-酯10克(16mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.63克(16mmol)，搅拌下加入2.76克(32mmol)无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得6.72克18α甘草次酰-[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯。
30b、18α甘草次酰-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯取18α甘草次酰-[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯6.72克(10.6mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克(10.6mmol)，搅拌下加入4.8克(22mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.29克18α甘草次酰-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯。
30c、18α甘草次酰-{4-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯(VII2)的制备分别将3.29克(4.29mmol)18α甘草次酰-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯溶解于15毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草次酰-{1-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.74克VII2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；4.46(t，2H)；4.06(t，2H)；3.22(m，1H)；2.48(m，4H)；2.42-2.35(m，6H)；2.34(t，2H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.75(m，8H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C42H70N3O7(MH+)728.5214，测定值728.5212。
化合物VII3可以按照如下合成路线制备 将18α甘草次酸先制成钠盐，与二溴取代烷烃反应成甘草次酸的溴代烷基酯，再与哌嗪反应；哌嗪分子上的游离NH再与溴代烷基酰氯反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸的硝酸酯衍生物VII3；同样的，以18β甘草次酸为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例31 18α甘草次酰-{4-[4-(4-硝基氧基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯(VII3)的制备参照实施例33a的方法制备18α甘草次酰-[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯。
31a、18α甘草次酰-{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯取18α甘草次酰-[4-(哌嗪-1-基)-丁基]-酯6克(9.5mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1克(9.5mmol)，搅拌下滴加1.78克(9.5mmol)4-溴丁酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.47克18α甘草次酰-{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯。
31b、18α甘草次酰-{4-[4-(4-硝基氧基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯(VII3)的制备分别将3.47克(4.44mmol)18α甘草次酰-{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯溶解于10毫升乙腈，1.36克(8mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草次酰-{4-[4-(4-溴-丁酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.36克VII3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；3.41(t，4H)；3.36(t，4H)；3.22(m，1H)；2.64(t，2H)；2.44(m，4H)；2.35(m，4H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.33(m，2H)；1.30(m，4H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。
高分辨质谱计算值C42H68N3O8(MH+)742.5006，测定值742.5003。
化合物VII4可以按照如下合成路线制备
哌嗪先与溴代烷基酰氯反应，生成N-单溴代烷基酰基哌嗪，再与18α甘草次酸钠反应成酯；哌嗪分子中游离的NH与二溴取代烷烃反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸的硝酸酯衍生物VII4。同样的，以18β甘草次酸钠为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例32 18α甘草次酰-{3-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯(VII4)的制备参照实施例17a的方法制备4-溴代丁酰基-哌嗪。
32a、18α甘草次酰-三[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]将甘草次酸钠3.94克(8mmol)悬浮于15毫升DMF中，滴加2.82克(12mmol)4-溴代丁酰基-哌嗪，室温反应22小时，过滤，除去溴化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.65克18α甘草次酰-[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]。
32b、18α甘草次酰-{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯取18α甘草次酰-[3-(哌嗪-1-基-羰基)-丙基酯]2.65克(4.10mmol)溶于15毫升四氢呋喃中，加入三乙胺0.41克(4.10mmol)，搅拌下滴加1.73克(8mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.35克18α甘草次酰-{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯。
32c 18α甘草次酰-{3-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯(VII4)的制备分别将1.35克(1.73mmol)18α甘草次酰-{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯溶解于5毫升乙腈，0.45克(2.6mmol)AgNO3溶解于2毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到18α甘草次酰-{3-[4-(4-溴-丁基)-哌嗪-1-基]羰基-丙基}-酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.31克VII4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.53(s，1H)；3.20(m，1H)；2.65(t，2H)；3.44(m，4H)；3.32(m，4H)；2.30(s，1H)；2.12(m，4H)；1.70(m，6H)；1.61(s，3H)；1.35(s，3H)；1.34(m，2H)；1.30(m，4H)；1.12(s，3H)；1.09(s，3H)；1.07(s，3H)；1.02(m，2H)；0.78(s，3H)；0.71(s，3H)。高分辨质谱计算值C42H68N3O8(MH+)742.5006，测定值742.5004。
化合物VIII1-5可以按照如下合成路线制备
18α甘草次酸或甘草次酸酯与溴代烷基酰氯或溴代芳烷基酰氯反应，反应产物再与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸或甘草次酸酯的硝酸酯衍生物VIII1-5。同样的，以18β甘草次酸或甘草次酸酯为原料，可以制得相应的18β甘草次酸或甘草次酸酯的硝酸酯衍生物。
实施例33 3β-(2-硝基氧基-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII1)的制备33a、3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1克(9.5mmol)，搅拌下滴加1.49克(9.5mmol)2-溴乙酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.18克3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸。
33b、3β-(2-硝基氧基-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII1)的制备取3.18克(5.38mmol)3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸溶于10毫升乙腈，1.8克(10.4mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.39克VIII1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.22(s 1H)；5.54(s，1H)；5.34(s，2H)；3.22(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C32H48NO8(MH+)574.3380，测定值574.3382。
实施例34 3β-(4-硝基氧基-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII2)的制备34a、3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1克(9.5mmol)，搅拌下滴加1.78克(9.5mmol)4-溴丁酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.96克3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸。
34b、3β-(4-硝基氧基-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII2)的制备取2.96克(4.78mmol)3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸溶于10毫升乙腈，1.8克(10.4mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.39克VIII2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(s，1H)；5.41(s，1H，)；4.54(t，2H)；4.46(m，1H)；2.80-2.60(m，1H)；2.46-2.43(t，2H)；2.33-2.27(s，1H)；2.18(t，1H)；2.05-1.92(m，4H)；1.32(s，3H)；1.10(s，3H)；1.06(s，3H)；1.05(s，3H)；0.94(s，3H)；0.75(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H52NO8(MH+)602.3693，测定值602.3690。
实施例35 3β-(4-硝基氧基-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯(VIII3)的制备35a、18α甘草次酸甲酯将甘草次酸钠4克(8mmol)悬浮于20毫升DMF中，滴加1.42克(10mmol)碘甲烷，室温反应12小时，过滤，除去碘化钠，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.94克18α甘草次酸甲酯。
35b、3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯将2.94克(6mmol)18α甘草次酸甲酯溶解于15毫升四氢呋喃中20毫升四氢呋喃中，加入三乙胺0.8克(8mmol)，搅拌下滴加1.5克(8mmol)4-溴丁酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.54克3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯。
35c、3β-(4-硝基氧基-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯(VIII3)的制备取1.54克(2.43mmol)3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯溶于10毫升乙腈，0.9克(5.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸甲酯的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.68克VIII3，熔点223-228℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(s，1H)；4.46(t，2H)；3.69(s，3H)；3.22(m，1H)；2.49(t，2H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.75(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C34H51NO8(MH+)601.3615，测定值601.3615。
实施例36 3β-(4-硝基氧基甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII4)的制备36a、3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1克(9.5mmol)，搅拌下滴加1.8克(9.5mmol)4-氯甲基-苯甲酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.52克3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸。
36b、3β-(4-硝基氧基甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII4)的制备取2.52克(3.78mmol)3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸溶于10毫升乙腈，0.9克(5.2mmol)AgNO3溶解于3毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸的溶液中，50℃避光搅拌24小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.47克VIII4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(s 1H)；8.04(d，2H)；7.63(d，2H)；5.68(s，2H)；5.54(s，1H)；3.22(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。高分辨质谱计算值C38H51NO8(MH+)649.3615，测定值649.3613。
实施例37 3β-(3-硝基氧基甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII5)的制备37a、3β-(3-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸取18α甘草次酸3.76克(8mmol)溶解于15毫升四氢呋喃中30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1克(9.5mmol)，搅拌下滴加1.8克(9.5mmol)3-氯甲基-苯甲酰氯，室温搅拌反应10小时，冷却放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用乙酸乙酯溶解，相继用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2.66克3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸。
37b、3β-(3-硝基氧基甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸(VIII5)的制备取2.52克(3.78mmol)3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸溶于10毫升乙腈，0.9克(5.2mmol)AgNO3溶解于3毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-(4-溴甲基-苯甲酰基)-氧基-18α甘草次酸的溶液中，50℃避光搅拌24小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.05克VIII4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(s 1H)；8.10(s，1H)；8.05(d，1H)；7.76(d，1H)；7.65(t，1H)；5.67(s，2H)；5.54(s，1H)；3.22(m，1H)；2.30(s，1H)；2.14(m，4H)；1.68(m，6H)；1.62(s，3H)；1.35(s，3H)；1.32(m，8H)；1.15(s，3H)；1.11(s，3H)；1.10(s，3H)；1.02(m，2H)；0.79(s，3H)；0.73(s，3H)。
高分辨质谱计算值C38H51NO8(MH+)649.3615，测定值649.3612。
化合物IX1-3可以按照如下合成路线制备 18α甘草次酸或甘草次酸酯与溴代烷基酰氯，反应产物再与哌嗪反应；哌嗪分子上的游离NH与二溴代烷烃反应，反应产物最后与硝酸银反应制得相应的18α甘草次酸或甘草次酸酯的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草次酸或甘草次酸酯为原料，可以制得相应的18β甘草次酸或甘草次酸酯的硝酸酯衍生物。
实施例38 3β-{2-[1-(2-硝基氧基-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX1)的制备按照实施例33a的方法制备3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸。
38a 3β-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-氧基-18α甘草次酸取3β-(2-溴-乙酰基)-氧基-18α甘草次酸10克(16.9mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.70克(16.9mmol)，搅拌下加入2.76克(32mmol)无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得6.20克3β-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-氧基-18α甘草次酸。
38b、3β-{2-[1-(2-溴-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸取3β-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-氧基-18α甘草次酸6.20克(10.4mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克(10.6mmol)，搅拌下加入4.1克(22mmol)1，2-二溴乙烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.70克3β-{2-[1-(2-溴-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸。
38c、3β-{2-[1-(2-硝基氧基-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX1)的制备分别将3.70克(5.26mmol)3β-{2-[1-(2-溴-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸溶解于15毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-{2-[1-(2-溴-乙基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.56克IX1。高分辨质谱计算值C38H59N3O8(M+)685.4302，测定值685.4300。
实施例39 3β-{2-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX2)的制备按照实施例38a的方法制备3β-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-氧基-18α甘草次酸。
39α 3β-{2-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸取3β-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]-氧基-18α甘草次酸6.20克(10.4mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克(10.6mmol)，搅拌下加入4.75克(22mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得4.12克3β-{2-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸。
39c、3β-{2-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX2)的制备分别将4.12克(5.64mmol)3β-{2-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸溶解于15毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-{2-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-乙酰基}-氧基-18α甘草次酸的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1.27克IX2。高分辨质谱计算值C40H64N3O8(MH+)714.4693，测定值714.4690。
实施例40 3β-{4-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX3)的制备按照实施例34a的方法制备3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸。
40a、3β-[4-(哌嗪-1-基)-丁酰基]-氧基-18α甘草次酸取3β-(4-溴-丁酰基)-氧基-18α甘草次酸10克(16.2mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.70克(16.9mmol)，搅拌下加入2.76克(32mmol)无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得5.13克3β-[4-(哌嗪-1-基)-丁酰基]-氧基-18α甘草次酸。
40b、3β-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸取3β-[4-(哌嗪-1-基)-丁酰基]-氧基-18α甘草次酸5.13克(8.2mmol)溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克(10.6mmol)，搅拌下加入4.75克(22mmol)1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得3.08克3β-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸。
40c、3β-{4-[1-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸(IX3)的制备分别将3.08克(4.21mmol)3β-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸溶解于15毫升乙腈，1.22克(7.2mmol)AgNO3溶解于5毫升乙腈。将AgNO3的乙腈溶液滴加到3β-{4-[1-(4-溴-丁基)-哌嗪]-4-基-丁酰基}-氧基-18α甘草次酸的溶液中，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得0.83克IX3。高分辨质谱计算值C42H68N3O8(MH+)742.5006，测定值742.5003。
化合物X1-2可以按照如下合成路线制备
18α甘草次酸或甘草次酸酯与发烟硝酸反应，制得相应的18α甘草次酸或甘草次酸酯的硝酸酯衍生物；同样的，以18β甘草次酸或甘草次酸酯为原料，可以制得相应的18β甘草次酸的硝酸酯衍生物。
实施例41 3β-硝基氧基-18α甘草次酸(X1)的制备在三口瓶中加入发烟硝酸25毫升，用冰盐浴冷却至-5至-10℃；将4.7克(10mmol)18α甘草次酸分批加入到反应液中，控制反应液温度低于0℃。加完后，搅拌下反应30分钟。反应毕，将反应液滴入到100毫升乙醚中，析出沉淀，滤取沉淀，乙醚充分洗涤，干燥后得X12.3克，熔点212-220℃分解。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.22(s，1H)；5.42(s，1H)；4.78(m，1H)；2.71(m，1H)；2.43(s，1H)；2.12(t，2H)；1.34(s，3H)；1.10(s，3H)；1.07(s，3H)；1.05(s，3H)；0.98(s，3H)；0.83(s，3H)；0.76(s，3H)。
实施例42 3β-硝基氧基-18α甘草次酸甲酯(X2)的制备按照实施例35a的方法制备18α甘草次酸甲酯。
在三口瓶中加入发烟硝酸25毫升，用冰盐浴冷却至-5至-10℃；将4.84克(10mmol)18α甘草次酸分批加入到反应液中，控制反应液温度低于0℃。加完后，搅拌下反应30分钟。反应毕，将反应液滴入到100毫升乙醚中，析出沉淀，滤取沉淀，乙醚充分洗涤，干燥后得X21.6克。1H NMR(400MH2，CDCl3)5.46(s，1H)；4.76(m，1H)；3.68(s，3H)；2.72(m，1H)；2.40(s，1H)；2.12(t，2H)；1.35(s，3H)；1.08(s，3H)；1.06(s，3H)；1.05(s，3H；0.99(s，3H)；0.81(s，3H)；0.75(s，3H)。
实施例43 抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的药效学评价取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。通过口服给予不同剂量的待测化合物；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L％的CCl4，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模后12小时后，再次口服给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化仪对于血清中的ALT，AST水平进行检测。评价结果见表1。
实施例44 抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的药效学评价取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。通过口服给予不同剂量的待测化合物；1h后，用100mL/kg的对乙酰氨基酚皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模1h后，通过口服再次给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化仪对于血清中的ALT，AST水平进行检测。评价结果见表2。
实施例45 抗盐酸/乙醇所致大鼠胃溃疡的药理学评价参考Takeuchi等报道的方法(The Journal Pharmacology andExperimental Therapeutics 1998；286115-121.)测定化合物的抗溃疡活性。取质量大约200-230g的雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分组，每组5只动物。实验前，禁食18小时。动物口服待测化合物30分钟后，口服盐酸/乙醇混合溶液(60％的乙醇于150mM的盐酸中)1毫升。1小时后，处死动物，取胃，测定损伤面积，以生理盐水组损伤面积为100％，比较抗溃疡活性。评价结果见表3。
表1、抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的治疗作用
表2、抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的治疗作用
表3 抗溃疡活性
权利要求
1.由结构式Ia和Ib所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。 甘草酸硝酸酯甘草次酸硝酸酯Ia Ib在式Ia中，R1、R2和R3代表-OH或-X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L-ONO2。式Ia分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药，碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。在式Ib中，R3为OH或X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体；R4代表H，NO2或CO-L’ONO2(其中L’代表碳原子数为1-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基，N，N’二取代哌嗪)；R3或R4中必须至少有一个含有硝基氧基；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。
2.根据权利要求1的由式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物，其中R1、R2和R3代表-OH或-X-L1’-ONO2，X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L1’ONO2，当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
3.根据权利要求1的如IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L2所示的基团 式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
4.根据权利要求1的如式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，L3’、L3”相同或不同；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成单盐或多盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。
5.根据权利要求1的如式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物，其中R4为H，R3代表-X-L1’-ONO2，其中X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基。分子中的羟基可以制成酯的前药。
6.根据权利要求1的如IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L2所示的基团 式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型。分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
7.根据权利要求1的如式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，L3’、L3”相同或不同。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成盐。
8.根据权利要求1的如式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R3为-OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4代表CO-L’-ONO2，其中L’代表碳原子数为1-6个碳原子数的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基。当R3为OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
9.根据权利要求1的如式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中，R3代表OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4代表L4所示的基团 式L3中Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L4’、L4”代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，L4’、L4”相同或不同。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成盐。
10.本发明还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R3代表OH或碳原子数为1-3的烷氧基，R4为-NO2；当R3为OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。
11.由式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
12.含有式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
13.由式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎的方法。
14.由式IIa或IIb所代表的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗消化性溃疡药物的方法。
全文摘要
由式Ia和Ib所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组成及用途。其中，R
文档编号A61P31/00GK1827634SQ20051005151
公开日2006年9月6日 申请日期2005年3月4日 优先权日2005年3月4日
发明者靳永增, 仲荣德, 靳雪峰 申请人:北京美倍他药物研究有限公司