专利名称：独一味滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药滴丸剂型的配方及其制备工艺，即涉及一种具有活血止痛，化瘀止血功能。临床上用于治疗多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏，痛经，牙龈肿痛、出血等疾病的独一味滴丸制剂及其制备工艺。
背景技术：
独一味为唇形科植物独一味(Lamiophlomis rotata(Benth.)KUDO.的干燥全草。秋季果期采挖，为藏药正品。《晶珠本草》记载独一味具有“固精髓，引流黄水”的功效，藏医用于治疗骨髓炎、关节黄水病、骨折、跌伤、枪伤等疾病[1]1，中国藏药，第一卷，1996；165。化学成分研究表明独一味植物中含黄酮类、皂苷、甾醇等化合物和17种氨基酸、21种人体必须的微量元素[1，2]2，易进海等，糙苏属和独一味属植物的化学成分及其分类学意义，中草药，1992，23(7)382～383，药理学研究表明独一味具有显著的镇痛、止血作用[3，4]3，贾孝荣等，藏药独一味止血机理探讨，甘肃中医学院学报，1994，11(2)44～46；4，尹玉锑，藏药独一味对189例肛肠术后镇痛、止血及伤口愈合的疗效观察，甘肃中医，2002，15(3)74。临床上独一味主要用于多种外科手术后的伤口疼痛出血，外伤骨折，筋骨筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏，痛经等方面具有良好的疗效[5，6]5，叶光华，独一味片治疗骨外科疾病356例镇痛疗效总结，白云药信息，1995，4(2)10～12；6，候家珠等，独一味片治疗190例妇科疾病疗效观察，白云医药信息，1995，4(2)13～14。
目前工业化生产的独一味制剂有独一味胶囊、独一味片、独一味颗粒等多种剂型，但无滴丸剂型，也无滴丸的制造方法。实验表明独一味上述剂型溶出慢、起效慢。不能满足迅速止痛和止血的治疗要求。
发明的内容 本发明的目的在于提供一种快速溶出、起效块、可以舌下含服的独一味滴丸制剂及其制备工艺。
本发明的技术方案是其特点是在其组分中含有按重量百分比为每丸含独一味提取物25-50％，其余为基质；基质为聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、Poloxamer188，上述滴丸基质可以是一种或两种以上混用。
本发明的另一特点是滴丸基质中可以加入界面活性剂聚山梨酯80(吐温80)、二甲基亚砜。
本发明的另一特点是a.独一味提取物的制备将独一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加热提取2～4次，每次1～3小时；将提取液过滤合并，浓缩至相对密度为1.1～1.4，加乙醇使含醇量达50％～90％，静置12～36小时，上清液回收乙醇并浓缩至稠浸膏即得独一味提取物；b.滴丸的制备将滴丸基质加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在70～100℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体冷却剂中，冷凝固化成丸；将成型的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥包装即得。
本发明的另一特点是所述冷却剂为液体石蜡、甲基硅油、植物油。
本发明的另一特点是滴丸制成后可以包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要为明胶、阿拉伯胶；虫胶、玉米朊、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙稀酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酯、临苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀醋酸酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可用一种或两种以上混用。
本发明具有如下的优点和效果1、实验表明独一味滴丸比独一味片具有快速溶出、起效快等优点。完全能满足迅速止痛和止血的治疗要求，滴丸还具有舌下含服的优势。2、提供了一种独一味滴丸的制造方法。
具体实施例方式
1.独一味提取物的制备将独一味粉碎成粗粉，加水15倍量，加热回流提取3次，每次1小时。将提取液过滤合并，浓缩至相对密度为1.15，加95％乙醇使含醇量达60％，静置24小时，上清液回收乙醇并浓缩至稠浸膏即得独一味提取物。
2.不同处方比例的制备方案方案一独一味提取物50g，聚乙二醇4000 150g，待聚乙二醇4000加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在85℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体石蜡中，冷凝固化成丸。将成型的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，低温干燥即得。
方案二独一味提取物100g，聚乙二醇6000 100g，Poloxamer188 100g，待聚乙二醇6000、Poloxamer188加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在85℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体石蜡中，冷凝固化成丸。将成型的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，低温干燥即得。
方案三独一味提取物100g，聚乙二醇6000 100g，聚山梨酯80适量，待聚乙二醇6000加热至全部熔融后加入独一味提取物，再加入聚山梨酯80，充分搅拌均匀后转移至滴丸装置中，并保温在85℃，在保温条件下由滴丸机滴入甲基硅油中，冷凝固化成丸。将成型的滴丸沥尽并擦除甲基硅油，低温干燥即得。
方案四独一味提取物100g，Poloxamer188 300g，Poloxamer188加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在85℃，在保温条件下由滴丸机滴入甲基硅油中，冷凝固化成丸。将成型的滴丸沥尽并擦除甲基硅油，低温干燥即得。
实验例1.溶散度测定取独一味片和滴丸进行体外溶散度实验，在人工胃液中，独一味滴丸在第2分钟时溶散度平均为20％，8分钟时全部溶散；而独一味片剂第20分钟的溶散度仅为35％，35分钟时全部溶散。可见，在人工胃液中，滴丸与片剂相比，具有快速溶散结果。
2.药效学对比实验独一味片剂和独一味滴丸镇痛和止血作用的动物试验研究2.1镇痛试验2.1.1、对醋酸所致小鼠扭体反应的影响——醋酸扭体法(1)(2)表1 独一味滴丸对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01两组间比较#P＞0.05结果表明，独一味滴丸可明显抑制腹腔注射醋酸所致小鼠扭体反应，其中1.48g/kg剂量组与空白对照组比较，差异有非常显著的意义(P＜0.01)；0.74g/kg剂量组与空白对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05)；0.37g/kg剂量组扭体次数有减少的趋势，但与空白对照组比较差异无显著意义。对扭体反应的影响，相等临床剂量(10倍临床量)独一味滴丸和独一味片组间比较差异无显著意义。
2.1.2、对小鼠热板痛阈值的影响(3)(4)表2独一味滴丸对小鼠热板痛阈值的影响
与空白对照组比较*P＜0.05两组间比较#P＞0.05结果表明，独一味滴丸可明显提高小鼠热板痛阈值。给药后60min时独一味滴丸1.48g/kg组小鼠痛阈提高百分率明显增加，与空白对照组比较差异有非常显著意义(P＜0.01)，独一味滴丸0.74g/kg、独一味片0.42g/kg二个给药组与空白对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05)；给药后90min时独一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg、0.37g/kg和独一味片0.42g/kg四个给药组小鼠痛阈提高百分率明显增加，与空白对照组比较，差异均有显著意义(P＜0.05)。
相等临床剂量(10倍临床量)独一味滴丸和独一味片组间比较，给药后30min、60min时，独一味滴丸组痛阈提高百分率明显高于独一味片组，但在本试验样本数下组间差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表3。
2.1.3、对小鼠缩尾反应的影响(5)表3独一味滴丸对小鼠热水缩尾反应的影响
与空白对照组比较*P＜0.05两组间比较#P＞0.05试验结果表明，独一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和独一味片0.42g/kg、三个给药组给药后60min、90min时小鼠痛阈提高百分率明显增加，与空白对照组比较，差异均有显著意义(P＜0.05)；0.25g/kg剂量组痛阈提高百分率有升高的趋势，但与空白对照组比较差异无显著意义(P＞0.05)。
对热水缩尾反应的影响，相等临床剂量(10倍临床量)独一味滴丸和独一味片组间比较，给药后30min、60min时，独一味滴丸组痛阈提高百分率高于独一味片组，但在本试验样本数下组间差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表3。
2.2止血试验2.2.1、对小鼠凝血时间的影响——玻片法(7)
表4 独一味滴丸对凝血时间的影响
与空白对照组比较*P＜0.05两组间比较#P＞0.05结果表明，独一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和独一味片0.42g/kg三个剂量可明显缩短小鼠凝血时间，与空白对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05)；0.37g/kg剂量组有缩短的趋势，但与空白对照组比较差异无显著意义(P＞0.05)。
对凝血时间的影响，相等临床剂量(10倍临床量)独一味滴丸和独一味片组间比较差异无显著意义(P＞0.05)。结果见表4。
3.2.2、对小鼠出血时间的影响——断尾法(8)表5 独一味滴丸对小鼠断尾出血时间的影响
与空白对照组比较*P＜0.05两组间比较#P＞0.05试验结果表明，独一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和独一味片0.42g/kg三个给药组小鼠出血时间明显缩短，与空白对照组比较，差异有显著意义(P＜0.05)；0.25g/kg剂量组有缩短的趋势，但与空白对照组比较差异无显著意义(P＞0.05)。
对出血时间的影响，相等临床剂量(10倍临床量)独一味滴丸和独一味片组间比较差异无显著意义(P＞0.05)。结果见表5。
结论镇痛试验结果表明独一味滴丸对醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用；对热水刺激小鼠缩尾反应时间(痛阈)和热板刺激小鼠痛反应时间(痛阈)有明显提高作用；止血试验结果表明独一味滴丸可明显缩短小鼠凝血时间；对小鼠断尾出血时间也有明显的缩短作用。
试验结果还表明，对缩尾法和热板法小鼠痛阈提高百分率的影响，相等临床剂量(10倍临床剂量)的独一味滴丸和独一味片比较，独一味滴丸于给药后30min和60min时痛阈提高百分率明显高于独一味片，提示独一味滴丸给药后产生镇痛作用的起效时间快于独一味片。
结果提示，独一味滴丸具有一定程度的镇痛作用和止血作用。对上述试验指标的影响，相等临床剂量(10倍临床剂量)的独一味滴丸和独一味片比较，差异无显著意义。提示独一味片改为滴丸剂型后，其镇痛作用和止血作用未发生明显变化。
权利要求
1.一种独一味滴丸制剂，其特征在于在其组分中含有按重量百分比为每丸含独一味提取物25-50％，其余为基质；基质为聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、Poloxamer188，上述滴丸基质可以是一种或两种以上混用。
2.根据权利要求1中所述的一种独一味滴丸制剂，其特征在于滴丸基质中可以加入界面活性剂聚山梨酯80(吐温80)、二甲基亚砜。
3.一种独一味滴丸制剂的制备方法，其特征在于a.独一味提取物的制备将独一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加热提取2～4次，每次1～3小时；将提取液过滤合并，浓缩至相对密度为1.1～1.4，加乙醇使含醇量达50％～90％，静置12～36小时，上清液回收乙醇并浓缩至稠浸膏即得独一味提取物；b.滴丸的制备将滴丸基质加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在70～100℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体冷却剂中，冷凝固化成丸；将成型的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥包装即得。
4.根据权利要求3所述的一种独一味滴丸制剂的制备方法，其特征在于所述冷却剂为液体石蜡、甲基硅油、植物油。
5.根据权利要求3所述的一种独一味滴丸制剂的制备方法，其特征在于滴丸制成后可以包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要为明胶、阿拉伯胶；虫胶、玉米朊、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙稀酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酯、临苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀醋酸酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可用一种或两种以上混用。
全文摘要
独一味滴丸制剂及其制备方法，其特点在于在其组分中含有按重量百分比为每丸含独一味提取物25－50％，其余为基质；基质为聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S－40)、Poloxamer188，上述滴丸基质可以是一种或两种以上混用。其制备方法是a.独一味提取物的制备将独一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加热提取2～4次，每次1～3小时；将提取液过滤合并，浓缩至相对密度为1.1～1.4，加乙醇使含醇量达50％～90％，静置12～36小时，上清液回收乙醇并浓缩至稠浸膏即得独一味提取物；b.滴丸的制备将滴丸基质加热至全部熔融后加入独一味提取物，搅拌均匀后迅速转移至储液瓶中，密闭并保温在70～100℃，在保温条件下由滴丸机滴入液体冷却剂中，冷凝固化成丸；将成型的滴丸沥尽并除去冷却剂，干燥包装即得。
文档编号A61P7/00GK1827124SQ200510052040
公开日2006年9月6日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者张海春, 孙洪发, 吴红彦, 任远, 张喜民, 纪兰菊 申请人:青海省九康医药保健品有限公司