药用制剂的制作方法

专利名称：药用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有核苷酸类似物9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(adefovir dipivoxil或本文后面的″AD″)的人或兽医用的药用制剂。本发明还涉及这些制剂的制备方法。
背景技术：
AD为母体化合物9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(″PMEA″)的二新戊酰氧基甲基酯，它在动物和人体内具有抗病毒活性。AD和PMEA已描述在例如US专利4,724,233和4,808,716、EP481214、Benzaria等人的″核苷和核苷酸″14(3-5)563-565，1995、Holy等人的″Collect.Czech.Chem.Commun.″542190-2201，1989、Holy等人的″Collect.Czech.Chem.Commun.″522801-2809，1987、Rosenberg等人的″Collect.Czech.Chem.Commun.″532753-2777，1988、Starrett等人的″抗病毒研究″19267-273，1992和Starrett等人的″药物化学杂志″371857-1864，1994。固体AD受热导致水解引发的分解过程(Lee等人，美国药学学会，西区会议，海报号F-1和F-2，1997年4月24-25日)。
现有的AD制剂不含碱性赋形剂。典型的AD制剂含有预胶凝化淀粉、交联羟甲纤维素钠、乳糖一水合物、滑石粉和硬脂酸镁。这些组合物典型地与高达5g的硅胶作为干燥剂一起包装。该干燥剂使得AD在室温下至少可以贮藏2年。

发明内容
本发明的组合物或方法实现了一个或多个以下目的。
本发明的首要目的是提供稳定性提高的AD制剂，由此例如硅胶或活性炭的稳定剂的量或存在降低或消除了，并且这些制剂可在室温下贮藏。
另一目的是提供了用作制备AD制剂的中间体的组合物。
其它目的是提供了这些AD制剂的制备方法。
根据这些目的，本发明提供了含有AD和碱性赋形剂的制剂，它可以有或者没有L-肉毒碱-L-酒石酸盐。
实施方式包括了含AD的中间组合物和单位剂量形式的AD制剂，剂量形式例如有片剂或胶囊，典型地含有约2-50％的AD和约0.001-10％的碱性赋形剂。
其它实施方式包括由含有AD的混合物和碱性赋形剂接触的方法生产的产品。
其它实施方式包括将AD与碱性赋形剂混合获得混合物的方法。
其它实施方式包括通过湿造粒或直接压制制备含有AD和碱性赋形剂的制剂的方法。
其它实施方式包括由湿造粒或直接压制制备含有AD和碱性赋形剂的制剂的方法生产的产品。
已发现，含有AD和碱性赋形剂的制剂如片剂当在室温下(正如本文所用的约15-25℃)在密闭容器中贮藏时，与缺少碱性赋形剂的对照制剂相比，稳定性明显提高。不受任意理论的限制，显然该碱性赋形剂通过调整局部pH或通过降低AD降解产物形成的速度来使AD稳定。AD，PMEA的酯中的新戊酰氧甲基部分典型地对酸和碱催化的水解敏感。AD水溶液在约3-5的低pH下具有其最大稳定性，但是与缺少酸性赋形剂的对照制剂相比，含有例如柠檬酸的酸性赋形剂的AD片剂实际上使AD的稳定性折衷。因此碱性赋形剂对AD的稳定效果不能合理地预料到。
本发明的制剂可以在室温下贮藏，并且减少或排除了对例如硅胶或活性炭的包装助剂的需求。这些制剂还允许使用AD纯度为约97％的AD制剂，同时其稳定性足以使其在室温下的保质期至少为2年。本文所用的″保质期″意思是室温下人们可以保存制剂的贮藏时间，同时AD纯度保持在≥约92％。
AD为具有抗HIV、HBV、CMV和几种其它病毒的抗病毒活性的核苷酸类似物。它具有以下结构。
在本发明组合物中，无水结晶AD比前面所述的无定形AD要好，参见Starrett等人的″药物化学杂志″191857-1864，1994。美国申请08/900,745描述了结晶形式的AD。
当人们使用无水结晶AD制备本发明的组合物时，一部分AD可以含有AD的结晶二水合物(AD·2H2O)或无定形AD。这部分结晶二水合物AD或无定形AD典型地占现有AD的不到约20％。这些形式可能会在中间组合物和制剂的生产过程中产生。例如，含有L-肉毒碱-L-酒石酸盐的一些发明组合物在生产或贮藏过程中可能会产生一些AD·酒石酸盐。本发明组合物中所用的AD可以含有其它结晶盐如AD·1/2 H2SO4、AD·HBr、AD·HCl、AD·HNO3、AD·CH3SO3H、AD·C2H5SO3H、AD·β-萘磺酸、AD·α-萘磺酸、AD·(S)-樟脑磺酸、AD·富马酸、AD·琥珀酸、AD·马来酸、AD·抗坏血酸或AD·烟酸。
经光散射，无水AD结晶通常具有约25-150μm，经常约30-80μm的平均粒径。单个无水AD结晶制剂经常含有长度范围为约1-200μm并且制剂中单个结晶的典型最大尺寸为约60-200μm的结晶。在一些制剂中，约1-10％结晶具有大于250μm的最大尺寸。无水AD结晶典型地为片状、平板状、针状和/或不规则体型。也存在典型直径范围为约25-150μm的无水结晶聚集物。通常使用无水AD结晶制备本发明组合物。然而，在需要制备制剂的湿造粒和其它加工步骤中，一部分结晶可能会转变成无定形或吸收水，从而形成AD·2H2O结晶。无水AD结晶具有在约102℃(通常102±1℃)下通过示差扫描量热法测定的吸热跃迁(transition)。
经光散射，AD·2H2O结晶典型地具有约15-85μm，经常约25-80μm的平均粒径。单个AD·2H2O结晶制剂经常含有长度范围为约1-300μm的结晶。无水AD结晶具有在约73℃(通常73±1℃)下通过示差扫描量热法测定的吸热跃迁。
本文所用的″赋形剂″意思是与制剂的其它组分可以相容的观念并且对使用该制剂的患者或动物无害的的组分或成分。
本文所用的″碱性赋形剂″是其共轭酸的pKa为至少约4.0并且Ksp为约1×10-3-约1×10-15，通常为约1×10-4-约1×10-11。碱性赋形剂通常为碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。
碱性碳酸盐包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌、碳酸锰、碳酸铝、碳酸亚铁或碳酸钴。碱性氢氧化物包括氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝或氢氧化铁。
除非上下文另有说明或暗示，本文所用的术语″赋形剂″或″碱性赋形剂″或者特定类型的赋形剂，意思是可以存在的一种或多种赋形剂、碱性赋形剂或赋形剂类。例如，″润滑剂″或″粘合剂″意思是一种、两种或多种润滑剂或粘合剂一起以特定量(如果有的话)构成所述组分。通常，在给定发明组合物中仅存在一种或两种给定类型的赋形剂。
除非上下文另有说明或暗示，本文所用的组分的百分数意思是组分的重量百分数(w/w)。因此，20％AD意思是在中间组合物或制剂中存在20％w/w的AD。赋形剂在本发明组合物中的量不受所用组分或赋形剂的形式(即无水或水合)的影响。因此含有约50％乳糖的本发明组合物可以改为含有约50％乳糖一水合物。
正如本文所用的，在湿造粒法中所用的溶剂的量以干颗粒内组分的重量的百分数计。因此，如果有10kg干颗粒内组分，那么湿造粒使用10％水意思是1kg水。在制剂中，干燥后剩余的溶剂量以所有组分的重量的百分数计。例如，干燥后本发明组合物中1.5％溶剂意思是在特定温度下通过给定方法干燥之后剩余的溶剂占总重量的1.5％。
本发明组合物既包括制剂又包括用于制备制剂的中间组合物。本文所用的术语″制剂″意思是含有AD、碱性赋形剂和任选其它赋形剂的任意组合物，即打算用于治疗而没有进一步加工的。制剂包括例如片剂、胶囊或用于制备溶液或悬液的粉末的最终剂量形式。制剂适用于人或牲畜。″中间组合物″意思是在其成为制剂之前需要进一步加工的组合物，例如经过湿造粒、干燥、粉碎、压制成片剂、填充到胶囊中或包装出售或分配。
术语″湿造粒″意思是液体与中间组合物的AD和一种或多种赋形剂(″颗粒内赋形剂″)接触的一种方法。这些组合物指“内颗粒组合物”将该颗粒内组合物与造粒溶剂掺合、混合，干燥并粉碎获得所需粒径或尺寸范围的颗粒。颗粒内组合物或者被直接压制成制剂，或者与通常称之为颗粒外赋形剂或组分的其它组分混合或掺合，接着转变成剂量形式，典型地通过压制。通常，AD、碱性赋形剂和一种或多种其它赋形剂如稀释剂(乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素或L-肉毒碱-L-酒石酸盐)以颗粒内组分存在。本发明的实施方式包括含有AD和碱性赋形剂的颗粒内组分。
″直接压制″意思是一种物理混合或掺合中间组合物中的AD和一种或多种赋形剂，接着压制和粉碎获得所需粒径或尺寸范围的颗粒的方法。含有AD的颗粒或者直接被压制成制剂，或者与其它赋形剂混合或掺合，然后转变成剂量形式，典型地通过压制。
已描述了测定例如片剂、粉末和颗粒的固体的液体如水的含量的方法，如Karl Fischer(KF)或干燥损失(LOD)。典型地使用KF测定所有水分，而LOD测定样品中的所有挥发物。因此，对仅含水分的样品而言，给定样品的LOD值通常小于或等于KF值，例如LOD不能测定乳糖一水合物结晶中的水分，但是KF可以。使用Metrohm 684KF电量计按照公开的步骤(《美国药典》第23卷，1995，第<921>章，U.S.Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，MD)和厂商的电量计说明通过Karl Fischer滴定法可以方便地测定含有AD、碱性赋形剂和其它赋形剂的颗粒的水分含量。使用五位置分析天平(Sartorius，RC210D型，或同类物)测定该试验中所用的颗粒量，约50-100mg。
在75℃下使用配备有Mettler PM 400天平和Mettler GA45打印机的Mettler LP 16红外线干燥器(Hightstown，NJ)测定LOD。精确地称取约2g来自片剂的颗粒、粉末混合物或粉碎物质，然后均匀地平铺在铝样品锅(10cm直径，Mettler，Cat.No.13865)上，通过在75℃下将样品干燥至少15分钟来测定其LOD值。
实施方式包括当进行方法步骤或操作时暂时存在的中间组合物。例如，当将碱性赋形剂与AD接触时，混合或掺合之前的组合物为非均态混合物。当该碱性赋形剂与AD混合或掺合时，混合物的均匀度增加。当进行一加工步骤时这些暂时组合物或中间组合物产生，并且它们显然包括在本发明的实施方式中，而不管AD和碱性赋形剂什么时候接触或者什么时候在一起出现。
适宜口服的本发明制剂包括离散单元如每个含有预定量AD的小袋、扁囊剂、胶囊或片剂；例如粉末或颗粒。这些制剂还可以丸剂、药糖剂或糊剂出现。
本发明制剂或中间组合物通常含有约2-50％，通常约10-30％的AD以及约0.001-20％，通常约2-6％的碱性赋形剂。在本发明的制剂中，AD以相对低的水平存在，即约2-20％，碱性赋形剂典型地以约1-6％存在。本发明的制剂通常适宜一天一次或两次口服单位剂量如片剂或胶囊出现，其中片剂或胶嚢含有约5-30％w/w的AD。当用于压制成单位剂量的中间组合物含有低于约15％的AD，例如约2-15％时，为了增加压制物料的抗张强度(它对促进片剂包衣过程特别有用)，它们典型地含有约10-40％，通常约15-30％的适宜稀释剂，例如微晶纤维素。例如片剂或胶囊的单位剂量典型地含有约1-300mgAD/单位，通常约1-150mg，例如治疗HBV为约5-60mg或者治疗HIV为约30-120mg。单位剂量通常含有约10-30％AD和约2-6％碱性赋形剂。
一般说来，碱性赋形剂为碱性碳酸盐或碱性氢氧化物。这些制剂的典型特征为在75℃下干燥时溶剂损失低于约2.0％，通常低于约1.5％。中间组合物经常具有较高的LOD，直到它们被干燥，例如LOD为约5％或更多。
一些碱性赋形剂可以几种化学形式获得。
例如，碳酸镁可以如下所示的形式商购获得。当碳酸镁存在于制剂中时，它可以任意这些形式存在，但是以美国药典(U.S.P.)级物料商购获得的重质碳酸镁和轻质碳酸镁为优选形式。尽管有水，但是本发明组合物中所用的碱性赋形剂的量不受所用形式的影响。

该碱性赋形剂优选以颗粒内赋形剂形式与AD组合，从而在本发明组合物中它与AD药物的物理接触最大化。如果作为颗粒外组分使用，碱性赋形剂以较高量如约6-30％，通常约15-25％存在。
本发明制剂通常包括一种或多种其它赋形剂如粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂或调味剂，例如参见US4,254,099、4,517,179、4,888,177、5,427,800、5,458,890。这些赋形剂使制剂稳定性增加、使片剂在加工过程中易于压制、或者消化之后加速崩解。赋形剂通常为U.S.P.、N.F.或U.S.P./N.F.级，它们是中间组合物和制剂的优选等级。给定的赋形剂如粘合剂，还可以具有与其它类赋形剂的性质重叠的性质。因此，尽管我们称乳糖为“稀释剂”，但是乳糖也可以有利于制剂崩解。
粘合剂，如羟丙基甲基纤维素、预胶凝化淀粉或聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)，典型地存在于本发明组合物中。也可以使用其它粘合剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或淀粉。使用该粘合剂提高片剂的抗张强度。该粘合剂典型地以约1-10％，通常约4-6％的量存在。
例如交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮或交联纤维素的崩解剂任选地以约0.5-8％，通常约0.5-6％的量存在。崩解剂促进片剂溶解。它可以颗粒内和颗粒外部分存在，例如各自2-3％，从而促使制剂均匀或片剂溶解。例如片剂或胶囊的单位剂量中典型地包含约35-80％w/w的乳糖一水合物或无水乳糖或10～30％w/w的微晶纤维素。
稀释剂，例如微晶纤维素、肉毒碱盐如L-肉毒碱-L-酒石酸盐或L-肉毒碱-富马酸盐、单糖或二糖，任选地以约20-80％，通常约40-60％的量存在。稀释剂包括乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或葡萄糖。经常使用稀释剂掩盖AD的物理性质或促进片剂溶解。稀释剂微晶纤维素可以几种不同形式获得，例如50和100μm名义平均粒径，它们可从AvicelTM(FMC公司，Newark，德国)、EmcocelTM(Edward Mendell公司，Carmel，N.J.)或VivacelTM(J.Rettenmaier和Sohne GmbH)商购获得。本发明制剂中的微晶纤维素典型地有Avicel PH-102或AvicelPH-112。
当存在L-肉毒碱-L-酒石酸盐或L-肉毒碱-富马酸盐时，制剂中AD∶L-肉毒碱-L-酒石酸盐或AD∶L-肉毒碱-富马酸盐的重量比为约1∶4-约1∶12，并且该重量比典型地为约1∶6。L-肉毒碱-L-酒石酸盐可从Lonza Ltd.(Gampel，瑞士)以几何平均粒径为约400-600μm的粉末商购获得。颗粒粉碎至几何平均粒径为约150-300μm通常可以增加平均的强度，并且为优选。
当存在L-肉毒碱-L-酒石酸盐或L-肉毒碱-富马酸盐时，其量经常为约20-50％，一般为约40-50％。US5,073,376描述了L-肉毒碱-L-酒石酸盐。L-肉毒碱游离碱吸湿，并且不是优选的稀释剂，但是它可用于本发明制剂中。在这些制剂中优选不吸湿的肉毒碱盐。由于肉毒碱的盐酸盐的吸湿性及其酸性，使AD不稳定，因此肉毒碱的盐酸盐也不是优选的。
润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉或I型氢化植物油(LubritabTM，Mendell公司；SterotexTM，Abitec)或硬脂酰富马酸钠(Astra AB，瑞典)典型地以约0.25-10％的量存在，通常为约0.5-7％，从而便于生产过程中排出片剂。其它润滑剂也可以相似量使用，例如约0.5-8％二十二碳酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、苯甲酸钠、硬脂酸钙或硬脂酸锌。例如，中间组合物或制剂可以含有约0.5-1％硬脂酸镁和约0-6％滑石粉，或者它们可以含有约0.5-1％氢化植物油和约2％滑石粉，或者约0.5-3％硬脂酰富马酸钠。通常，制剂含有一种或两种润滑剂。当存在I型氢化植物油时，其通常为约0.5-2％。滑石粉通常还与I型氢化植物油一起存在。已描述过硬脂酰富马酸钠(Shah等人″Drug Dev.Ind.Pharm.″121392-1346，1986；Holzer和Sjogren，″Acta Pharm.Suec.″18139-148，1981)。
发现以约1∶6的重量比含有AD和L-肉毒碱-L-酒石酸盐的颗粒可以与大多数润滑剂相容。然而，这些颗粒与0.5％硬脂酸镁不能完全地化学相容。就含有这些颗粒的中间组合物和制剂而言，硬脂酸镁不是优选的润滑剂。硬脂酸镁可以分别地与AD或L-肉毒碱-L-酒石酸盐相容。
一种或多种助流剂，例如二氧化硅，当其存在时任选地以约0.25-5％的量存在，一般为约0.25-1％，从而促进粉状组分流动。助流剂可以在混合本发明组合物组分过程的早期中加入。因此，可以使用助流剂帮助例如AD与碱性赋形剂或其它赋形剂混合。
中间组合物和制剂任选地含有约0.1-0.2％，例如约0.15％的着色剂、水溶性染料或颜料如合成氧化铁试剂，例如SicopharmTMYellow 10或SicopharmTMBrown 70(Colorcon，West Point，PA)。片剂可以任选地含有例如赖氨酸或明胶的清除剂，以捕获AD贮藏时可能释放的甲醛。优选不含清除剂。
在以下文献中已描述了赋形剂例如专题论文″预胶凝化淀粉″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第491-493页；专题论文″交联羟甲纤维素钠″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第141-142页；专题论文″聚维酮″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第392-401页；专题论文″交联聚维酮″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第143-144页；专题论文″乳糖一水合物和无水乳糖″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第252-261页；专题论文″滑石粉″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第519-521页；专题论文″硬脂酸镁″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第280-282页；专题论文″二氧化硅″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第424-427页；专题论文″微晶纤维素″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第84-87页；专题论文″I型氢化植物油″，《药用赋形剂手则》第二版，美国药学学会，1994，第544-545页。
本发明制剂包括适宜口服的制剂。这些制剂典型地为单位剂量形式并通过药学领域已知的任意方法制备。这些方法包括步骤将AD(任选存在有其它赋形剂)与碱性赋形剂接触。一般说来，这些制剂是通过如下制备的均匀且紧密地将AD和碱性赋形剂以及液体载体或细分固体赋形剂或者两者结合，然后如果需要的话干燥、压制或形成产品。
单位剂量制剂是通过湿造粒或直接压制制成的。片剂或胶囊典型地是通过将AD、碱性赋形剂和通常一种或多种其它赋形剂湿造粒，然后如果需要的话湿粉碎获得所需大小的颗粒制成。然后在75℃下将这些颗粒干燥至LOD为约2％或更低，通常干燥至约1.5％或更低。使用水或有机液体如丙酮、二丁醚或含有约1-8个碳原子的醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇或其混合物实现湿造粒。流化床干燥比托盘干燥优选，这是由于干燥时间短并且更干燥更充分。通常将水用于湿造粒生产方法中。
湿造粒过程中的溶剂量通常为干组分重量的约5-50％。干燥前湿造粒过程中的中间组合物在75℃下的LOD典型地为约5％或更多，即约5-50％。在不含L-肉毒碱-L-酒石酸盐的中间组合物中，所用的溶剂量通常为干组分重量的约35-45％。例如，中间组合物可以含有约40％溶剂，例如在包括40kg含有AD、碱性赋形剂和任选其它赋形剂的干组合物的一个批量中含有16kg水。当存在L-肉毒碱-L-酒石酸盐时，溶剂的量通常为干组分重量的约5-10％。
一般说来，当使用湿造粒制备本发明组合物时，颗粒内组分包括AD、碱性赋形剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂。当使用乳糖、乳糖一水合物或L-肉毒碱-L-酒石酸盐作为稀释剂时，典型地总稀释剂为约50-70％，通常约45-55％以颗粒内组分存在。通常，将湿造粒的颗粒粉碎，然后加到混合器中，接着添加除润滑剂之外的颗粒外组分。润滑剂通常在所有其它组分都混合在一起之后最后添加。颗粒内组分通常不含润滑剂。加入溶剂之前添加颗粒内组分的顺序不重要并且可以改变。然而，加入溶剂之前应将干燥颗粒内组分充分混合。通常使用高剪切混合器在慢混合速度下持续约1-3分钟实现混合。一旦干组分混合之后，在约3-8分钟内加入溶剂，同时将组分不断混合，之后在高剪切混合器中在慢混合速度下另外混合约0-2分钟。混合之后，将这些湿组分粉碎通过一#4号筛或等价物，并干燥，将该干燥物料粉碎至所需几何平均粒径。通常将该干燥物料粉碎至约200-500μm。可以改变该步骤的细节，从而使用其它设备制备不同粒径制剂。例如在以下文献中已描述了湿造粒法H.A.Lieberman等人编辑的《药用剂量形式》第2版第1卷第3章第131-197页，1989，纽约Marcel Dekker公司、J.T.Carstensen，《固体剂量形式的药用原理》第6章第95-104页，1992，Technomic Publishing Co.，Lancaster，PA。
颗粒外组分典型地含有稀释剂、崩解剂和润滑剂。还可以有助流剂。例如，人们可以将来自湿造粒的颗粒和除润滑剂之外的颗粒外组分混合制成10kg批量。润滑剂最后加入，并在混合器中与其它组分混合例如约3-5分钟。
当使用微晶纤维素作为稀释剂时，其在颗粒内组分中典型地为总稀释剂的约20-60％，通常约20-40％，颗粒外组分含有剩余部分。为了降低片剂LOD并增加片剂稳定性，优选将低水分等级的微晶纤维素如AvicelTMPH-112(FMC公司)用于颗粒外部分。颗粒内组分购买时通常具有约50-200μm的几何平均粒径，或者将它们粉碎至该粒径左右。通常在高剪切混合器中在高混合速度下将干燥颗粒内和颗粒外组分混合约3-15分钟。然后根据需要将这些混合组分压制或模制。可以限制摩擦和组分受热的方式进行该压制过程。
一般说来，优选将中间组合物块的温度保持在AD结晶的熔点以下，例如对无水结晶而言该熔点为约85-90℃，对AD·2H2O结晶而言该熔点为约65-70℃。在压制或制片过程中可以存在暂时在较高温度下的局部区。通过将润滑剂用于本发明组合物中通常还降低摩擦。一般说来，将润滑剂以与其它组分混合的最后组分添加。
制备本发明组合物的直接压制法包括将干AD、碱性赋形剂和其它赋形剂接触，并在高剪切混合器中混合。可以将各个组合同时加入并混合。或者，将两种或三种组分一起加入并混合，之后加入一种或多种组分混合，然后它们与初始组赋形剂混合。一般说来，直接压制法中所用的组分具有约50-300μm或更低的几何平均粒径。加入组分的顺序不重要并且可以改变，只有润滑剂通常是在其它组分充分混合之后最后加入，并且它与其它组分混合约3-5分钟。在一种实施方式中，将AD、碱性赋形剂和稀释剂一起加入，然后将这些组分混合。然后加入剩余组分并且在一定时间混合一次。在其它实施方式中，将AD和碱性赋形剂与剩余组分分开混合，然后将所有组分混合在一起。根据批量的大小，混合时间典型地为约3-15分钟，较大批量如10-50kg使用的时间较长。一旦干组分充分混合之后，典型地将所得粉末混合物压制或模制，通常为单位剂量。例如在以下文献中已描述了直接压制法和混合粉末的理论考虑US3,873,694；4,072,535；D.Chulia等人编辑的《粉末技术手则》笫9卷第5、10、11章第115-161、347-357、359-393页，1994，Elsevier，Amsterdam。
本发明实施方式包括由组合、混合、压制或其它接触AD和碱性赋形剂的方法制备的产品。这些产品是由将AD和碱性赋形剂接触的常规方法生产的。这些产品还任选地含有稀释剂、崩解剂和粘合剂，或者本文所述或本文引证的文献中的其它赋形剂。
实施方式包括粉末、形成制品或单位剂量形式如片剂，含有(1)约3-30％AD，约1-6％碳酸镁或碳酸钙，约3-8％交联羟甲纤维素钠或交联聚维酮，约3-8％预胶凝化淀粉或聚维酮，约0-1％助流剂，约16-79.5％无水乳糖或乳糖一水合物，约10-30％微晶纤维素和约0.5-1％润滑剂；(2)约10-20％AD，约1.5-6％碱性赋形剂，约6％崩解剂，约5％粘合剂，约0-1％助流剂，约40-77％乳糖，约0-15％微晶纤维素，约0-6％滑石粉和约0.5-1％润滑剂；(3)约10-30％AD，约10-20％碳酸镁或碳酸钙，约4％交联羟甲纤维素钠，约0-1％助流剂，约8-45％填充剂，约30％微晶纤维素，约0-6％滑石粉和约1％硬脂酸镁；(4)约30-50％AD，约6-10％碳酸镁或碳酸钙，约4-8％交联羟甲纤维素钠，约4-8％预胶凝化淀粉，约0-1％二氧化硅，约16-55.5％乳糖，约0-6％滑石粉和约0.5-1％润滑剂；(5)5-20mg AD，1-5mg碳酸镁，5-9mg交联羟甲纤维素钠，5-9mg预胶凝化淀粉，0-83.5mg乳糖，25-75mg微晶纤维素，0-6mg滑石粉和0.5-1mg硬脂酸镁；(6)10-30mg AD，3-10mg碳酸镁或碳酸钙，6-14mg交联羟甲纤维素钠，6-14mg预胶凝化淀粉，60-144mg乳糖，30-60mg微晶纤维素，0-10mg滑石粉和1-2mg硬脂酸镁；(7)30-60mg AD，5-10mg碳酸镁，9mg交联羟甲纤维素钠，7.5mg预胶凝化淀粉，0-2mg二氧化硅，28.5-97.75mg乳糖，0-22.5mg微晶纤维素，0-9mg滑石粉和0.75-1.5mg硬脂酸镁；(8)60-120mg AD，12-48mg碳酸镁，16-32mg交联羟甲纤维素钠，16-32mg预胶凝化淀粉，140-294mg乳糖，0-24mg滑石粉和2-4mg硬脂酸镁；(9)约30mg AD，约5-9mg碳酸镁，约61.5-75mg乳糖一水合物或无水乳糖，约22.5mg微晶纤维素，约7.5mg预胶凝化淀粉，约9mg交联羟甲纤维素钠，约0-9mg滑石粉和约0.75-1.5mg硬脂酸镁；(10)约60mg AD，约12mg碳酸镁，约70-147mg乳糖一水合物或无水乳糖，约0-60mg微晶纤维素，约16mg预胶凝化淀粉，约16mg交联羟甲纤维素钠，约0-12mg滑石粉和约2-4mg硬脂酸镁；和(11)约120mg AD，约24mg碳酸镁，约160-294mg乳糖一水合物或无水乳糖，约0-60mg微晶纤维素，约32mg预胶凝化淀粉，约32mg交联羟甲纤维素钠，约0-24mg滑石粉和约2-4mg硬脂酸镁。
实施方式包括(1)通过将AD、碱性赋形剂和任选地一种或多种本文所述并且特别是上面段中叙及的赋形剂接触的方法制造的产品和(2)通过将所有组分混合在一起的粉末的任意本发明组合物压制的方法制造的产品。典型地使用这种压制法形成片剂。这些产品可以通过接触方法的常规变体生产，例如在有或者没有其它赋形剂的情况下将AD和碱性赋形剂接触。
其它实施方式包括通过将AD制剂或单位剂量形式在约15-30℃下在密封或诱导密封容器中贮藏约5天或更多，例如在约15-30℃下在任选含有硅胶的密封容器中贮藏30天-约2年获得的产品。本说明书和权利要求书公开了这些实施方式的例证的适宜制剂和单位剂量形式。
其它实施方式包括粉末、成形制品或单位剂量形式，例如片剂，含有约20-65％L-肉毒碱-L-酒石酸盐或L-肉毒碱-L-富马酸盐，约4-20％AD和约1-6％碱性赋形剂。通常L-肉毒碱-L-酒石酸盐在例如片剂的单位剂量中的量为约55％或更少。含有L-肉毒碱-L-酒石酸盐的制剂是通过湿造粒或直接压制制成的。本发明制剂包括例如单位剂量如片剂的制剂，含有(1)约4-20％AD，约20-50％L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约1-6％碳酸镁或碳酸钙，约2-6％交联羟甲纤维素钠或交联聚维酮，约13-72.5％微晶纤维素和约0.5-5％润滑剂；(2)约4％AD，约24-48％L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约1-2％碱性赋形剂，约2-6％崩解剂，约4-8％粘合剂，约26-64.5％微晶纤维素，约0-4％滑石粉和约0.5-2％润滑剂；(3)约7.5％AD，约45％L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约2％碳酸镁，约4％交联羟甲纤维素钠，约5％预胶凝化淀粉或交联聚维酮，约29.5-36％填充剂，约0-6％滑石粉和约0.5-1％硬脂酰富马酸钠；(4)约7.5％AD，约45％L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约2％碳酸镁或碳酸钙，约4％交联羟甲纤维素钠，约5％预胶凝化淀粉，约0-1％助流剂，约31.3-35％微晶纤维素，约0-0.2％氧化铁颜料，约1-3％滑石粉和约0.5-1％I型氢化植物油；(5)约4-10％AD，约24-60％L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约5-20％碱性赋形剂，约4％交联羟甲纤维素钠，约0-1％助流剂，约2-62.5％微晶纤维素，约0-2％滑石粉和约0.5-1％I型氢化植物油；(6)5-30mg AD，30-180mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐，1-9mg碳酸镁，16mg交联羟甲纤维素钠，20mg预胶凝化淀粉，0-209.5mg乳糖，116mg微晶纤维素，0.5-1mg氧化铁颜料，0-24mg滑石粉和2-4mg硬脂酰富马酸钠；(7)30mg AD，180mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐，8mg碳酸镁或碳酸钙，16mg交联羟甲纤维素钠，20mg聚维酮，135.4mg微晶纤维素，0.6mg氧化铁颜料，8mg滑石粉和2mg I型氢化植物油；(8)30-60mg AD，180-360mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐，5-20mg碳酸镁，25-35mg交联羟甲纤维素钠，40-50mg预胶凝化淀粉，0-271mg乳糖。245mg微晶纤维素，0-20mg滑石粉和4-10mg I型氢化植物油；(9)60-120mg AD，360-720mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐，10-30mg碳酸镁，45-55mg交联羟甲纤维素钠，60-70mg预胶凝化淀粉，360-860mg微晶纤维素，0-30mg滑石粉和5-15mg I型氢化植物油或硬脂酰富马酸钠；(10)含有30mg AD和160-200mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐的400mg片剂，和(11)含有60mg AD和320-400mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐的800mg片剂。这些制剂通常是用例如约5-10％水通过湿造粒制成的。
其它实施方式还包括粉末、成形制品或单位剂量形式，例如片剂或胶囊，含有(1)10mg 9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，约1-5mg碳酸镁或碳酸钙，约4-8mg交联羟甲纤维素钠，约5mg预胶凝化淀粉，约40-65mg乳糖，约15-35mg微晶纤维素，约0-6mg滑石粉和约0.5-2mg硬脂酸镁，(2)约30mg 9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，约4-10mg碳酸镁，61.5-75.25mg乳糖一水合物或无水乳糖，约22.5mg微晶纤维素，约7.5mg预胶凝化淀粉，约9mg交联羟甲纤维素钠，约0-9mg滑石粉和约0.75-1.5mg硬脂酸镁，(3)约60mg 9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，约12mg碳酸镁，约73mg乳糖一水合物或无水乳糖，约30mg微晶纤维素，约10mg预胶凝化淀粉，约12mg交联羟甲纤维素钠，约1mg二氧化硅和约2mg硬脂酸镁，(4)约120mg9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，约12-24mg碳酸镁，约124-162mg乳糖一水合物或无水乳糖，约60mg微晶纤维素，约20mg预胶凝化淀粉，约24mg交联羟甲纤维素钠，约0-24mg滑石粉和约2-4mg硬脂酸镁，(5)约4-8％w/w 9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，约1-6％w/w碳酸镁，约24-51％w/w L-肉毒碱-L-酒石酸盐，约20-36％w/w微晶纤维素，约5％w/w预胶凝化淀粉，约4％w/w交联羟甲纤维素钠，(1)约1％w/w硬脂酰富马酸钠或(2)约2％w/w滑石粉和约1％w/w I型氢化植物油。
实施方式包括(1)通过将AD、碱性赋形剂、L-肉毒碱-L-酒石酸盐和任选地一种或多种本文所述并且特别是上面段中叙及的赋形剂接触的方法制造的产品和(2)通过将所有组分混合在一起的粉末的任意本发明组合物压制的方法制造的产品。典型地使用这种压制法形成片剂。
贮藏本发明制剂的典型容器将限制达到本文所含制剂的水的量。典型地制剂或剂量包装在带有例如硅胶的干燥剂的密封或诱导密封的容器中。制剂还可以与硅胶、活性炭或两者一起包装，但是经常没有活性炭。这些容器通常经诱导密封。硅胶，仅约1-2g，通常约1g，为在室温下将片剂或胶囊贮藏在含有本发明制剂，通常约30-60片剂或胶囊，的密封容器中的足够的干燥剂。例如以下文献中已描述了容器的水渗透特性第671章“容器--渗透”USP 23，United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，12601 Twinbrook Parkway，Rockville，MD 20852，pp1787 et seq.(1995)。
片剂可以通过将干粉中间组合物、粉末混合物或颗粒压制或模制制成，它们经常与例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂或分散剂的其它赋形剂混合。这些片剂可以任选经包衣和印制、压纹或刻录，并且可以配制成具有或者立即或者缓慢或者控制释放其中的AD。本发明实施方式包括例如提供一日量或一日亚剂量的片剂的单位剂量。本发明的实施方式包括立即释放片剂，它通常在人或动物消化之后约45-120分钟内将口服单位剂量中的AD的至少约90％转变成可生物吸收的形式。在缓慢释放片剂中，向可生物吸收形式的这种转变通常在消化后约2-4小时内发生。控制释放片剂典型地在约1-8小时内释放可生物吸收的AD。由于PMEA(AD的母体药物)的生物体内半衰期相对较长，因此典型地使用立即释放制剂。例如US5,756,124和5,756,123中已描述了刻录或包衣片剂。已使用缓慢和控制释放组合物降低剂量频率并且这些组合物已描述在例如US4,810,501和5,316,774中。
片剂可以含有含AD的层或区域以及没有AD的另一区域或层。这种″层″单元或片剂可用于制备含有相对少量AD，即约1-10mg/单位剂量的剂量。层状片剂通常包括两层，或者最多三层。这使得人们能制备在层中具有相对高比例AD的低剂量单元，例如≥约5-15％。除了AD之外，该层通常含有一种或多种赋形剂，例如稀释剂或粘合剂。或者一层可以含有例如L-肉毒碱-L-酒石酸盐的赋形剂和任选一种或多种不含AD的层中的其它赋形剂，同时剩余组分和AD存在于组合物的剩余物中。
除了上面特别提到的的组分之外，根据所讨论的制剂的类型，本发明的制剂可以含有本领域常用的其它试剂，例如适宜口服的那些可以含有调味剂，如阿司帕坦。
本发明还提供可提供了含有AD和碱性赋形剂及其兽医用载体的兽医用组合物。
兽医用载体为对猫、狗、马、兔和其它动物使用该组合物的物质，可以为固体、液体或气体物质，它们或者为惰性或者在兽医用领域可接受并且能与AD相容。这些兽医用组合物可以经口、胃肠外或通过任意其它所需路径使用。
存在于固体本发明组合物中的AD据信以没有或检测不到无定形AD的结晶AD存在，即无定形AD≤约10-20％。本发明制剂中的结晶AD据信含有至少约85％无水结晶和低于约15％AD·2H2O结晶或无定形AD。AD·2H2O可以在湿造粒过程中将水加入无水结晶产生。
如果需要的话，人们可以增加或减少路线A所示和下述方法的步骤。
对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成方法在一个实施方式中，路线A的步骤1所示的对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的合成描述如下。在具有惰性环境如氮气的反应器中，将以下混合物在搅拌下加热到87℃(84-110℃)持续2小时于甲苯(2.69kg)中的亚磷酸二乙酯(0.8kg)、多聚甲醛(0.22kg)和三乙胺(0.06kg)，然后加热回流，并保持回流1小时，直到反应结束。通过TLC(痕量或检测不到亚磷酸二乙酯)监控反应结束，并通过1H NMR在δ8.4-8.6ppm显示亚磷酸二乙酯峰不超过1％证实反应结束。将溶液冷却至约1℃(-2至4℃)，加入对甲苯磺酰氯(1.0kg)，然后在不超过10℃下慢慢加入三乙胺(0.82kg)(发热反应约3-6小时)。将所得混合物加热到22℃(19-25℃)并搅拌至少5小时(典型地约16-24小时)，直到反应结束。通过TLC(痕量或检测不到对甲苯磺酰氯)监控反应结束，并通过1HNMR(在δ7.9ppm下不再检测到对甲苯磺酰氯双峰)证实反应结束。过滤除去固体并用甲苯(0.34kg)冲洗。将合并的洗液和滤液或者用水(每次1.15kg)冲洗两次，或者任选用一系列如下物质冲洗水(1.15kg)、5％含水碳酸钠(3.38kg)和两次水(每次1.15kg)。如果形成乳液，可以将盐水加入第一次有机/水混合物中。该有机相，不超过50℃，经真空蒸馏(至LOD不超过10％并且通过KF(Karl Fischer)滴定的水分含量不超过0.5％)，获得纯度为约85-95％(不包括甲苯)的油状标题化合物。该油冷却后变粘。
9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成方法在实施方式中，路线A步骤2中的9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成描述如下。在具有惰性环境如氮气的反应器中，将氢氧化钠(6g)加入于2.5kg二甲基甲酰胺(DMF)中的腺嘌呤(1.0kg)与熔融碳酸亚乙酯(0.72kg，熔点37-39℃)的浆液中，搅拌下将该混合物加热到125℃(95℃至回流)，直到反应结束(如果混合物温度为110℃至回流时为约3-9小时，或者如果在95-110℃下时为约15-48小时)。通过HPLC(剩余腺嘌呤不超过0.5％)监控反应结束。将该混合物冷却到50℃以下，用甲苯(3.2kg)稀释。将所得浆液冷却到3℃(0-6℃)，搅拌至少2小时。将浆液过滤，滤饼用冷(0-5℃)甲苯(每次0.6kg)冲洗2次。在35-70℃下滤饼经真空干燥(甲苯不超过2％，通过1H NMR或LOD)，并且任选经粉碎，得到白色至灰白色粉状固体的标题化合物。
9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法在实施方式中，路线A的步骤3中所示的9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成描述如下。在具有惰性环境如氮气的反应器中，将9-(2-羟乙基)腺嘌呤(1.0kg)和DMF(4.79kg)的浆液加热到约130℃(125-135℃)持续30-60分钟。在剧烈搅拌下将反应器内容物快速冷却到约25℃(20-30℃)，在剧烈搅拌和内容物温度在约25℃(20-30℃)下在约1-3小时内分几部分加入叔丁醇钠(0.939kg)。所有叔丁醇钠加入之后，将该搅拌和温度保持约15-45分钟。然后将反应内容物冷却到约-10℃(-13至0℃)，并在约5-10小时内加入对甲苯磺酰氧基甲氧基膦酸二乙酯(2.25kg纯基)的DMF(1.22kg)溶液。将混合物保持在约-5℃(-10至0℃)，直到反应结束，典型地为对甲苯磺酰氧基甲氧基膦酸二乙酯最后部分加入之后约0.5-2小时。通过HPLC(剩余9-(2-羟乙基)腺嘌呤不超过3％)监控反应结束。加入冰醋酸(0.67kg)，反应器温控制在不超过20℃。将约22℃(15-25℃)下的混合物搅拌约15-45分钟。将该淬火混合物真空浓缩，直到蒸馏停止，然后将内容物冷却到40℃以下。加入二氯甲烷(16.0kg)，在约20℃(15-25℃)下将内容物搅拌至少1小时。如果相对总固体(NaOTs(对甲苯磺酸钠)、NaOAc，Et2PMEA)的DMF含量大于20％(通过1H NMR)，那么将混合物真空浓缩至蒸馏停止，将内容物冷却到40℃以下，加入二氯甲烷(16kg)，在20℃(15-25℃)下将反应器内容物搅拌至少1小时。加入硅藻土(0.5kg)，并将在约20℃(15-25℃)下的内容物搅拌至少1小时。过滤除去固体，用CH2Cl2(每次约1kg)冲洗3次。在不超过80℃下将滤液和洗液真空浓缩至蒸馏停止，将反应器内容物冷却到40℃以下，向残余物中加入二氯甲烷(5.0kg)，将内容物在约25℃(20-40℃)下搅拌，使固体溶解。所得溶液在不超过80℃下真空浓缩至蒸馏停止。加入二氯甲烷(7.0kg)，将内容物在约25℃(20-40℃)下搅拌，使固体溶解。如果与PMEA二乙酯相比DMF含量大于12％，将混合物在不超过80℃下真空浓缩，将内容物冷却到40℃以下，加入二氯甲烷(7.0kg)，在约25℃(20-40℃)下将内容物搅拌，使固体溶解。在约25℃(20-30℃)下通过搅拌约15-45分钟用水(0.8kg)冲洗混合物。使相分离4小时，然后将这些相分离。通过搅拌约15-45分钟同时将溶液保持在约25(22-30℃)下用二氯甲烷(每次洗涤1.5kg)将含水相反萃取2次。接着使相分离至少2小时。然后将合并的有机物在不超过80℃下真空浓缩至蒸馏停止。加入甲苯(3.0kg)，在约25℃(22-30℃)下搅拌约15-45分钟，所得混合物在不超过80℃下真空共沸。加入甲苯(3.0kg)，将混合物加热到约80℃(75-85℃)，搅拌约15-45分钟，在约60-90分钟内冷却到30℃以下，然后冷却到约0℃(-3至6℃)。在约0℃下缓慢搅拌至少12小时之后，将所得浆液过滤，滤饼用冷(约0-6℃)甲苯(每次冲洗约0.2kg)冲洗3次。在约50℃(35-65℃)下将该湿滤饼真空干燥，将该干产物粉碎。监控产物干燥的除水(通过KF滴定测定的水分不超过0.3％)。在整个步骤3中都要保持惰性环境。
PMEA合成方法在实施方式中，路线A步骤4中所示的PMEA合成描述如下。在具有惰性环境如氮气的反应器中，在搅拌下将PMEA二乙酯(1.00kg)、乙腈(2.00kg)和溴三甲基甲硅烷(1.63kg)的混合物加热并保持回流约1-3小时，直到反应结束。通过31P NMR或HPLC(检测不到PMEA二乙酯并且测得的PMEA一乙酯不超过2％)监控反应结束。溶液在≤80℃下真空蒸馏至半固体，将其吸入水(2.00kg)中并在搅拌下加热至约55℃(52-58℃)持续约30-60分钟，将所有固体溶解。将所得混合物冷却至约22℃(19-25℃)，用氢氧化钠水溶液调整至pH 3.2，将内容物加热至75℃(72-78℃)，直到稠度稀疏(约15-120分钟)，冷却至约3℃(0-6℃)，并且搅拌至少3小时(3-6小时)。将该浆液过滤，滤饼用水(1.00kg)冲洗。将该湿饼悬浮于水(3.75kg)中，并在剧烈搅拌下将该悬液加热至约75℃(72-78℃)。搅拌约2小时之后，将该浆液冷却至约3℃(0-6℃)，搅拌至少另2小时。将浆液过滤，并依次用两部分水(每次冲洗0.50kg)和两部分丙酮(每次冲洗1.00kg)冲洗滤饼。经过分离的固体在不超过约90℃下真空干燥至低水分含量(通过KF滴定测定水分不超过0.5％)，获得白色结晶PMEA。将该产物粉碎至细粒。
AD合成方法制备AD的一个例证方法包括将1摩尔当量的PMEA悬浮于每当量PMEA约5.68-56.8当量NMP的体积中，悬浮PMEA之后，使用弱至适中搅拌向该溶液中加入约2-5摩尔当量，经常约2.5-3.5，通常约3摩尔当量，的三乙胺(″TEA″)。然后加入约3-6摩尔当量，一般约4.5-5.5摩尔当量，通常约5当量的新戊酸氯甲酯，获得反应混合物。通常在室温下制备该反应混合物。加热反应混合物并保持温度低于66℃，典型地约28-65℃，通常约55-65℃持续约2-4小时，进行反应。将反应混合物加热至约28-65℃所需的时间并不重要，它可以根据反应混合物的体积和加热混合物所用设备的容积加以改变。弱或适中搅拌使得反应过程中固体保持悬浮，这使反应物在反应容器中的大量飞溅最小化。该方法使得产物含有通过所列反应物典型地在给定条件下反应的方法产生的AD。
在一个实施方式中，路线A的步骤5中所示的将PMEA转变成AD描述如下。在具有惰性环境如氮气的反应器中，将1-甲基-2-吡咯烷酮(3.15kg)、PMEA(1.00kg)、三乙胺(1.11kg)和新戊酸氯甲酯(2.76kg)的混合物加热至约60±3℃(不超过66℃)，使用适中搅拌持续搅拌≤4小时(1-4小时)，直到反应结束，它是由31P NMR或HPLC(单(POM)PMEA不超过15％)显示的。混合物用乙酸异丙酯(12.00kg)稀释，冷却至25±3℃，搅拌约30分钟。过滤除去固体并用乙酸异丙酯(5.0kg)冲洗。通过在混合物温度为25±3℃下将混合物适中搅拌约15-45分钟，将合并有机物用水(每次冲洗3.70kg)冲洗2次。在混合物温度为25±3℃且搅拌15-45分钟下将合并含水液用乙酸异丙酯(每次萃取4.00kg)反萃取2次。合并有机物在25±3℃下用水(1.80kg)冲洗并搅拌15-45分钟，然后将有机物在约35±5℃(不超过40℃)下真空浓缩至约最初体积的40％。研磨过滤(1μm填料)之后，迅速用1.5kg乙酸异丙酯冲洗，重新开始在真空下浓缩有机物，直到在35±5℃(不超过50℃)下留下灰白色油状有机物。该油典型地含有约6-45％AD，通常约30-42％。
AD结晶方法有机油的AD结晶通常是这样实现的(1)与作为反应物存在的PMEA的量相比，在AD合成反应中使用体积相对低的NMP，即低于10mL NMP/gPMEA，和/或(2)通过真空蒸馏足够长时间使真空蒸馏后有机油中剩余的乙酸异丙酯量最小化，即经常至少约4-6小时。反应原料，例如NMP或PMEA，的聚集物在油中可能占结晶液的约2-20％，但是通常低于约1-2％。当由有机油制备结晶时，在加入结晶溶剂之前油中存在约20-45％，经常约30-42％，通常约35-42％的AD。
任选地由超饱和溶液结晶AD。在这些超饱和溶液中发生成核作用，易于引起结晶形成。典型地当超饱和度和温度增加时成核速度增加。超饱和液典型地是通过改变温度(经常降低它)、蒸发溶剂或改变溶剂组成，例如通过加入可混性非溶剂或不好溶剂制备的。将这些方法组合还产生超饱和AD液，例如在减压下使用蒸发使溶液冷却，同时增加溶质浓度。
结晶AD的制备如下在AD组合物中通常由AD溶液以含有至少约6％，典型地至少约30％，通常至少约35％的AD结晶混合物形成结晶。通常应通过制备含有约6-45％AD和约55-94％结晶溶剂的AD溶液进行结晶。在室温下对大多数结晶溶剂而言，AD的溶解度的上限为约10-41％。AD不能自由地溶于一些结晶溶剂中，例如AD在二正丁醚中的溶解度低于约0.3mg/mL，并将这些溶剂添加到AD液中将增加溶液的饱和度或超饱和度。经常使用含有AD量接近在该结晶溶剂中的溶解度上限的AD的有机溶液。较低量，约6％，为在溶液中恒定地产生结晶所需的AD的最小量。某些溶剂，如甲醇或CH2Cl2，可以含有超过约50％AD。
进行结晶的温度并不重要并且可以变化，这是因为结晶过程通常在温度范围内自发进行。温度大于约35℃，特别是约45-50℃时的结晶可能导致产率降低和/或结晶中的杂质增加。通常在约-5℃至约50℃，经常约0-35℃，常规为约4-23℃的温度下进行结晶。一种任选地使用结晶温度为低于约-5℃，以增加产率或提高结晶形成速度，但是低温过程可能导致副产物增加。因此通常更方便并经济地在接近室温(约15-23℃)或者在大多数冷却设备或方法能够易于达到的典型低温(约0-4℃)下使用溶剂。当溶液含有相对低浓度的AD，即约10-20％时，在相对低的温度下进行结晶，即约0-15℃，经常可以提高结晶产率。
将含有AD和结晶溶剂的溶液加热到室温以上的点，优选至约35℃，显然易于结晶，这是假设增加了成核速度。结晶混合物加热到约35℃的时间并不重要，可以根据所用设备的容积进行改变，通常在约20-45分钟。然后停止加热，通过冷却或者使温度降低约10-120分钟使温度降低。在该时间内，形成结晶并在至少约4-36小时内连续形成。结晶通常立即开始，或者在结晶混合物到达35℃之后不久就开始。通常在溶液到达35℃之后通过使其温度降到约0-23℃开始结晶。结晶可以在有或没有弱至适中搅拌下进行，典型地在有弱搅拌下进行通常可以获得好结果。
适宜的结晶通常在约5分钟-约72小时内发生，并且不管所用溶剂，约10-16小时通常获得好结果。结晶时间不重要并且可以变化，尽管相对短的结晶时间(约30-90分钟)可能使AD回收降低。当向含有其它有机溶剂如NMP的反应混合物中加入结晶溶剂时，通常温度一旦达到约35℃或更低结晶就立即开始，并且溶液变浑浊。
用于制备无水AD结晶的结晶溶剂通常含有低于约0.2％的水。当显著量水存在于结晶溶剂中时，即约1-2％，结晶过程获得不同量的AD·2H2O结晶，它也与无水AD结晶一起回收。通过常规方式可以任选地降低存在于结晶反应中的水的量，包括使用无水试剂或通过使用分子筛或其它已知干燥剂干燥溶剂。在加入结晶溶剂之前通过使用共沸助溶剂如乙酸异丙酯降低水，可以任选地降低可能存在于含AD的溶液中的水的量，例如从含有副产物和溶剂如上述有机油的AD合成反应。
在一个实施方式中，路线A的步骤6所示的无水AD结晶的结晶描述如下。将上述含有AD的灰白色油溶于丙酮(1.0kg)中，加热至35±3℃，用正丁醚(5.00kg)以约4份稀释，同时使温度保持在约32-38℃并适中搅拌。在约30-60分钟(不超过90分钟)内将该澄清液冷却至约25-30℃，用少量无水AD结晶(约5g)接种，然后在约30-60分钟(不超过90分钟)内在保持适中搅拌下将内容物冷却到22±3℃。在22±3℃下将混合物连续适中搅拌最少约15小时。所得浆液经过滤，并将滤饼用丙酮(0.27kg)与丁醚(2.4kg)(1∶9v/v)的预混液洗涤。湿固体还任选通过添加预混的丙酮(0.57kg)和丁醚(4.92kg)提纯，在搅拌下将内容物的温度保持在22±3℃持续约15-24小时。然后将固体过滤，滤饼用预混的丙酮(0.27kg)和丁醚(2.4kg)洗涤。将保持在≤35℃(约25-35℃)的滤饼真空干燥约1-3天(LOD不超过0.5％)，获得白色至灰白色无水AD结晶粉末固体。将该干燥产物粉碎。
将所有引文的全部内容加入本文作为参考。
具体实施例方式
实施例实施例1.含有碳酸镁的AD制剂通过湿造粒制备制剂。制剂含有AD(20％)，乳糖一水合物(58％)，预胶凝化淀粉(5％)，交联羟甲纤维素钠(6％)，硬脂酸镁(1％)，滑石粉(6％)和碳酸镁(4％)。碳酸镁以碳酸镁氢氧化物4 MgCO3.Mg(OH)2.5H2O存在。在75℃下测得的所得制剂的LOD为约3％或更低，通常为2％或更低。

1在生产过程中以两部分(颗粒内和颗粒外)加入剂量形式。每一部分使用约50％。
2以颗粒内部分(约80％)和颗粒外部分(约20％)加入。

如下实现了在片剂中含有10、30、60或120mg AD/片的具有几种赋形剂的实例AD制剂。片剂制备如下在造粒机中将表中所示的一半重量的交联羟甲纤维素钠、所有碳酸镁、所有预胶凝化淀粉和表中所示的约80％的乳糖一水合物混合。加入水并在造粒机(Colette，Gral-10)中将内容物混合，直到形成湿颗粒。将湿颗粒粉碎(Co-Mil型197S，Quadro公司，Waterloo，Canada)，在流化床干燥器(Glatt，GPCG-1)中干燥至水分含量不超过2.0％LOD，将该干燥颗粒通过粉碎机(Co-Mil型197S，Quadro公司，Waterloo，Canada)并粉碎至适宜粒径(几何平均粒径为约250μm)。将这些粉碎颗粒与颗粒外赋形剂、乳糖一水合物(剩余20％)、交联羟甲纤维素钠(剩余一半)和滑石粉混合，并在掺合器中掺合(4夸脱PK V-掺合器)，获得均匀粉状混合物。加入硬脂酸镁，混合，通过使用直径为1/4-13/32英寸的平面圆孔的仪表化16点旋转压片机(β-型，Manesty)压制成片剂。对重量≤200mg的1/4英寸直径的片剂而言将片剂压制至3-10Kp硬度，对重量为200-400mg的5/16-13/32英寸直径的片剂而言将片剂压制至16Kp硬度。在每次运行时使用数据采集系统(PC 30型，SMI，Pittstown，NJ)定时测定上孔压力。将片剂与聚酯纤维包装材料和任选硅胶干燥剂一起装入高密度聚乙烯或玻璃瓶。然后将瓶经诱导密封。
实施例2.含碳酸镁和微晶纤维素的AD制剂.将AD和碱性赋形剂与几种赋形剂一起配制，压制成每片含有5、10、30、60或120mg AD的片剂。与上面实施例1中所述相似的方式通过湿造粒制备片剂。碳酸镁以碳酸镁氢氧化物、轻质碳酸镁或重质碳酸镁存在于不同制剂中。


实施例3.含有碳酸钙的AD制剂.如上所述配制含有碱性赋形剂的AD片剂并在不同相对湿度和温度条件下测定AD的稳定性。将下表所示的AD、乳糖、预胶凝化淀粉、50％交联羟甲纤维素钠以及碳酸钙混合，然后使用约30-40％水湿造粒。湿粉碎之后，将颗粒干燥并粉碎至适宜粒径(几何平均粒径为约250μm)。将这些颗粒与剩余50％交联羟甲纤维素钠、二氧化硅和微晶纤维素经粉末掺合3-10分钟。将该粉末掺合物与硬脂酸镁混合另外3-5分钟。与上面实施例1中所述相似的方式通过压制混合物制备片剂。

实施例4.含有碱性赋形剂的AD制剂的稳定性.碳酸镁，轻质粉末，USP/NF；碳酸钙，轻质粉末，USP/NF；和碳酸锌，碱性粉末，试剂级；和磷酸氢钙，无水粉末，它们可从Spectrum Quality Products，Inc.(Gardena，CA)获得。
每一批AD颗粒都是通过湿造粒制备的。批量大小为10g。制剂组分的构成为15％w/w AD和0-5％w/w碱性赋形剂、稀释剂(72-77％乳糖一水合物)、粘合剂(5％预胶凝化淀粉)和崩解剂(3％交联羟甲纤维素钠)。对照制剂含有15％w/w非盐AD。
将所有赋形剂称重，混合并通过#40目筛(Gilson Co.，Worthington，OH)。然后将过筛粉末转移到研钵中并用研棒混合1分钟。慢慢通过配备有19G 11/2英寸针头(Becton Dickinson & Co.)的5mL注射器(Becton Dickinson & Co.，Franklin Lakes，NJ)加入水(3.2-3.3mL)。在研钵中通过研棒和药刀将这些湿颗粒混合3分钟，通过#10目筛，并在40℃下在烘箱中干燥一夜。在研钵中将这些干燥颗粒粉碎至用于测定稳定性的细粉。
将显示稳定性的HPLC方法用于AD的潜能和降解产物图谱试验。使用全自动、计算机控制的Hewlett Packard系列II 1090液相色谱仪(Palo Alto，CA)进行HPLC试验。将HPLC3DChemStation(HewlettPackard)用于数据采集。该方法使用配备有Alltech Direct-ConnectTM可再装满保护柱的Alltech混合型阴离子交换C8柱(7微米，100A孔径，4.6×250mm)，它干装有PellicularTMC8粒子(2×10mm)，在室温下流速为1.2mL/分钟并在260nm进行UV检测。流动相A由30％乙腈和70％pH 6.0(200mM)磷酸盐缓冲液组成，并且流动相B由50％乙腈和50％pH 6.0(200mM)磷酸盐缓冲液组成。梯度图谱为100％流动相A持续1分钟，接着19-分钟线性梯度至100％流动相B，然后在100％流动相B下保持5分钟。在注射之间使用在100％流动相A的10-分钟平衡。将15μL样品注射到系统中。AD和降解产物的量通过面积正常化来报道。
称重约50mg颗粒，将其转移到25mL量瓶中。加入5mL的pH 2.8(25mM)磷酸盐缓冲液，将混合物声波降解15分钟。向该量瓶中加入乙腈至体积标记下约1cm，将混合物声波降解另外15分钟。在声波降解时防止加热过度。从声波降解器中取出量瓶之后，将混合物平衡至室温。将乙腈填充至精确体积并充分混合。将溶液通过0.45μm尼龙66膜滤器装置(Rainin)过滤，倒出第一个2mL等分试样。AD的最终浓度为约0.3mg/mL。
称取约2g颗粒，并将其转移到闪烁玻璃小瓶(Wheaton ScientificProducts，Millville，NJ)。将这些样品开盖并放入30％相对湿度(RH)环境室内，它通过将溴化镁六水合物放入密闭容器中控制。将该容器贮藏在60℃烘箱(DK-63型恒温烘箱，Scientific Products，McGaw Park，IL)中。在每一时间点取出约300mg样品，并将其贮藏在冰箱中直到试验。
在60℃和30％RH的开放条件下进行加速稳定性研究，将不同制剂直接比较。开放条件经选择以消除制剂中LOD的作用和对AD稳定性的包装变化。
将四个化合物，CaCO3，MgCO3，ZnCO3和CaHPO4，以颗粒内赋形剂加入AD制剂中。
附图简述

图1描述了与对照相比在60℃和30％RH下含有3％CaCO3，2％MgCO3，2％ZnCO3和2％CaHPO4的制剂中AD的降解随时间的函数。如下所示，最稳定的制剂含有2％MgCO3。CaCO3和ZnCO3也证实能稳定AD。与此相反，CaHPO4，其共轭酸的pKa为约2，与对照制剂相比显示对AD稳定性没有明显的提高。
图2描述了MgCO3浓度对AD降解程度的影响。MgCO3浓度从0增加到3％提高了AD稳定性，但在这些试验条件下浓度为35％的MgCO3并未进一步提高AD稳定性。
图3的示意表概括了用于制备含L-肉毒碱-L-酒石酸盐的AD中间组合物的不同湿造粒方法共造粒、双造粒和物理粉末混合。表中AD以GS-0840显示。这些方法还适宜制备不含L-肉毒碱-L-酒石酸盐的中间组合物。
图4的路线A显示了制备AD和无水AD结晶的代表性方法流程图。
还研究了碳酸盐作为颗粒外赋形剂的影响。制备两个含有2％颗粒外CaCO3和MgCO3的粉状混合物。贮藏21天后，含CaCO3(86.3％)和MgCO3(86.8％)的制剂的％AD保留与对照制剂(86.4％)相似，这暗示颗粒外添加CaCO3和MgCO3对AD稳定性的影响不大。这两个粉状混合物的产品分布与对照相似，这说明作为颗粒外碱性赋形剂需要较高量的碱性赋形剂来达到相同效果。
三种化合物，2％NaHCO3，2％Na2CO3和2％NaH2PO4，以颗粒内赋形剂加入AD制剂中。将这三个制剂的稳定性结果与对照制剂比较。结果显示出，在有NaHCO3或Na2CO3的情况下AD不稳定。此外，这些颗粒贮藏之后颜色变成褐色。含有NaH2PO4的AD颗粒的稳定性也受损。AD去稳定的影响的顺序为Na2CO3＞NaHCO3＞NaH2PO4。
实施例5.直接压制含AD的片剂.将AD和交联羟甲纤维素钠混合3-10分钟，接着与乳糖和碳酸镁混合3-10分钟，然后与微晶纤维素混合3-10分钟，接着与滑石粉混合3-10分钟，然后与硬脂酸镁混合另外3-10分钟。使用仪表化16点旋转压片机(P-型，Manesty)通过直接压制制备片剂。片剂含有如下所示的组分。

实施例6.含有L-肉毒碱-L-酒石酸盐的AD制剂.制备两个10kg(750g的AD)批量的含45％w/w L-肉毒碱-L-酒石酸盐的AD制剂。一个批量含有2.0％w/w碳酸镁。另一批量不含碳酸盐并作为对照制剂。将AD、约35％微晶纤维素、预胶凝化淀粉、50％交联羟甲纤维素钠和碳酸镁混合，然后使用约8.5％水湿造粒。使用高剪切混合器(Niro-Fielder PMA 25，Niro-Aeromatic，Columbia，MD)用于湿造粒。湿粉碎(Quadro Co-Mil)之后，使用Glatt GPCG-1流化床干燥器将颗粒干燥至LOD达到约1.4％(65-70℃，30-60分钟)。干燥过程中遵循入口、出口和产品稳定温度并定时记录。将干燥混合物干粉碎至适宜粒径(约200-500μm平均粒径)。使用配备有栅格筛(2A 050G037/19136)和0.175英寸间隔的Quadro Co-Mil(197S型)进行干粉碎。粉碎速度为1600rpm。
然后将这些颗粒与剩余50％交联羟甲纤维素钠、滑石粉和剩余约65％微晶纤维素粉末掺合。在Gemco 1立方英尺掺合器中进行粉末掺合。将颗粒与除氢化植物润滑剂之外的所有颗粒外赋形剂混合5分钟。加入润滑剂之后，将最终粉末掺合物混合另外5分钟。
然后在仪表化16点旋转压片机(β-型，Manesty)中使用0.3480″x0.6975″直径胶囊型孔将片剂压制成片剂。将这些孔交替放在塔上，并以最慢塔速操作该β-压片机，使总压片时间最大化。将这些片压制至硬度为12-16Kp。在每次运转期间使用数据采集系统(PC 30型，SMI，Pittstown，NJ)定时测定上孔压力。定时收集片剂样品，检测片剂重量和片剂硬度。
以如上所述相似方式制备其它强度的AD和L-肉毒碱-L-酒石酸盐片剂，将不同强度的AD和L-肉毒碱-L-酒石酸盐片剂的组成汇集在下表中。

实施例7.含有L-肉毒碱-L-酒石酸盐的AD制剂.将AD、表中所示的35-40％微晶纤维素、预胶凝化淀粉、表中所示的一半交联羟甲纤维素钠和碳酸镁混合，使用水(约8％)在高剪切混合器(Niro-Fieldermodel PMA 25)中湿造粒。湿粉碎之后，将颗粒干燥并湿粉碎(QuadroCo-Mil model 197S)至适宜粒径(200-500μm)。然后将这些颗粒与剩余50％交联羟甲纤维素钠和剩余60-65％微晶纤维素粉末掺合3-10分钟。将该粉末掺合物与硬脂酰富马酸钠混合另外3-5分钟。
在仪表化16点旋转压片机(β-型，Manesty)上将粉末混合物压制成片剂。

实施例8.含有L-肉毒碱-L-酒石酸盐的AD制剂的稳定性。主要如实施例6所述制备由具有360mg L-肉毒碱-L-酒石酸盐/片三种不同配方组成并重800mg的片剂。调定片剂的稳定性并在下面显示的设定时间点分析AD。第一个制剂，标签#A，含有60mg AD和16mg碳酸镁氢氧化物/片。第二个制剂，标签#B，含有60mg AD，没有碱性赋形剂和其它微晶纤维素，使片剂重800mg。第三个制剂，标签#C，含有60mg AD和16mg碳酸钙。为了研究稳定性，将30个片剂包装在诱导密封的75mLHDPE瓶(Wheaton Drawing No.B-23487B)中，每个瓶中有1、3或5g硅胶。通过面积正常化方法测定不同时间点剩余的AD。
在60℃/75％RH(诱导密封的HDPE瓶)下培养标签#A-C获得的结果如下所示。

在40℃/75％RH(诱导密封的HDPE瓶)下培养标签#A-C获得的结果如下所示。

实施例9.AD降解产物.研究显示，AD分解如下所示。分解产物可用于监控和分析AD制剂中所含的组成，例如它们可通过HPLC或其它分析标准检测。
水解 R2＝-CH2-O-CH2-P(O)(O-CH2-O-C(O)C(CH3)3)(OH)二聚化 R1＝-CH2-O-CH2-P(O)(O-CH2-O-C(O)C(CH3)3)2

下表汇集了含AD、L-肉毒碱-L-酒石酸盐和2％MgCO3(标签#A)、2％CaCO3(标签#C)的制剂或不含碱性赋形剂的对照制剂(标签#B)在60℃和30％RH下贮藏之后的产物分布。上面实施例8描述了这些制剂。将30个片剂包装在诱导密封的75mL HDPE瓶(Wheaton Drawing No.B-23487B)中，每个瓶中有1、3或5g硅胶。加入这些碳酸盐明显降低了交联反应的速度，致使形成较低水平的GS-6149和GS-6150。

1％剩余AD是使用面积正常化方法测定的。
2时间以月计。
3其它已知降解产物的总量。
实施例10.结晶AD的制备.主要如美国申请08/900,745中所述制备无水结晶AD。如下进行一例证制备。在室温下将9.7kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)加入3kg PMEA于30加仑衬有玻璃的钢反应容器(Pfaudler，Rochester，NY，型号P20-30-150-115)中，加入NMP之后将混合物适度搅拌。所用适度搅拌足够使固体PMEA留在悬液中并存在浅的旋涡，但是搅拌不要剧烈，并且不要使反应器内容物飞溅。然后加入5.6kg TEA，接着加入8.3kg新戊酸氯甲酯。然后加入另外2.7kgNMP，将残余物料从所用的转移衬垫冲洗加到反应器中。将温度调整至约48℃，在适度搅拌下将温度保持在38-48℃小时持续18小时。反应结束之后，在室温下将48kg乙酸异丙酯加入反应器中，在适度搅拌和43-48℃下将所得混合物保持1小时，接着将反应混合物过滤除去固体(TyvekTM过滤器，15.5″直径，Kavon Filter Products，Wall，NJ，型号1058-D)。将滤液转移到50加仑衬有玻璃的钢反应容器(Pfaudler，型号P24-50-150-105)中，同时将温度保持在43-48℃，在43-48℃下将该30加仑容器用12kg乙酸异丙酯洗涤，从而冲洗该容器。将该洗液转移到该50加仑反应器中，在以下步骤中允许温度降低至室温。
然后用22kg水通过剧烈搅拌(旋涡深且反应器内容物飞溅)将该混合物洗涤约1.5-2分钟。停止搅拌，使所有相完全分离(约10分钟)。将下层含水相(约26L)转移到该30加仑衬有玻璃的钢反应容器中。将另外22kg水加入留在该50加仑反应器的有机相中，将这些相剧烈搅拌约1.5-2分钟。停止搅拌，使所有相完全分离(约1小时40分钟)。将下层含水相转移到现在含有两种水洗液的该30加仑衬有玻璃的钢反应容器中。将24kg乙酸异丙酯加入该30加仑反应器的水洗液中，将这些相剧烈搅拌约1.5-2分钟，随后停止搅拌，使相分离足够长时间，从而使相完全分离(约10分钟)。保留上层有机相，并将其与前面留在50加仑反应器中的有机相混合。将24kg乙酸异丙酯加入该30加仑反应器的水洗液中，将这些相剧烈搅拌约1.5-2分钟，随后停止搅拌，使相分离足够长时间，从而使相完全分离(约20分钟)。保留上层有机相，并将其与前面留在50加仑反应器中的有机相混合。然后用盐水溶液(7kg水，3.9kg NaCl)通过剧烈搅拌将该合并的有机相洗涤约1.5-2分钟，随后停止剧烈搅拌，使相完全分离(约5分钟)。将盐水洗液倒掉。从该50加仑反应器中排出合并的有机相，向该反应器中加入18kg硫酸钠，接着将有机相再加入该反应器中，剧烈搅拌约1.5-2分钟，使反应器内容物混合，然后将该混合物静置1小时。此时称重有机相为98.5kg。
然后将反应器内容物轻轻搅拌，将该内容物转移到袋滤器(American Felt和Filter公司，型号RM C S/S 122)中，在向反应器施加低氮压力下过滤。将含有AD的有机相转移到干净的50加仑反应器中，真空蒸馏2小时25分钟除去挥发性有机物，直到在蒸馏接收容器中观察不到挥发性组分冷凝。在26-30″Hg的真空度下将有机相温度保持在33-41℃，直到有机相体积为50-55L。使用含有棉纺缠绕筒(也可以使用聚丙烯纺织缠绕的筒)的筒滤器(Memtec America，Corp.，型号910044)经真空过滤将有机相从该50加仑反应器转移到干净30加仑反应器中。将8.6kg乙酸异丙酯加入该50加仑反应器中，并经真空过滤将其从该50转移并添加到于该30加仑反应器中的有机相中。在5℃下将该有机相静置一夜，在26-41℃下在该30加仑反应器中连续真空蒸馏3小时，获得约7-9L的含AD油。将5.4kg丙酮加入该油中，得到澄清液。然后搅拌该溶液，并将其加热到43℃，在约4分钟内加入室温下的27kg正丁醚，随后加热使温度回到43℃。在约4分钟内加入另外15kg正丁醚，使温度回到43-44℃，此时允许温度在约7小时15分钟内降到20℃。在这段时间内在反应器中形成AD结晶。在氮气下在大气压以上约5psi下过滤(Nutche滤器)回收这些结晶。回收2.40kg干燥无水AD结晶(45.1％)。
权利要求
1.通过将9-[2-[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤与碱性赋形剂接触的方法生产的产品。
2.权利要求1的产品，其中混合物以LOD不超过约2.0％的干燥颗粒的形式含有AD和碱性赋形剂。
全文摘要
本发明提供了一类组合物，它含有核苷酸类似物9－[2－[[二[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤和碱性赋形剂，可以有或没有L－肉毒碱－L－酒石酸盐。该组合物比以前所述的那些更稳定。本发明还提供了制备这些组合物及其中间体的方法。
文档编号A61K47/44GK1682743SQ200510065979
公开日2005年10月19日 申请日期1999年12月14日 优先权日1998年12月15日
发明者T·C·达尔, L-C·J·袁 申请人:吉里德科学公司